CURSO ONLINE DE PEDIATRÍA Y ENFERMEDADES RARAS ¿Es difícil diagnosticar una mucopolisacaridosis? -1- Índice: 1. Introducción 2. Introducción: Mucopolisacaridosis en Pediatría General 3. 2.1 Presentación 2.2 Clínica General 2.3 Diagnóstico 2.4 Tratamiento 2.5 Seguimiento 2.6 Fenotipos específicos 2.7 Bibliografía del Cap. 2 Enfermedad de Hunter (MPS tipo II) en paciente con sintomatología ORL y respiratoria de repetición 3.1 Presentación del caso clínico 3.2 Diagnóstico. Comentarios 3.2.1 Diagnóstico clínico 3.2.2 Diagnóstico bioquímico de sospecha 3.2.3 Diagnóstico bioquímico de confirmación 3.2.4 Diagnóstico genético 3.2.5 Herencia 3.2.6 Frecuencia 3.3 Tratamiento 3.3.1 Eficacia de la idursulfasa 3.4 4. Bibliografía del Cap. 3 Enfermedad de Hunter (MPS tipo II) diagnóstico de la enfermedad a propósito de un caso 4.1 Presentación del caso clínico 4.2 Tratamiento 4.3 Discusión 4.4 Bibliografía del Cap. 4 -2- 5. Enfermedad de Maroteaux-Lamy (MPS tipo VI). Presentación de un caso grave tratado con terapia enzimática sustitutiva 6. 5.1 Presentación del caso clínico 5.2 Tratamiento 5.3 Discusión 5.4 Bibliografía del Cap. 5 Enfermedad de Maroteaux-Lamy (MPS tipo VI) en gemelas univitelinas 6.1 Introducción 6.2 Presentación y observaciones clínicas 6.2.1 Paciente nº 1 6.2.2 paciente nº 2 7. 8. 6.3 Discusión 6.4 Bibliografía del Cap. 6 Enfermedad de Hurler (MPS tipo I) 7.1 Presentación del caso clínico 7.2 Discusión 7.3 Diagnóstico 7.4 Tratamiento 7.5 Bibliografía del Cap. 7 Enfermedad de Hurler (MPS tipo I). Caso Clínico 8.1 Presentación del caso clínico 8.2 Tratamiento 8.3 Discusión 8.4 Bibliografía del Cap. 8 -3- 1.- INTRODUCCIÓN PUNTOS CLAVES: • Las mucopolisacaridosis son un tipo de enfermedades de depósito lisosomal, causadas por deficiencia de las enzimas que degradan los glucosaminoglicanos. • Los pacientes presentan fenotipo normal al nacimiento, pero con deterioro posterior y progresivo. • Estas enfermedades son multisistémicas y el cuadro clínico es muy diverso. Las diferentes mucopolisacaridosis pueden compartir características comunes siendo el fenotipo más clásico: cara tosca, hepatoesplenomegalia, disóstosis ósea, afectación neurológica, ocular y cardiopatía. • Los glucosaminoglicanos en orina son utilizados como biomarcador de estas patologías, encontrándose muy elevados en pacientes al debut o sin tratar. Aunque las formas atenuadas pueden llegar a tener unos niveles normales de glucosaminoglicanos. • El tratamiento precoz de estas patologías mejora claramente su pronóstico. -4- 2.- MUCOPOLISACARIDOSIS EN PEDIATRÍA GENERAL Luis Aldámiz-Echevarría MD PhD, Fernando Andrade PhD. 2.1 PRESENTACIÓN Las enfermedades lisosomales son un grupo de trastornos metabólicos hereditarios caracterizados por el acúmulo de sustancias de depósito en los lisosomas debido a un trastorno en la actividad de una hidrolasa o proteína necesaria para el normal funcionamiento de los lisosomas. Muchas de ellas forman parte de las llamadas encefalopatías heredodegenerativas, ya que afectan predominantemente al sistema nervioso central, y su curso natural, una vez se inician, es progresivo y, eventualmente, incapacitante o letal. Aunque son congénitas, la sintomatología clínica puede aparecer a distintas edades, desde el periodo de lactante a la vida adulta, con un amplio espectro de síntomas. El diagnóstico de estas enfermedades es clave, ya que algunas son tratables y, en muchos casos, se puede ofrecer consejo genético a las familias. Uno de los grupos más importantes de enfermedades lisosomales son las mucopolisacaridosis (MPS). A principios del siglo XX, se describieron los primeros casos con características clínicas de mucopolisacaridosis. En 1917 el Dr Hunter, médico del ejército canadiense, publicó el caso de dos hermanos varones de 8 y 10 años de edad que resultaron padecer una MPS II. Dos años más tarde la Dra Hurler de Munich, pediatra, publicó varios casos de lactantes de ambos sexos que eran “jorobados, oligofrénicos y con opacidad corneal”, siendo la primera descripción de MPS I. Las MPS son trastornos de depósito lisosomal crónicos, multisistémicos y progresivos, causados por deficiencia de las enzimas que degradan los mucopolisacáridos o glucosaminoglicanos (GAGs). Los GAGs son productos de la degradación celular de los proteoglicanos, que constituyen las formas macromoleculares de los GAGs en la matriz extracelular. Los principales proteoglicanos degradados en los lisosomas celulares son el dermatán sulfato, heparán sulfato, keratán sulfato y condroitín sulfato en cuyas vías catabólicas participan las enzimas cuya deficiencia da lugar a las distintas MPS1. -5- La aproximación diagnóstica en las MPS se basa en la sospecha clínica, los exámenes radiológicos y la determinación de GAG en la orina (excepto en la MPS IX). Actualmente se acepta la existencia de siete tipos de MPS de los cuales tres presentan varios subtipos clínicos, y en todos ellos se conoce el enzima deficitario en cada en enfermedad, y su genética. (Tabla I).La prevalencia de las MPS en conjunto se estima en 1/22500 individuos2. Tabla I. Clasificación de las MPS en función del enzima deficitario y el GAG acumulado. Nº Región OMIM cromosómica MPS I H 607014 MPS I S Tipo GAG Gen Proteína 4p16.3 IDUA α-1-iduronidasa DS, HS 607016 4p16.3 IDUA α-1-iduronidasa DS, HS MPS I HS 607015 4p16.3 IDUA α-1-iduronidasa DS, HS MPS II 607016 Xq28 IDS MPS III-A 252900 17q25.3 SGSH MPS III-B 252920 17q21 NAGLU Iduronato-2sulfatasa Heparán sulfatosulfatasa N-acetilglucosaminidasa acumulado DS, HS HS HS Ac-CoA:αMPS III-C 252930 8p11.1 HGSNAT glucosaminidasa HS N-acetiltransferasa N-acetilMPS III-D 252940 12q4 GNS glucosamina 6- HS sulfatasa Galactosamina-6- MPS IV-A 253000 16q24.3 GALNS MPS IV-B 253010 3p21.33 GLBI β-galactosidasa KS MPS VI 253200 5q11-13 ARSB Arilsulfatasa B DS MPS VII 253220 7q21.11 GUSB β-glucuronidasa MPS IX 601492 3p21.3-p21.2 HYAL1 Hialuronidasa I sulfato-sulfatasa KS, C6S DS, HS, C46S Hialuronano DS: dermatán sulfato; HS: heparán sulfato; KS: keratán sulfato; C6S: condroitín 6sulfato; C46S: condroitín 4,6-sulfato. -6- 2.2 CLÍNICA GENERAL Una degeneración crónica y progresiva sin exacerbaciones ni remisiones es la característica principal de la clínica de las MPS, que son enfermedades difíciles de detectar en el recién nacido, salvo que existan antecedentes familiares. Los niños afectados son generalmente normales al nacer y la enfermedad se diagnostica cuando el fenotipo progresa con el tiempo. Las manifestaciones clínicas suelen ser multisistémicas (Tabla II), con afectación del sistema nervioso central (deficiencia mental, síndrome del túnel carpiano, trastorno del aprendizaje), sistema cardiovascular esquelético (miocardiopatía, (baja talla, hipertensión disostosis múltiple), arterial), digestivo (hepatoesplenomegalia, hernias inguinales umbilical), ocular (opacidad corneal, pérdida de visión) y piel (infiltración dérmica de los productos acumulados), que provoca la tosquedad de los rasgos faciales en los individuos afectados3. Tabla II. Manifestaciones clínicas generales en las diferentes MPS. I II III Rasgos faciales ++ ++ (+) Disostosis ++ (+) (+) + + (+) ++ ++ ++ Organomelia Retraso mental Hidrops fetalis Opacidad corneal Afec cardiaca IV VI VII (+) + + + + (+) + + + + ++ + + + (+) ++ + (+) + (+) La variabilidad en la presentación de las manifestaciones clínicas, dificulta la sospecha clínica sobre todo en las formas atenuadas y retrasa su diagnóstico -7- Entre las manifestaciones clínicas que son más características en las MPS son: -Síndrome dismórfico en forma de un “fenotipo Hurler” (aspecto facial tosco, con prominencia frontal, cejas pobladas, nariz corta con raíz nasal hundida y narinas antevertidas, labios gruesos y lengua prominente) en MPS I, MPS II y MPS VI (Figura 1). - Dificultades de aprendizaje, trastornos de comportamiento y demencia (MPS III). - Displasia ósea grave (MPS IV)4. Figura 1. “Fenotipo Hurler” característico de las MPS I, II y VI (forma severa y atenuada respectivamente). 2.3 DIAGNÓSTICO El primer paso para confirmar el diagnóstico clínico de sospecha de una MPS es el análisis cuantitativo de GAGs en orina5, lo que no permite incluir a cada -8- paciente en los distintos subgrupos de cada enfermedad. Los test rápidos con orina, son baratos y muy útiles como análisis inicial, aunque finalmente son necesarios estudios moleculares y enzimáticos específicos de cada forma de MPS, utilizando tejidos como piel (fibroblastos), o sangre (plasma o suero y leucocitos). Respecto a la herencia, todos los subtipos se transmiten de forma autonómica recesiva con un riesgo de recurrencia del 25%, excepto la MPS II que se transmite de forma recesiva ligada al cromosoma X por lo que afecta generalmente a varones, siendo las mujeres portadoras sanas6. Todas las familias deberían referirse a una consulta de consejo genético, donde se valorarán los posibles portadores y se dará información sobre la posibilidad de diagnóstico prenatal. El diagnóstico prenatal es posible en todas las formas de MPS. El método aplicado a las células del líquido amniótico es similar al utilizado con fibroblastos. El largo tiempo empleado para cultivar y analizar las células amnióticas ha movido a los investigadores a desarrollar técnicas diagnósticas más rápidas. Así, la cuantificación de la actividad de la enzima iduronatosulfatasa en líquido amniótico sin células se emplea en el diagnóstico prenatal del síndrome de Hunter. El estudio de las vellosidades coriales también permite el diagnóstico prenatal aunque éste es más complicado porque algunos enzimas tienen unos niveles normales muy bajos en el corion. Actualmente, el análisis mutacional es fundamental para la detección de portadores, ya que la naturaleza y tipo de mutación puede a veces tener un valor predictivo sobre el grado de afectación del feto. A causa de la heterogeneidad de las mutaciones en cada MPS, es necesario identificar el alelo mutado en la familia antes de proceder a la identificación de portadores. -9- 2.4 TRATAMIENTO Se dice que la terapia óptima es la combinación de tratamiento específico de la enfermedad (instaurado lo más rápidamente posible) y el sintomático no específico. Tratamiento específico: A principios de los años 70 se iniciaron intentos terapéuticos en pacientes con MPS I y MPS II, cuyos efectos no duraban mucho. En 1981 se demostró en un lactante de 1 año con MPS I que el trasplante de médula ósea era una solución para la mejora física y bioquímica7. Desde entonces, cerca de 200 pacientes con MPS (principalmente MPS I) se han beneficiado del trasplante alogénico de médula ósea o, más recientemente, de células pluripotenciales. Los pacientes tratados adquieren una apariencia menos tosca, las córneas se aclaran, mejora la audición, se incrementa la movilidad articular y las visceromegalias desaparecen. Pero las anomalías esqueléticas y oftalmológicas persisten a pesar del tratamiento y no hay datos concluyentes de que éste mejore la función intelectual8. Cabe destacar, que la edad recomendada para la práctica del trasplante es antes de que exista afectación grave tanto somática como intelectual9. Pero aunque el trasplante de médula ósea es el único tratamiento efectivo universalmente aceptado, en los últimos años se dispone de un tratamiento con enzimas sustitutorias que han mostrado resultados prometedores en la MPS I, II y VI10. Además del trasplante, el tratamiento de reemplazamiento enzimático sustitutorio (TES) (Laronidasa®) puede ser beneficioso en todas las formas clínicas de MPS I, y se considera de elección en las formas atenuadas, que no conllevan neurodegeneración11. Sin embargo, en las formas graves (MPS I H) sólo el transplante de progenitores hematopoyéticos (médula ósea o células de cordón umbilical) puede frenar el deterioro cognitivo. Actualmente, se estima - 10 - que la indicación de transplante en MPS I H debería limitarse a niños menores de 2 años con cociente intelectual superior a 75 12, 13. La terapia enzimática sustitutiva (Idursulfasa®) ha mostrado ser eficaz en el síndrome de Hunter, sin embargo, no atraviesa la barrera hematoencefálica y por tanto no mejora el deterioro neurológico progresivo de las formas graves14,15. Las series publicadas de transplante de médula ósea en el síndrome de Hunter grave han mostrado poca mejoría en el funcionamiento del sistema nervioso central, por lo que es una opinión muy extendida no realizar transplante de progenitores hematopoyéticos en estos pacientes 16. El transplante de médula ósea en pacientes con síndrome de Maroteaux-Lamy resuelve las visceromegalias, estabiliza la función cardiopulmonar y mejora la agudeza visual y la movilidad articular17, pero, en el momento actual, se prefiere la terapia enzimática sustitutiva (Galsulfase®), que parece segura y eficaz18. Los resultados hasta el momento del transplante de médula ósea en el síndrome de Sanfilippo (MPS III) muestran que no previene el deterioro neurológico19. Actualmente está en fase de ensayo clínico en tratamiento específico mediante TES para la MPS IV. El transplante de médula ósea no está indicado, dado el escaso impacto de este procedimiento sobre la enfermedad ósea. Tratamiento sintomático: La opacidad corneal es muy frecuente y puede originar discapacidad visual, pero el trasplante de córnea no siempre ha sido curativo porque se asocian retinopatía, glaucoma o degeneración del nervio óptico. - 11 - La sordera suele ser mixta y puede atribuirse a la suma de otitis de repetición, deformidad de los osículos y anomalías en el oído interno. Los diábolos transtimpánicos son una forma de conseguir mejoría auditiva, aunque en muchos casos es precisa la implantación de prótesis auditivas. En el síndrome de Morquio (MPS IV) existe una hiperlaxitud articular, y la cirugía para estabilizar la columna cervical es una medida preventiva muchas veces necesaria. En el resto de los pacientes con MPS la rigidez articular es uno de los principales problemas (Figura 2). El comienzo de la rehabilitación debe ser precoz para evitar deformaciones permanentes. Figura 2. Rigideces articulares características tanto en la forma grave como en la forma leve de la MPS II. - 12 - Por otro lado, la obstrucción de la vía aérea es el resultado de la estrechez de la tráquea, el engrosamiento de las cuerdas vocales y de la lengua, que incluso pueden dar lugar a apneas del sueño. Algunos pacientes sufren adenoidectomía y tonsilectomía como medida paliativa aunque no son siempre curativas. Los problemas cardiovasculares se traducen en lesiones valvulares, miocardiopatía, hipertensión sistémica o pulmonar, o enfermedad coronaria. Son importantes los controles periódicos de la función ventricular y ecocardiografía, y a veces han sido necesarias intervenciones quirúrgicas sustitutorias. Respecto a la afectación del sistema nervioso central, la ventriculomegalia es muchas veces un hallazgo inesperado en pacientes con MPS. En general, estos pacientes presentan un retraso mental que se relaciona directamente con el grado de dilatación ventricular. Los pacientes que desarrollan una hidrocefalia sintomática precisan de una derivación ventrículo-peritoneal, que suele ser paliativa más que curativa. El tratamiento de la lesión del túnel carpiano es quirúrgica descomprensiva. Algunos pacientes con síndrome de Sanfilippo que padecen problemas de sueño, mejoran y con melatonina. 2.5 SEGUIMIENTO La determinación de los GAGs no sólo se emplea únicamente para la detección de una MPS, sino que se utilizan para evaluar la evolución de la enfermedad. - 13 - Pero actualmente se emplean otros marcadores efectivos como el cofactor II de la heparina para inhibir la trombina (HCII-T) cuya elevación en sangre se debe al depósito de GAGs. Así, una vez que la protombina está activada, la formación de los complejos de HCII-T se incrementa en los diferentes tipos de MPS, dando idea del grado de acumulación que sufre cada paciente20. El carácter progresivo de las MPS exige una evaluación continuada de su situación clínica, incluyendo principalmente visión, audición, movilidad articular, función cardiopulmonar, neurológica y nivel intelectual8. 2.6 FENOTIPOS ESPECÍFICOS Mucopolisacaridosis I La MPS I es debida al déficit de α-L-iduronidasa, que produce acúmulo de dermatán y heparán sulfato. El espectro fenotípico ha sido dividido en tres formas clínicas en base a la edad de presentación y la gravedad de la expresión clínica: el síndrome de Hurler, que es la forma más grave; el síndrome de Scheie, la forma más leve, y una forma intermedia o síndrome de Hurler-Scheie. Otros autores prefieren diferenciar la MPS I en dos formas clínicas o subgrupos: síndrome Hurler y la forma atenuada. Los estudios moleculares de pacientes y familias afectadas han permitido identificar más de 120 mutaciones en el gen de la α-L-iduronidasa21. En el síndrome de Hurler (MPS I H), que fue tomado durante mucho tiempo como prototipo de MPS, es una forma muy grave y de progresión rápida. Los recién nacidos presentan un fenotipo normal, aunque en ocasiones pueden tener hernias umbilicales o inguinales. Los síntomas comienzan en el primer año de vida, con obstrucción respiratoria, secreción nasal persistente, infecciones recurrentes de vías respiratorias superiores y oídos, hernias abdominales y, a veces, cifosis o giba de la columna toracolumbar. - 14 - El diagnóstico suele realizarse entre los 6 meses y los 2 años de vida, cuando la evolución permite observar las primeras manifestaciones clínicas como la facies “hurleroide” característica con rasgos toscos, frente prominente y lengua grande. La hepatoesplenomegalia les produce un abdomen muy prominente, deformidades en extremidades con contracturas articulares. Existe una limitación articular y retraso estatural, ya que a partir del primer año de vida se enaltece el crecimiento superando raramente los 120 cm de talla final. El retraso psicomotor se hace patente en el segundo año de vida y es profundo unido a un deterioro progresivo en las funciones motoras adquiridas, con ausencia casi total del lenguaje, unida a un retraso mental progresivo. La hipoacusia y sordera mixta son frecuentes, así como los episodios de infecciones respiratorias con producción de abundantes secreciones que pueden dificultar la respiración. La opacidad corneal también suele iniciarse durante el primer año de vida. Las alteraciones esqueléticas conocidas globalmente como disostosis múltiple se identifican en el estudio radiológico que incluye engrosamiento de huesos craneales, cierre prematuro de suturas, silla turca agrandada en forma de jota, clavículas cortas y engrosadas, deformidades en vértebras lumbares, cifoescoliosis, etc. En las manos y pies los huesos están acortados y ensanchados, dándoles un aspecto trapezoidal. La imagen cerebral puede evidenciar alteración de la sustancia blanca, atrofia cortical y dilatación ventricular. La apnea obstructiva durante el sueño es otro hallazgo clínico relevante y suele requerir oxígeno domiciliario. Las anomalías cardiacas son frecuentes e incluyen disfunción valvular, engrosamiento miocárdico y estenosis coronaria. Con los años se puede producir insuficiencia coronaria y arritmias que en ocasiones han sido causa de muerte súbita en estos pacientes6. En el síndrome de Scheie (MPS I S) los pacientes tienen una inteligencia y una estatura normales. Los síntomas no aparecen antes de los 5 años y consisten en: síndrome del túnel carpiano, anomalías oculares y, a veces, alteraciones de - 15 - la válvula aórtica. El diagnóstico se realiza entre los 10 y 20 años de edad y la expectativa de vida en estos pacientes es casi normal. Los pacientes con síndrome de Hurler-Scheie (MPS I H/S), la forma intermedia, no suelen tener síntomas hasta los 3-4 años. Presentan talla baja, contracturas articulares, sordera, opacidades corneales y enfermedad valvular cardiaca, con poco o ningún retraso intelectual. Desde el punto de vista fenotípico, es característica la presencia de micrognatia, que le da un aspecto peculiar a la cara del paciente. Pueden observarse algunas complicaciones evolutivas como hidrocefalia, síndrome del túnel carpiano o compresión medular cervical. La supervivencia suele ser prolongada, siendo la obstrucción de la vía aérea y la afectación cardiaca las causas principales de muerte22. Mucopolisacaridosis II o síndrome de Hunter El síndrome de Hunter se produce por la deficiencia de la enzima iduronato-2sulfatasa que da lugar a un defecto de la degradación del dermatán y heparán sulfato23. En este tipo de MPS se presenta el problema de mosaicismo en mujeres heterocigotos, que tendrán células con el gen IDS normal o mutado. Como resultado del proceso de inactivación sesgada o selección, en fetos femeninos la actividad del enzima iduronato-sulfatasa puede ser en algunos casos tan baja como en fetos masculinos. Por lo tanto, para el diagnóstico prenatal de la enfermedad de Hunter es necesaria la determinación previa del sexo fetal. Las manifestaciones clínicas en los varones son similares a las de la MPS I, salvo la ausencia de opacidad corneal. Algunos pacientes, presentan lesiones papulares marfileñas características sobre la espalda, hombros y muslos. El síndrome de Hunter es un continuo fenotípico desde las formas más graves letales en la niñez, a las más leves con una supervivencia casi normal. Desde un punto de vista clínico se clasifican en una forma grave y una forma atenuada, que se diferencian principalmente por la presencia o no de neurodegeneración24. - 16 - En la forma grave los síntomas clínicos se manifiestan a partir de los 2-4 años de vista y son frecuentes la talla baja, rasgos faciales toscos, deformidades esqueléticas (en general menos importantes que en la MPS IH) con rigidez articular y deficiencia mental. Los afectados suelen fallecer a mediados de la segunda década de vida, generalmente debido a complicaciones cardiorrespiratorias. En la MPS II leve no existe retraso mental y la supervivencia se prolonga hasta la edad adulta. La sintomatología aparece más tardíamente y de manera menos severa que en la forma grave. Es frecuente la aparición de sordera, síndrome del túnel carpiano y rigideces articulares. En los ojos puede observarse papiledema y disfunción de la retina. También aparecen síntomas derivados de la compresión medular en la región cervical. Mucopolisacaridosis III o síndrome de Sanfilippo Este síndrome incluye un grupo de pacientes con un fenotipo similar resultante de un defecto de la degradación de heparán sulfato, debido a cuatro trastornos enzimáticos distintos: A (sulfamidasa o heparán-N-sulfatasa), B (α-Nacetilglucosaminidasa), C (acetilCoA glucosamina N-acetiltransferasa) y D (Nacetilglucosamina-6-sulfatasa). Se caracteriza clínicamente por una degeneración grave del sistema nervioso central con sólo leve enfermedad somática. Los síntomas comienzan generalmente entre los 2 y 6 años de edad, con retraso del lenguaje, hiperactividad, conducta agresiva, retraso del desarrollo, hirsutismo y trastornos del sueño. Las crisis no son raras, sobre todo en niños mayores. No suele haber opacidad corneal, pero puede haber retinosis pigmentaria y atrofia óptica. Al final de la primera década de la vida se produce un deterioro lento con pérdida de las habilidades, alteraciones de la marcha y signos piramidales, que abocan a un estado vegetativo y muerte, en general, al principio de la tercera década4, 25. Los pacientes suelen ser de talla normal y tienen anomalías esqueléticas leves. En la forma moderada-grave es frecuente la sordera. La MPS III debe incluirse en el diagnóstico diferencial de niños que se presentan con trastornos de conducta. - 17 - Aunque los cuatro subtipos de MPS III son difíciles de distinguir clínicamente, existen algunas diferencias que pueden servir para identificarlos. La más grave es la MPS III-A, cuyo inicio es el más precoz, siendo su progresión rápida y su supervivencia corta. La MPS III-B es heterogénea, con variabilidad en la gravedad dentro incluso de una misma familia. La MPS III-C es un subtipo intermedio entre la A y la B, y la MPS III-D es muy heterogénea pero a su vez muy rara. Mucopolisacaridosis IV o síndrome de Morquio El síndrome de Morquio está causado por un defecto en la degradación de keratán sulfato. Incluye dos deficiencias enzimáticas genéticamente distintas: MPS IV-A, debido a deficiencia de galactosa-6-sulfatasa y MPS IV-B por deficiencia de β-galactosidasa. Los dos tipos se caracterizan por nanismo con tronco corto, fina opacidad corneal, displasia esquelética e inteligencia normal. Las anomalías esqueléticas consisten en: platiespondilia (que causa un nanismo con tronco corto), cuello corto, genu valgo, pies planos, rodillas, codos y muñecas abultadas con desviación cubital e hipoplasia de odontoides25. Ésta, junto con la laxitud ligamentosa y el depósito extradural de GAG, puede dar lugar a subluxación atlantoaxoidea, con cuadriplejía subsecuente e incluso muerte. La postura y deambulación característica produce caídas frecuentes. La talla se ve cada vez más afectada y es raro que los pacientes sobrepasen los 100 cm. de altura en la edad adulta. Puede observarse afectación pulmonar, enfermedad valvular y coronaria, hipoacusia, hepatomegalia, dismorfia facial y dientes separados con defectos del esmalte 26. La MPS IV-B fue inicialmente considerada una forma atenuada del síndrome de Morquio, ya que sus manifestaciones esqueléticas eran menos pronunciadas. Sin embargo, se ha visto una gran variabilidad fenotípica, con formas graves y otras ligeras. La deficiencia enzimática de la MPS IV-B es la misma que la de la gangliosidosis GM1; la variabilidad en la expresión clínica se atribuye a mutaciones alélicas distintas en el gen que codifica la β-galactosidasa 27. - 18 - La MPS IV-B se inicia de forma más tardía clínicamente superponible a la MPS IV-A, con una afectación de gravedad variable. Mucopolisacaridosis VI o síndrome de Maroteaux-Lamy La MPS VI resulta de la deficiencia de N-acetilgalactosamina-4-sulfato (arilsulfatasa B) y produce una excreción urinaria excesiva de dermatán sulfato. La forma clásica (MPS VI-A) es clínicamente similar a la enfermedad de Hurler pero con inteligencia normal, aunque también se ha descrito una forma leve (MPS VI-B). La clínica puede aparecer desde el nacimiento, con macrocefalia, deformidad torácica o hernias. El crecimiento es prácticamente normal hasta la edad de 6-8 años, posteriormente se establece una baja talla con tronco corto, no sobrepasando los 150 cm de talla final. Son especialmente importantes las alteraciones en la pelvis, seguidas del cráneo, columna vertebral, huesos largos, etc. Destacan la cara más o menos tosca y la afectación visual por opacidad corneal 25. Existe una gran variabilidad en la gravedad de la expresión clínica, desde pacientes con afectación marcada desde el primer año de vida, a otros con enfermedad lentamente progresiva durante décadas28. Puede haber compresión de la médula cervical, hidrocefalia, afectación pulmonar y síndrome del túnel carpiano. La afectación visceral incluye disfunción valvular cardiaca o miocardiopatía aguda, y la hepatomegalia, que es constante a partir de los 6 años de vida y, en la mitad de los casos va acompañada por esplenomegalia. La piel es gruesa y hay hirsutismo. Mucopolisacaridosis VII o síndrome de Sly El síndrome de Sly es una enfermedad muy rara de la que hay alrededor de 30 pacientes descritos en el mundo, y que se debe a la deficiencia de βglucuronidasa. Tiene un amplio espectro de manifestaciones clínicas, llegando incluso a un fenotipo similar a la enfermedad de Hurler en la edad adulta. Hay una forma neonatal grave que produce hidropesía fetal, disóstosis múltiple y síntomas compatibles con una enfermedad lisosomal. - 19 - El resto de los pacientes presentan un cuadro clínico similar a la MPS I, incluyendo el mismo grado de heterogeneidad clínica4, con baja talla, retraso psicomotor no progresivo, hepatoesplenomegalia, hernias inguinales o umbilicales y anomalías esqueléticas moderadas, la opacidad corneal es tardía y no suele ser evidente hasta el final de la primera década de vida. En la forma leve los síntomas aparecen pasados los 4 años de vida, tienen una inteligencia normal y no presentan opacidad corneal. Mucopolisacaridosis IX o síndrome de Natowicz La MPS IX está causada por la deficiencia de hialuronidasa 1, uno de los dos enzimas que degradan el ácido hialurónico. Este defecto metabólico da lugar a una clínica caracterizada por múltiples acúmulos periarticulares que pueden ser ocasionalmente dolorosos durante el ejercicio o en procesos febriles. El fenotipo es relativamente ligero, con masas en los tejidos blandos, estatura algo baja, raíz nasal aplanada, fisura palatina y erosiones acetabulares de las articulaciones27. Los estudios de laboratorio confirman un ácido hialurónico elevado en sangre. - 20 - 2.7 BIBLIOGRAFÍA * Importante ** Muy importante a. Epidemiología b. Metanálisis c. Ensayo clínico controlado 1. Roden L. Structure and metabolism of connective tissue proteoglycans. En: Lennarz WJ (ed.). The biochemistry of glycoproteins and proteoglycans. New York: Plenum; 1980. pp 267-285. 2b. Muenzer J. The mucopolysaccharidoses: a heterogeneous group of disorders with variable pediatric presentations. J Pediatr 2004;144:S27-34. 3. Sanjurjo P, Aldámiz-Echevarría L, Baldellou A. Síntomas guía de las enfermedades lisosomales. Una orientación para el pediatra general. Acta Pediatr Esp 2005;63:243-247. 4**b. Wraith JE. Mucopolysaccharidoses and oligosaccharidoses. En: Fernandes J, Saudubray JM, van den Berghe G, Walter JH, eds. 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Pediatrics 2007;120: 405-418. - 24 - 3.- ENFERMEDAD DE HUNTER (MPS TIPO II) EN PACIENTE CON SINTOMATOLOGÍA ORL Y RESPIRATORIA DE REPETICIÓN Jaime Dalmau Serra, Isidro Vitoria Miñana 3.1 DESCRIPCIÓN Paciente de 3 años remitido desde otro Hospital por sospecha de mucopolisacaridosis. Unos dos meses antes de la consulta presentó caída por la escalera, por lo que presentó cojera realizándose radiografía de caderas donde se objetivó huesos toscos. Antecedentes familiares: Padre 44 años sano. Madre 38 años sana. Hermanos sanos: varón 9 años y mujer 5 años. Un aborto. Hermana de la madre sana con dos hijos varones sanos. Abuela materna y paterna primas segundas (Figura 1). Figura 1.- Árbol genealógico del caso clínico. Color negro: Enfermo; color gris: portadora. Signo interrogante: Estudio genético no realizado. - 25 - ? ? Antecedentes personales fisiológicos: Embarazo: Controlado. Edad gestacional: 37 semanas. Amenaza de aborto. Parto: Hospitalario. Cesárea por cesáreas previas. Peso: 3225 g. Longitud 50 cm. PC 33,5 cm. Adecuado a la edad gestacional. Apgar 9/10 Ingresópor neumonía congénita precisando asistencia respiratoria con CPAP nasal durante 24 horas y oxigenoterapia con FiO2 máxima de 40 % durante 5 días. Tratamiento antibiótico recibido: ampicilina y cefotaxima. Alimentación: Lactancia materna 7-8 meses. Introducción de alimentación complementaria sin incidencias. Desarrollo psicomotor: Sonrisa social mes y medio, sostén cefálico 3 meses, sedestación 6-7 meses. Deambulación 15 meses .Bisílabos 2 años. Juega en guardería con niños de su edad. Antecedentes personales patológicos: 1.-Bronquitis obstructivas. - 26 - Tuvo bronquitis de repetición en los dos primeros años de vida en el contexto de infecciones respiratorias de vías altas. Test del sudor, inmunoglobulinas, alfa-1-antitripsina, RAST leche, huevo, alternaria y ácaros negativo. Tuvo una neumonía del lóbulo superior derecho a los 9 meses que precisó ingreso y una atelectasia del lóbulo medio con buena evolución radiológica. 2.-Otitis serosas de repetición. Potenciales evocados auditivos alterados compatibles con hipoacusia bilateral mixta de grado severo a los 2,8 años de vida. Por dicho motivo se colocaron tubos de drenaje transtimpánicos a los 2,10 años, apreciando una notable mejoría aunque con un umbral auditivo por encima de la normalidad en ambos oídos (40 dB nHL), confirmándose posteriormente un componente neurosensorial. 3.-Retraso de lenguaje. A la edad cronológica de 34 meses su desarrollo global psicomotor es de 23 meses, siendo el área del lenguaje la más afectada con una edad de 17 meses. En seguimiento por logopeda con sesiones de atención logopédica temprana (entrenamiento auditivo y comprensión oral), presenta mejoría progresiva. 4.-Cardiopatía Presenta CIA ostium secundum sin repercusiones hemodinámicas. Exploración: Peso 21,5 Kg ( P> 97) Talla 98 cm ( p 50-75) - 27 - Buen estado general. Color normal de piel y mucosas Facies tosca, macrocefalia relativa, frente prominente, raíz nasal plana, narinas amplias y antevertidas. No macroglosia. (Figura 2) Tórax simétrico. Auscultación pulmonar normal. Auscultación cardiaca: soplo sistólico I-II/VI en mesocardio Abdomen: Distensión abdominal. Hepatomegalia 4 cm. No esplenomegalia. Hernia umbilical 2 cm. Articular: Cifosis leve. Dedos toscos, con limitación a la flexión de la mano pero no mano en garra (Figura 3) Figura 2.-Facies del paciente - 28 - Figura 3.-Visión lateral de la mano del paciente Exploraciones complementarias: Oftalmología: Cristalino normal. Cardiología: Insuficiencia aórtica leve central. - 29 - Neuropediatría: Cociente intelectual que muestra valor inferior a la media en pruebas verbales pero normal en pruebas de manipulación. Neumología: Prueba de polisomnografía patológica, compatible con síndrome de apnea obstructiva del sueño (SAOS). ORL: Hipertrofia adenoidea grave. Otitis serosa. Se indica amigdaloadenoidectomía que se practica a los 5 años de edad. Electromiografía: Datos sugerentes de mononeuropatía crónica de nervio mediano por compresión del canal carpiano de grado medio en lado derecho y leve-medio en el izquierdo. Serie ósea: Huesos toscos, afilamiento de las bases de los metacarpianos, esbozo de gancho en cuerpo vertebral de L2 y afilamiento de ilíacossupraacetabulares, todo ello sugestivo de mucopolisacaridosis. RMN craneal: Dilatación de espacios perivasculares de Virchow-Robin, distribuidos de forma difusa por prácticamente todo el parénquima encefálico siendo más llamativos a nivel de ambos atrios ventriculares, cuerpos callosos y centros semiovales (Figura 4).También se observa hiperintensidad de la sustancia blanca alrededor de las dilataciones perivasculares. No signos compresivos de la unión craneocervical. No signos de atrofia cerebral ni cerebelosa. RMN abdominal: Hepatomegalia homogénea sin alteraciones en la intensidad de señal el parénquima hepático ni dilatación de la vía biliar. Volumen hepático 1021cc. Volumen esplénico 140 cc. Figura 4.- Dilatación de los espacios perivasculares de Virchow-Robin (señalados por flechas y un círculo) - 30 - Pruebas de laboratorio: Test de Berry positivo Glucosaminglicanos totales en orina 49.86 mg/mmol creatinina (V.N.: 0,27 – 9,35) (método espectrofotométrico de azul de dimetilmetileno) Cromatografía en capa fina y espectrofotometría de orina Excreción de GAG en orina alterada, con presencia a nivel patológico de heparán sulfato y dermatán sulfato Enzimas lisosomales en leucocitos ( ennnmol/h*mg prot) Alfa-iduronidasa…….23,73 (V.N. : 4,70 – 42,00) Beta-hexosaminidasa total…. 948 (V.N. :390 – 2465) Iduronosulfatasa (I2S)…no detectable (V.N. :7,90 – 10,80) Estudio genético: mutaciones en el gen I2S (IDS) Hemicigosis de la mutación p. S333L.La mutación es un cambio de serina por leucina en posición 333 de la proteína. Mutación descrita previamente. - 31 - Estudio genético de la madre y hermana del niño: Heterocigotas. Otros datos analíticos: Hemograma, T4, TSH, glucosa, urea, creatinina, AST, ALT, GGT, proteínas totales, albúmina, iones normales. - 32 - 3.2 DIAGNÓSTICO. COMENTARIOS 3.2.1 Diagnóstico clínico MPS II es un trastorno progresivo que tradicionalmente se había clasificado en dos tipos (tipo severo-grave y tipo medio-atenuado) en función de la edad de presentación, síntomas iniciales y grado de afectación neurológica. Sin embargo, la actividad I2S es igualmente deficiente en ambos tipos de enfermedad, de modo que actualmente se acepta un espectro variable continuo de fenotipos más que dos tipos muy distintos, lo que suponía una sobresimplificación de la enfermedad. La afectación multisistémica junto con la heterogeneidad de la progresión de la enfermedad explica el amplio rango de signos y síntomas que pueden motivar la primera consulta. En el caso presentado fue el pediatra quien sospechó MPS ante la coexistencia de facies tosca, macrocefalia y hepatomegalia. En otras ocasiones puede llamar la atención una jiba en la espalda la presencia de una hernia (umbilical o inguinal). Otros signos de alarma son la atención las rigideces articulares de las manos así como los catarros de repetición de vías altas asociados a hipertrofia de vegetaciones adenoideas, hipertrofia amigdalar y otitis de repetición. La afectación de las vías respiratorias altas por infiltración del tejido linfoide y amigdalar se puede acompañar de cuadros obstructivos graves durante el sueño. En el caso presentado se diagnosticó SAOS por lo que se indicó adenoidectomía, practicada a los 5 años, cuando el niño estaba ya diagnosticado. Aparte de este patrón obstructivo alto, puede asociarse un patrón restrictivo por afectación respiratoria de vías bajas motivado tanto por depósito de material en la vía aérea como por las deformidades torácicas, lo que se traduce en un descenso de la capacidad vital forzada. En el caso presentado no pudo determinarse la capacidad vital dada su corta edad. A partir de los 4 años, a los síntomas referidos puede añadirse una talla baja, motivo por el que se puede demandar asistencia. - 33 - La afectación ósea clínicamente se manifiesta a partir de los 10-12 meses de edad, aunque puede ser visible más precozmente. Se caracteriza por cifoescoliosisdorsolumbar y rigidez articular progresiva. En la radiología simple ósea hay una disóstosis generalizada con tosquedad y “aspecto insuflado” de los huesos largos así como alteraciones “en boca de pez” en los cuerpos vertebrales. La deformidad ósea a nivel de las muñecas puede condicionar un síndrome de “túnel carpiano” por compresión del nervio mediano. Las anomalías cardiovasculares se presentan en forma de insuficiencia valvular por engrosamiento de las valvas debido al depósito de GAG (especialmente relevante es la afectación aórtica y mitral). Durante la evolución puede progresar a una miocardiopatías hipertrófica. Entre las manifestaciones de los órganos sensoriales es importante resaltar la prevalencia elevada de sordera neurosensorial, ya que una intervención precoz mejora la evolución del lenguaje. Entre los signos oculares, a diferencia de otras MPS, no son habituales las opacidades corneales. Por el contrario son comunes las anomalías de la retina, el engrosamiento escleral y el papiledema crónicos, que puede deberse a una infiltración del nervio óptico. Respecto a los signos cutáneos puede haber hipertricosis y, en fases más avanzadas, una característica piel “en corteza de limón” en tórax y hombros por acúmulo de los GAG en forma de pápulas amarillentas. Por último, la afectación neurológica en forma de diversos grados de retraso mental es la que condiciona la gravedad de la enfermedad. Los estudios por resonancia magnética cerebral muestran en la mayoría de los pacientes alteraciones de la sustancia blanca y aumento de los espacios perivasculares. Durante la evolución pueden presentar crisis comiciales, hidrocefalia comunicante y signos de compresión de la médula cervical. - 34 - En la última publicación del registro internacional de 421 pacientes afectos del síndrome de Hurler (registro HOS – Hunter OutcomeSurvey) correspondiente a mayo de 2008, y de los que 30 son españoles, se pone de manifiesto una edad media de detección de los primeros síntomas a los 18 meses y una edad media de diagnóstico a los 3 años. La media de tiempo de intervalo entre el inicio de los síntomas y el momento del diagnóstico es de 13 meses. En el caso del paciente presentado la edad de sospecha fue a los 3 años y se diagnosticó 2 meses después. Según el registro HOS, los datos presentes en más del 75 % de pacientes son los rasgos faciales, hepatoesplenomegalia y las contracturas articulares, entre el 50 y 75 % se refiere las otitis de repetición, las hipertrofias adenoidea y amigdalar, las hernias, la macroglosia y las manos en garra. Las manifestaciones neurológicas presentan los primeros síntomas a los 4,6 años y a los 5 años el 50% de los pacientes tiene algún signo o síntoma neurológico siendo los más comunes los problemas cognitivos (41 %), las alteraciones de conducta (33 %),déficit de atención con hiperactividad (30 %), las alteraciones de la marcha ( 34 %) y las alteraciones motoras finas (32 %). 3.2.2 Diagnóstico bioquímico de sospecha El examen complementario inicial más sencillo es comprobar la eliminación aumentada de glicosaminoglucanos (GAG) por la orina. Es importante recordar que existe una relación inversa entre la edad del paciente y la cuantía de la eliminación, de modo que en los primeros meses de vida es siempre superior que en edades posteriores, por lo que deben conocerse los valores normales para cada edad. El test de cribado puede ser el de azul de toluidina (test de Berry) o el test de azul de dimetileno. Si uno de estos tests de cribado resulta positivo, debe procederse a la separación e identificación de los GAG eliminados en exceso. El estudio en orina de los GAG eliminados en exceso se realiza por cromatografía de capa fina. Los GAG elevados son dermatán sulfato y heparán sulfato. Ambos se eliminan también en exceso en el caso de la MPS-I. De hecho en el caso presentado ante la elevación de ambos GAG sugirió inicialmente que se trataba de un síndrome de Hurlerya que los signos clínicos son indiferenciables entre las dos enfermedades. - 35 - 3.2.3 Diagnóstico bioquímico de confirmación La prueba definitiva para el diagnóstico de MPS II es la demostración de la deficiencia de la actividad enzimática en leucocitos, fibroblastos o plasma. La medida de la actividad en sangre seca en papel también es útil, se necesita muy poca sangre y es estable durante varios días a temperatura ambiente por lo que facilita su transporte al laboratorio especializado. 3.2.4 Diagnóstico genético El genIDS está localizado en el cromosoma X (Xq28). La mayoría de los pacientes son portadores de mutaciones puntuales, deleciones o inserciones de pequeño tamaño del gen IDS, pero en algunos pacientes con formas graves de la enfermedad se han identificado grandes deleciones o recombinaciones del gen. La demostración de la mutación permite completar el estudio familiar. 3.2.5 Herencia La MPS II es la única MPS cuya herencia es recesiva ligada al cromosoma X, y por tanto, en los antecedentes familiares hay que prestar especial atención a la vía materna. La comprobación de potenciales pacientes con MPS II en el árbol familiar es una importante pista diagnóstica. Los varones afectados son hemizigotos o portadores de una mutación de novo. Las mujeres afectadas de la mutación habitualmente son portadoras asintomáticas con actividad enzimática I2S normal o poco reducida. Sin embargo, excepcionalmente por un efecto de inactivación al azar del cromosoma X paterno pueden tener expresión clínica de diversos grados. Además en algún caso aislado se han descrito homocigosis en mujeres - 36 - (alteración en un cromosoma X heredado y una mutación de novo en el otro cromosoma X). En general, un varón enfermo que tenga hijos transmitirá la mutación a sus hijas pero no a sus hijos. Una mujer portadora de la mutación tendrá las siguientes probabilidades en su descendencia: 25 % de varón sano, 25 % de varón enfermo, 25 % de mujer sana no portadora, 25 % de mujer portadora. El método más seguro para diagnosticar a las mujeres portadoras es comprobar la mutación específica identificada en el varón afecto, ya que el estudio de la actividad enzimática no permite diferenciar con seguridad a las mujeres sanas no portadoras de las mujeres asintomáticas portadoras. La secuenciación de la región codificante entera del gen IDS puede ser necesaria si la mutación específica del paciente no se conoce. 3.2.6 Frecuencia La incidencia entre la población general está alrededor de 1 caso por cada 132.000 recién nacidos vivos, pero presenta notables variaciones geográficas y étnicas (de 1:68.000 a 1:320.000 según las distintas series). En el caso de la Comunidad Valenciana, se están tratando 7 casos de síndrome de Hunter, cuyas edades oscilan entre 2 y 24 años. El número de recién nacidos vivos en los últimos 24 años ha sido de1.023.084, por lo que la incidencia mínima estimada (ya que habría que asumir algún caso no diagnosticado o no remitido a nuestra Unidad) es de 1 caso cada 146.000 recién nacidos vivos. - 37 - 3.3 TRATAMIENTO El único tratamiento efectivo es el tratamiento enzimático sustitutivo (TES).Antes de su aprobación, para el tratamiento de la MPS II, el trasplante de médula ósea (TMO) era una opción. Sin embargo, al contrario que en la MPS-I, sólo hay escasas publicaciones con pocos pacientes y con resultados contradictorios acerca del desarrollo psicomotor y cognitivo, independientemente de la morbi-mortalidad del propio TMO. Al igual que en los otros 6 pacientes de nuestra serie, la idursulfasa se administra semanalmente a la dosis de 0,5 mg/kg en una infusión intravenosa de suero fisiológico durante un tiempo de 3-4 horas. Tras 6 meses de TES, la velocidad de infusión puede ser reducida progresivamente hasta una hora. Inicialmente, la administración debe hacerse en un centro u hospital de día con personal profesional experto y con monitorización de las constantes y la saturación de oxígeno. En el caso presentado, se inició el tratamiento a los 3,5 años de edad. Desde entonces, ha recibidos 94 dosis, sin efectos secundarios. 3.3.1 Eficacia de la idursulfasa Valoración de la gravedad de la enfermedad Ante la necesidad de poder valorar la progresión de la enfermedad tras el inicio del tratamiento enzimático sustitutivo (TES), se ha pretendido diseñar un sistema de puntuación validado que tenga en cuenta datos bioquímicos y clínicos. Sin embargo, a pesar de esfuerzos coordinados de grupos de pacientes a nivel supranacional, hasta el momento no ha sido posible. Actualmente se acepta que la valoración debe incluir la evaluación clínica (del sistema músculo esquelético, cardiovascular, oídos, vías aéreas, ojos, piel, sistema nervioso, aparato gastrointestinal y abdomen) y analítica (GAG en - 38 - orina). Muchas exploraciones necesitan una cooperación del paciente, lo que dificulta su empleo en niños pequeños como el caso presentado. Para valorar la eficacia del TES se utilizan los porcentajes de cambios en los siguientes parámetros: • Capacidad vital forzada (media de la función pulmonar) en mayores de 5-6 años • Test de metros alcanzado con 6 minutos de marcha (media de la capacidad física funcional).Este criterio considerado inicialmente como básico, no se puede hacer en niños pequeños. • Movilidad articular (hombros y codos).Requiere cooperación de un ortopeda experto. • Volumen hepático calculado por RMN • Volumen esplénico calculado por RMN • Eliminación de GAG urinarios Con estos criterios se pretende evaluar la eficacia del TES. En caso de demostrarse su ineficacia debe valorarse la suspensión del TES. Actualmente en diferentes Comunidades Autónomas españolas, y entre ellas en la Comunidad Valenciana, existen comisiones en las consejerías de Salud para evaluar los criterios de indicación de TES y/o suspensión tras un período variable de administración (de unos doce meses) si se demuestra su ineficacia. En la Unidad de Nutrición y Metabolopatías, de acuerdo con el informe del comité de Ética se desestimó el TES en un paciente con grave afectación multisistémica incluyendo afectación neuro-cognitiva muy importante. En el caso presentado no se pudieron establecer los tres primeros parámetros dada la corta edad. En cuanto al volumen hepático, la reducción al cabo de una año ha sido de 14 % (882 cc frente a 1021 cc), el volumen esplénico era prácticamente el mismo (140 y 133 cc) - 39 - y el porcentaje de disminución de eliminación de los GAG urinarios ha sido del 64 % (17,89 frente a 49,86 mg/mmolcreat). Efectos adversos/complicaciones de la idursulfasa El tratamiento con idursulfasa es bien tolerado en general. La aparición de efectos adversos generalmente está asociada a la creación de anticuerpos, normalmente IgG mediados (casi la mitad de los pacientes desarrolla anticuerpos antiidursulfasa, que van disminuyendo en el tiempo).La idursulfasa es un producto proteico por lo puede producir reacciones anafilácticas aunque los eventos más comunes relacionados con la infusión son cefalea, hipertensión, eritema, pirexia, prurito, urticaria o rash. En general, estas reacciones adversas tienden a remitir con el tiempo. En el niño presentado no presentó ninguna reacción adversa. En la Unidad de Nutrición y Metabolopatías han recibido TES un total de 4 casos de síndrome de Hurler, 7 casos de síndrome de Hunter, 5 casos de enfermedad de Gaucher y un caso de enfermedad de Pompe con un total de 3.145 administraciones intravenosas. Sólo se han presentado 3 casos de reacción adversa (2 urticarias en dos casos y síndrome febril en otro caso). Las reacciones ocurrieron en las administraciones cuarta, quinta y octava. En los tres casos no presentaron nuevas reacciones adversas al aumentar el tiempo de infusión del enzima. De manera sistemática se administra premedicación con antihistamínicos (hidroxicina preferentemente por su acción sedante) y/o antipiréticos (paracetamol). En ningún caso han aparecido efectos adversos graves por idursulfasa que hayan obligado a suspender la terapia. Limitaciones del TES con idursulfasa Debido al elevado tamaño del enzima, no atraviesa la barrera hematoencefálica, por lo que no actúa sobre las manifestaciones del sistema nervioso central. Por otro lado y a pesar de que evita el depósito de nuevas moléculas en otros tejidos, hay dudas sobre su eficacia sobre la reversibilidad de lesiones a nivel cardíaco, ocular o esquelético. En este sentido, existe - 40 - controversia sobre iniciar el TES en pacientes con severo deterioro cognitivo o con manifestaciones sistémicas graves (por ejemplo, en portadores de gastrostomía por incapacidad para deglutir, cardiopatías graves,…) En todo caso, a pesar de la escasa experiencia en el TES en menores de 5 años, hay acuerdo unánime en que una vez diagnosticada la enfermedad, el tratamiento debe iniciarse lo más precozmente posible, tal como ocurrió en el caso presentado. - 41 - 3.4 BIBLIOGRAFÍA 1. Da Silva EM, Strufaldi MW, Andriolo RB, Silva LA.Enzyme replacement therapy with idursulfase for mucopolysaccharidosis type II (Hunter syndrome).Cochrane DatabaseSyst Rev. 2011 Nov 9;(11):CD008185. 2. Del Toro-Riera M. Experiencia mundial en el tratameinto de la mucopolisacaridsis tipo II: el regstro HOS (Hunter OutcomeSurvey). Rev Neur 2008;47 (supl 2):S3-S7 3. Martin R, Beck M, Eng C et al. 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Se trata del primer hijo de unos padres sanos no consanguíneos sin incidencias perinatales relevantes. Como antecedentes destaca un ingreso por miocardiopatía dilatada secundaria a posible virasis a los 5 meses de edad en la unidad de cuidados intensivos de nuestro centro. Desde ese momento seguía controles en el servicio de Cardiología Pediàtrica. Refieren además otitis de repetición y apneas obstructivas durante el sueño. Presenta un retraso en la adquisición del lenguaje que se ha atribuido a una hipoacusia como consecuencia de las otitis. A la exploración en la primera visita destaca macrocefalia (PC 54cm), talla y peso en p95, fenotipo tosco, hernia umbilical, hepatomegalia de 3 cm. La exploración neurológica es normal salvo los aspectos relacionados con el desarrollo cognitivo y lenguaje: emite 5-10 bisílabos, señala lo que quiere, dice si/no con gestos, no reconoce dibujos ni objetos. Ante la sospecha de enfermedad de depósito se realiza serie esquelética (figura 1) que objetiva la existencia de una disosotosis ósea con afectación de columna, caderas y manos. Se realiza un estudio de orina que muestra la eliminación de glucosaminglicanos (65 g/mol creat, valores normales 1.30-6.50) y se completan las exploraciones complementarias con resonancia magnética (RM) craneal y ecografía abdominal. La RM craneal muestra afectación de sustancia blanca y aumento de espacios perivasculares (Figura 2). - 43 - Figura 1. Anomalías esqueléticas en el síndrome de Hunter. Macrocefalia con silla turca en J, ensanchamiento de metacarpianos y falanges en forma de bala, displasia de caderas y anomalías vertebrales con cuerpos redondeados y pico anterior. - 44 - Figura 2. Imágenes de resonancia magnética en la que se observan extensos espacios perivasculares o de Virchow-Robin y marrcada afectación de sustancia blanca periventricular, ambos hallazgos caracterísiticos de la enfermedad. Simultáneamente se realiza la medida de la actividad del enzima iduronosulfatasa en leucocitos y fibroblastos que al hallarse en valores muy disminuidos confirma el diagnostico. El estudio genético resultó negativo. El paciente inició tratamiento y los controles rutinarios establecidos en el protocolo del Comité Español de Síndrome de Hunter y registro HOS. En RM craneal a los 3 años se objetivo una hidrocefalia con dilatación severa de ventrículos laterales que requirió cirugía y a los 4 años el estudio neurográfico mostró signos de compresión de túnel carpiano bilateral que requirió cirugía. A pesar de eso, la evolución global ha sido favorable en cuanto a las manifestaciones sistémicas de su enfermedad (disminución de GAGs, desaparición de las megalias, función cardiaca correcta). Actualmente tiene 5 años, acude a escuela ordinaria en aula especial, presenta un retraso mental leve-moderado y realiza una actividad física normal. En el último control se ha detectado una hernia inguinal pendiente de intervención. - 45 - 4.2 TRATAMIENTO Una vez confirmado el diagnostico se inicia tratamiento endovenoso con idursulfasa a dosis de 0.5 mg/kg en infusión intravenosa semanal. No presentó ninguna complicación a la administración y sigue con el tratamiento desde hace 4 años. A los pocos meses se objetiva un descenso de los niveles de GAGs en orina y una práctica desaparición de la hepatomegalia. Posteriormente el paciente ha requerido la colocación de audífonos por su hipoacusia y varias intervenciones quirúrgicas (drenajes transtimpánicos, colocación de porth-acath, colocación de derivación ventrículo-peritoneal e intervención de túnel carpiano) de las que no ha presentado complicaciones. Sigue un programa de estimulación, logopedia y fisioterapia semanales. 4.3 DISCUSIÓN El síndrome de Hunter o mucopolisacaridosis tipo II (OMIM309900) es una enfermedad lisosomal debida a la presencia de una mutación patógena en el gen IDS (Xq28) responsable de la síntesis del enzima iduronodato-2-sulfatasa. Como consecuencia de la deficiencia de este enzima tiene lugar un bloqueo en el proceso de degradación de los mucopolisacáridos ó glicosaminoglicanos (GAGs) dermatán sulfato y heparán sulfato en los lisosomas citoplasmáticos, lo que da lugar a su acumulo en las células de los diferentes tejidos. Esto provoca una alteración generalizada funcional y orgánica a nivel celular y una eliminación aumentada de estos GAGs por orina1. Tiene una herencia de carácter recesivo ligada al cromosoma X por lo que, excepto en raras excepciones, la enfermedad es transmitida por mujeres portadoras asintomáticas y padecida por varones hemizigotos. En los últimos años, sin embrago, se han descrito casos en niñas debido a la inactivación del cromosoma X no mutado heredado del padre2. - 46 - La poca frecuencia de la enfermedad y el hecho de que no haya mutaciones prevalenes hace que sea difícil estableces una correlación genotipo-fenotipo. Su incidencia entre la población general está alrededor de 1 caso por cada 132.000 recién nacidos vivos varones, pero presenta notables variaciones geográficas y étnicas (1 por 68.000-320.000 según las distintas series). En España y según datos del registro Hunter Outcome Survey-HOS existen unos 42 pacientes afectos de la enfermedad. La enfermedad es de carácter multisistémico y progresivo. La afectación predominante es a nivel del SNC, hígado y sistema esquelético. Los síntomas más comunes incluyen: facies tosca, macrocefalia, afectación esquelética, hepatoesplenomegalia, retraso mental, otitis y infecciones de vías altas de repetición, hernias umbilical y inguinal, sordera, afectación respiratoria (neumopatía restrictiva), afectación cardiaca (afectación valvular e hipertrofia miocárdica) y complicaciones neurológicas (sd. del túnel carpiano e hidrocefalia)3-4. Existen distintas formas de expresión de la enfermedad: • La forma severa conlleva un retraso mental severo y una mortalidad durante la segunda década de la vida. Constituyen dos tercios de los casos. • Las formas clínicas leves cursan sin retraso mental y con una supervivencia hasta la edad adulta con una calidad de vida limitada por problemas esqueléticos, respiratorios y cardíacos a largo plazo. Los rasgos fenotípicos característicos de la enfermedad son la facies tosca, con macroglosia, narinas antevertidas, cejas pobladas y macrocefalia. A nivel cutáneo y en fases más avanzadas se pueden objetivar unas lesiones papulosas amarillentas en la región supraescapular debidas al depósito de GAGs. Los pacientes presentan un patrón de afectación esquelética del tipo de disostosis múltiple que condiciona deformidades óseas, rigidez articular, - 47 - compresiones nerviosas y un progresivo estancamiento del crecimiento. El patrón radiológico es característico y permite en ocasiones confirmar la sospecha diagnóstica. Nuestro paciente constituye una excepción en cuanto al desarrollo estatural ya que crece en percentil 95 cuando la talla baja suele ser constante, incluso en las formas leves de la enfermedad. Como en todas las enfermedades de depósito, la hepatoesplenomegalia constituye un signo guía incluso en fases tempranas de la evolución. Así mismo la presencia de hernia umbilical es muy sugestiva de diversos tipos de mucopolisacaridosis. La afectación de las vías respiratorias se inicia con la afectación de las vías altas, por infiltración del tejido linfoide, con hipertrofia adenoidea y amigdalar que en ocasiones conlleva cuadros obstructivos severos durante el sueño. Se acompaña generalmente de otitis de repetición y sobreinfecciones frecuentes de vías altas. A nivel pulmonar los niños con síndrome de Hunter pueden presentar tanto patología obstructiva como restrictiva que se traduce en un descenso de la capacidad vital forzada y un deterioro de otras pruebas de función respiratoria. La patología obstructiva, por depósito de GAGs en el árbol traqueobronquial, requiere inicialmente tratamiento médico con broncodilatadores orales o inhalados. Es frecuente que existan grados variables de traqueo-broncomalacia por lo que en casos severos puede hacerse necesaria la intervención quirúrgica tanto para la dilatación repetida de las vías respiratorias como para la colocación de material que facilite la apertura permanente de la misma. En pacientes con deformidades torácicas se añade un componente de patrón restrictivo que empeora el pronóstico funcional. Las anomalías cardiovasculares se presentan en forma de insuficiencia valvular por engrosamiento de las valvas debido al depósito de GAGs (especialmente relevante es la afectación aórtica y mitral). Durante la evolución puede progresar a una miocardiopatía hipertrófica que en muchos casos conlleva la - 48 - muerte de los pacientes. En nuestro paciente, el antecedente de miocardiopatía dilatada no parece estar relacionado con la enfermedad de base. Dentro de las manifestaciones de los órganos de los sentidos es importante resaltar la gran prevalencia de la sordera neurosensorial ya que una detección temprana y la instauración de un tratamiento adecuado pueden comportar un mejor pronóstico de la evolución del lenguaje. A nivel ocular, y a diferencia de otras mucopolisacaridosis, no es habitual la presencia de opacidades corneales. Por el contrario, si que son características las anomalías de la retina, el engrosamiento escleral y el papiledema crónico que puede ser debido a la infiltración del nervio y no siempre traduce una situación de hipertensión intracraneal. Por último, la afectación neurológica en forma de diversos grados de retraso mental es la que condiciona las diferentes formas de la enfermedad. Los estudios por resonancia magnética craneal muestran en la mayoría de los pacientes: alteraciones de sustancia blanca y aumento de espacios perivasculares. Durante la evolución puede aparecer crisis comiciales, hidrocefalia comunicante y signos de compresión de la médula cervical, que requerirán un tratamiento específico. En fases terminales de la enfermedad predomina una atrofia generalizada severa. El diagnóstico se inicia por sospecha clínica ante unos síntomas compatibles. Las exploraciones complementarias más relevantes en el estudio inicial y que apoyaran el diagnóstico serán: • serie esquelética: las anomalías son muy expresivas incluso en formas leves • determinación cuantitativa o cualitativa de la excreción de GAGs en orina La confirmación diagnóstica se realiza por la medición de la actividad enzimática en leucocitos o fibroblastos en cultivo y finalmente por el estudio genético. - 49 - Dentro del estudio tanto de afectación inicial como en el seguimiento debe incluirse además una imagen abdominal (ecografía o RM), exploración cardiológica (ecocardiografía y ECG), neurológica (escala de desarrollo y RM craneal), de los sentidos y vía aérea (audiometría, potenciales auditivos, exploración oftalmológica y otorrinolaringológica). En la tabla I se resumen los hallazgos habituales. Tabla 1. EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS EN LA MPS TIPO II Disostosis ósea con afectación Serie esquelética principal en columna y caderas Aumento de espacios perivasculares Afectación de sustancia blanca RM craneal Hidrocefalia Atrofia (en fases tardías) Ecocardiografía Eco abdominal Potenciales Evocados Auditivos Estudios de VCN Miocardiopatía hipertrófica Infiltración valvular Hepato-esplenomegalia Hipoacusia neurosensorial y de transmisión Sd. Compresión del túnel carpiano A pesar de los múltiples avances terapéuticos, en la enfermedad de Hunter el tratamiento multidisciplinar de soporte sigue siendo muy importante para asegurar al paciente la mejor calidad de vida posible. Estas medidas deben abordar tanto los diferentes aspectos de la afectación como sus necesidades generales para la integración en la vida diaria. La asistencia debe involucrar también a todos los especialistas necesarios para abarcar las posibles facetas de la afectación: neumólogos, cardiólogos, endocrinólogos, oftalmólogos, otorrinolaringólogos (Tabla II). Este seguimiento debe intentar ser coordinado - 50 - ya que el gran número de visitas puede interferir de forma relevante en la organización de la vida cotidiana5. Tabla 2. SINTOMAS DE LA ENFERMEDAD DE HUNTER Y TRATAMIENTO DE SOPORTE ESPECÍFICO ORTOPEDIA • Disostosis osea Cirugía correctora o protésica • Túnel carpiano Intervención de ampliación del canal OFTALMOLOGIA • Defectos de refracción Lentes • Glaucoma Tratamiento médico-quirúrgico • Infiltración nervio óptico Tratamiento médico • Hipertrofia adenoidea/amigdalar Resección quirúrgica • Otitis de repetición Drenajes transtimpánicos • Sordera Audífonos ORL NEUMOLOGIA • Infecciones de repetición Antibioterapia, broncodilatadores • Apneas nocturnas Soporte ventilatorio CARDIOLOGIA • Valvulopatía Reposición valvular • Miocardiopatía Tratamiento médico específico NEUROLOGIA • Retraso psicomotor/mental Estimulación precoz • Crisis comiciales Tratamiento anticomicial • Trastorno de conducta Tratamiento psicofarmacológico • Hidrocefalia Derivación ventricular • Compromiso medular Cirugía de ampliación canal CIRUGIA • Hernias de repetición Herniorrafia OTROS Fisioterapia y rehabilitación Soporte psicopedagógico - 51 - En estos momentos y a diferencia de la mucopolisacaridosis tipo I no se contempla el transplante de progenitores hematopoyéticos como tratamiento para el síndrome de Hunter aunque en los últimos años se han publicado algunas series con resultados dispares6. En 2006, la Food and Drug Administration, y en 2007 la European Medicines Agency aprobaron el uso de la idursulfasa (Elaprase®, Shire Human Genetic Therapies, Cambridge, MA, EE.UU.), forma purificada de la enzima iduronato 2 sulfatasa, producida por tecnología de ADN recombinante en una línea celular humana continua, como tratamiento enzimático sustitutivo del síndrome de Hunter. Se recomienda el tratamiento con idursulfasa de todos los pacientes con mucopolisacaridosis II. La respuesta a la TES dependerá de la gravedad de la propia enfermedad y de la edad a la que se inicia el tratamiento7-9. La mejoría de los síntomas con TES es más evidente en los primeros 12-18 meses de tratamiento. Hacia los 2 meses los GAG en orina se aproximan a los valores normales y hay una reducción evidente de las visceromegalias. Hacia los 3 meses mejoran las contracturas articulares por acción de la TES sobre los tejidos blandos periarticulares. Hacia los 6 meses de tratamiento, muchos pacientes aumentan la distancia que caminan en el test de la marcha de 6 minutos y la función pulmonar se estabiliza o mejora. Entre sus principales limitaciones, la TES no atraviesa la barrera hematoencefálica, no penetra el hueso y su coste es muy elevado. No se conoce su efecto sobre la patología cardiaca y ocular. El tratamiento debe iniciarse lo antes posible a partir de la confirmación diagnóstica para evitar la progresión de la enfermedad. Existen unas recomendaciones de tratamiento y seguimiento elaboradas por el comité español de HOS en vías de publicación. En pacientes con enfermedad grave - 52 - del SNC el tratamiento puede mejorar la calidad de vida de estos pacientes aliviando la obstrucción respiratoria, reduciendo las visceromegalias y el número de infecciones o incrementando la movilidad articular. No previene ni mejora la afectación neurológica por lo que en estos casos se sugiere consensuar entre médicos y familia una prueba terapéutica limitada (6-12 meses), que aclare la idoneidad del tratamiento10. - 53 - 4.4 BIBLIOGRAFÍA 1. Martin R, Beck M, Eng C, Giugliani R, Harmatz P, Muñoz V et al. Recognition and Diagnosis of Mucopolysaccharidosis II (Hunter Syndrome). Pediatrics 2008;121;e377-e386 2. Tuschl K, Gal A, Paschke E, Kircher S, Bodamer OA. Mucopolysaccharidosis type II in females: case report and review of literature. Pediatr Neurol 2005; 32:270–272 3. Del Toro-Riera M. Seguimiento de pacientes con síndrome de Hunter: el registro HOS (Hunter Outcome Survey). Rev Neurol 2007; 44 (Supl 1): S1317 4. Sanjurjo-Crespo P. Mucopolisacaridosis de tipo II: aspectos clínicos. Rev Neurol 2007; 44 (Supl 1): S3-6 5. Muenzer J, Beck M, Eng CM, Escolar ML, Giugliani R, Guffon NH et al. Multidisciplinary management of Hunter syndrome. Pediatrics 2009; 124: e1228-39. 6. Peters C, Steward CG; National Marrow Donor Program; International Bone Marrow Transplant Registry; Working Party on Inborn Errors, European Bone Marrow Transplant Group. Hematopoietic cell transplantation for inherited metabolic diseases: an overview of outcomes and practice guidelines. Bone Marrow Transplant 2003; 31: 229-39. 7. Wraith JE, Scarpa M, Beck M, Bodamer OA, De Meirleir L, Guffon N et al. Mucopolysaccharidosis type II (Hunter syndrome): a clinical review and recommendations for treatment in the era of enzyme replacement therapy. Eur J Pediatr 2008; 167: 267-77. 8. Wraith E. Enzyme replacement therapy with idursulfase in patients with mucopolysaccharidosis type II. Acta Pædiatrica 2008; 97: 76–78 9. Gutierrez-Solana L. Experiencia clínica del tratamiento de sustitución enzimática con idursulfasa. Rev Neurol 2007; 44 (Supl 1): S7-11 - 54 - 10. Muenzer J, Bodamer O, Burton B, Clarke L, Schulze Frenking G, Giugliani R, et al. The role of enzyme replacement therapy in severe Hunter syndrome—an expert panel consensus. Eur J Pediatr 2012; 171:181–188 - 55 - 5.ENFERMEDAD DE MAROTEAUX-LAMY (MPS TIPO VI). PRESENTACIÓN DE UN CASO GRAVE TRATADO CON TERAPIA ENZIMÁTICA SUSTITUTIVA Laura López Marín, Luis González Gutiérrez-Solana. 5.1 PRESENTACIÓN DEL CASO Niño de 1 año y 10 meses, que acude a nuestro hospital para segunda opinión. Había sido diagnosticado a los 7 meses de edad de mucopolisacaridosis (MPS) tipo VI (síndrome de Maroteaux-Lamy) en otro centro. Es el primer hijo de padres sanos no consanguíneos. No hay antecedentes familiares de interés desde el punto de vista neurológico. Nació a término tras un embarazo y un parto sin complicaciones. La exploración física neonatal fue normal con datos antropométricos dentro de la normalidad. Ya en el despistaje neonatal se objetivó una hipoacusia con disminución de un 40% de la audición en el oído izquierdo. A los 2 meses de edad ingresó por dificultad respiratoria en el contexto de una infección. A los 7 meses fue remitido a la consulta de pediatría general de dicho centro por rasgos dismórficos. En ese momento presentaba macrocefalia relativa (peso y talla en percentil 50, perímetro cefálico en percentil 97), facies tosca (narinas antevertidas, cejas gruesas, frente prominente), pectus carinatum, giba dorsolumbar, hígado a 4-5 cm del reborde costal y hernia inguinal derecha. Con la sospecha de enfermedad de depósito lisosomal se solicitaron las siguientes pruebas complementarias: - Valoración cardiológica: ECG normal. Ecografía cardiaca normal. - Serie ósea: amputación anterior de los cuerpos vertebrales L2 y L3 (Fig.1). Techos acetabulares convexos y coxa valga bilateral (Fig.2). Fémures cortos. Metacarpianos cortos y ensanchados con afilamiento proximal del 2º al 4º (Fig.3). - 56 - - Resonancia magnética (RM) cerebral: múltiples espacios dilatados en sustancia blanca periventricular posterior compatibles con espacios perivasculares de Virchow-Robin, con signos de gliosis de sustancia blanca adyacente. Silla turca aumentada de tamaño y aplanada y apófisis odontoides pequeña. - Excreción de glucosaminoglicanos (GAG) en orina de 24 horas: aumento de heparán y dermatán sulfato: 67,02 mg GAG/mmol creatinina (2,2416,5). - Estudio enzimático en fibroblastos: deficiencia de arilsulfatasa B (13,7 mmol/h. x mg proteína; valor control 546), con actividad normal de otras sulfatasas; compatible con MPS VI. Fig.1: radiografía lateral de columna en la que se aprecia la amputación anterior de los cuerpos vertebrales L2 y L3, con la consiguiente cifosis lumbar. Fig.2: radiografía de pelvis en la que se observan techos acetabulares convexos y coxa valga bilateral. - 57 - Fig.3: radiografía de miembro superior. Los metacarpianos son cortos y anchos con afilamiento proximal del 2º al 4º. - 58 - Llega a nuestro centro a los 22 meses. Presenta un retraso leve a nivel motor (marcha libre a los 16 meses) y en el lenguaje expresivo (sólo dice bisílabos referenciales). Es roncador nocturno habitual y está pendiente de ser valorado en la unidad de columna por cifosis no reductible. Ha sido intervenido de herniorrafia inguinal derecha. La curva pondero-estatural se ha ido estancando a partir de los 12 meses: al año de edad pesaba 7,900 Kg (p50) y medía 68,5 cm (p50), a los 14 meses pesaba 9 kg (p3-10) y medía 74 cm (p3-10), a los 22 meses pesa 10 Kg (p3-10) y mide 77,5 cm (<P3). El perímetro cefálico se ha mantenido en percentiles altos (p90-97). En la exploración física destaca: facies tosca, pabellones auriculares de implantación baja, escafocefalia con aumento de la sutura metópica y sagital anterior, cifosis dorsolumbar moderada, pectus carinatum, hepatomegalia a 5 cm del reborde costal, mínima hernia umbilical, manos cortas y gruesas en semiflexión, limitación en la flexo-abducción de caderas y contractura en flexión de ambas rodillas. Se realiza evaluación completa pretratamiento que incluye: - Valoración cardiológica: exploración física y ECG normales. Válvulas aurículo-ventriculares y sigmoideas ligeramente engrosadas. Válvula aórtica tricúspide. Insuficiencia mitral trivial. - Valoración ORL: hipertrofia adenoidea y amigdalar (grado III), rinorrea, moco en ambas cajas timpánicas, hipoacusia bilateral (respuestas hasta 70 dB, con patrón conductivo). Se indica adeno-amigdalectomía y miringotomía bilateral. - Valoración oftalmológica: córneas levemente deslustradas, depósitos subepiteliales puntiformes dispersos. - Valoración por traumatología: cifosis angular de 41º. - Polisomnografía de sueño: compatible con síndrome de apnea-hipopnea del sueño (SAOS) grave. - Evaluación neuropsicológica: en la escala de desarrollo de BrunetLezine obtiene un cociente de desarrollo de 85. - 59 - - RM cerebral y de médula cervical: marcada dilatación de espacios perivasculares de Virchow-Robin en el contexto de MPS VI (Fig.4). Disminución del tamaño del agujero magno, sin clara impronta sobre el parénquima bulbo-medular. - RM abdominal: discreta hepatomegalia homogénea (volumen hepático 458 cc). - Determinación de GAG en orina de 1 micción: 185 mg GAG/mmol creatinina (8,1-35,3). Fig.4: RM cerebral. Corte axial, secuencia T2-FLAIR. En sustancia blanca periventricular posterior se objetivan múltiples espacios dilatados compatibles con espacios perivasculares de Virchow-Robin. - 60 - Se organiza una reunión con los distintos especialistas y en un mismo acto quirúrgico se realiza la adeno-amigdalectomía, la miringotomía y se coloca un port-a-cath para la infusión del tratamiento enzimático sustitutivo (TES). 5.2 TRATAMIENTO Desde los 2 años recibe infusión semanal con la enzima recombinante galsulfasa (Naglazyme®) a la dosis establecida de 1 mg/kg, a través del port-acath. No ha presentado ninguna complicación relacionada con el dispositivo venoso. Tuvo una reacción urticarial en la infusión 60. Recibe el tratamiento en 5 horas. Presenta fiebre y escalofríos cuando se intenta aumentar el ritmo de infusión. Recibe premedicación con dexclorfeniramina y paracetamol. Actualmente tiene 5 años. A los 6 meses de tratamiento la excreción de GAG en orina había disminuido de forma drástica (35,8 mg GAG/mmol creatinina para valores normales entre 9,5-25,7) y en el momento actual se mantiene en valores normales (18,1 mg GAG/mmol creatinina). Ha desaparecido la rinorrrea constante y ha disminuido el número de infecciones respiratorias. La hepatomegalia se ha reducido (2-3 cm del reborde costal). No colabora en los test de función pulmonar ni en el “test de marcha de 12 minutos” pero la impresión subjetiva es de mejoría. Tras la adenoamigdalectomía y la miringotomía desapareció el SAOS y se normalizó la audición (PEAT: umbral en ambos oídos en 20 dB) con lo que mejoró su lenguaje expresivo. - 61 - Está escolarizado en su curso con buen aprendizaje, su comprensión y su expresión verbal son adecuadas a su edad con ligeras dificultades en la pronunciación. Recibe rehabilitación y apoyos psicopedagógicos y logopédicos en el colegio. Sigue revisiones periódicas por un equipo multidisciplinar (neurología, cardiología, ORL, oftalmología, traumatología, rehabilitación y neumología). Presenta una afectación somática grave con un retraso pondero-estatural muy importante (pesa 11,680 kg y mide 86 cm, ambos muy por debajo del percentil 3), cifosis dorsolumbar y contracturas a múltiples niveles (flexo de rodillas, codos y muñecas, limitación en la abducción y en la flexión anterior de hombros y en la flexión dorsal de ambos tobillos), con la consiguiente repercusión en sus habilidades motoras y en su autonomía. Hasta el momento actual, no ha precisado ninguna cirugía ortopédica ni ha desarrollado inestabilidad atlo-axoidea o compresión medular. Ha empeorado discretamente a nivel cardiaco presentando en las últimas revisiones insuficiencia mitral leve-moderada con prolapso mitral. A los 3 años de edad se realizó un estudio de conducción del nervio mediano compatible con un síndrome del túnel carpiano bilateral de intensidad leve, aparentemente asintomático y que, de momento, no ha empeorado. Hace unos meses comenzó de nuevo con ronquido nocturno y episodios frecuentes de apnea durante el sueño, debido a hipertrofia adenoidea obstructiva. El estudio polisomnográfico confirmó un SAOS grave por lo que fue intervenido de adenoidectomía por segunda vez, con buena evolución posterior. Además, se aprovechó el acto quirúrgico para realizar herniorrafia umbilical y epigástrica. - 62 - 5.3 DISCUSIÓN La mucopolisacaridosis tipo VI (MPS VI) o síndrome de Maroteaux-Lamy (MIM # 253200) es una enfermedad de depósito lisosomal, autosómica recesiva, descrita por primera vez en 1963 por los doctores Pierre Maroteaux y Maurice Lamy. Se produce por la acumulación del GAG dermatán sulfato como consecuencia de una deficiencia en la enzima lisosomal N- acetilgalactosamina-4-sulfatasa (arilsulfatasa B)1-3. El gen (ARSB) se localiza en el cromosoma 5 (5q13-5q14)4 y hasta la fecha se han descrito más de 130 mutaciones distintas, sin una clara correlación genotipo-fenotipo para la mayoría de ellas. Su prevalencia oscila entre 1 de cada 43.261 a 1 de cada 1,505.160 recién nacidos vivos5. Presenta un cuadro muy semejante a la MPS I, pero con una inteligencia normal. Los niños afectados generalmente son normales al nacer y el fenotipo progresa con el tiempo. La displasia esquelética es una de las características principales de este síndrome. Los pacientes suelen tener macrocefalia, talla baja, rigidez articular, deformidades esqueléticas severas como cifosis toracolumbar o escoliosis y subluxación de caderas. Radiológicamente muestran una disostosis múltiple florida: vértebras toracolumbares ovoideas o con forma de gancho por amputación de su porción anterosuperior, cráneo dolicocéfalo, silla turca agrandada en J u ω, ensanchamiento de las costillas y las clavículas, hipoplasia de los acetábulos, coxa valga, acortamiento de las tibias, ensanchamiento de las diáfisis de los huesos largos y afilamiento de los extremos proximales de los metacarpianos. Suelen desarrollar un síndrome del túnel carpiano como consecuencia de la afectación ósea y articular y del depósito de GAG en el retináculo flexor. Presentan facies “hurleroide” característica (prominencia frontal, cejas pobladas, nariz corta con raíz nasal hundida y narinas antevertidas, labios gruesos y macroglosia), hepatoesplenomegalia, - 63 - hernias abdominales, secreción nasal persistente, infecciones recurrentes de vías respiratorias superiores y oídos, hipoacusia mixta y SAOS 1-3, 5-8 . Las anomalías cardiacas son frecuentes e incluyen disfunción valvular, engrosamiento miocárdico y estenosis coronaria9. Destaca la afectación visual por opacidad corneal. La neuroimagen puede evidenciar aumento de los espacios perivasculares de Virchow-Robin, alteración de la sustancia blanca y dilatación ventricular10. Algunos pacientes pueden desarrollar hidrocefalia comunicante debido al depósito de GAG en el espacio subaracnoideo. El diagnóstico puede retrasarse porque los síntomas clásicos de hipertensión intracraneal (cefalea matutina, vómitos) no suelen estar presentes. En algunos pacientes se manifiesta sólo como un rápido deterioro visual11. También pueden sufrir compresión de la médula cervical. Existe una gran variabilidad en la gravedad de la expresión clínica, desde pacientes con afectación marcada desde el primer año de vida, a otros con enfermedad lentamente progresiva durante décadas. Swiedler et al, proponen una clasificación basada en la excreción urinaria de GAG antes de comenzar la TES. De este modo, una cantidad alta (>200 µg GAG/mg creatinina) se relaciona con un inicio más precoz y un curso más rápido y grave de la enfermedad (talla final entre 80 y 120 cm, retraso ponderal, disostosis múltiple grave y muerte antes de la segunda o tercera década de la vida). Por el contrario, cantidades inferiores a 100 µg GAG/mg creatinina se relacionan con formas lentamente progresivas (talla mayor de 140 cm, displasia esquelética leve y muerte en la cuarta o quinta década de la vida) (12). Nuestro paciente, cuyo fenotipo es grave (a los 5 años mide 86 cm y presenta una afectación esquelética severa) tenía una excreción pretratamiento de 1635 µg GAG/mg creatinina (185 mg GAG/mmol creatinina). La aproximación diagnóstica se basa en la sospecha clínica, los exámenes radiológicos y la determinación de GAG en la orina (excreción aumentada de dermatán sulfato). El diagnóstico se confirma midiendo la actividad enzimática de arilsulfatasa B en gota seca, leucocitos o fibroblastos y mediante estudios moleculares1-3,5. El diagnóstico precoz es fundamental ya que existe un - 64 - tratamiento (TES) que mejora y/o frena la progresión de algunos síntomas de la enfermedad. Debe descartarse MPS en todo niño con una o más de las siguientes características: facies tosca o “hurleroide”, visceromegalias, hernias inguinales recidivantes o bilaterales o hernia umbilical que haya precisado cirugía, sordera en la primera infancia, SAOS grave, síndrome del túnel carpiano en la infancia, contracturas articulares y/o mano en garra, displasia esquelética, talla baja, opacidad corneal y cardiopatía (afectación valvular, miocardiopatía o estenosis coronaria). Por supuesto, una vez confirmado el diagnóstico, el tratamiento debe comenzarse lo antes posible, ya que los resultados de la TES son mejores cuanto más precozmente se inicie13. Nuestro paciente debutó con hipoacusia al nacimiento, se diagnosticó a los 7 meses de vida y, sin embargo, no recibió tratamiento hasta los 2 años, transcurriendo así muchos meses en los que la enfermedad siguió progresando y produciendo lesiones (esqueléticas, valvulopatía) en parte irreversibles. La TES con galsulfasa (Naglazyme®) es el tratamiento de elección en cualquier niño con diagnóstico confirmado de MPS tipo VI. Consigue mejoría a nivel somático con la consiguiente repercusión sobre la calidad de vida: disminuye la excreción de GAG en la orina, las visceromegalias y el depósito de GAG a nivel miocárdico y ORL (mejora el SAOS y reduce el número de infecciones), aumenta la capacidad vital forzada y produce cierta mejoría en el rango de movilidad articular. Sin embargo, la enzima no llega bien al hueso por lo que no actúa sobre las manifestaciones esqueléticas y tampoco mejora la valvulopatía14-16. El trasplante de progenitores hematopoyéticos (médula ósea o células de cordón umbilical) también resuelve las visceromegalias, estabiliza la función cardiopulmonar, mejora la agudeza visual y la movilidad articular, pero, en el momento actual, se prefiere la TES, ya que también es eficaz y es más segura17-18. - 65 - La dosis recomendada es 1 mg/kg/semanal intravenoso (iv). El tiempo recomendado de infusión es de 4 horas, aunque el ritmo se ajustará posteriormente según la tolerancia del paciente. Hay niños, como nuestro paciente, que precisan una infusión más lenta debido a la aparición de efectos secundarios. Los pacientes tratados con Naglazyme® pueden desarrollar reacciones adversas asociadas con la perfusión (definidas como cualquier acontecimiento adverso relacionado que se produzca durante la perfusión o hasta el final del día de la perfusión). La mayoría de las veces estas reacciones son leves (fiebre, escalofríos, cefalea, urticaria, vómitos, aumento de la tensión arterial, dolor retroesternal, dolor articular). Si ocurren, se recomienda parar la infusión, administrar antihistamínicos, antipiréticos y, en algunos casos, corticoides. Si los síntomas ceden, se puede reiniciar la infusión a la mitad de la velocidad a la que se produjo la reacción. Hay que tener en cuenta que estos síntomas leves pueden evolucionar a síntomas más graves si no se tratan, por lo que es muy importante tener el equipamiento necesario a mano y controlar periódicamente la frecuencia cardiaca, la frecuencia respiratoria, la temperatura, la saturación de oxígeno y la tensión arterial. Si se produce una reacción adversa grave (edema angioneurótico, hipotensión, disnea, broncoespasmo, dificultad respiratoria, apnea, urticaria grave) es necesario parar la infusión, administrar adrenalina intramuscular, corticoides y antihistamínicos iv y, si existe broncoespasmo, salbutamol inhalado. Es importante recoger una muestra de sangre para determinar anticuerpos anti-galsulfasa. Si los síntomas ceden, se considerará reiniciar la infusión a la mitad de la velocidad a la que se produjo la reacción. Las infusiones subsiguientes deberían manejarse con una infusión más lenta (incluso 20 horas) y con antihistamínicos, antipiréticos y corticoides profilácticos. Si aparece un cuadro de anafilaxia la decisión de volver a administrar o no Naglazyme® debe sopesarse de forma individualizada15,19. - 66 - Además de la TES es muy importante realizar un buen manejo sintomático de las complicaciones que vayan surgiendo en la evolución de la enfermedad. Así, todos estos niños deben recibir apoyos escolares psicopedagógicos, logopedia y fisioterapia de manera continuada. Se debe indicar un tratamiento intensivo antibiótico de las otitis, drenajes transtimpánicos si existen otitis de repetición u otitis media serosa que condiciona hipoacusia y adeno-amigdalectomía si padecen un SAOS severo. En algunos casos de SAOS grave está indicada la ventilación nocturna no invasiva. Algunos pacientes precisan en su evolución cirugía de la columna o descompresión del nervio mediano. Cuando existe compresión medular cervical o inestabilidad atlo-axoidea y repercusión neurológica puede ser necesaria una intervención neuroquirúrgica. Es muy importante conocer que los procedimientos anestésicos representan un alto riesgo en las MPS, especialmente en los niños con inestabilidad atlo-axoidea. En estos pacientes hay que evitar la hiperextensión del cuello y la intubación puede ser complicada. Además, la recuperación postoperatoria puede ser lenta y presentar complicaciones como la obstrucción de la vía aérea. Por todo esto, los pacientes con MPS deben ser anestesiados en centros bien dotados y que dispongan de anestesistas experimentados 5,8,15,20. El carácter progresivo de esta enfermedad exige una evaluación continuada de su situación clínica, incluyendo principalmente visión, audición, movilidad articular y función cardiopulmonar. El seguimiento de estos niños implica, por tanto, a un equipo multidisciplinario capaz de evaluar la progresión de los síntomas y el tratamiento más adecuado en cada caso. - 67 - 5.4 BIBLIOGRAFÍA 1. Wraith JE. Mucopolysaccharidoses and oligosaccharidoses. In: Fernandes J, Saudubray JM, van den Berghe G, Walter JH, eds. Inborn metabolic diseases. Diagnosis and treatment, 4th ed. Heidelberg: Springer-Verlag; 2006. p. 496-507. 2. Bueno Sánchez M, Ramos Fuentes FJ. Mucopolisacaridosis. En: Sanjurjo P, Baldellou A, eds. Diagnóstico y tratamiento de las enfermedades metabólicas hereditarias, 3ª ed. Madrid: Ergon; 2010. p. 795-804. 3. Nyhan WL, Barshop BA, Ozand PT. Maroteaux-Lamy disease/ mucopolysaccharidosis VI (MPS VI)/ N-acetylgalactosamine-4-sulfatase deficiency. In: Nyhan WL, Barshop BA, Ozand PT, eds. Atlas of metabolic Diseases, 2nd ed. London: Hodder education; 2005. p. 539-45. 4. Litjens T, Baker EG, Beckmann KR, Morris CP, Hopwood JJ, Callen DF. Chromosomal localization of ARSB, the gene for human Nacetylgalactosamine-4-sulphatase. Hum Genet 1989; 82: 67-8. 5. Valayannopoulos V, Nicely H, Harmatz P, Turbeville S. Mucopolysaccharidosis VI. Orphanet J Rare Dis 2010; 5: 5. 6. Simmons MA, Bruce IA, Penney S, Wraith E, Rothera MP. Otorhinolaryngological manifestations of the mucopolysaccharidoses. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2005; 69: 589-95. 7. Shih SL, Lee YJ, Lin SP, Sheu CY, Blickman JG. Airway changes in children with mucopolysaccharidoses 6. Acta Radiol 2002; 43: 40-3. 8. Santos S, López L, González L, Domínguez MJ. Hipoacusia y problemas de vía aérea en niños con mucopolisacaridosis. Acta Otorrinolaringol Esp 2011; 62: 411-7. - 68 - 9. Chen MR, Lin SP, Hwang HK, Yu CH. Cardiovascular changes in mucopolysaccharidoses in Taiwan. Acta Cardiol 2005; 60: 51-3. 10. Vedolin L, Schwartz IV, Komlos M, et al. Brain MRI in mucopolysaccharidosis: effect of aging and correlation with biochemical findings. Neurology 2007, 69:917-24. 11. Schwartz GP, Cohen EJ. Hydrocephalus in Maroteaux-Lamy syndrome. Arch Ophthalmol 1998; 116: 400. 12. Swiedler SJ, Beck M, Bajbouj M, et al. Threshold effect of urinary glycosaminoglycans and the walk test as indicators of disease progression in a survey of subjects with Mucopolysaccharidosis VI (Maroteaux-Lamy syndrome). Am J Med Genet A 2005; 134A:144-50. 13. McGill JJ, Inwood AC, Coman DJ, et al. Enzyme replacement therapy for mucopolysaccharidosis VI from 8 weeks of age--a sibling control study. Clin Genet 2010; 77:492-8. 14. Harmatz P, Giugliani R, Schwartz I, et al. Enzyme replacement therapy for mucopolysaccharidosis VI: a phase 3, randomized, double-blind, placebocontrolled, multinational study of recombinant human N-acetylgalactosamine 4-sulfatase (recombinant human arylsulfatase B or rhASB) and follow-on, open label extension study. J Pediatr 2006; 148: 533-9. 15. Giugliani R, Harmatz P, Wraith JE. Management guidelines for mucopolysaccharidosis VI. Pediatrics 2007; 120: 405-18. 16. Harmatz P, Giugliani R, Schwartz IV, et al. Long-term follow-up of endurance and safety outcomes during enzyme replacement therapy for mucopolysaccharidosis VI: Final results of three clinical studies of recombinant human Nacetylgalactosamine 4-sulfatase. Mol Genet Metab 2008; 94: 469-75. - 69 - 17. Herskhovitz E, Young E, Rainer J, et al. Bone marrow transplantation for Maroteaux-Lamy syndrome (MPS VI): long term follow-up. J Inherit Metab Dis 1999; 22: 50-62. 18. Sean Turbeville, Helen Nicely, J. Douglas Rizzo, et al. Clinical outcomes following hematopoietic stem cell transplantation for the treatment of mucopolysaccharidosis VI. Mol Genet Metab 2011; 102: 111–5. 19. Ficha técnica de naglazyme® [BioMarin]: naglazyme® (galsulfase) dosing and administration guide. Naglazyme Prescribing Information. 2006. Ref Type: Pamphlet. 20. Chan YL, Lin SP, Man TT, Cheng CR. Clinical experience in anesthetic management for children with mucopolysaccharidoses: Report of ten cases. Acta Paediatr Taiwan 2001; 42: 306-8. - 70 - 6.- ENFERMEDAD DE MAROTEAUX-LAMY (MPS TIPO VI) EN GEMELAS UNIVITELINAS M.Pineda, M.O’Callaghan, V.Delgadillo, A Fernández Lopez. 6.1 INTRODUCCIÓN La mucopolisacaridosis VI (MPS VI) o enfermedad de Maroteaux-Lamy (MIM # 253200) fue descrita en 1963 por Pierre Maroteaux y Maurice Lamy. Es una enfermedad lisosomal con afectación multisistémica producida por el déficit o ausencia de arilsulfatasa B y se produce acúmulo de dermatán sulfato. Los pacientes muestran una elevación de glucosaminoglicanos en orina >100 µg/mg creatinina en las formas más graves. La eliminación es menor en las formas más leves. Es una enfermedad autosómica recesiva producida por mutaciones en el gen ARSB, localizado en el cromosoma 5 (5q13-5q14). La prevalencia es de 1/43.261 recién nacidos vivos en Alemania y en otros países como Suecia de 1/1.505.160. La característica clínica de esta enfermedad es la displasia ósea con talla baja, disóstosis múltiple y afectación de las vértebras y articulaciones. Pueden presentar además afectación de válvulas cardíacas, hepatoesplenomegalia, reducción de la función pulmonar, otitis media aguda, sordera, opacidades corneales, hernias inguinales-umbilicales y túnel carpiano. A nivel del sistema nervioso central el nivel cognitivo es normal, pero pueden presentar compresión cervical producida por inestabilidad de la columna, engrosamiento meníngeo y/o compresión ósea, hidrocefalia comunicante y atrofia óptica. Presentamos la evolución clínica de dos hermanas gemelas univitelinas con diferente gravedad en su afectación clínica. 6.2 PRESENTACIÓN Y OBSERVACIONES CLÍNICAS - 71 - 6.2.1 Paciente nº 1 Niña de 11 años y 10 meses de edad sin antecedentes familiares de interés y hermana mayor sana. Gestación gemelar (monocorial biamniòtica) de 36 semanas con somatometría normal (peso: 2650 gr, perímetro cefálico: 34,5 cm y longitud: 49 cm). Al nacer se le apreció pie zambo derecho con flexo de rodilla y displasia de cadera. Las extremidades inferiores estaban flexionadas y rotadas sobre su hermana. A los 2 meses se detectó hernia inguinal que precisó intervención quirúrgica a los 3 meses de edad. Alcanzó la sedestación estable a los 6 meses y a los a 11 meses se evidenciaron rasgos toscos con hipertelorismo y un perímetro craneal de 48,5 cm (percentil 70). Presentó frecuentes episodios de otitis media aguda. Adquirió la marcha autónoma a los 16 mesos y se evidenció marcada cifosis lumbar. A los 18 meses de edad pesaba 12.540 kg (percentil 50) con talla de 82,5 cm (percentil 50) y no presentaba visceromegalias. El lenguaje y desarrollo psicomotor eran normales para su edad pero los rasgos toscos motivaron la realización de glucosaminoglicanos (GAGs) en orina que mostraron valores de 45,8 GAG/mol creatinina (0,94-5.5). Se identificó el deramatán sulfato y el estudio de la N-acetylgalactosamina 4sulfatasa evidenció un déficit de la actividad enzimática que fue indetectable (Dra. Coll, Instituto de Bioquíca Clínica). El estudio genético molecular mostró las mutaciónes IVS5+2 y c238delG en el gen ARSB (Dr. Grinberg, UB). La RMN craneal mostró aumento de los espacios subaracnoideos y estenosis del canal cervical. El estudio cardiológico reveló afectación mitral leve. A partir de los 3 años de edad se inició una desaceleración en la talla con peso adecuado. A los 4 años se apreció el inicio de las retracciones en las articulaciones de los dedos de las manos. Por hidrocefalia progresiva (figura 1) precisó colocación de válvula de derivación ventrículo-peritoneal con recambio - 72 - a los 3 meses por hiperdrenaje con presencia de hematomas subdurales bilaterales. En dos ocasiones más ha precisado recambio valvular. Figura 1: TAC craneal que evidencia hidrocefalia A los 4 años y 6 meses precisó intervención quirúrgica de la hernia inguinal izquierda. Inició hiperplasia gingival y al andar un aumento de la lordosis lumbar con arrastre del antepié, pérdida de fuerza en extremidad inferior derecha, aumento de los reflejos osteotendinosos y clonus aquíleo derecho. Ante el cuadro de mielopatia cervical progresiva precisó descompresión del foramen magno, fijación occipito-cervical con injerto autólogo hasta C2 y adaptación posterior de Halo-Jacket. La recuperación fue excelente y a los dos meses se le coloca un port-a-cath para iniciar tratamiento enzimático endovenoso con Galsulfasa 1mg/kg/semanal (4 años y 9 meses). A los pocos meses los GAGs descendieron 8,2 GAG/mol creatinina. - 73 - A los 7 años presentó descompensación de su mielopatia cervical con reestenosis a nivel cervical posterior, por osteofito. Se practicó descompresión quirúrgica cervical posterior con extracción del injerto de costilla y laminas hasta C5. Se practicó artrodesis occipito-cervical (C2-C5). Hasta la actualidad siguen escolarización normal para su edad pero persisten cifolordosis y retracciones a nivel poplíteo. El perímetro craneal se halla en +3DS, con peso en -3DS y talla en -7DS. Presenta leves opacidades corneales y valvulopatía mitral y tricúspide. Su capacidad funcional respiratoria se halla en límites normales. El test de la marcha de seis minutos andando alcanza 400 metros. Sube 77 escalones en 57 segundos. La eliminación de GAGs se ha reducido a 8,2 GAG/mol creatinina (0,94-5.5) 6.2.2 Paciente nº 2 Niña de 11 años y 10 meses de edad, segunda gemela (monocorial biamniótica). Peso al nacimiento fue de 2265 kg con perímetro cefálico: 28 cm y longitud: 44 cm. Alcanzó la sedestación a los 6 meses y a los 11 meses se evidenciaron rasgos toscos con hipertelorismo y perímetro craneal de 48,5 cm (percentil…..). Adquirió la marcha a los 16 meses y se evidenció cifosis lumbar. A los 18 meses de edad el peso era de 12,250 kg (percentil 50) con talla de 84cm (>percentil 50) sin visceromegalias en la exploración. Presentó diversos episodios de otitis media. El lenguaje y nivel de desarrollo también eran normales para su edad y fueron los rasgos toscos similares a la hermana, el motivo de realizar determinación de glucosaminoglicanos (GAGs) en orina que fueron de 39,64 GAG/mol creatinina (0,94-5.5). Se indentificó igualmente el Deramatan sulfato y el estudio de la N-acetylgalactosamina 4sulfatasa evidenció un déficit de actividad enzimática que era indetectable (Dra. Coll, Institut de Bioquímica Clínica). El estudio genético molecular mostró las mutaciónes IVS5+2 y c238delG en el gen ARSB - 74 - A los 2 años y 4 meses de edad también presentó una hernia umbilical que fue intervenida quirúrgicamente. A los 4 años precisó colocación de válvula de derivación ventrículo-peritoneal por aumento progresivo del perímetro cefálico con hidrocefalia evidenciada en la RMN craneal (figura 2), disminución de la agudeza visual (0.6) y palidez pupilar. También presentaba colecciones subdurales bilaterales. Un mes después se evidenció inestabilidad en la marcha con tetraparesia progresiva (4/5) y aparición de signos piramidales. La RMN espinal (figura 3) mostró estenosis grave del foramen magno e hipoplasia del odontoides. Los potenciales evocados sensitivos mostraban una afectación cordonal.. Se practicó descompresión quirúrgica de foramen magno y fijación óccipito-cervical a nivel de C2 y parte posterior del atlas. Se utiliza hueso autólogo de occipital y autoinjerto de costilla e hidroxiapatita y sistema de fijación mediante cable de titanio. La intervención se realiza con monitorización de potenciales sensitivos y motores. Posteriormente se colocó un halo de fijación externa. Figura 2: Resonancia Magnética craneal con higromas subdurales - 75 - Figura 3: Resonancia Magnética medular que evidencia estenosis medular a nivel cervical. A los 4 años y 7 meses presentó disfunción valvular por hiperdrenaje y se colocó válvula programable. Posteriormente se le colocó también un port-a-cath para iniciar tratamiento enzimático endovenoso con Galsulfasa 1mg/kg/semanal (4 años y 9 meses). A los poco meses los GAGs descendieron 8,2 GAG/mol creatinina. En aquellos momentos pesaba 17 kg (percentil 50) y la talla era de 88 cm (DS). A los 5 años y 3 meses reingresa para tratamiento quirúrgico de recidiva de su hernia umbilical y a la vez se le practicó tenotomía aquílea bilateral y fasciotomia plantar bilateral. A los 6 años precisó nueva herniorrafia umbilical y se le colocó una malla de Goretex. - 76 - A los 8 años ante las importantes opacidades corneales, se le practica una queratoplastia lamelar anterior anterior profunda en ojo derecho y un mes después queratoplastia penetrante en ojo izquierdo. A los 9 años y 6 meses precisó de liberación de canal carpiano bilateral. A los 10 años presentó hipoacusia mixta en oído izquierdo y de transmisión en oído derecho. También presentava insuficiencia mitral, tricúspide y aórtica con presión pulmonar normal. El test de la marcha de 6 minutos andando alcanza 426 metros. la talla se hallaba en 104,5 cm (-6DS) con un peso de 21,500 kg (2D) y perímetro cefálicon de 56 cm (DS). La eliminación de GAGs se ha reducido a 10,26 GAG/mol creatinina (0,94-5.5). En espirometria: FVC: 0.62, FEV.5 0.36 y FVC: 83,87%. A los 11 años la talla fue de 105 cm (DS) y el peso de 21,500 kgr (DS). El test de la marcha de 6 minutos andando alcanza 345 m. Sube 77 escalones en 1 minuto 30 segundos. La afectación de otros órganos permanece estable y no han reaparecido opacidades corneales. 6.3 DISCUSIÓN La displasia ósea en estos enfermos son las anomalías y deformidades esqueléticas que se evidencian con deformación ósea de los metacarpianos, displasia de las cabezas femorales, cuerpos vertebrales en pico de loro, engrosamiento de las costillas y clavículas cortas e irregulares. Durante el crecimiento la giba dorsolumbar puede ir apareciendo con una cifosis dorsolumbar. La inestabilidad atlanto-axial debido a hipoplasia de la odontoides puede llegar a producir una mielopatia progresiva muy frecuente en región cervical, con afectación progresiva de las vías cortico-espinales hasta producir una paraparesia o tetraparesia. Su etiología es por varios factores como el acúmulo de glucosaminoglicanos en la dura y en los ligamentos, la cifoescoliosis y la estenosis ósea. La - 77 - deformación vertebral les produce atrapamiento de las raíces nerviosas o afectación medular secundaria a la espondilolistesis. Las lumbalgias son frecuentes en estos pacientes. La displasia de cadera también se observa con frecuencia. Las contracturas en flexión de los dedos evolucionan hacia una mano en garra y entorpece la motilidad fina de las manos. Las contracturas en flexión a nivel de hombros, codos, rodillas disminuyen los ángulos de extensión dando lugar a una marcha anómala con la aparición de marcha en puntillas. La talla en estos pacientes se ve muy reducida no sobrepasando los 100-140 cm en edad adulta. La deformidad torácica con los años puede producir una insuficiencia respiratoria. Por todo ello los controles ortopédicos periódicos y la rehabilitación son primordiales en estos pacientes. Otro de los órganos afectados es la cornea en un 95% de los pacientes con MPSVI que puede llegar a producir un aumento de la presión intraocular. El engrosamiento de la duramadre asÍ como la disfunción de los plexos coroideos da lugar a un aumento lento y progresivo de la presión intracraneal que se manifiesta con pérdida de agudeza visual y cefaleas. Estas pacientes a su corta edad han presentado toda la sintomatología de esta enfermedad. Nuestras pacientes llevan 7 años de tratamiento ininterrumpido con enzima recombinante y no han precisado nueva intervención de descompresión medular. La afectación ósea progresa lentamente a nivel de la deformidad torácica, retracciones distales de los dedos y cifolordosis. La afectación ocular, auditiva y cardiaca permanece estable. - 78 - Figura 4: Otopantomografia: se observa la importante mal posición dentaria - 79 - 6.4 BIBLIOGRAFÍA 1. Maroteaux P, Levèque B, Marie J, Lamy M. A new dysostosis with urinary eliimination of chondroitin sulfate B [in French].Presse Med. 1963;71:1849– 52. 2. Neufeld E, Muenzer J. The mucopolysaccharidoses. In: Scriver C, Beaudet A, Valle D, Sly W, eds. The Metabolic and Molecular. Bases of Inherited Disease. 8th ed. New York, NY: McGraw-Hill; 2001:3421–52. 3. Garrido E, Cormand B, Hopwood JJ, Chabás A, Grinberg D, Vilageliu L. Maroteaux-Lamy syndrome: functional characterization of pathogenic mutations and polymorphisms in the arylsulfatase B gene. Mol Genet Metab. 2008 Jul;94(3):305-12. - 80 - 7.- ENFERMEDAD DE HURLER (MPS TIPO I) Fco. Javier Aguirre Rodríguez 7.1 PRESENTACIÓN ANTECEDENTES FAMILIARES: Padres consanguíneos 4º grado. G-A-V:1-0-1. Resto sin interés. ANTECEDENTES PERSONALES: Embarazo: curso normal. Serología TORCH, rubéola negativa. SGB materno negativo, parto: a término 39 semanas de gestación, cesárea por presentación nalgas. Periodo neonatal: peso al nacimiento: 3.600grs, ingresado tras parto por sospecha de displasia de cadera. Inmunizaciones: según calendario. Enfermedades previas: ductus arterioso persistente sin repercusión hemodinámica. Alergias: ninguna conocida. Desarrollo psicomotor: considerado normal. Motivo de consulta: Lactante de 8 meses con marcada escoliosis dorsal y fenotipo peculiar, en seguimiento por servicio de Traumatología por la existencia de una displasia de cadera que ha precisado tratamiento ortopédico. Exploración: BEG. Cráneo plagiocefalia. Dismórfias: narinas antevertidas, base nasal ancha, leve hirsutismo. Discromías: manchas mongólicas a nivel lumbar y glúteo. Auscultación: soplo sistólico II/IV cardiopulmonar normal. Abdomen: hepatomegalia de 3 cm. A nivel de tórax se aprecia asimetría, con hemitórax - 81 - izquierdo a menor altura que derecho, relacionado con importante escoliosis. ORL normal. Pupilas isocóricas y normorreactivas. Pares craneales normales. Leve retracción a nivel de pronosupinación de ambas extremidades superiores (EESS). Tono de extremidades inferiores (EEII) algo aumentado. Reflejos miotáticos normales. Tendencia equina en bipedestación. El examen de la columna vertebral, mostró asimetría a nivel de los hombros, en la línea de la cintura y en la distancia entre flancos y codos. Se encuentra escoliosis dorsal hacia la derecha y lumbar hacia izda. (Figura 1, 2). Figura 1 Figura 2 Figura 3 Figura 4 - 82 - 7.2 DISCUSIÓN En la exploración se aprecian rasgos faciales peculiares, junto con hepatomegalia de 3 cm. Que con el transcurso de los meses se van acentuando, las manos son gruesas, dedos cortos y aumentados de grosor. (foto 3,4). Aparece respiración ruidosa prácticamente desde nacimiento, por lo que ante el cuadro clínico de dismórfias fáciles, retracciones articulares, megálias abdominales y el curso progresivo de la misma, se sospechó una enfermedad por deposito. Previamente se realiza estudio protocolizado para diagnostico de polimalformaciones como es el Cariotipo alta resolución 46 XY (estudio de los cromosomas con una resolución más alta que la del análisis cromosómico estándar. Los cromosomas están dispuestos de manera tal, que se alargan un poco, por lo que se pueden ver más bandas. Esto permite observar partes más reducidas del cromosoma e identificar, de este modo, anomalías cromosómicas estructurales más pequeñas que no pueden ser vistas en un análisis de rutina) sin alteraciones. Ante la sospecha de una enfermedad de depósito se procede a la recogida de orina de 24 horas para estudio de oligosacaridos (OGS) y glucoaminoclicanos - 83 - (GAG), aparece test de Berry positivo, test de azul de dimetiletil 67.08 (control 2 a 16.50) (ambos son test cuantitativos de glucoaminoclicanos), cromatografía capa fina de GAG (test cualitativo de glucoaminoglicanos) alterado, mostrando unos niveles patológicos de dermatán y heparan sulfato. 7.3 DIAGNÓSTICO DEFINITIVO Se realiza biopsia de piel para realizar cultivo de fibroblasto, en los cuales se mide la actividad de las diferentes enzimas lisosomales, apareciendo una deficiencia de α-L-iduronidasa. Se establece el diagnostico definitivo de Mucopolisacaridosis I o enfermedad de Hurler. 7.4 TRATAMIENTO Inicia tratamiento enzimático sustitutivo con Laronidasa (Aldurazyme). La administración intravenosa de la enzima deficiente, se realiza una vez en semana, a través de “port a cath” a dosis de 1mg/kg. 7.5 BIBLIOGRAFÍA - 84 - 1. Aicardi J, Hanefel F. Metabolic diseases. In Aicardi J. ed. Disease of the nervous system in childhood. Londres. 2009. p 253-55. 2. Barkovich A. Trastornos tóxicos y metabólicos del cerebro. In Neuroimagenología Pediátrica. Buenos Aires. 2001.p 124-29. 3. Fenichel GM. Retraso psicomotor y regresión. In Fenichel GM ed. Neurología pediátrica clínica. Un enfoque por signos y síntomas. 2010. p293-312 4. Mabe P, Leistner S, Schwartz I, Las Mucopolisacaridosis. In Errores innatos en el metabolismo del niño, Santiago de Chile, Universitaria. 2003. p 22556. 5. Mabe P, Las Mucopolisacaridosis. Rev Chil Nutr Vol. 31, N° 1, Abril 2003, pags. 8-16 6. Sanjurjo P, Baldellou A.Mucopolisacaridosis. In Enfermedades metabólicas hereditarias. Madrid.2006. p 621-629. - 85 - 8. ENFERMEDAD DE HURLER (MPS TIPO I). CASO CLÍNICO Antonio González-Meneses López 8.1 PRESENTACIÓN Niña de 2 y medio años que es enviada a la consulta de Dismorfología de nuestro centro por presentar cifosis dorsal intensa, ante la sospecha de que pudiera tratarse de algún tipo de displasia ósea. ANTECEDENTES FAMILIARES: Segunda hija de padres sanos no consanguíneos. Tiene una hermana mayor sana. Destaca una prima hermana de la madre que fue diagnosticada de mucopolisacaridosis tipo I y trasplantada en otra comunidad de médula ósea en la primera infancia hace más de 10 años y un hermano de la madre falleció de mucopolisacaridosis tipo I. ANTECEDENTES PERSONALES: Nacida tras parto vaginal a las 40 semanas sin alteraciones en el mismo. Ha seguido las indicaciones de vacunas recomendadas por el calendario vacunal vigente en Andalucía. Desde el primer año de vida presentó infecciones recurrentes nasales especialmente en invierno. Desde los 18 meses su madre detectó una curvadura progresiva de la columna lumbar lo que hizo que su pediatra la derivara al traumatólogo, que al detectar una hipoplasia en el cuerpo vertebral de la L3 la derivó a la consulta de dismorfología para descartar una displasia ósea. - 86 - Exploración: A la exploración vemos a una niña de dos años y medio, con desarrollo psicomotor normal. Destaca una cifosis lumbar más evidente cuando se encuentra sentada. Sin embargo, a la exploración sistemática destaca a su vez: • Manos con limitación a la extensión de las articulaciones distales de los dedos, que se encuentran levemente flexionados, especialmente en estas articulaciones distales. • Limitación a la extensión total de los codos y rodillas.Esto hace que la postura en bipedestación de la niña sea con las rodillas ligeramente flexionadas. • Lengua algo grande que protruye levemente de la boca. Hepatomegalia de 2 cm y esplenomegalia de 1 cm. Leve opacidad corneal. Se envió a oftalmología para valorar la opacidad corneal detectada, indicando que se trataba de opacidad corneal difusa sin edema ni aumento de la presión intraocular. Ante la sospecha de una enfermedad de depósito lisosomal se procedió a solicitar la cuantificación de glucosaminoglicanos y oligosacáridos en orina. Figura 1. Niña afecta de mucopolisacaridosis tipo I en el momento de su diagnóstico. Nótese la postura de ambas manos, y la imposibilidad de la extensión completa de la rodilla. La lengua, que es grande, protruye fuera de la boca. - 87 - Pruebas de laboratorio: Los oligosacáridos en orina fueron normales, pero se detectó un aumento de mucopolisacáridos a expensas de heparán y dermatán sulfatos, compatible con mucopolisacaridosis tipos I o II. Ante la sospecha de una mucopolisacaridosis tipo I forma Hurler (por la edad de los síntomas en la niña) se procedió a la determinación de la actividad enzimática de la alfa-1-iduronidasa, con resultados de actividad enzimática no detectable. Esta determinación se realizó primero en sangre seca sobre papel, confirmándola posteriormente en leucocitos. Ante la confirmación diagnóstica enzimática de mucopolisacaridosis tipo I forma Hurler, se procedió al estudio mutacional detectándose una heterocigosis compuesta con las mutaciones de la enzima alfa-I-Iduronidasa de W402X y L396P. - 88 - 8.2 TRATAMIENTO Tratamiento enzimático sustitutivo y trasplante de médula ósea: Ante el diagnóstico inequívoco de mucopolisacaridosis tipo I tanto por estudio enzimático como por estudio mutacional, se procedió a iniciar infusiones semanales de alfa-Iduronidasa recombinante tras la colocación de un reservorio subcutáneo que facilitase su administración. Paralelamente, se envió a la unidad de Hematología para valorar su idoneidad para un trasplante de progenitores hematopoyéticos. Las infusiones de enzima recombinante se llevaron a cabo en el hospital de día utilizando premedicación y siguiendo las instrucciones del prospecto siendo muy bien toleradas. Se determinaron niveles de anticuerpos anti aldurazyme tanto antes de la primera infusión como posteriormente siendo negativos en todo momento (anticuerpos tipo IgE e IgG). Se determinó por el servicio de hematología que era adecuada para trasplante hematopoyético y que una de sus hermanas era una donante adecuada siendo compatible su médula ósea y no siendo portadora de la enfermedad (factor éste último que puede considerarse limitante al tenerse una menor actividad enzimática si uno de los alelos está mutado). El trasplante de médula ósea se llevó a cabo a la edad de 3 años y 3 meses, con muy buena tolerancia y escasas complicaciones. El tratamiento enzimático sustitutivo se mantuvo en esta paciente durante todo el tiempo de acondicionamiento para el trasplante, durante el tiempo de la infusión y asentamiento de la nueva médula y posteriormente hasta que se demostró una adecuada actividad enzimática natural en sangre periférica. Para ello, y cuando los hematólogos nos indicaron que había un número adecuado de linfocitos y el injerto había prendido, suspendimos durante una semana la infusión de la - 89 - enzima recombinante (su vida media es de unos 5-7 días ) por lo que estábamos seguros de la actividad enzimática detectada correspondía exclusivamente a la actividad del injerto. Una vez demostrada una actividad enzimática adecuada procedimos a la suspensión del fármaco. Evolución post-trasplante: La evolución post-trasplante ha sido buena, con un adecuado mantenimiento de niveles enzimáticos en sangre periférica y sin afectación neurológica. La niña se encuentra escolarizada sin necesidad de apoyo especial y su CI es normal. Sí presenta algunas limitaciones físicas derivadas de su enfermedad y que están siendo abordadas actualmente: • Persiste con una importante opacidad corneal que no ha mejorado tras el trasplante y que le produce una cierta limitación visual. • El trasplante de médula ósea tampoco ha mejorado la progresión de la mano en garra, detectándose una afectación bilateral de ambos nervios medianos, que han debido ser liberados quirúrgicamente con una adecuada conducción nerviosa posterior. • Se ha producido un estancamiento en la afectación articular, pero ésta no ha mejorado. Las limitaciones en la extensión de codos, rodillas y muñecas se han mantenido y no han empeorado. - 90 - Por otra parte, desde el punto de vista cardiorespiratorio la niña se encuentra bien y con una capacidad respiratoria normal. No ha presentado afectación cardiaca en ningún momento. 8.3 DISCUSIÓN Y REFLEXIONES SOBRE EL CASO CLÍNICO En este caso se dan unas características que en nuestra experiencia es común a muchos casos de pacientes afectos de mucopolisacaridosis. En primer lugar, la afectación ósea progresiva tanto en las manos con la limitación a la extensión de los dedos, como la cifosis dorsal, también típica de las enfermedades de depósito lisosomal tipo mucopolisacaridosis. La detección en un paciente de estas alteraciones, independientemente de que presente además otras como hepato-esplenomegalia, hernias, o afectación respiratoria crónica de las vías aéreas superiores, deben ponernos en la sospecha de una mucopolisacaridosis. La importancia de un diagnóstico precoz permite, en los casos indicados, un trasplante de progenitores hematopoyéticos. El trasplante no está indicado en todos los tipos de mucopolisacaridosis pero sí en la tipo I, forma Hurler. Sin embargo tiene limitaciones en cuanto a la edad en que se debe realizar ya que no permite disminuir la afectación neurológica cuando está presente, pero sí evitar su progresión. En nuestro caso, mantuvimos el tratamiento enzimático sustitutivo hasta asegurar una adecuada producción endógena de enzima, siendo muy bien tolerada la enzima exógena durante el trasplante y en las semanas posteriores al mismo. Sin embargo, aunque el trasplante de médula ósea permite variar la evolución natural de la enfermedad, existen problemas que no son totalmente resueltos por éste, debiendo continuarse con un seguimiento y vigilancia periódicos destacando: - 91 - -Evaluación periódica de los niveles plasmáticos de actividad enzimática. -Valoración de la afectación de los nervios medianos. -Actuación sobre las alteraciones esqueléticas, especialmente la columna vertebral, prestando especial atención a la columna lumbar y cervical. -Control de la agudeza visual a expensas de la opacidad corneal, trasplantando la córnea si fuera preciso. 8.4 BIBLIOGRAFÍA 1. Gerit Kircher et al. Mucopolysaccharidosis-A guide for Physicians and parents. Aufrage-Bremen. Unimed, 2007. 2. D'Aco K, Underhill L, Rangachari L, Arn P, Cox GF, Giugliani R, Okuyama T, Wijburg F, Kaplan P. Diagnosis and treatment trends in mucopolysaccharidosis I: findings from the MPS I Registry. Eur J Pediatr. 2012 Jun;171(6):911-9. doi: 10.1007/s00431-011-1644-x. 3. de Ru MH, Boelens JJ, Das AM, Jones SA, van der Lee JH, Mahlaoui N, Mengel E,Offringa M, O'Meara A, Parini R, Rovelli A, Sykora KW, Valayannopoulos V, Vellodi A, Wynn RF, Wijburg FA. Enzyme replacement therapy and/or hematopoietic stem cell transplantation at diagnosis in patients with mucopolysaccharidosis type I: results of a European consensus procedure. Orphanet J Rare Dis. 2011 Aug 10;6:55. - 92 - EVALUACIÓN 1.-En relación con la afectación ocular, en el síndrome de Hunter a diferencia de otras mucopolisacaridosis (MPS) no son habituales las: 1. 2. 3. 4. anomalías de la retina opacidades corneales engrosamientoescleral todas son ciertas 2.-La herencia del síndrome de Hunter, a diferencia del resto de MPS se caracteriza porque: 1. 2. 3. 4. Es autosómica recesiva Es recesiva ligada al sexo Los varones afectos suelen ser hemizigotos 2 y 3 son ciertas 3.-La afectación clínica del síndrome de Hunter no incluye: a) b) c) d) Catarros de vías altas de repetición Manos en garra Diarreas de repetición Trastornos neurológicos 4.-En relación con el tratamiento enzimático sustitutivo en la enfermedad de Hunter, no es cierto que: a) b) c) d) Se administra semanalmente por vía IV Se asocia con muy baja incidencia de reacciones adversas Puede atravesar la barrera hematoencefálica Debe administrarse en unas 3-4 horas 5.-¿Cuál de las siguientes pruebas complementarias resulta más eficiente en una primera evaluación de un niño con sospecha de MPS tipo II? a) b) c) d) Eco abdominal Fondo de ojo TC craneal Serie esquelética 6.-¿Cuál de los siguientes síntomas no esperaría en la evolución de un niño con MPS tipo II? a) b) c) d) Hernia umbilical Opacidades corneales Hipertrofia adenoidea Valvulopatía cardiaca - 93 - 7.-¿Que efectos son esperables con el tratamiento con idursulfasa? a) b) c) d) Reducción del tamaño visceral Mejoría de la función pulmonar Estabilización de la lesión neurológica a+b 8.-¿Cuál de las siguientes afirmaciones considera más adecuada? a) Dada la herencia ligada al cromosoma X, el síndrome de Hunter no puede presentarse en niñas. b) En todos los pacientes con MPS II es previsible cierto grado de retraso mental. c) La hipoacusia neurosensorial puede ser un síntoma precoz de la enfemedad. d) El tratamiento con idursulfasa es suficiente para mejorar las dificultades motrices de los pacientes. 9.-Con respecto a la MPS VI señale la respuesta correcta: a) Su herencia es ligada a X, por lo que sólo afecta a varones. b) Existe una clara correlación genotipo-fenotipo. c) Se produce por la acumulación de dermatán sulfato debido a la deficiencia de la enzima lisosomal arilsulfatasa B. d) Se produce por la acumulación de dermatán y heparán sulfato debido a la deficiencia de la enzima lisosomal iduronato-2-sulfatasa. 10.-En relación a las manifestaciones clínicas de la MPS VI señale la respuesta correcta: a) Su cuadro clínico es similar a la MPS I, salvo por la ausencia de opacidad corneal. b) La displasia esquelética es una de las características principales de este síndrome. c) Las manifestaciones cardiacas son raras en este tipo de MPS. d) Las formas graves debutan en el primer año de vida y conllevan neurodegeneración. 11.-Señale la respuesta correcta entre las siguientes afirmaciones relativas a la MPS VI: a) Algunos pacientes pueden desarrollar hidrocefalia comunicante y mielopatía cervical. b) Existe afectación de la sustancia blanca cerebral, que se relaciona con el grado de neurodegeneración. c) Los fenotipos grave y moderado se diferencian claramente por la afectación o no del sistema nervioso central. d) El síndrome del túnel carpiano sólo se presenta en las formas graves. - 94 - 12.-Señale la respuesta incorrecta: a) Los niños afectados generalmente son normales al nacer. b) Algunos pacientes pueden presentar retraso del lenguaje secundario a hipoacusia. c) El diagnóstico se confirma con la determinación de GAG en orina. d) El tratamiento debe comenzarse lo antes posible, ya que los resultados de la TES son mejores cuanto más precozmente se inicie. 13.-En relación a la terapia enzimática sustitutiva en la MPS VI, señale la respuesta correcta: a) Es muy eficaz en el tratamiento de las manifestaciones óseas y valvulares. b) Sólo está indicada en las formas graves. c) Disminuye la excreción de GAG en la orina, las visceromegalias y el depósito de GAG a nivel miocárdico y ORL. d) No se han descrito reacciones adversas graves durante la infusión. 14.-¿Cuál es el principal síntoma que pueden producir hipertensión intracraneal crónica? a) b) c) d) Cefaleas nocturnas Vómitos a chorro Atrofia óptica Megacefalia 15.-Los rasgos toscos son síntoma de… a) b) c) d) Mucopolisacaridosis Oligosacaridosis Mucolipidosis Todos 16.-La afectación progresiva de parálisis flácida en una extremidad inferior en pacientes con MPSVI nos debe hacer pensar en… a) b) c) d) Traumatismo Mielopatia progresiva Neuropatia Miositis 17.-En pacientes con MPS que pierden progresivamente la fuerza para hacer la pinza manual, debemos pensar en a) b) c) d) Mielopatia cervical Miosistis Túnel carpiano Secundario a un traumatismo - 95 - 18.-¿Cuál es la causa más frecuente de escoliosis en la infancia? a) b) c) d) Escoliosis congénita Escoliosis idiopática Escoliosis neuromusculares Escoliosis secundarias a osteodistrofias. 19.-Las mucopolisacaridosis (MPS) se clasifican en: a) b) c) d) En 6 tipos, según el mucopolisacarido excretado en orina. En 6 tipos, según el enzima deficitaria. En 7 tipos, según el glucoaminoglicano excretado en orina En 7 tipos, según el enzima deficitario. 20.-De las siguientes afirmaciones sobre las mucopolisacaridosis, ¿cuál considera que no es verdadera?: a) Las diferencias entre los diversos fenotipos, dependen parcialmente del tipo de sustrato acumulado, del grado de deficiencia enzimática, del genotipo y de otros factores desconocidos. b) Síntomas comunes a todas las MPS son el compromiso multisistémico con curso crónico y progresivo, que afecta especialmente al sistema esquelético y cardio-pulmonar, a la piel, la córnea, el hígado y el bazo. c) La evolución natural de las MPS es estable, con casos esporádicos de deterioro neurológico y/o sistémico que conduce a la muerte entre fines de la primera y cuarta décadas de la vida, dependiendo de la gravedad del cuadro clínico. d) La MPS III siempre se presenta con retraso del desarrollo sicomotor y deterioro neurológico progresivo, mientras que esta característica puede estar presente o no en las MPS I, II y VII y está habitualmente ausente en la MPS IV y VI. 21.-Ante la sospecha de una mucopolisacaridosis, en un paciente con rasgos faciales toscos y visceromegálias, el primer paso para el diagnostico se realiza solicitando: a) Estudio de imagen cerebral, preferiblemente con resonancia magnética nuclear para poner de manifiesto mielinización retrasada, atrofia corticosubcortical, hidrocefalia en diferentes grados y cambios en sustancia blanca. b) Estudio ecográfico de órganos como hígado y bazo, donde se ponga de manifiesto la existencia de un aumento de tamaño de los mismos, con depósitos de glucoaminoglicanos que aparecen como imágenes ecointensas, rodeando a estructuras hepáticas y esplénicas. - 96 - c) Análisis de glucoaminoglicanos en una muestra de orina de 24 horas, utilizando métodos semicuantitativos, cuantitativos y cualitativos. d) Electroencefalograma de 13 canales que pondría de manifiesto el patrón patognomónico de las enfermedades de depósito a nivel cerebral, consistente en ondas lentas hipervoltadas con o sin puntas intercaladas de localización posterior. 22.-En relación al tratamiento de las mucopolisacaridosis, cuál de las siguientes afirmaciones le parece que no es correcta: a) Hasta ahora no existe un tratamiento efectivo para las MPS. b) Dentro de las medidas terapéuticas más frecuentemente requeridas en el manejo de los pacientes afectados por una MPS está la fisioterapia. c) En casos seleccionados se ha intentado el reemplazo de la enzima deficiente por medio del trasplante de células hematopoyéticas, ya sea a través de médula ósea o de sangre de cordón umbilical. d) Desde el año 2003, en que la FDA aprobó la terapia enzimática sustitutiva, todas las MPS pueden ser tratadas con el enzima deficiente, a través de su administración intravenosa. 23.-En relación a la cronología de aparición de los síntomas en los pacientes con mucopolisacaridosis señale la correcta. a) Al nacer no hay signos clínicos sospechosos y estos van apareciendo progresivamente en los meses y años siguientes. b) La velocidad de aparición de los síntomas varía de meses a años según la capacidad residual de la enzima, que determina la severidad de la enfermedad (forma Hurler, Hurler-Scheie o Scheie). c) Las alteraciones óseas progresivas son de tipo disostosis múltiple y no mejoran con antiinflamatorios. d) Todas son ciertas 24.-La opacidad corneal es un hallazgo típico de los pacientes con: a) b) c) d) Mucopolisacaridosis tipo I. Mucopolisacaridosis tipo III. Mucopolisacaridosis tipo IV. A y C son correctas. 25.-El diagnóstico definitivo de mucopolisacaridosis tipo I se realiza mediante: a) b) c) d) Determinación de la actividad enzimática de alfa-I-Iduronidasa. Determinación de glucosaminoglicanos elevados en orina. Estudio genético únicamente. Combinación de estudio enzimático y estudio genético - 97 -