Absorción -Proceso ADME -“A” en ADME -Modelos de transporte - Factores que afectan la absorción oral -Permeabilidad -Clasificación Biofarmacéutica SISTEMA LADME FARMACOS EN FORMA DE DOSIFICACIÓN SÓLIDA LIBERACIÓN DEL FÁRMACO FORMA DE DOSIFICACIÓN (P.EJ. DESINTEGRACIÓN DE TABLETAS) CINETICA FÁRMACOS CRISTALINOS EXPUESTOS A FLUIDOS EN EL TRACTO G.I. DISOLUCIÓN DE CRISTALES ABSORCIÓN FÁRMACO DISUELTO EN EL FLUJO SANGUÍNEO FÁRMACO DISUELTO EN FLUÍDOS G.I. ELIMINACIÓN DEL FÁRMACO Y/O SUS METABOLITOS PASOS LIMITANTES EN LA ABSORCIÓN ORAL DE LOS FÁRMACOS 2 procesos en la absorción Disolución, partículas del fármaco a moléculas de fármaco en el tracto gastrointestinal Permeación, moléculas del fármaco que atraviesan la pared intestinal. Dependiendo de la magnitud relativa de las velocidades de estos dos procesos uno de ellos puede ser velocidad limitante en la absorción oral total DISOLUCIÓN, VELOCIDAD LIMITADA DE LA ABSORCIÓN Área superficial de las partículas Solubilidad acuosa del fármaco pH del tracto gastrointestinal Extensión del mezclado en el tracto GI DISOLUCIÓN Ecuación de Noyes-Whitney dC/dt = k*S*(Cs - Ct) dC/dt, velocidad de disolución de la partícula sólida k, constante de velocidad de disolución S, área superficial de la partícula sólida disuelta Cs, concentración de saturación del fàrmaco en la capa de difusión, capa saturada Ct, Concentración del fármaco en el medio de disolución a un tiempo t Medio de disolución Fig 4.2 Descripció Descripción esquemá esquemática de la disolució disolución del fá fármaco Absorción Molécula del fármaco Medio de disolución Capa de difusión Partícula sólida del fármaco DISOLUCION La velocidad de disolución del fármaco se puede aumentar por Aumento del àrea superficial de las partículas reduciendo el tamaño de partícula (molienda en molinos o mezclado por chorro (jet milling)). Aumento de la solubilidad acuosa del fàrmaco (elevando la temperatura, cambio de pH en caso de fàrmacos ionizables) Aumento de la constante de velocidad de disolución (agitando el medio, disminuyendo la viscocidad del medio). PERMEACION DE LA MEMBRANA, VELOCIDAD LIMITANTE DE ABSORCIÓN. Proceso de disolución rápido Velocidad de absorción del fármaco depende de la habilidad para transportarse a través de la membrana intestinal Compuestos muy solubles en agua, la membrana es un paso crítico en la absorción debido a su habilidad limitada a la partición en las dos capas de las membranas de enterocitos. absorció ón del fá Figura 4.1 Pasos limitantes potenciales en el proceso de absorci fármaco Absorción Penetración de membrana Disolución Corriente sanguínea hacia el hígado Partículas sólidas del fármaco (suspoensión) Moléculas del fármaco solubilizadas en el fluido GI (solución) Enterocytos Vaso sanguíneo mesentérico Tracto gastrointestinal Modelo de membrana plasmática, proteínas, carbohidratos y lípidos Vellosidades de la membrana Tipos de transporte a través de la membrana Las moléculas difunden de una principal de la mayoría de los fármacos. región de alta conc. A una mas Las moléculas difunden en base a la Ley baja de Fick, de difusión: Difusión pasiva, es el proceso dQ/dt = DAK/h (Cgi-Cp) D, coef de difusión Los fármacos solubles en lípidos K, coef. De partición lípido/agua (nos da difundirán mejor y tendrán una idea de la permeación del fármaco) K mayor. A, área superficial de la membrana h, espesor de la membrana P = DAK/h, coef. De permeabilidad Difusión Tipos de transporte Transporte activo, es un proceso donde el fármaco se mueve contra un gradiente de concentración (o sea de una región de baja conc. A una de alta conc). Por ello es un sistema que consume energía. Ej, 5-Fluorouracilo. Requiere de un acarreador que se une al fármaco para formar un complejo que ayuda al fármaco a pasar la membrana Velocidad de absorción Un fármaco por difusión pasiva, la velocidad de absorción aumenta en una relación lineal a la conc. Del fármaco. (A) Por transporte activo, la velocidad de absorción aumenta con la conc. Del fármaco hasta que las moléculas del acarreador se saturan y a altas conc. La velocidad permanece constante. (B) Tipos de transporte Transporte por poros Son el proceso de moléculas muy pequeñas (agua, urea y azucares), atraviesan las células de las membranas por los poros Difusión facilitada, es un tipo de transporte activo, pero va de alta conc. A baja conc. Por eso no necesita energía . Pero si se satura ya que utiliza un acarreador para difundir a través de la membrana. Tipos de transporte Transporte intestinal mediado por transportadores, Existen muchos transportadores en el borde de cepillo intestinal (Ej, p-glicoproteína), La P-gp, ayuda a muchos fármacos a pasarv del lumen a la sangre. Ej. Fármacos citotoxicos. Fig.4.14 Varios mecanismos de transporte de membrana en enterocytos enterocytos FACTORES QUE AFECTAN LA ABSORCIÓN ORAL FACTORES FISIOLÓGICOS Motilidad gàstrica y tiempo de residencia Area: Estómago< intestino delgado Tiempo de residencia gástrica y formas de dosificación van de la mano Si el fármaco se da en el estado de ayuno, el tiempo de residencia gástrica de formas de dosificación solidas nodesintegrantes dependerá de la frecuencia de la actividad de la fase III (contracciones de gran amplitud y frecuencia) Si el fármaco se da con alimento, dependerá del tiempo de restauración de la actividad de la fase III. Fig. 4.3 Vellos intestinales y cé células epiteliales Lumen de intestino Moléculas de fármaco en fluido GI Lumen (sección mucosal) Membrana borde de cepillo Vellos Microvello Enterocyto (células epiteliales) Membrana vasolateral Sangre (sección serosal) Folículo Nervios, vasos sanguíneos, vasos linfáticos, fibras musculares Unión Hermética Vaso sanguíneo mesentérico Fig 4.6 Descripció Descripción esquemá esquemática de las relaciones entre nuevas molé moléculas de fá fármaco absorbidas Circulación Sistémica Circulación Sistémica Flujo sanguíneo Vena Portal Absorción del fármaco Hígado Arteria mesentércia Vena mesentérica Intestino Factores limitantes de la absorción oral Motilidad gástrica Fase I, II, III, actividad de la motilidad FACTORES QUE AFECTAN LA ABSORCIÓN ORAL pH en el tracto gastrointestinal estómago, pH 1 a 3 intestino pH 5 a 8. Para fármacos ácidos o básicos, las formas no ionizadas de los fármacos (lipofilicos) son mejor absorbidos. FACTORES QUE AFECTAN LA ABSORCIÓN ORAL Área superficial intestinal y tiempo de tránsito. Sitio ideal para la absorción oral de los fármacos, por su gran área superficial El colón es más viscoso (baja permeabilidad) y tiene un tiempo de tránsito mas grande que el intestino Algunas áreas presentan el proceso de secreción, otras el de absorción y otras presentan los dos procesos FACTORES QUE AFECTAN LA ABSORCIÓN ORAL Comida Estimula la secreción GI incluyendo hormonas y sales biliares, que junto con el pH bajo, retarda el vaciamiento del estómago y disminuye el tiempo de tránsito. El volumen del fluído y la cantidad de grasa en la comida, son factores esenciales que afectan la absorción. Ej, el fluido ingerido con el alimento puede aumentar hasta 1.5 L el volumen gástrico en humanos. FACTORES QUE AFECTAN LA ABSORCIÓN ORAL Comida La grasa ocasiona aumento en la secreción de las sales biliares, lo que ayuda a la absorción de los fármacos lipofílicos. Las proteínas aumentan el flujo sanguíneo hepático y esplánico. Las grasas solo aumentan el flujo sanguíneo hepático. FACTORES QUE AFECTAN LA ABSORCIÓN ORAL Microflora intestinal Existen alrededor de 400 diferentes miroorganismos en el tracto GI. Algunos de estos microorganismos metabolizan una variedad de fármacos que pueden reducir la cantidad disponible para la absorción. Reacciones metabolicas: Hidrólisis de esteres y amidas, reducción de uniones dobles, y grupos diazo y nitro, dehidroxilación, dealquilación, deaminación, acetilación y esterificación. FACTORES QUE AFECTAN LA ABSORCIÓN ORAL Humectación de las partículas del fármaco por el fluído intestinal y jugo intestinal Circulación sanguínea en el sitio de absorción Transportadores activos Estados de enfermedad FACTORES QUE AFECTAN LA ABSORCIÓN ORAL Factores fisicoquímicos de los fármacos Hidrofilicidad y lipofilicidad, en general valores de log D7.4 entre -0.5 y 2 se consideran óptimos para la absorción oral Ionizabilidad y carga. La forma sin ionizar es la que mejor se absorbe, la ionizabilidad de los fármacos está influenciada por el pKa y el pH del tracto. Estabilidad química, la hidrólisis se presentan para especies de amidas o esteres al pH ácido o alcalino en el tracto GI. FACTORES QUE AFECTAN LA ABSORCIÓN ORAL Tamaño de partículas en suspensión, la reducción del tamaño de partícula aumenta la velocidad de disolución y aumenta su área superficial. Polimorfismo de formas cristalinas, existen muchas formas cristalinas de un fármaco, cada una tiene niveles de energía y propiedades fisicoquímicas diferentes, ej, punto de ebullición, densidad, solubilidad, densidad e índice de refracción. La forma metastable (amorfa) tiene mayor solubilidad cinética que la cristalina. FACTORES QUE AFECTAN LA ABSORCIÓN ORAL Tamaño molecular, los caminos de la absorción se ven afectados por el tamaño del fármaco. Moléculas muy solubles en agua y pequeñas (PM abajo de 200) su transporte es paracelular via uniones herméticas. Moléculas con PM mas alto el transporte será transcelular (difusión pasiva o transporte activo). Complejación, la velocidad y extensión de la absorción oral de muchos fármacos se ve afectada si forman complejos insolubles en agua. Ej, derivados de tetraciclina y cefdinir, cefalosporinas orales, que forman con iones metálicos polivalentes Ca+2, Mg+2, Fe+3, Al+3, que están generalmente presentes en la comida. FACTORES QUE AFECTAN LA ABSORCIÓN ORAL Efectos del pH y el pKa del fármaco en la absorción (Teoría pH-Partición). Proceso de partición de un fármaco entre el agua y lípidos a diferentes pH. Lo afectan 3 factores: constante de disociación, lipofilicidad y el pH en el sitio de absorción. Para un compuesto acídico (HA): pKa = pH + log (HA/A-), HA, A-, conc molar - Para un compuesto basico (B): pKa = pH + log (BH+/B), BH+ , B conc molar PERMEABILIDAD Nos dice cuantas moléculas del fàrmaco estàn pasando a través de las membranas. Tres factores importantes gobiernan la permeabilidad de los compuestos, - lipofilicidad tamaño molecular y carga Grado de ionización Muchos fármacos tienen sustituyentes lipofílicos e hidrofílicos, y esto va a influir en la velocidad de absorción. Las especies ionizadas contienen carga y serán más solubles en agua que las no ionizadas que serán mas solubles en lípidos. Ecuación de Henderson- Hasselback: Para ácidos débiles Relación = sal/ácido = (A-)/(HA) = 10(pH-pKa) - Para bases débiles Relación = base/sal = (RNH2)/(RNH3+) = 10 (pH-pKa) Grado de ionización Grado de ionización Tab.4.1 Relació Relación de formas ionizada y no ionizadas de un ácido Tab.4.2 Tabla de valores de las especies estructurales comunes FACTORES QUE AFECTAN LA ABSORCIÓN ORAL Partición y coeficientes de distribución. Las características lipofílicas de un fármaco son los factores mas importantes que gobiernan la extensión de unión a proteínas, metabolismo y absorción. (Compuesto (Sin ionizar)fase ac org ionizado)fase ac A A, Equilibrio de disociación B, Equilibrio de partición B (Sin ionizar)fase FACTORES QUE AFECTAN LA ABSORCIÓN ORAL Considerando un ácido orgánico HA y su partición en dos fases, orgánica y acuosa a cierto pH: (A-)fase ac (HA)fase ac (HA)fase org Coeficiente de partición P = (HA)fase org / (HA)fase ac Equilibrio del compuesto sin ionizar entre las fases, es pH independiente Coeficiente de distribución D = (HA)fase org/ (HA)faseac+(A)fase ac El grado de ionización en la fase acuosa se afecta por el pH y el pKa del compuesto, es pH-dependiente FACTORES QUE AFECTAN LA ABSORCIÓN ORAL log D aprox = log P - Delta(pKa - pH) a) clog P y Mlog P, Estimados de log P de un compuesto calculados por los métodos desarrollados por Chemistry Department Pomona College, CA, y por Moriguchi (1992) respectivamente. b) log D y absorción oral, en general log D7.4, valores entre -0.5 y 2 son compuestos óptimos para absorción oral. El log D7.4 es el coeficiente de distribución octanol/buffer acuoso de un compuesto a pH 7.4, sin corrección por el grado de ionización. Abajo de -0.5 y arriba de 2 tienden a tener pobre absorción, a causa de la permeación limitada de la membrana (baja lipofilicidad) o a la solubilidad acuosa pobre (baja hidrofilicidad) respectivamente. Clasificación biofarmacéutica Absorción -Efecto de comida -Doble pico -Estados de enfermedad Efecto de comida No es predecible Normalmente se tienen aminoácidos, ácidos grasos y nutrientes que afectan el pH y la solubilidad del fármaco Ejemplos: Ampicilina y tetraciclina disminuye su absorción con la comida. Griseofulvina aumenta su absorción, con alto contenido de grasa. Generalmente, la biodisponibilidad de los fármacos es mejor en pacientes en ayuno y con un gran volumen de agua. Para fármacos irritantes de la mucosa gástrica, eritromicina, sales de fierro, aspirina, agentes no esteroidales, se administran con comida, se reduce su absorción pero la extensión es la misma. Efecto de comida: griseofulvina, 1 g dosis oral Influencia del volumen de agua Influencia de la comida en teofilina, la zona sombreada presenta toxicidad por la comida Fenómeno de doble pico Algunos fármacos, ranitidina, cimetidina, dipiridamol, presentan después de una adminisytración oral, dobles picos en la curva de conc, sanguínea. Normalmente se presenta en pacientes en ayuno y se atribuye a la variabilidad del vaciamiento gástrico, motilidad intestinal, recirculación enterohepática o presencia de comida Ejemplo: Curva sanguínea de dipiridamol, A. Después de una tableta intacta de 25 mg. B. Tableta en trozos y C. Tableta intacta, 2 h antes del lunch. Fenómeno doble pico Efecto de enfermedad Puede causar cambios en: Flujo sanguíneo intestinal Motilidad Tiempo de vaciamiento estomacal pH que puede afectar la solubilidad pH intestinal Permeabilidad de la pared gástrica Secreción biliar Secreción de enzimas digestivas Alteración de la flora normal Enfermedad de Parkinson, tienen dificultad para pasar la tableta y se disminuye la motilidad gástrica. Pacientes con agentes antidepresivos y psicóticos, tienen efectos anticolinérgicos y reducen motilidad gástrica y algunos presentan obstrucción intestinal Efecto de enfermedad Enfermedad de Crohn. Enfermedad inflamatoria del intestino delgado y colon. Se adelgaza la pared intestinal en algunas partes y aumentan las bacterias anaeróbicas. Absorción impredecible y discontínua. Ej., propanolol en esta enfermedad aumenta su absorción.