PDF - Revista Clínica Española

Documento descargado de http://www.revclinesp.es el 26/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
COMEN TA R IOS CLÍN ICOS
S ig nificado clínico de la ho mo cis te ína
C. Aguirre Errasti y M. V. Egurbide Arberas
S ervicio y Cátedra de Medicina In terna.
Hospital de Cruces. Baracaldo. UPV/EHU.
Se conoce desde hace varios años que diferentes
errores del metabolismo de la homocisteína (H T)
pueden originar el síndrome clínico de la homocistinuria con sus complicaciones multiorgánicas 1 . Independientemente del mecanismo molecular defectuoso productor del mismo, todas tienen en común la
hiperhomocisteinemia, con cifras basales superiores a
250 µmol/ l (referencia normal 5-15 µmol/ l), la aparición de una aterosclerosis prematura y de fenómenos de tromboembolismo con afectación de las arteria s y ve n a s e xtra e in tra cra n e a le s, la s a rte ria s
coronarias y las arterias y venas periféricas. Este «experimento de la naturaleza» llevó a McCully 2 en el
año 1 9 6 9 a relacionar los niveles elevados de HT y
la enfermedad cardiovascular aterotrombótica, dando
comienzo a una carrera investigadora que busca conocer el riesgo potencial de los niveles moderadamente elevados de HT en la génesis y desarrollo de
la aterosclerosis. Sin embargo, a pesar de los esfuerzos realizados, todavía persisten las suficientes dudas
que justifican limitar la toma de decisiones clínicas en
la práctica diaria.
La H T es un aminoácido que no forma p arte de
la estructura proteica y que se sintetiza a partir de la
metionina procedente de la dieta o del metabolismo
proteico, siendo ésta la única fuente de HT en los
vertebrados. Una vez formada puede seguir dos vías
metabólicas diferentes, la remetilación y la transulfuración (fig. 1 ), en cuyo control intervienen diferentes
sistemas enzimáticos y vitaminas y de cuya resultante
se derivan los niveles plasmáticos de HT 3 .
La vía de la remetilación convierte la HT de nuevo
en metionina. Esta reacción se encuentra catalizada
en la mayoría de los tejidos por la metionina sintetasa, actuando la metilcobalamina (vitamina B12 ) como
cofactor y el 5 -metiltetrahidrofolato como donante
de grupos metilos, formado a su vez por la enzima
metilén-tetrahidrofolato reductasa (MTHRF). No es la
única vía capaz de inducir la remetilación, ya que en
el hígado y posiblemente en los riñones puede producirse a través de la enzima betaína-homocisteína
transmetilasa. La vía de la transulfuración convierte
la HT en cisteína, dependiente de la vitamina B6 . El
seguimiento de una vía u otra, según los estudios animales, parece que se encuentra en relación con los
niveles de metionina: cuando están disminuidos la
HT es remetilada a metionina, mientras que en condiciones de exceso de metionina actúa fundamentalmente la transulfuración.
La diversidad de factores que influyen en su metabolismo (tabla 1 ) explican que el aumento de los niveles
de HT en sangre y en orina pueden ser la resultante
final de diferentes trastornos fisiopatológicos. Básicamente su elevación puede ocurrir cuando su producción está aumentada (sobrecarga de metionina) o su
metabolismo está alterado (defectos de la CβS, de
MTHFR, déficit de vitamina B12 o folatos) o alteraciones en su eliminación (insuficiencia renal).
Las hiperhomocisteinemias severas están producidas
por errores metabólicos raros, siendo el más común
el déficit homocigoto de la CβS, aunque no el único
(alteraciones de la MTHFR, de la metionina-sintetasa
y del metabolismo intracelular de las cobalaminas).
En general, los defectos congénitos son infrecuentes
y algunos de dudoso significado práctico (déficit heterocigoto de CβS), pero no se debe olvidar que el
Metionina
Tetrahidrofolato
Reductasas
OHCb
Transportad
oresas
MeCbl
HMM
S-adenosilmetionina
Metilen
tetrahidrofolato
Metiltetrahidrofolato
S-adenosilhomocisteína
Dimetilglicina
Betaina-homocisteína
S-metiltransferasa
Betaina
MTFR
Homocisteína
B
CβS
Cistationina
Cisteína
Fig. 1 . Metabolism o de la hom ocisteína. OHCbl: hidroxicobalam ina; MeCbl: m etilcobalam ina; MT FR: m etiltetrahidrofolato reductasa; C βS : cistationina β sintetasa; HMMT: hom ocisteína m etil tetrahidrofolato-S -m etiltransferasa (m etionina sintetasa).
25
Documento descargado de http://www.revclinesp.es el 26/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
REVISTA CLÍNICA ESPAÑOLA, VOL. 201, NÚM. 1 , ENERO 20 0 1
TABLA 1
Etio lo g ía de las hipe rho m o cis te ine m ia
D e fe c to s c o ng é nito s
D e fe c to s a d q u irid o s
De ficie ncias e nzimáticas
Cistationina β-sintetasa
Metilen-tetrahidrofolato
reductasa
Metionina sintetasa (Cbl E, Cbl G)
Síntesis coenzimas cobalamina
(Cbl C, Cbl D)
De ficie ncias de trans po rte
Deficiencia transcobalamina II
Transportador cobalamina
liposomal (Cbl F)
De ficie ncias nutricio nale s
Deficiencia de cobalaminas
Deficiencia de ácido fólico
Deficiencia de piridoxina
Me tabó licas
Insuficiencia renal crónica
Hipotiroidismo
Inducidas po r fármaco s
Metotrexate, fenitoína
y otros antagonistas
de folatos
Óxido nitroso y otros
antagonistas cobalaminas
Isoniacida y otros
antagonistas piridoxina
Antagonistas estrogénicos
avance de la biología molecular va permitiendo identificar nuevas mutaciones, tanto en el propio gen como en otros con los que puede interrelacionarse. Si
a lo anterior se añade la influencia de los factores
ambientales (dieta, fármacos, vitaminas, etc.) puede
deducirse la dificultad en interpretar los mecanismos
de las hiperhomocisteinemias. Una mención especial
m e re ce e l e sta do h o m o cigo to p a ra la m uta ció n
C6 7 7 T de la MTHFR: se caracteriza por su termolabilidad con una reducción de su actividad enzimática
a 3 7 ° del 4 0 %-5 0 %, y predisponen a la población
general a una hiperhomocisteinemia moderada especialmente en situaciones de carencia de folatos. En el
estudio Hordaland 4 el 7 3 % de los individuos con valores superiores a 4 0 µmol/ l de HT eran homocigotos para esta condición. Las formas heterocigotas
muestran una actividad intermedia entre los homocigotos y los sanos.
Entre las causas adquiridas el déficit de folatos, de vitamina B1 2 y la insuficiencia renal son las más frecuentes. También hay que considerar determinados
fármacos, así como el estado funcional del tiroides y
otras situaciones que pueden influir en los diferentes
niveles de regulación del metabolismo de la HT.
En la sangre aproximadamente el 7 0 %-8 0 % de la
HT está ligada a las proteínas y el 3 0 %-2 0 % restante
se conoce como HT libre, formada por dímeros de
HT-cisteína, HT-HT (homocisteína) y por monómeros de HT. La suma de todas estas formas se denomina HT total p lasmática, siendo la que habitualmente se determina y sobre la que radica el interés
diagnóstico y fisiopatológico, ya que la concentración de HT libre es muy variable, dependiendo de
circunstancias fisiológicas y metodológicas.
La determinación de la HT en el laboratorio ha pasado de utilizar los complejos métodos cromatográficos
a la realización de inmunoensayos asequibles a la
mayoría de los laboratorios. La cromatografía en columna de alta resolución (HPLC) 5 ha sido durante
26
mucho tiempo la técnica considerada de referencia,
pero es una técnica semiautomática con un largo
proceso de preparación. Actualmente se realiza un
inmunoensayo de p olarización de la fluorescencia
(FPIA) mediante un método totalmente automatizado 6 .
Debe tenerse un especial cuidado en la extracción y
conservación de la muestra, y en conocer los valores
de normalidad referidos al sexo y las diferentes décadas de la vida. En un estudio realizado por nosotros
en una población de 3 96 individuos sanos de la provincia de Vizcaya (1 7 2 hombres y 2 24 mujeres) utilizando FPIA, el valor de la mediana en los hombres
era de 9 ,5 3 µmol/ l y de 7 ,74 µmol/ l en las mujeres,
con un aumento progresivo con la edad. Es de destacar que en las últimas décadas de la vida existe una
mayor dispersión de los valores posiblemente relacionados con niveles inferiores de vitamina B12 y folatos. Uno de los problemas en este tipo de análisis es
el reseñado en el estudio Hordaland 4 , donde objetivan una relación entre los niveles de HT y diferentes
estilos de vida, especialmente el tabaco, el consumo
de café y la ingesta de suplementos vitamínicos, así
como frutas y vegetales ricos en folatos. Los sujetos
con estilo de vida más saludable muestran niveles inferiores de HT. Estas observaciones y otras plantean
el problema de si los niveles de referencia de la HT
deben reflejar el metabolismo óptimo ligado con la
salud o deben establecerse con los niveles normales
observados en la población general. Arbitrariamente
se han dividido los niveles plasmáticos de HT en varios rangos: normales (5-1 5 µmol/ l), moderados (1 53 0 µmol/ l), intermedios (3 0 -1 0 0 µmol/ l) y severos
(>1 0 0 µmol/ l). Además hay que considerar que algunas personas pueden tener niveles basales normales,
pero no tras realizar una sobrecarga con metionina
en que p resentan niveles claramente elevados, lo
cual permite detectar a aquellas personas con alteraciones en la vía de la transulfuración, especialmente
heterocigotos para la CβS y con déficit de vitamina B6
y que representan una población con aumento del
riesgo vascular.
Desde que McCully sugirió la hipótesis de la relación
entre los niveles de HT y la aterosclerosis, la teoría
de la HT relaciona la causa subyacente de la aterosclerosis con una acumulación de HT en la sangre
producida por factores dietéticos, genéticos, tóxicos,
hormonales y de envejecimiento en poblaciones sensibles 7 . La importancia de esta teoría radica en que
puede explicar observaciones de la enfermedad aterosclerosa que no pueden explicarse por la teoría colesterol/ grasas ni por el resto de los factores de riesgo conocidos. Sin embargo, todavía se desconoce si
la propia elevación de la HT induce trombosis y aterosclerosis, y si lo hace, qué mecanismos moleculares inducen el desarrollo de la placa de ateroma y la
formación de trombos. Existen numerosas teorías
patogénicas que explican un incremento de la peroxidación lipídica, un efecto citotóxico directo sobre el
endotelio, un incremento de la adhesión plaquetaria
y alteraciones en el mecanismo de la coagulación 8 .
Sin embargo, estos estudios están realizados con niveles de HT muy superiores a los habituales en hu-
Documento descargado de http://www.revclinesp.es el 26/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
C. AGUIRRE ERRASTI Y M. V. EGURBIDE ARBERAS — SIGNIFICADO CLÍNICO DE LA HOMOCISTEÍNA
manos, e incluso se discute si la HT es responsable
directa de estas alteraciones o es un epifenómeno o,
como denominan los epidemiólogos, una variable de
grado intermedio.
En la actualidad disponemos de estudios epidemiológicos que han demostrado que los niveles moderadamente elevados de HT son más frecuentes en los pacientes con enfermedad vascular oclusiva que en los
controles sanos. Diversos estudios epidemiológicos
diseñados para validar esta teoría permiten asociar
los niveles elevados de HT con enfermedad aterosclerosa coronaria, arterial periférica y cerebral 9 -1 2 .
Sin embargo, los estudios prospectivos no han confirmado, o sólo debilmente, esta relación 1 3 ,1 4 . Además, el análisis pormenorizado de cada uno de estos
estudios revela diferentes niveles de complejidades en
su valoración, como pueden ser la importancia del
momento de la determinación de los niveles de HT,
la conservación de las muestras antiguas a analizar, la
coexistencia de otros posibles factores modificadores, etc. Todo lo anterior plantea la posibilidad de
que los niveles elevados de HT no sean responsables
directos de la enfermedad p rimaria vascular, pero
que sí incrementen el riesgo de fenómenos aterotrombóticos entre los sujetos con aterosclerosis 1 5 .
Actualmente están en curso nuevos estudios prospectivos correctamente diseñados de cuyos resultados se espera que establezcan la responsabilidad etiológica de la hiperhomocisteinemia en el contexto de
la enfermedad aterotrombótica.
Los niveles elevados de HT se han utilizado para el
diagnóstico del déficit de cobalaminas y de folatos 1 6 .
Las cobalaminas (vitamina B12 ) junto con los folatos
intervienen en el paso de HT a metionina (fig. 1 ), de
tal manera que el déficit de una o de ambas produce
un aumento de los niveles basales de HT que se normalizan con la administración de la vitamina deficitaria. Además, las cobalaminas intervienen en el paso
de metilmalonilCoA a succinilCoA, por lo que la carencia de cobalaminas produce un aumento del ácido
metilmalónico en sangre o en orina y/ o de la HT, de
tal manera que algunos autores concluyen que los niveles normales de estos metabolitos descartan un déficit clínicamente significativo de cobalaminas con un
elevado grado de certeza. Esto adquiere una especial
relevancia desde que se conoce que la carencia de vitamina B12 puede manifestarse clínicamente con alteraciones neuropsiquiátricas (demencias, ataxias, parestesias, incontinencia urinaria, etc.) sin alteraciones
hematológicas e incluso con niveles de cobalaminas
séricas en el rango de la normalidad (200-900 pg/ ml),
y especialmente en el grupo con valores inferiores a
35 0 pg/ ml 17 ,18 .
Basados en la observación de que en las formas genéticas de hiperhomocisteinemias cuando se pueden
reducir sus niveles se disminuye la morbilidad, se han
realizado estudios intervencionistas con ácido fólico y
vitaminas B12 y B6 tratando de controlar el desarrollo
de aterosclerosis y eventos aterotrombóticos 1 9 ,2 0 .
Hasta la actualidad no se ha podido demostrar que la
disminución de las cifras de HT plasmática se acompañe de una disminución del número de complica-
ciones vasculares trombóticas, y solamente estudios
prospectivos a medio-largo plazo permitirán conclusiones definitivas al respecto.
En resumen, actualmente seguimos sin conocer la
trascendencia etiopatogénica de la hiperhomocisteinemia, su significación clínica como factor de riesgo
vascular independiente, ni el beneficio terapéutico real
de la disminución de sus niveles plasmáticos mediante tratamientos farmacológicos. Las únicas indicaciones clínicas para su cuantificación podrían ser, en el
proceso diagnóstico de una carencia de B12 , para lo
que se requiere cuantificar también el ácido metilmalónico, y en determinados grupos de pacientes, especialmente jóvenes, con enfermedad aterosclerosa y
ausencia de los factores de riesgo clásicos de episodios
de trombosis venosa recurrente sin causa aparente.
BIBLIOGRAFÍA
1 . Mudd SH, Levy HL, Skoevy F. Disorders of transsulfuration. En: Scriver
CR, Beadet AL, Sly WS, Valle D, eds. The metabolic basis of inherited disease (6 . a ed.). New York: McGraw-Hill, 1989; 69 3-734 .
2 . McCully KS. Vascular pathology of homocysteinemia: implications for
the pathogenic of arteriosclerosis. Am J Pathol 1969; 56:111-128.
3 . Green R, Jacobsen DW. Clinical implications of hyperhomocysteinemia.
En: Lynn B. Bailey, ed. Folate in health and disease (1. a ed). New York:
Marcel Decher, Inc., 1 9 9 5 ; 7 5 -1 2 2.
4 . Nygard O, Refsun H, Ueland PM, Vollset SE. Major lifestyle determinants of plasma total homocysteine distribution. The hordaland homocysteine study. Am J Clin Nutr 1 9 9 8 ; 6 7:263 -270.
5 . Ueland PM, Refsun H, Staber SP, Malinow MR, Anderson A, Allen RH.
Total homocysteine in plasma or serum: methods and clinical applications.
Clin Chem 1 9 9 1 ; 3 9 :1 .7 6 3 -1 .7 7 9 .
6 . Schipchandler T, Moore G. Rapid, fully automated measurement of
p lasma homocysteine with the Abbott Imx analyzer. Clin Chem 1 9 9 5 ;
4 1 :9 9 1 -9 9 4 .
7 . McCully KS. Homocysteine theory of arteriosclerosis: development and
current status. En: Gotto Jr AM, Paleotti R, eds. Atherosclerosis reviews.
New York: Raven Press, 1 9 8 3 ; 1 1 :15 7-246 .
8 . Córdoba A, Blanco F, González G. Hiperhomocisteinemia, un nuevo
marcador de riesgo vascular: territorios vasculares afectados, papel en la
patogénesis de la arterioesclerosis y la trombosis, y tratamiento. Med Clín
(Barc) 1 9 9 7 ; 1 0 9 :7 1 5 -7 2 5 .
9. Malinow MR, Sexton G, Averbuch M, Grossman M, Wilson O, Upson B.
Homocysteine in daily practice: levels in coronary heart disease. Coronary
Artery Dis 1 9 9 0 ; 2 :4 -1 2 .
1 0 . Selhub J, Jacques PF, Bostom AG. Association between plasma homocysteine concentrations and extracranial carotid-artery stenosis. N Engl J
Med 1 9 9 5 ; 3 3 2 :2 8 6 -2 9 1 .
1 1 . Welch GN, Loscalzo J. Homocysteine and atherothrombosis. N Engl J
Med 1 9 9 8 ; 3 3 8 :1 .0 4 2 -1 .0 5 0 .
1 2 . Graham IM, Daly LE, Refsum HM. Plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease: the European Concerted Action Project. JAMA
1 9 9 7 ; 2 7 7 :1 .7 7 5 -1 .7 8 1 .
1 3 . Evans RW, Shaten BJ , Hempel J D, Cutler J A, Kuller LH, for the
MRFIT Research Group. Homocysteine and risk of cardiovascular disease
in the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Arterioscler Throm Vas Biol
1 9 9 7 ; 1 7 :1 .9 4 7 -1 .9 5 3 .
14. Nygard O, Nordrehaug JE, Refsum H, Ueland PM, Farstad M, Vollset SE.
Plasma homocysteine levels and mortality in patients with coronay artery
disease. N Engl J Med 1 9 9 7 ; 3 3 7 :230-2 36.
1 5 . Christen WJ, Ajani UA, Glynn RJ, Hennekens ChH. Blood levels of
homocysteine and increased risks of cardiovascular disease. Causal o casual? Arch Intern Med 2 0 0 0 ; 1 6 0 :422 -434.
1 6 . Savage DG. Lindenbaum J, Stabler SP, Allen RH. Sensitivity of serum
methylmalonic acid and total hemocysteine determinations for diagnosing
cobalamin and folate deficiences. Am J Med 1 994; 96:239-246.
1 7 . Allen RH, Stabler SP, Savage DG, Landenbaum J. Diagnosis of cobalamin deficiency I. Usefulness of serum methylmalonic acid and total ho mocysteine concentrations. Am J Hematol 1990 ; 34:9 0 -98.
1 8 . Stabler SP, Lindenbaum J, Allen RH. Vitamin B12 deficiency in the elderly: current dilemmas. Am J Clin Nutr 199 7; 66:74 1-7 49.
1 9 . Homocysteine Lowering Trialists’ Collaboration. Lowering blood homocysteine with folic acid based supplements: meta-analysis of randomised
trials. BMJ 1 9 9 8 ; 3 1 6 :8 9 4 -8 9 8 .
20. Selhub J, Jacques PF, Rosenberg IH, Rogers G, Bowman BA, Gunter EW.
Serum total homocysteine concentrations in the Third National Health and
Nutrition Examination Survey (1 9 9 1 -1 9 9 4 ) population reference ranges
and contribution of vitamin status to high serum concentrations. Ann Intern
Med 1 9 9 9 ; 1 3 1 :3 3 1 -3 3 9 .
27