CAPÍTULO 7. LA GENERACIÓN DE LA DIVERSIDAD INTRODUCCIÓN

CAPÍTULO 7. LA GENERACIÓN DE LA DIVERSIDAD
DE LOS LINFOCITOS B Y T.
INTRODUCCIÓN
Los linfocitos pueden reconocer un número casi ilimitado de antígenos debido a la
gran diversidad de Igs de membrana BCR que pueden producir los linfocitos B y a la
gran cantidad de moléculas TCR que expresan los linfocitos T en su superficie.
La suma total de este repertorio de linfocitos B y T se conoce como repertorio de
anticuerpos. Este repertorio es muy grande gracias a un proceso de nominado
montaje modular, que consiste en que los genes que forman el anticuerpo están
compuestos por módulos (segmentos génicos) de los que existen muchas versiones y
que se recombinan para formar un gen funcional. Otro proceso que aumentará la
variabilidad de las Igs será la hipermutación somática selectiva de algunos de estos
genes.
LOS SEGMENTOS GÉNICOS.
En una proteína existen múltiples segmentos, pero con sólo coger 3 de ellos y
recombinarlos, podemos montar un gen.
Los segmentos génicos pueden codificar en regiones variables o regiones constantes.
Regiones variables: En esta región habrá 3 segmentos que codificarán:
- 2 segmentos para el dominio de las cadenas ligeras: los genes variables (V) y los de
unión (J).
-1 segmento para el dominio de las cadenas pesadas: el gen de diversidad (D).
Regiones constantes: Las regiones constantes estarán codificadas siempre por los
genes C. Estos genes poseen 5 versiones () pero el gen del Ac. en
formación recibirá solo una de ellas.
Ideas Generales
Las diversas Igs resultan de la combinación de los tres segmentos V,J y D.
Las cadenas pesadas están formadas por segmentos V, J y D + (C)
Las cadenas ligeras están formadas por segmentos V y J + (C)
Tantos las cadenas ligeras como las cadenas pesadas están formadas por genes C, ya
que todas las cadenas están formadas por regiones variables ( V,J y D) y por regiones
constantes ( C). ¡No confundir región con cadena!
MECANISMOS QUE AUMENTAN AÚN MÁS LA VARIABILIDAD
Los segmentos génicos que codifican las regiones variables de las Igs se encuentran
muy separados en el genoma, excepto en los linfocitos B. Esto se debe a que durante
el desarrollo de los linfocitos B en la médula ósea, los segmentos VDJ (NO el C) se
yuxtaponen por un proceso denominado recombinación somática. La recombinación
somática implica el corte y empalme de ADN de diferentes segmentos.
La recombinación somática en cadenas ligeras: La cadena ligera es codificada por la
combinación de un segmento V con un segmento J en la región variable, y por un solo
gen C en la región constante.
La recombinación somática en las cadenas pesadas: Las cadenas pesadas están
combinadas de maneras especial, en una primera etapa el segmento D y J se
aproximan, y más tarde el segmento V combina con ellos formándose el segmento
VDJ, que a su vez combinará con el segmento de la región constante ( C) formando
CVDJ.
Al estar formadas las cadenas pesadas por CVDJ por el CVJ de las cadenas ligeras,
podemos afirmar que las cadenas pesadas contienen más diversidad, pero de todas
formas las Igs están formadas por la unión de cadenas ligeras y pesadas que se
multiplican aumentando enormemente su diversidad (Esto se denomina diversidad
combinatorial)
Luego aparece otro mecanismo que está muy relacionado con la recombinación
somática, es el mecanismo de la diversidad de unión. Este mecanismo se produce
porque las recombinasas que realizan la función de corte y empalme de ADN en los
diferentes segmentos génicos, no son muy precisas (cortan unos pocos nucleótidos
arriba o debajo de por donde deberían). Esta imprecisión aumenta la diversidad ya que
puede cambiar la pauta de lectura del ADN y con ello que se introduzcan nuevos aas
en la proteína. Los nucleótidos que se arrastran durante la recombinación somática
entre las regiones VDJ reciben el nombre de nucleótidos P que son responsables de las
modificaciones en la pauta de lectura del segmento D o J que les sucede.
Además de estos dos procesos, una ADN polimerasa denominada TdT, se encarga de ir
introduciendo de forma libre nucleótidos extra en las cadenas pesadas. Estos
nucleótidos reciben el nombre de nucleótidos N (no están codificados en su línea
germinal) y su incorporación genera diversidad en los distintos sitios de unión de
segmentos génicos, aunque a veces da lugar a reordenamientos de VDJ o VJ no
productivos porque forman codones de parada que paran la pauta de lectura
LOS LINFOCITOS B EXPRESAN UNA Ig CON UNA ÚNICA
ESPECIFICIDAD ANTIGÉNICA
Los linfocitos B inmaduros B presentan cada uno en su membrana un único tipo de Ig,
y por lo tanto tiene solo una monoespecificidad antigénica. Esta expresión de un
único receptor en cada linfocito B se debe a que si bien existen dos genes para cada
cadena de la Ig –uno en cada cromosoma- solo uno de ellos es reordenado y expresado
de forma productiva por la célula. En el momento en el que se produce un
reordenamiento productivo, ya sea en la cadena pesada o en la ligera, cesan los
intentos de producir nuevos reordenamientos, este proceso recibe el nombre de
exclusión alélica y es el responsable de la monoespecificidad antigénica y de BCR del
linfocito B. Si el linfocito tiene un reordenamiento no productivo en sus dos cadenas,
se produce un codón parada y el linfocito B muere.
En los linfocitos B maduros también se produce un mecanismo de generación de
diversidad conocido como hipermutación somática, que solo se produce en las
regiones variables del cromosoma que ha reordenado sus genes de forma productiva,
este mecanismo implican adición de mutaciones a nivel de dominios.
En linfocitos B maduros también se pueden producir cambios en el isótopo de Igs que
expresa los linfocitos B, este cambio se produce por contacto con otros antígenos, y
produce nuevos reordenamientos que hacen que los linfocitos B dejen de expresar IgM
y empiecen a expresar IgG, IgA o IgE, pero esto d todas maneras no afectará a la
especificidad antigénica de ese linfocito. Este proceso se conoce como maduración de
la afinidad.
LINFOCITOS B DAÑINOS
Debido al proceso aleatorio de generación de diversidad, algunas Igs pueden
reconocer nuestras propias moléculas, por ello el sistema inmunitario tiene diversos
mecanismos para eliminar o inactivar estas células autorreactivas. Estos son los
mecanismos:
Tolerancia central: Con este mecanismo, los linfocitos B inmaduros que se
encuentran en la médula ósea y reaccionan con muchos antígenos, son eliminados
antes de abandonar la médula ósea, asegurándose la tolerancia a lo propio.
Selección negativa: Este proceso de inactivación de linfocitos ocurre por dos
procesos: 1) El primero los linfocitos B autorreactivos son eliminados por apoptosis si
los antígenos propios reconocen moléculas presentes en la superficie de nuestras
células. 2) Los linfocitos B son eliminados por anergia, en el caso de que reconozcan
pequeños antígenos solubles.
EL MONTAJE DE LINFOCITOS T
Los linfocitos T montan su TCR según un mecanismo muy similar a los linfocitos B, los
linfocitos T portan en su superficie un receptor específico para el antígeno
denominado TCR/CD3 (molécula de membrana constituida por 2 cadenas
heterodiméricas) y que es capaz de reconocer cualquier péptido presentado por las
moléculas de histocompatibilidad, generando de esta manera gran diversidad.
Este proceso se da en la maduración de los linfocitos T en el timo, y cualquier linfocito
T inmaduro (timocito) que no reconozca ningún péptido, será eliminado.