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Med Clin (Barc). 2011;137(5):221–229
www.elsevier.es/medicinaclinica
Revisión
De la citogenética convencional al análisis por micromatrices. Cincuenta años del
cromosoma Filadelfia
Jesús M. Hernández a,*, Isabel Granada b y Francesc Solé c, en representación del Grupo Cooperativo
Español de Citogenética Hematólogica
a
Servicio de Hematologı´a, Hospital Universitario de Salamanca y Unidad de Diagnóstico Molecular y Celular del Cáncer, Instituto de Biologı´a Molecular y Celular del Cáncer (IBMCC),
Centro de Investigación del Cáncer, Universidad de Salamanca, Salamanca, España
b
Servicio Laboratorio de Hematologı´a, Hospital Germans Trias i Pujol, Institut Català d’Oncologia, Badalona, España
c
Laboratori de Citogenètica Molecular, Servei de Patologı´a, Hospital del Mar, Escola Citologia Hematològica Soledad Woessner/Institut Municipal d’Assistencia Sanitaria (IMAS),
España
I N F O R M A C I Ó N D E L A R T Í C U L O
R E S U M E N
Historia del artı´culo:
Recibido el 31 de marzo de 2010
Aceptado el 27 de abril de 2010
On-line el 29 de junio de 2010
Desde la descripción, en el año 1960, del cromosoma Filadelfia como una alteración asociada con la
leucemia mieloide crónica se han descrito una multitud de alteraciones citogenéticas en los enfermos
con hemopatı́as malignas, de manera que, en la actualidad, la realización de estos estudios es
imprescindible en estas enfermedades. La presencia de cambios citogenéticos no solo contribuye a un
mejor diagnóstico y clasificación de las leucemias y de los linfomas, sino que es un factor pronóstico de
primer nivel. Por esto, la clasificación de la Organización Mundial de la Salud las ha incluido como parte
fundamental del diagnóstico de las hemopatı́as malignas. El desarrollo de la hibridación «in situ»
fluorescente y, más recientemente, de las micromatrices ha contribuido a un mejor conocimiento de
estas enfermedades, por lo que se consideran un complemento de los estudios citogenéticos. Los cambios
citogenéticos observados en estos enfermos son, en ocasiones, una pieza clave en el enfoque terapéutico.
ß 2010 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
Palabras clave:
Citogenética
Hemopatı́as malignas
Cromosoma Filadelfia
Hibridación in situ fluorescente
From conventional cytogenetics to microarrays. Fifty years of Philadelphia
chromosome
A B S T R A C T
Keywords:
Lymphoma cytogenetics
Hematological malignancies
Philadelphia chromosome
Fluorescence in situ hybridization
In 1960 Ph-chromosome was found associated with the presence of chronic myelogenous leukemia. In
these 50 years an increasing number of cytogenetic abnormalities have been found associated with
hematological malignancies. The presence of these abnormalities is not only important for the diagnosis
of the patient, but it also contributes to the prognosis of patients with leukemia or lymphoma. For this
reason the WHO classification of hematological disease has included these studies for the correct
characterization of leukemias and lymphomas. In addition, the use of FISH and micromatrix
methodologies have refined the genetic lesions present in these malignancies. The cytogenetic changes
observed also provide further information in relation to the therapy.
ß 2010 Elsevier España, S.L. All rights reserved.
Introducción
Se cumplen 50 años de la observación realizada por Nowell y
Hungerford de un cromosoma pequeño en cultivos de la medula
ósea de pacientes con leucemia mieloide crónica (LMC)1. A este
cromosoma se lo llamó Filadelfia (Ph), porque su descubrimiento
tuvo lugar en esta ciudad americana. En el año 1970 Prieto et al
* Autor para correspondencia.
Correo electrónico: jmhr@usal.es (J.M. Hernández).
definieron que el cromosoma pequeño correspondı́a al cromosoma
222 y, más adelante, con técnicas de bandeo cromosómico (bandas
G) se confirmó que era resultado de la traslocación entre los
cromosomas 9 y 22, la traslocación(9;22)(q34.1;q11.2)3 (fig. 1). Por
tanto, se considera que el descubrimiento del cromosoma Ph
marcó el inicio de la citogenética hematológica o la citogenética
tumoral. Posteriormente se identificó otra serie de alteraciones
asociadas con tumores hematológicos, como el linfoma de Burkitt,
la leucemia aguda promielocı́tica o los sı́ndromes mielodisplásicos
(tabla 1)4. A partir de este momento, los análisis citogenéticos
adquirieron mayor importancia en el estudio de las neoplasias y,
0025-7753/$ – see front matter ß 2010 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/j.medcli.2010.04.016
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222
Figura 1. Citogenética convencional e hibridación in situ con fluorescencia en un paciente con leucemia mieloide crónica Filadelfia positiva. A) Cariotipo en el que se observa la
t(9;22)(q34;q11). B) Hibridación «in situ» de este enfermo que demuestra la fusión del gen BCR (verde) localizado en el cromosoma 22 y del gen ABL (rojo) localizado en el
cromosoma 9.
Tabla 1
Principales alteraciones citogenéticas
Abreviatura
Significado
Concepto
Ejemplo
þ
t
der
del
inv
i
Trisomı́a
Monosomı́a
Translocación
Cromosoma derivado
Deleción
Inversión
Isocromosoma
Ganancia de un cromosoma
Pérdida de un cromosoma
Intercambio recı́proco del material genético entre 2 o más cromosomas
Intercambio no recı́proco del material genético entre 2 o más cromosomas
Pérdida del material genético dentro de un brazo de un cromosoma
Intercambio recı́proco del material genético dentro del mismo cromosoma
Pérdida completa de un brazo de un cromosoma acompañada de la duplicación del otro brazo
þ8
7
t(9;22)
der(9)t(9;22)
del(5)
inv(16)
i(17)(q10)
sobre todo, de las hemopatı́as malignas. Los avances registrados en
este campo, complementados con las técnicas de fluorescence in
situ hybridization (FISH, ‘hibridación in situ fluorescente’) o de
matrices de comparative genomic hybridization/single nucleotide
polymorphisms (CGH/SNP, ‘hibridación genómica comparada/
polimorfismos de un único nucleótido’) o genómicos, han
permitido identificar subgrupos clı́nicos asociados con cambios
cromosómicos especı́ficos y, en muchas ocasiones, los genes
implicados. Estas alteraciones cromosómicas han sido y siguen
siendo de gran utilidad para diagnosticar la enfermedad, en su
seguimiento, en el pronóstico y, en casos concretos, para ofrecer al
paciente un tratamiento especı́fico en función del cambio genético.
Por este motivo, en la actualidad es impensable abordar el
diagnóstico de neoplasia hematológica sin realizar su estudio
citogenético5.
En la interpretación de los resultados citogenéticos es
imprescindible considerar la historia clı́nica del paciente, los
hallazgos de laboratorio (analı́tica, citologı́a o citometrı́a de flujo) y
otras técnicas de biologı́a molecular. Por esto, es necesaria una
estrecha colaboración entre los citogenetistas, los hematólogos y
los demás profesionales implicados en el diagnóstico, para
interpretar el significado y el valor del cambio cromosómico
hallado en un paciente.
A nivel técnico, es asimismo importante tener en cuenta el tipo
de material que debe utilizarse para la realización de un estudio
citogenético, que necesariamente corresponderá al tejido en el que
está más expresada la enfermedad. En los linfomas hay que
analizar los ganglios linfáticos, mientras que en la leucemia
linfática crónica (LLC) y en otras enfermedades linfoides el estudio
puede efectuarse en sangre periférica al hallarse en esta una gran
proporción de células leucémicas. No obstante, tanto para el
mieloma múltiple como para los sı́ndromes mielodisplásicos
(SMD), las neoplasias mieloproliferativas (NMP) y las leucemias
agudas se requiere el estudio de la médula ósea para obtener la
debida información citogenética.
Métodos de estudio citogenético
A partir de 1980 se desarrolló una serie de metodologı́as, como
la FISH, la PCR (polymerase chain reaction) y, más recientemente, las
matrices genómicas, que permiten solventar las principales
carencias de la citogenética6. Serı́a un error importante pensar
que estas técnicas son sustitutorias de la citogenética convencional, sino que son técnicas complementarias. Seguidamente se
describen las principales caracterı́sticas y aplicaciones de estos
métodos.
Citogenética convencional
La citogenética se basa en la visualización de los cromosomas
para la realización del cariotipo. Es necesario un cultivo celular y la
obtención de células en división. Esta técnica sigue y seguirá siendo
vigente porque proporciona una visión global del genoma y
permite detectar alteraciones cromosómicas numéricas y estructurales. Sin embargo, entre sus principales limitaciones hay que
destacar la dificultad en la obtención de metafases de las células
neoplásicas y su baja resolución (tamaño mı́nimo de las
alteraciones), que no permite la detección de alteraciones
cromosómicas que afecten a regiones genéticas inferiores a
10 Mb (tabla 1).
Hibridación «in situ» fluorescente
La FISH permite detectar y localizar secuencias especı́ficas de
ácidos nucleicos (ADN o ARN) sobre preparaciones cromosómicas,
extensiones celulares y cortes de tejido. Es un complemento de la
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Tabla 2
Ventajas e inconvenientes de las técnicas de hibridación in situ «convencionales» y de las nuevas técnicas de citogenética molecular
Técnica
Ventajas
Inconvenientes
FISH centromérica
FISH especı́fica del locus
FISH pintada cromosómica
No requiere células en división
No requiere células en división
Muy útil para alteraciones complejas
FISH multicolor
Permite obtener información de todos los cromosomas
Muy útil para descifrar cariotipos complejos
CGH
No requiere células en división
Requiere una pequeña cantidad de ADN
Permite estudiar el material archivado
Permite detectar las ganancias (>4–5Mb) y las pérdidas
(>10–20Mb) de todo el genoma
No requiere células en división
Requiere una pequeña cantidad de ADN
Permite estudiar el material archivado
Permite detectar las ganancias y las pérdidas de cualquier
parte del genoma con una resolución de 5–100Kb
Pueden detectar UPD o LOH
Solo informa de alteraciones numéricas
Solo informa del locus que se estudia
Requiere células en división
Solo informa del cromosoma analizado
Requiere células en división
No detecta alteraciones estructurales dentro de un
mismo par cromosómico
No detecta alteraciones estructurales de ADN
menores de 500–1.500Kb
No detecta alteraciones equilibradas
Requiere una infiltración tumoral mı́nima del 50%
No permite la cuantificación de las ganancias o de las
pérdidas
SNP/CGH matriz
No detecta alteraciones equilibradas
Baja sensibilidad (30%)
ADN: ácido desoxirribonucleico; CGH: hibridación genómica comparada; FISH: hibridación «in situ» fluorescente; LOH: pérdida de heterozigosidad; SNP/CGH: comparative
genetic hybridization/single nucleotide polymorphisms; UPD: disomı́a uniparental.
citogenética convencional y suple parte de sus limitaciones (tabla
2). A continuación se explican los tipos básicos de FISH.
Hibridación in situ fluorescente convencional
Se usan 3 tipos principales de sondas: centroméricas, de
pintado cromosómico y de secuencia única o especı́ficas de
locus7,8. Las sondas centroméricas están formadas por una
secuencia repetitiva de ADN que hibrida con el ADN de la región
centromérica. Permiten detectar alteraciones cromosómicas
numéricas en metafase y en núcleos en interfase (citogenética
interfásica). Mediante su uso se puede valorar la presencia o la
ausencia de las alteraciones numéricas (monosomı́as o trisomı́as)
sin la necesidad de tener células en división. Las sondas de pintado
cromosómico están formadas por un conjunto de sondas que
hibridan con todo el cromosoma. Permiten visualizar las alteraciones citogenéticas numéricas y estructurales sobre las metafases,
y permiten confirmar de forma inequı́voca los cariotipos con
traslocaciones complejas o con cromosomas marcadores. Las
sondas de secuencia única hibridan con el ADN de una región
genómica concreta, correspondiente a un gen o a una banda
cromosómica. Con estas es posible detectar alteraciones numéricas
y estructurales tanto en las metafases como en los núcleos
interfásicos. Estas sondas son de gran utilidad para precisar
alteraciones cromosómicas difı́ciles de identificar con las técnicas
de bandeo convencionales y permiten visualizar alteraciones
genéticas sin necesidad de tener células en división (muy útil para
utilizar sobre los tejidos parafinados, la frotis de sangre o de la
medula ósea).
Hibridación in situ fluorescente multicolor
Las técnicas de FISH multicolor o spectral karyotyping se
desarrollaron con la intención de resolver las carencias de la FISH
«convencional» y de aportar una mayor información en el
conocimiento del cariotipo6,9. Se basan en la cohibridación de
24 sondas de pintado cromosómico marcadas con fluorescencia
sobre las metafases. El resultado de la hibridación permite
visualizar simultáneamente cada par cromosómico de un color
diferente. Son muy útiles para determinar de forma inequı́voca los
cariotipos complejos y los cromosomas marcadores. Sin embargo,
necesitan analizar células en división y no permiten el reconocimiento de reordenamientos de regiones de pequeño tamaño
(inferiores a 500–1.500 Kb), para los que es necesario utilizar
sondas de locus especı́fico8,9.
Hibridación genómica comparada
La hibridación genómica comparada (CGH) es una técnica que
permite detectar cambios numéricos de secuencias de ADN
(pérdidas, deleciones, ganancias y amplificaciones) en el tejido
tumoral. En esta se hibridan el ADN tumoral y el ADN control,
marcados con fluorocromos de distinto color, sobre las metafases
normales. Se ha aplicado al análisis de los cambios numéricos en
los tumores sólidos y en las neoplasias hematológicas de ı́ndice
proliferativo bajo, ya que no es necesaria la obtención de las
metafases10. Es de gran utilidad en aquellos casos que presentan
cariotipos complejos. Sin embargo, únicamente detecta los
cambios presentes en una proporción elevada de células tumorales
(50%) y tiene una baja resolución. Además, no permite detectar
traslocaciones o inversiones (inv), ya que no conllevan ganancias o
pérdidas de material genético.
Micromatrices
El desarrollo tecnológico, junto con la mejora de las herramientas informáticas, ha permitido la creación de plataformas que
realizan el análisis simultáneo de hasta 40.000 genes de una misma
muestra. Esta tecnologı́a recibe el nombre de micromatrices,
biochips o microarrays11–13. Se puede aplicar al estudio de los
niveles de expresión de genes, mediante el análisis del ARN
mensajero de la muestra, y al estudio de las alteraciones
genómicas, básicamente las ganancias y las pérdidas, mediante
el análisis del ADN genómico de la muestra de interés13. Con el
mismo fundamento de la CGH ha surgido la técnica denominada
matriz-CGH o matriz genómica, en la que la hibridación del ADN
tumoral microarrays de cromosomas artificiales de levadura (BAC)
o sobre microarrays de oligonucleótidos (arrays de CGH o de
polimorfismos de un único nucleótido [SNP]), representativos de
todo el genoma, que permiten detectar cambios genéticos
inferiores a 1 Mb.
Las micromatrices se han aplicado al estudio de todas las
neoplasias hematológicas. Los SNP matrices tienen la ventaja
añadida de poder detectar disomı́as uniparentales (UPD) o
pérdidas de heterocigosidad (LOH) neutras, cambios genéticos
que conllevan que un gen esté en homocigosis sin existir ni
ganancia ni pérdida de material genético. Mediante los SNP
matrices se ha comprobado la presencia de disomı́as uniparentales
asociadas con hemopatı́as malignas14,15. Dada la existencia de
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J.M. Hernández et al / Med Clin (Barc). 2011;137(5):221–229
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distintas plataformas de micromatrices y chips con distintos
niveles de resolución, deberán establecerse unas recomendaciones
de consenso para que todos los grupos utilicen los mismos criterios
a la hora de definir la presencia de las alteraciones genéticas16.
La citogenética en el estudio de las hemopatı́as malignas
Leucemias agudas
La importancia del estudio citogenético en el diagnóstico de las
leucemias agudas ha motivado su inclusión como herramienta
fundamental para la clasificación de las hemopatı́as malignas de la
Organización Mundial de la Salud junto a la morfologı́a, el
inmunofenotipo y las caracterı́sticas clı́nicas5. Además, se ha
demostrado repetidamente que las anomalı́as cromosómicas
halladas en el momento del diagnóstico son el principal factor
pronóstico independiente, tanto en las leucemias mieloides agudas
(LMA) como en las linfoides.
Leucemia mieloide aguda
Hasta la fecha se han descrito más de 200 alteraciones
cromosómicas recurrentes en la LMA, que incluyen traslocaciones,
deleciones, inserciones, isocromosomas, trisomı́as o monosomı́as
(tablas 1 y 3)17. Las alteraciones más frecuentes varı́an en función
de la localización geográfica y con la edad del paciente: la
traslocación(15;17)(q22;q21) de la leucemia promielocı́tica aguda
se encuentra con mayor frecuencia en la población latina que en la
blanca, mientras que la traslocación(8;21)(q22;q22) se observa
con más frecuencia en la población asiática y es menos frecuente
en nuestro paı́s18 (fig. 2).
La incidencia de los cariotipos alterados es menor en el adulto
que en los pacientes pediátricos diagnosticados de LMA de novo (el
55 frente al 76%)19. Ası́, las traslocaciones que implican el gen MLL
localizado en 11q23, son 4 veces más frecuentes en los niños que en
los adultos. Otras alteraciones se producen solo en niños, como es
la traslocación(1;22)(p13;q13), con fusión de los genes OTT-MAL,
que se asocia con la leucemia megacarioblástica y es casi exclusiva
de los niños con edades inferiores a los 2 años, al igual que ocurre
con la traslocación(7;12)(q36;p13). Por el contrario, la traslocación(15;17) y la traslocación(8;21), las 2 anomalı́as más frecuentes
en los adultos y en los niños mayores, nunca se han observado en
niños menores de un año. De igual manera, la traslocación(3;3)(q21;q26) o la inv(3)(q21q26), que se detectan en el 2%
de los adultos, nunca se producen en pacientes diagnosticados de
LMA de novo de edades inferiores a 12 años (tabla 3)19.
La reunión internacional de cromosomas en leucemia de 1984
(4IWCL) fue el primer gran estudio prospectivo y multicéntrico que
definió el cariotipo del diagnóstico como factor pronóstico
Tabla 3
Frecuencia y pronóstico de las alteraciones más recurrentes en la leucemia mieloide aguda
Alteración cromosómica
LAM infantil (%)
LAM adulto (%)
LAM viejo (%)
Pronóstico
t(15;17)(q22;21) PML-RARA
t(8;21)(q22;q22) RUNX1-RUNX1T1
inv(16)(p13q22)/t(16;16)(p13;q22) CBFB-MYH11
t(9;11)(p22;q23) MLLT3-MLL
Cariotipo normal
þ8
Y
9q
þ21
Alteraciones 11q23/MLL
7q
7
5q/5
t(6;9)(p23;q34) DEK-NUP214
t(9;22)(q34;q11) BCR/ABL
inv(3)(q21q26)/t(3;3)(q21;q26) RPN1-EVI1
t(1;22)(p13;q13) RBM15-MKL1
Cariotipo complejo (3 alteraciones)
9,9
11,6
5,9
6,4
24
9,5
3,8
2,8
5,1
13,1
1,5
2,8
1,2
1
0,2
0
0–3
9,7
9
4
2
–
47
9
2
2
2
3
6
8
<1
1
3
–
9
5
4,5
2,5–5
–
45–48
–
–
–
–
0,9
–
–
–
–
–
–
–
13–15
Bueno
Bueno
Bueno
Intermedio
Intermedio
Intermedio
Intermedio
Intermedio
Intermedio
Intermedio
Intermedio
Malo
Malo
Malo
Malo
Malo
Malo
Malo
inv: inversión; LAM: leucemia mieloide aguda; t: translocación.
[()TD$FIG]
Figura 2. Cariotipos parciales de las principales alteraciones citogenéticas relacionadas con buen y con mal pronóstico en la leucemia mieloide aguda.
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independiente en la LMA20. Desde entonces muchos estudios han
confirmado este hecho. Sobre la base de los resultados del cariotipo
pretratamiento, se han definido 3 grupos citogenéticos de riesgo:
favorable, intermedio y adverso; aunque en el significado
pronóstico de algunas alteraciones, como los reordenamientos
11q23 y la pérdida de 7q, hay divergencias entre los diferentes
estudios publicados21–23. Una de las anomalı́as de riesgo favorable
es la traslocación(15;17), con fusión de los genes PML/RARA, en la
que el tratamiento con ácido all-transretinoico en combinación con
quimioterapia obtiene una tasa elevada de curaciones. El resto de
las LMA se tratan con quimioterapia intensiva o con trasplante de
progenitores hematopoyéticos. La inv(16)(p13q22) y la traslocación(8;21)(q22;q22) pertenecen al grupo de riesgo favorable, con
supervivencias globales a los 5 años superiores al 50%. Por el
contrario, la inv(3)/traslocación(3;3), la traslocación(6;9), la
monosomı́a del cromosoma 7 y los cariotipos complejos (3
alteraciones) se asocian con mal pronóstico y con supervivencias
globales a los 5 años cercanas al 10%21–23 (fig. 2).
Los pacientes con citogenética normal se incluyen en la
categorı́a de riesgo intermedio, con supervivencias globales a los
5 años del 40%. Una pequeña fracción de LMA con cariotipo normal
tiene genes de fusión asociados con reordenamientos crı́pticos que
implican segmentos pequeños imposibles de identificar mediante
un análisis citogenético estándar (bandas G). Un ejemplo serı́a las
insersiones crı́pticas de un pequeño segmento de 17q que contiene
el gen RARA en el locus del gen PML del cromosoma 15q en
pacientes diagnosticados de leucemia promielocı́tica aguda, que
puede detectar fácilmente, con una buena orientación diagnóstica,
el citogenetista mediante técnicas de hibridación «in situ».
Recientemente, los estudios de matrices de expresión han
demostrado que las LMA con alteraciones citogenéticas presentan
un perfil de expresión caracterı́stico y distintivo de cada una de
estas. Además, el uso de matrices genómicas ha definido la
presencia de nuevas alteraciones genéticas en este tipo de
leucemias24–27.
La presencia de un cariotipo normal en el diagnóstico no
significa que los blastos leucémicos no tengan alteraciones
genéticas. En muchos de estos casos se observan anomalı́as a
nivel molecular, como la duplicación en tándem del gen MLL (PTDMLL), la duplicación interna en tándem del gen FLT3 (FLT3 ITD), las
mutaciones puntuales de D835 del gen FLT3 y de los genes NPM1,
N-RAS, CEBPA y RUNX1, las pérdidas y las mutaciones puntuales de
PU.1, las pérdidas homocigóticas de GSTM1 y de GSTT1, ası́ como la
sobreexpresión de los genes BAALC y EVI1. Estas alteraciones
también tienen influencia pronóstica en los pacientes con LMA y
cariotipo normal. De estas, la duplicación interna en tándem del
225
gen FLT3 se asocia con peor pronóstico. Por el contrario, las
mutaciones de los genes NPM1 y CEBPA se asocian con buen
pronóstico en las LMA (tabla 3)28.
Leucemia linfoblástica aguda
Se observan cariotipos alterados entre un 64–85% de los casos
de leucemia linfoblástica aguda (LLA) del adulto y en un 90% de los
niños. Las alteraciones estructurales más frecuentes son la
traslocación(9;22)(q34;q11), la traslocación(4;11)(q21;q23), la
traslocación(1;19)(q23;p13.3) y la traslocación(12;21)(p13;q22);
los reordenamientos de 11q23, las deleciones de los cromosomas
9p, 6q y 12p, y los reordenamientos de los genes de los receptores
de las células T: aTCR-dTCR (14q11), bTCR (7q34) y gTCR
(7p1415) (tabla 4). Las alteraciones numéricas de más relevancia
son la hiperdiploidı́a superior a 50 cromosomas y la hipodiploidı́a
de 30–39 cromosomas. La incidencia y las caracterı́sticas
clinicobiológicas de estas alteraciones varı́an en relación con la
edad y constituyen un factor pronóstico independiente29.
La alteración más frecuente en la LLA-B infantil es la
traslocación(12;21), con fusión de los genes TEL (ETV6) y AML1
(RUNX1), que es una alteración crı́ptica desde el punto de vista
citogenético. Su frecuencia depende mucho de la edad, ya que
supone el 25% de las LLA-B de los niños, pero es excepcional
después de los 18 años30. Los pacientes con el reordenamiento TELAML1 (RUNX1) tienen una probabilidad de supervivencia global
cercana al 90%, lo que se debe a la gran sensibilidad de los
linfoblastos a la quimioterapia31. Por el contrario, la incidencia de
la traslocación(9;22) en la LLA aumenta con la edad. Ası́, se observa
en menos del 3% de los pacientes de menos de 18 años y su
frecuencia aumenta progresivamente hasta situarse en el 53% de
los adultos de más de 55 años32. Esta alteración conlleva muy mal
pronóstico, pero con los nuevos fármacos inhibidores de tirocinasas, como el mesilato de imatinib, el pronóstico ha mejorado de
forma significativa33. Con respecto a las alteraciones cromosómicas numéricas, la hiperdiploidı́a de más de 50 cromosomas solo se
observa en torno al 5% de las del adulto, porcentaje muy inferior al
descrito en las LLA pediátricas (25%), y se asocia con pronóstico
intermedio o favorable34. Los pacientes con hiperdiploidı́a de más
de 50 cromosomas y traslocación conocidas presentan las mismas
caracterı́sticas clı́nicas y de supervivencia que los casos con la t
aislada (seudodiploidı́a). Por el contrario, la hipodiploidı́a, que se
asocia con un pronóstico desfavorable, se encuentra alrededor del
5% de los casos, con igual frecuencia entre niños y adultos35,36.
Por consiguiente, conforme aumenta la edad se incrementa la
frecuencia de las lesiones citogenéticas y moleculares que
comportan un mal pronóstico, a la par que hay una marcada
Tabla 4
Frecuencia y significado pronóstico de las alteraciones citogenéticas más frecuentes en la leucemia linfoblástica aguda
Alteración cromosómica
LLA niño (%)
LLA adulto (%)
Pronóstico
Cariotipo normal
Hiperdiploidı́a (>50 cromosomas)
Hipodiploidı́a (30–39 cromosomas) (presencia de clon triploide acompañante)
t(9;22)(q34;q11)/BCR-ABL1
t(4;11)(q21;q23)/AF4-MLL
t(v;11q23)/reordenamientos MLL
t(1;19)(q23;p13.3)/TCF3/PBX1
t(8;14)(q24;q32)/IgH/c-MYCa
t(12;21)(p13;q22)/ETV6-RUNX1
del(6)(q15-q27)
Alteraciones de 9p21.3
P16ink4a (CDKN2)
Alteraciones de 12p13/ TEL (ETV6)
t de los genes TCRb
t(10;14)(q24;q11)/TLX1-TCR
31–40
23–26
1
2-6
2
4–5
20–25
6–9
7–11
15–36
4–10
4
11–37
3–8
2–7
3–4
2
–
4–7
5–40
Intermedio
Bueno
Malo
Malo
Malo
Malo
Bueno
Intermedio
Bueno
Intermedio
Malo
7–9
3–4
–
4–5,5
2
2–3
Intermedio
Intermedio
Intermedio
del: deleción; Ig: inmunoglobulina; LLA: leucemia linfoblástica aguda; t: translocación.
a
Incluye sus variantes t(2;8)(p12;q24)/IgK/c-MYC y t(8;22)(q24;q11)/IgL/c-MYC.
b
aTCR-dTCR (14q11); bTCR (7q34); gTCR (7p1415).
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disminución de las lesiones asociadas con un pronóstico favorable
(tabla 4).
Al igual que en las LMA y en las NMP, en los SMD hay
mutaciones genéticas. Recientemente, se ha descrito la mutación
del gen TET-2 en el 20–30% de los pacientes45.
Sı´ndromes mieloproliferativos o neoplasias mieloproliferativas
Sı´ndromes linfoproliferativos
Dentro de esta entidad se encuadran la LMC, la trombocitemia
esencial, la policitemia vera y la metaplasia mieloide con
mielofibrosis. El diagnóstico de la LMC se basa en la presencia
de la traslocación(9;22)(q34.1;q11.2) o del cromosoma Ph, aunque
en un 5% de los casos esta alteración solo es visible por técnicas de
FISH o polymerase chain reaction37. En esta traslocación se fusionan
el gen BCR, situado en el cromosoma 22, y el gen ABL1 del
cromosoma 9. El conocimiento en profundidad de esta alteración
genética ha permitido diseñar fármacos con actividad antitirosina
cinasa, base del actual tratamiento de la LMC, que han mejorado de
manera notoria su superviviencia38. En la crisis blástica de la LMC
es frecuente observar otras alteraciones añadidas al cromosoma
Ph, como la presencia de un doble cromosoma Ph, þ8, þ19, Y o
isocromosoma del 17q17. El establecimiento de la clonalidad en las
NMP se ha resuelto con la detección de la mutación V617F del gen
JAK-2. Esta alteración está presente en la mayorı́a de los enfermos
con policitemia vera y en la mitad de los casos de mielofibrosis
idiopática y de trombocitemia esencial. Las alteraciones citogenéticas son infrecuentes en el resto de las NMP, por lo que no es
preciso usar esta metodologı́a en los casos con mutación de JAK-2.
Sin embargo, es importante realizar estudios de citogenética y de
FISH en las NMP Ph negativas, sobre todo porque algunas de estas
tienen reordenamientos de los genes PDGFRa o PDGFRb y estos
enfermos responden bien a los inhibidores de la tirosina
cinasa39,40.
Sı´ndromes mielodisplásicos
Este grupo de enfermedades son, en ocasiones, difı́ciles de
diagnosticar. Por esto, la detección de alteraciones citogenéticas
permite definir la clonalidad del proceso y ayudar a su diagnóstico.
Al igual que en la LMA, el cariotipo contribuye a su estratificación
pronóstica. El cariotipo normal, la pérdida de un fragmento en el
brazo largo del cromosoma 5 (5q), 20q y la pérdida del
cromosoma Y, todas estas como única alteración citogenética, se
consideran anomalı́as de buen pronóstico, mientras que las
alteraciones del cromosoma 7 (7q y 7) y los cariotipos
complejos se asocian con mal pronóstico y el resto se consideran
de pronóstico intermedio, como la trisomı́a 841–44 (fig. 3). La
estratificación pronóstica de los SMD tiene implicaciones clı́nicas
evidentes. Ası́, en los enfermos con 5q el tratamiento con
lenalidomida mejora la calidad de vida con una disminución de
requerimientos transfusionales, mientras que en los enfermos de
alto riesgo puede estar indicado el trasplante de progenitores
hematopoyéticos o la administración de inhibidores de ADN
metiltransferasas.
En la LLC es difı́cil obtener metafases analizables y es
recomendable estudiar estos enfermos además mediante FISH.
Las alteraciones más frecuentes son la pérdida de un fragmento del
brazo largo del cromosoma 13 (13q-) y la trisomı́a del cromosoma
1246,47. Las LLC con pérdida en 13q o sin alteraciones citogenéticas
tienen un pronóstico favorable, mientras que los casos con pérdida
de 17p (gen TP53) o de 11q (gen ATM) tienen pronóstico adverso.
Los casos con trisomı́a del cromosoma 12 presentan un pronóstico
intermedio o adverso46,47. Además, los enfermos que no tienen
mutación del gen IGH o presentan mutación del gen TP53 tienen
peor pronóstico48. En la leucemia prolinfocı́tica son frecuentes los
reordenamientos de la región 14q32 y las pérdidas de 17p, que
suponen la pérdida del gen TP5346–48.
Al igual que ocurre en las LLC, en el mieloma múltiple la
obtención de metafases analizables es difı́cil, por lo que no son
frecuentes los casos con alteraciones citogenéticas. Por esto,
algunos centros prefieren realizar el análisis mediante FISH. La
alteración más frecuente es la pérdida de 13q, seguida de los
reordenamientos del gen de la cadena pesada de las inmunoglobulinas (Ig) H, localizado en 14q3249,50. La presencia de una
traslocación(11;14)(q13;q32) o la ausencia de alteraciones citogenéticas se asocia con buen pronóstico, mientras que la
traslocación(4;14)(p15;q32), la traslocación(14;16)(q32;q22) y
la pérdida de 13q, especialmente cuando se asocia con estas
alteraciones, ası́ como la pérdida de 17p, condicionan un
pronóstico adverso, tanto si se observan por FISH como por
CGH51. Los estudios de los SNP matrices han demostrado que en el
mieloma múltiple puede haber otras regiones afectadas como 1q,
con amplificación del gen DKK152. Además, el estudio de la
expresión génica ha precisado que las células proliferantes en los
mielomas son distintas a las de la macroglobulinemia de
Walldeström y a las de la LLC53.
La mayorı́a de los linfomas no hodgkinianos (LNH) tienen una
alteración citogenética caracterı́stica, que casi siempre es una
traslocación (tabla 5). Los linfomas foliculares se caracterizan por
presentar la traslocación(14;18)(q32;q21), en la que se fusionan
los genes IGH y BCL-2, los linfomas de las células del manto
presentan la traslocación(11;14)(q13;q32), con fusión de los genes
IGH y BCL1 y en los linfomas difusos de células grandes (LDCG) es
frecuente observar reordenamientos del gen BCL6, situado en 3q27,
pero no es la única que se presenta en los LDCG, ya que puede
existir también la traslocación(14;18). Además, la presencia de
reordenamientos de BCL6 se asocia con mejor respuesta al
tratamiento, mientras que los casos de LDCG con traslocación(14;18) tienen peor pronóstico5. Mediante los biochips de
[()TD$FIG]
Figura 3. Imagen de un matriz genómico en un enfermo con sı́ndrome mielodisplásico en el que se aprecia la presencia de pérdidas en 2p, 5p, 5q, 7q, 12p, 12q y 13q, ası́ como
la existencia de ganancias en 8q, 13q y 19.
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expresión, los LDCG se pueden clasificar en 2 grupos: célula B
activada (ABC), con mejor pronóstico, y célula B del centro
germinal (BCG)12,54. Los estudios de CGH matrices han permitido
definir nuevas regiones alteradas en estos linfomas a la vez que
determinan que las ganancias de 2p y las pérdidas de 17p se
asocian con peor pronóstico55. Los linfomas de Burkitt presentan
reordenamiento del gen C-MYC, situado en 8q24 y que puede
reordenarse con Ig H, traslocación(8;14)(q24;q32) o con los genes
de las cadenas ligeras de las Ig (k o l), traslocación(2;8)(p12;q24) y
traslocación(8;22)(q24;q11), respectivamente. Además, en estos
linfomas son frecuentes las ganancias de la región 1q y del
cromosoma 7, ası́ como las pérdidas de 13q56. De nuevo, el estudio
mediante micromatrices de expresión permite distinguir estos
linfomas del resto57,58. En los linfomas extranodales de bajo grado
se observa la traslocación(11;18)(q21;q21), con fusión de los genes
API2 y MALT59. Esta alteración es la única que es exclusiva de un
tipo de linfomas y se relaciona con la ausencia de respuesta al
tratamiento antibiótico erradicador del Helicobacter pylori. La
alteración citogenética más frecuente de los linfomas esplénicos de
la zona marginal es la deleción de parte del brazo largo del
cromosoma 7, seguida de la ganancia del brazo largo del
cromosoma 3, mientras que las traslocaciones de 14q32 son
menos frecuentes10,60 (fig. 4). Otro tipo de LNH, como el anaplásico
Tabla 5
Alteraciones cromosómicas más frecuentes en los linfomas
Enfermedad
Alteración
LNH folicular
t(14;18)(q32;q21)
t(2;18)(p12;q21)
t(18;22)(q21;q11)
t(11;14)(q13;q32)
t(8;14)(q24;q32)
t(2;8)(p12;q24)
t(8;22)(q24;q11)
t(3;14)(q27;q32)
t(3;V)(q27;V)
t(9;14)(p12;q32) 6q
þ3
t(11;18)(q21;q21)
t(14;18)(q32;q21)
t(1;14)(p22;q32)
t(3;14)(p14.1;q32)
del(7)(q32)
þ3q
t(2;5)(p23;q35)
t(2;V)(p23;V)
LNH Manto
LNH Burkitt
LNH
Difuso de célula grande B
LNH linfoplasmocı́tico
Linfoma MALT
LEZM
Linfoma Anaplásico de Célula Grande
IgH-BCL2
IgK-BCL2
IgL-BCL2
IgH-CCND1
IgH/c-MYC
IgK/c-MYC
IgL/c-MYC
IgH-BCL6
BCL6-otros
PAX5/IgH
API2-MALT1
IgH-MALT1
IgH-BCL10
FOXP1-IgH
ST7
NPM-ALK
ALK-otros
del: deleción; Ig: inmunoglobulina; LEZM: linfoma esplénico de la zona marginal;
LNH: linfoma no hodgkiniano; MALT: linfoma del tejido linfoide asociado con
mucosas; t: translocación.
227
con expresión de Ki-1, se asocia con la presencia de la
traslocación(2;5)(p23;q35), con fusión de los genes ALK y NPM.
En los linfomas no hodgkinianos T (LNH-T) puede haber
alteraciones de los cromosomas 1, 7, 11 y 14, pero la presencia de
alteraciones citogéneticas no es especı́fica de ninguno de los tipos
definidos en la clasificación de la Organización Mundial de la Salud
y estas alteraciones no conllevan cambios en el pronóstico de estos
enfermos. Existe una rara enfermedad conocida como neoplasia de
la célula madre, en la que se combina un LNH-T y una NMP y suele
presentar una traslocación(8;13)(p11;q12) y un reordenamiento
del gen FGFR361. Por último, cabe reseñar que en el linfoma de
Hodgkin no es preciso hacer estudios citogenéticos, dado el bajo
número de células tumorales (células de Red Stenberg) y su bajo
ı́ndice mitótico.
Conclusiones
Durante el último medio siglo los resultados citogenéticos han
demostrado su valor en el estudio de las cromosomopatı́as y del
cáncer. Estos estudios son indispensables por su valor diagnóstico
y pronóstico, y porque sirven para la monitorización de la
enfermedad residual tras el tratamiento. Por esto, se deben aplicar
de manera sistemática en el diagnóstico de los enfermos con
hemopatı́as malignas o su sospecha. Además, definen la presencia
de dianas susceptibles de tratamiento dirigidos que son la esencia
del tratamiento actual del cáncer. Sin embargo, aún existen
muchas alteraciones cromosómicas que no se correlacionan con
unas caracterı́sticas clı́nicas determinadas. Por esto, es preciso
realizar un estudio citogenético en todos los pacientes con
sospecha de neoplasia hematológica e integrar su resultado con
una completa historia clı́nica y ası́ determinar la relación entre el
cambio cromosómico y el curso clı́nico de la enfermedad. Por otro
lado, el desarrollo de técnicas moleculares ha introducido una
nueva dimensión en el estudio y en la comprensión del papel de
los cambios cromosómicos en la génesis del tumor, por lo que los
citogenetistas y los genetistas moleculares deben trabajar
coordinados para aportar una mayor información sobre el origen
y el desarrollo del cáncer. Estas técnicas se complementarán con
los estudios de micromatrices, que están comenzando a aplicarse
en la clı́nica. Gracias al avance, tanto en rapidez como en menor
coste, de la secuenciación masiva del genoma humano será
posible conocer, en un solo experimento, el genoma y el
trascriptoma de la célula tumoral. Aunque su aplicación al
diagnóstico está aún en una fase muy inicial, se augura un futuro
prometedor para conocer mejor los mecanismos genéticos
implicados en la génesis del cáncer.
[()TD$FIG]
Figura 4. Cariotipo e hibridación in situ fluorescente multicolor de un enfermo con linfoma esplénico de la zona marginal y t(6;14)(p21;q32).
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Financiación
Trabajo parcialmente subvencionado con Proyectos de Investigación del Consejerı́a de Sanidad de Castilla y León (SACYL) (106/A/
06 y GRS 355/A09), Fundación Obra Social Caja Burgos, Fondo de
Investigaciones Sanitarias (FIS 09/01543), Beca Presidencial FIJC-P/
EF (1995–2010), Acción COST-EUGESMA BMBS BM0801 y por la
«Acción Transversal del Cáncer» (RD06/0020/1056 y RD07/0020/
2004), Redes de Investigación RTIIC, Instituto Carlos III.
23.
24.
25.
26.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
27.
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