AEFA.FCD 2012.T4qxd

TEMA 4
MARCADORES TUMORALES EN
CÁNCER DE COLON Y RECTO
Xavier Filella
Programa de
Formación Continuada
a Distancia
2012
MARCADORES TUMORALES EN CÁNCER DE COLON Y RECTO
Dr. Xavier Filella
Doctor en Medicina y Cirugía. Especialista en Bioquímica Clínica.
Servicio de Bioquímica y Genética Molecular (CDB). Hospital Clínic. Barcelona
INDICE
1.
2.
2.1
2.2
2.3
2.4
3.
3.1
3.2
3.3
3.4
4.
INTRODUCCIÓN
MARCADORES TUMORALES DE INTERÉS EN EL CÁNCER DE COLON Y
RECTO
Antígeno carcinoembrionario (CEA).
Antígeno CA 19.9.
Antígeno CA 242
Inhibidor tisular de las metaloproteinasas de tipo I (TIMP-I)
UTILIDAD CLÍNICA DE LOS MARCADORES TUMORALES EN CÁNCER DE
COLON Y RECTO
Diagnóstico.
Valor pronóstico.
Diagnóstico precoz de la recidiva.
Monitorización del tratamiento en pacientes con enfermedad avanzada.
RESUMEN
BIBLIOGRAFIA
CASOS CLÍNICOS
OBJETIVOS ESPECÍFICOS:
El estudio de esta unidad debe permitir al alumno:
1. Tener conocimiento de las características de los marcadores tumorales utilizados en el cáncer de
colon y recto y, especialmente, del antígeno carcinoembrionario.
2. Saber que pueden existir diferencias en la medida de los marcadores tumorales empleados en el
cáncer colorrectal en relación al ensayo que se use.
3. Tener información sobre cuales son las indicaciones de los marcadores tumorales en el cáncer
de colon y recto según las principales guías clínicas disponibles.
4. Conocer cuales son las principales causas de falsos positivos de antígeno carcinoembrionario
con objeto de poder interpretar adecuadamente su elevación en el seguimiento de pacientes con
cáncer de colon y recto.
5. Obtener una actualización acerca de la utilidad de los marcadores tumorales en el cáncer de
colon y recto.
1. INTRODUCCIÓN
El cáncer colorrectal es la tercera causa de cáncer en el sexo masculino y el segundo en el
sexo femenino (1), contabilizándose en Europa 412.900 nuevos casos cada año y 207.400
muertes anuales (2). Las campañas de cribaje, que incluyen la realización de una colonoscopia, han permitido disminuir la mortalidad causada por este tumor (3). Su objeto consiste en
identificar en sujetos asintomáticos lesiones preneoplásicas o en una fase inicial de la progresión tumoral que permitan un tratamiento curativo de la enfermedad. Recientemente, se ha
empezado a incorporar en estas campañas la detección de sangre oculta en heces mediante
métodos inmunoquímicos, puesto que diversos estudios han mostrado su utilidad para reducir
la mortalidad del cáncer colorrectal (4-6).
El cáncer colorrectal tiene un buen pronóstico cuando es diagnosticado en estadios iniciales,
obteniéndose una tasa de curación del 50% tras su exéresis quirúrgica. La recidiva de la enfermedad se produce particularmente durante los dos primeros años tras el tratamiento, siendo
especialmente frecuentes las metástasis hepáticas, por lo que no debe extrañar que las
enzimas hepáticas, como la gamma-GT (7), hayan sido empleadas en su diagnóstico. Con
objeto de diagnosticar precozmente la aparición de recidivas se realizan estrechos programas
de seguimiento de estos pacientes, en los que, entre otras pruebas, se dosifican marcadores
tumorales.
2. MARCADORES TUMORALES DE INTERÉS EN EL CÁNCER DE COLON Y
RECTO
Para la evaluación de pacientes con cáncer colorrectal se han propuesto numerosos marcadores
tumorales, si bien hay unanimidad en considerar que el antígeno carcinoembrionario (CEA) es el
marcador de elección en el manejo de este tumor. Otros marcadores tumorales que han sido valorados en pacientes con cáncer de colon y recto son el antígeno CA 19.9, el inhibidor tisular de las
metaloproteinasas de tipo I (TIMP-I) o los antígenos CA 242 y CA 72.4. No obstante, debe conocerse que otros muchos marcadores tumorales, como las citoqueratinas (TPA, CYFRA 21.1),
pueden estar eventualmente elevados en pacientes con este tumor, si bien ello no justifica su
empleo rutinario.
Se describen a continuación las características bioquímicas de los marcadores tumorales más
relevantes en cáncer de colon y recto, así como los datos referentes a su comportamiento en
sujetos con patología benigna.
2.1. Antígeno carcinoembrionario (CEA)
En 1965, Gold y Freedman (8) identificaron la presencia de CEA en el cáncer de colon que, más
adelante y de forma independiente, también describía Sabine von Kleist (9). Se trata de una glicoproteína de unos 180 kDa, implicada principalmente en los mecanismos de reconocimiento y adhesión celular. El CEA forma parte de una amplia familia de sustancias (10), codificadas por diversos
genes localizados en el cromosoma 19 y que también incluye las proteínas específicas del embarazo, como la SP-1, cuya concentración en suero puede estar elevada en pacientes con enfermedad trofoblástica o con tumores testiculares.
El CEA, tal como indica su nombre, fue descrito como un antígeno oncofetal, aunque posteriormente se observó que no solo es producido por los tejidos fetales y cancerosos, sino que es un
componente normal de diversos tejidos del adulto. Ello explica que en el plasma del adulto sano
pueda ser detectada cierta concentración de CEA, si bien, en general, no sobrepasa los 4 o 5
ng/mL. Esta concentración se considera usualmente el valor discriminante del test, si bien hay
ciertas variaciones según el ensayo utilizado. Únicamente una pequeña proporción de la población
sana presenta niveles de CEA superiores a este dintel, relacionándose en muchas ocasiones con
1
un intenso tabaquismo. El efecto irritante del tabaco sobre la mucosa bronquial es probablemente
la causa de la elevación de la concentración de CEA en plasma en estos casos.
Igualmente, se puede observar una concentración de CEA superior al valor discriminante en
diversas enfermedades no tumorales que incluyen pancreatitis, diverticulitis, ulcera gastroduodenal, enfermedad de Crohn, neumopatías e hipotiroidismo. Por otro lado, también puede detectarse la elevación de CEA por encima del valor discriminante en relación a un déficit de eliminación, bien sea por una hepatopatía o por insuficiencia renal. Así, se ha observado la elevación de
CEA en pacientes con hepatitis fulminante y en pacientes con cirrosis, en los cuales el porcentaje
de falsos positivos es de cerca del 40% (11). Asimismo, alrededor del 30% de los pacientes con
insuficiencia renal presentan una concentración de CEA superior al valor discriminante, habiéndose
observado una correlación entre las concentraciones de CEA y de creatinina (12).
La concentración de CEA puede variar en relación al ensayo usado en su medida, entre otras
razones, por el empleo de distintos anticuerpos en cada uno de ellos y por la escasa implementación por parte de los fabricantes del calibrador de referencia 73/601, que el Comité de
Expertos en Estandarización Biológica de la OMS establecía en 1976. Estas diferencias deben
ser tenidas en cuenta tanto al establecer el valor discriminante, que debe ser definido en cada
laboratorio, como cuando se efectúa el seguimiento de un paciente. Además, un cambio en el
ensayo empleado implica la necesidad de volver a medir con el nuevo ensayo la muestra previa
o, cuando ello no sea posible, repetir la medida de CEA en el plazo de 15-30 días para reestablecer la línea de base en cada paciente y poder valorar correctamente la tendencia en la evolución del marcador.
2.2. Antígeno CA 19.9
El antígeno CA 19.9 fue descrito en 1979 por el grupo de Koprowski (13) tras desarrollar una serie
de anticuerpos monoclonales murinos dirigidos contra una línea celular de un carcinoma de colon
denominada SW 1116. El anticuerpo monoclonal seleccionado, denominado 1116 NS 19.9, reconoce
un determinante antigénico que se corresponde con el del grupo Lewis a sializado. Por ello, los individuos con grupo Lewis a negativo / b negativo no expresan este antígeno en sus tejidos. Una estructura semejante a la del antígeno CA 19.9 ha sido indicada para los antígenos CA 50 y CA 195,
descritos respectivamente por Lindholm et al (14) en 1983 y por Fukuta et al (15) en 1987 y que clínicamente tienen un comportamiento muy semejante al CA 19.9.
El antígeno CA 19.9 es expresado en múltiples tejidos fetales humanos, así como también en
diversos tejidos del adulto sano, en los que se considera como normal una concentración en
plasma inferior a 37 U/mL, valor que únicamente superan entre el 1 y el 4% de los sujetos sanos.
Pese a la unanimidad en el uso del valor discriminante de 37 U/mL hay profundas diferencias en
las concentraciones medidas de este marcador tumoral entre los distintos ensayos disponibles. En
este sentido es particularmente útil el estudio publicado por La'ulu et al (16) en el que, tras
comparar 5 ensayos automatizados para medir este antígeno, indican unas pendientes que van de
1,00 a 2,06, con coeficientes de correlación entre 0,85 y 0,98. Estas diferencias deben ser tenidas
en cuenta cuando se establezca el valor discriminante en cada laboratorio y en el seguimiento de
los pacientes ante un cambio de método, según los mismos criterios que se han comentado
respecto al CEA.
Las enfermedades hepatobiliares y pancreáticas son las que presentan un mayor porcentaje de
falsos positivos, particularmente cuando está comprometida la vía biliar, puesto que este marcador se
elimina por esta vía. Así, en nuestra casuística hemos observado la elevación del antígeno CA 19.9
en el 16% de las hepatitis agudas, en el 20% de las colelitiasis y en el 29% de las cirrosis hepáticas.
Destaca igualmente el 50% de falsos positivos en pacientes con ictericia obstructiva benigna de origen
extrahepático, en la que se pueden observar concentraciones mayores a 400 U/mL en alrededor del
11% de los casos (17). Por otro lado, entre el 30% y el 60% de los pacientes con pancreatitis agudas
y entre el 5% y el 10% de las pancreatitis crónicas presentan elevaciones de CA 19.9. Finalmente, hay
que mencionar los falsos positivos relacionados con neumopatías, con quistes de distintas localizaciones y con la insuficiencia renal.
2
2.3. Antígeno CA 242
El antígeno CA 242 está definido por el anticuerpo monoclonal C 242 que fue obtenido mediante
inmunización de un ratón con una línea celular humana de cáncer colorrectal, denominada COLO
205. Si bien no se conoce con detalle la estructura del antígeno CA 242, parece tratarse de un antígeno carbohidrato que se relaciona con el antígeno CA 19.9. No obstante, habría ciertas diferencias en la expresión de los antígenos CA 242 y CA 19.9 entre enfermedades benignas y cáncer y
también entre los distintos tipos de cáncer. Ello, en el caso del cáncer de colon y recto, se traduciría en que la sensibilidad del CA 242 sea superior a la del CA 19.9 (18).
2.4. Inhibidor tisular de las metaloproteinasas de tipo I (TIMP-I)
El TIPM-1 es una glicoproteína de 25 kDa que forma parte de la familia de los inhibidores de las
metaloproteinasas, sustancias que actúan degradando todo tipo de proteínas de la matriz extracelular. Además de inhibir la acción de las metaloproteinasas, el TIMP-1 estimula el crecimiento
celular e inhibe la apoptosis.
3. UTILIDAD CLÍNICA DE LOS MARCADORES TUMORALES EN CÁNCER DE
COLON Y RECTO
3.1. Diagnóstico
Existe acuerdo en señalar que el CEA es el marcador tumoral de elección en el manejo de
pacientes con cáncer colorrectal, si bien su uso está limitado al seguimiento de la enfermedad y no
en la fase de su diagnóstico, a causa tanto de su escasa sensibilidad en estadios iniciales como
de su falta de especificidad. Coinciden en este aspecto la totalidad de las guías clínicas que
excluyen su empleo en el cribaje y diagnóstico de esta enfermedad. Por tanto, en pacientes sintomáticos, un resultado normal de CEA no excluye un cáncer colorrectal ni, obviamente, la necesidad
de realizar una colonoscopia. Ciertamente, no obstante, una concentración elevada de CEA en un
paciente con sospecha de cáncer colorrectal puede ser considerada como una ayuda en su diagnóstico.
La sensibilidad del CEA en el cáncer de colon y recto es de alrededor del 60% y se relaciona con
el estadio de la enfermedad, oscilando entre el 10% en estadio I y el 94% en estadio IV. Por tanto,
incluso en un pequeño porcentaje de pacientes con enfermedad diseminada no se observa la
elevación de la concentración en plasma de CEA. Ello es debido a que los tumores muy indiferenciados –y por tanto agresivos- dejan de expresar este antígeno y en consecuencia su concentración en plasma está dentro del intervalo de referencia.
La concentración de CEA se relaciona además con la localización del tumor primario y, en líneas
generales, es mayor en los tumores que asientan en el colon derecho o en el colon transverso que
en los del colon izquierdo y recto. Así, la sensibilidad del CEA en el grupo de pacientes en estadio
II es del 28% cuando el tumor asienta en el colon derecho o transverso y del 52% en los tumores
que asientan en el colon izquierdo o recto. Estas diferencias serían debidas al distinto tipo de crecimiento de los tumores a lo largo del intestino grueso. Mientras que los tumores del colon derecho
y transverso muestran un crecimiento exofítico, los del colon izquierdo y recto se caracterizan por
un crecimiento ulcerado que facilitaría el paso del CEA a la circulación sanguínea (19).
En general, la sensibilidad de otros marcadores tumorales en el cáncer de colon y recto es inferior a la obtenida con el CEA. Así, el antígeno CA 19.9 muestra una sensibilidad de alrededor del
35%, que se relaciona con el estadio tumoral, de manera que es del 69% en tumores diseminados,
pero tan solo del 15% en tumores en estadios iniciales.
En cambio, existen trabajos que destacan la sensibilidad de TIMP-1 en pacientes con cáncer
colorrectal y particularmente en el cáncer de colon (20). Merecen un comentario especial los resultados publicados recientemente por el Grupo Cooperativo Danés de Cáncer Colorrectal puesto que
introducen un cambio en la perspectiva hasta el momento consensuada entre los expertos en el
3
tema. Este grupo ha realizado un amplio estudio prospectivo basado en la determinación de TIMP1 y CEA en 4.509 sujetos en los que se realizó endoscopia a causa de presentar síntomas de
cáncer colorrectal. Los resultados de este estudio señalan que la combinación de ambos marcadores podría ser útil en el cribaje del cáncer colorrectal (21). Estas conclusiones, obviamente,
deberán ser confirmadas por ulteriores estudios antes de que se pueda aconsejar la inclusión de
la medida de TIMP-1 y CEA en los protocolos diagnósticos de este tumor. La confirmación de estos
resultados ampliaría la validez de los marcadores tumorales en el diagnóstico del cáncer, para lo
cual contamos en los últimos años con resultados positivos para cáncer de próstata (PSA), cáncer
de ovario (CA 125, HE4) y, aunque con resultados mucho más preliminares, cáncer de pulmón.
3.2. Valor pronóstico
La disponibilidad de factores pronósticos en el cáncer de colon y recto permite delimitar grupos
de alto riesgo para la recidiva y de esta manera decidir en que enfermos debe realizarse un seguimiento más estricto, así como también delimitar un grupo de enfermos en que podría ser necesario
aplicar un tratamiento específico, adicional a la cirugía.
Diversas guías clínicas señalan la utilidad de la medida previa al tratamiento de CEA en plasma
como factor pronóstico en el cáncer colorrectal. Así, la National Academy of Clinical Biochemistry
(NACB) señala que el CEA puede proveer información pronóstica independiente del estadio
tumoral. Esta guía subraya que algunos estudios muestran que el CEA permite identificar pacientes
en estadio II pero con mal pronóstico, que podrían ser candidatos a quimioterapia, si bien admiten
que no hay evidencias concluyentes sobre si dicho tratamiento es beneficioso en este grupo de
enfermos.
Por su lado, el European Group on Tumor Markers (EGTM) indica que los pacientes con una
concentración de CEA elevada antes o después del tratamiento quirúrgico tienen un peor pronóstico que los pacientes con niveles de este marcador tumoral dentro del intervalo de referencia. Sin
embargo, también indican que hay discordancias entre los estudios publicados en cuanto a considerar si el CEA tiene valor pronóstico independiente del estadio tumoral.
En la tabla 1 se presenta una revisión de distintos trabajos que han valorado la utilidad del CEA
como factor pronóstico independiente en el cáncer de colon y recto. La tabla muestra la divergencia
de resultados publicados a este respecto. En nuestra experiencia, los pacientes con CEA superior
al valor discriminante antes del tratamiento quirúrgico tuvieron un peor pronóstico, pero no hemos
observado que estas diferencias sean independientes del estadio tumoral (19). Debemos subrayar,
no obstante, que la mayor diferencia en cuanto a la capacidad del CEA para predecir la recidiva
tumoral la observamos en los pacientes con tumores que asentaron en el colon derecho o transverso. En este subgrupo de pacientes las diferencias fueron cercanas a la significación estadística
cuando valoramos la utilidad pronóstica del CEA en el grupo de tumores en estadio II. Estas diferencias en cuanto al valor pronóstico del CEA en relación a donde asienta el tumor podrían explicar
la disparidad de resultados documentados en los distintos estudios referidos en la tabla 1.
Autor
Wanebo et al, New England J Med, 1978
Blake et al, Dis Colon Rectum, 1982
Lewi et al, Br J Surg, 1984
Moertel et al, Cancer, 1986
Albe et al, Cancer, 1990
Filella et al, Tesis doctoral, UB, 1991 & Anticancer Research 1994
Chu et al, Arch Rurg, 1991
Carpelan-Holmstrom et al, Eur Cancer, 1996
Harrison et al, J Am Coll Surg 1997
Carriquiry et al, Dis Colon Rectum, 1999
Significación estadística
p: 0.02
p: 0.001
n.s.
n.s.
n.s.
n.s.
p: 0.03
p: 0.03
p: 0.001
p: 0.03
Tabla 1. Utilidad del CEA en el pronóstico del cáncer de colon y recto
4
Las guías clínicas mencionadas señalan que otros marcadores tumorales, como el CA 19.9 y el CA
242, pueden tener valor pronóstico en el cáncer colorrectal, si bien, a la vista de los datos disponibles
hasta el momento, concluyen que su medida de rutina no puede ser recomendada. Nuestro grupo
dispone de datos que avalan la utilidad pronóstica del antígeno CA 19.9, habiendo observado un
mayor porcentaje de recidivas en los pacientes con una concentración de este marcador tumoral
antes del tratamiento quirúrgico superior a 37 U/mL (22). Así, en un análisis multivariado que incluyó
el estudio del estadio tumoral, las concentraciones de CEA y CA 19.9 previas a la cirugía, el número
de ganglios invadidos y el grado de diferenciación del tumor, tan solo tuvieron valor pronóstico independiente el estadio tumoral (p<0.0001) y la concentración de CA 19.9 (p: 0.004). Resultados semejantes han sido comunicados por otros autores. Nakayama et al (23) indican que el CA19-9 permite
identificar pacientes con alto riesgo de recidiva, mientras que Sato et al (24) señalan que este
marcador tumoral es útil para seleccionar pacientes en estadio II con un particular mal pronóstico y
que, en su opinión, podrían beneficiarse de un tratamiento con quimioterapia adyuvante.
3.3. Diagnóstico precoz de la recidiva
El diagnóstico precoz de la recidiva es el principal objetivo de los marcadores tumorales en el
seguimiento de los pacientes con cáncer colorrectal. Ello debe permitir ofrecer al paciente un tratamiento de rescate con finalidad curativa y, por tanto, aumentar la supervivencia en este grupo de
pacientes. Las guías de la NACB y del EGTM subrayan que el CEA es el marcador de elección en
el seguimiento del cáncer de colon y recto, y diversos estudios coinciden en señalar que los
programas que incluyen la medida seriada de la concentración en plasma de CEA ofrecen una
mejora significativa de la supervivencia.
Se recomienda efectuar la medida de la concentración de CEA cada 3 meses durante 2 años y,
posteriormente, cada 6 meses hasta completar los 5 años. La concentración de CEA tras la
exéresis del tumor debe comportar el descenso en la concentración del marcador y deberá mantenerse en estos niveles si el tratamiento ha sido efectivo. La concentración de CEA obtenida tras la
exéresis curativa del tumor debe ser considerada como la línea de base en este paciente que,
salvo algunas excepciones, estará por debajo del límite superior de la normalidad.
Cuando se detecta la elevación de la concentración de CEA por encima de la línea de base se
debe proceder a repetir la determinación en el plazo de 15-30 días para confirmar el incremento y,
en su caso, proceder a realizar las exploraciones complementarias que permitan documentarla. En
general, las enfermedades benignas relacionadas con falsos positivos de CEA no causan un incremento progresivo en la concentración en plasma de este marcador. Por ello, la repetición de la
medida en 15-30 días y el conocimiento de las enfermedades benignas que pueda tener el
paciente ayudan a interpretar correctamente una elevación de CEA en el seguimiento de un
enfermo con cáncer colorrectal.
En nuestra experiencia, el CEA permitió detectar precozmente la aparición de recidivas en el 72%
de los pacientes, con un adelanto medio respecto a otros procedimientos de 4,9 meses (25). El
CEA, además, según nuestros datos, no únicamente permite un alto porcentaje de intervenciones
curativas, sino que también ofrece la mayor tasa de supervivencia a los 5 años tras el tratamiento
de la recidiva (26). Una conclusión semejante ha sido presentada por Figueredo et al (27), quienes,
tras realizar una revisión de los datos publicados en Medline, Cancerlit y la Librería Cochrane entre
1997 y 2002, informan que tan solo los programas que incluyen mediciones seriadas de CEA
obtienen un impacto significativo en la supervivencia.
Pese a la coincidencia en la utilidad del CEA en el diagnóstico de las recidivas no existe un criterio
unánimemente aceptado que permita definir qué cambio de la concentración de CEA es clínicamente
significativo. En 1978, Minton y Martin (28) propusieron un nomograma basado en la variabilidad
analítica del ensayo para interpretar los cambios entre dos determinaciones como significativas. Más
recientemente, el EGTM ha propuesto considerar que un incremento de CEA es significativo si la
elevación supera en un 30% la medida anterior. Finalmente, hay que añadir que, en general, se
acepta que un incremento rápido en la concentración de CEA sugiere una metástasis hepática, mientras que en recidivas loco-regionales la velocidad de ascenso del marcador es más lenta.
5
3.4. Monitorización del tratamiento en pacientes con enfermedad avanzada
La quimioterapia es la terapia de elección en pacientes con enfermedad diseminada. Su aplicación ha permitido mejorar notablemente el pronóstico de este grupo de enfermos, de manera que
su supervivencia prácticamente se ha doblado a lo largo de la última década.
La medida seriada de CEA permite valorar en estos pacientes la respuesta al tratamiento. Para
ello, el CEA, según coinciden en indicar las guías del EGTM, la NACB y la American Society of
Clinical Oncology (ASCO), debe ser dosificado antes de empezar el tratamiento y, posteriormente,
cada 2 o 3 meses. Se considera que dos incrementos sucesivos indican la progresión de la enfermedad. Es importante, no obstante, saber que algunos citostáticos empleados en el cáncer colorrectal, como el 5-fluorouracilo y el levamisol, pueden causar, sin que exista progresión de la enfermedad, una elevación transitoria de la concentración de CEA.
Obviamente, los pacientes con enfermedad avanzada pueden presentar una concentración
elevada de otros marcadores tumorales, como el CA 19.9, el CA 242 o las citoqueratinas. No hay
sin embargo estudios que avalen con suficiente consistencia su empleo rutinario en la monitorización de la terapia en estos pacientes, por lo que el CEA debe ser el único marcador tumoral que
se emplee asistencialmente con esta finalidad.
4. RESUMEN
Disponemos actualmente de una extensa experiencia en el manejo del CEA en pacientes con
cáncer colorrectal. Existe unanimidad en considerarlo el marcador tumoral de elección en este tumor
y se admite que su máxima utilidad está en el seguimiento de los pacientes una vez el tumor ya ha
sido diagnosticado, con el objetivo tanto de diagnosticar precozmente las recidivas como de monitorizar la respuesta al tratamiento en los pacientes con enfermedad avanzada. También se ha señalado
la utilidad del CEA en el pronóstico del cáncer de colon y recto, si bien hay estudios que discuten que
su valor pronóstico sea independiente del estadio tumoral.
Los estudios realizados hasta el momento descartan el empleo rutinario de otros marcadores tumorales en este tumor, si bien diversos estudios han señalado el valor pronóstico del antígeno CA 19.9.
Por otro lado, finalmente, deberemos estar atentos a la publicación de nuevos datos que puedan
confirmar las conclusiones recientemente publicadas por el Grupo Cooperativo Danés de Cáncer
Colorrectal acerca de la utilidad del TIMP-1 y CEA en el cribaje de este tumor.
6
BIBLIOGRAFÍA
1. Jemal A, Siegel R, Ward E, Hao Y, Xu J, Murria T, Thun MJ, Cancer Statistics 2008. CA Cancer
J Clin 2008;58:71–96.
2. Ferlay J, Autier P, Boniol M, Heanue M, Colombet M, Boyle P. Estimates of the cancer incidence
and mortality in Europe in 2006. Annals of Oncology 2007;18: 581–592.
3. Winawer SJ. A quarter century of colorectal cancer screening: progress and prospects. J Clin
Oncol 2001;19:63-125.
4. Jørgensen OD,O Kronborg O, Fenger C. A randomised study of screening for colorectal cancer
using faecal occult blood testing: results after 13 years and seven biennial screening rounds.
Gut. 2002 January; 50(1): 29–32.
5. Niv Y, Lev-El M, Fraser G, Abuksis G, Tamir A. Protective effect of faecal occult blood test screening for colorectal cancer: worse prognosis for screening refusers. Gut. 2002;50:33-7.
6. Heresbach D, Manfredi S, D'halluin PN, Bretagne JF, Branger B. Review in depth and metaanalysis of controlled trials on colorectal cancer screening by faecal occult blood test. Eur J
Gastroenterol Hepatol. 2006;18:427-33.
7. X Filella, R Molina, PJ Mengual, AM Ballesta, A Balagué. Parámetros bioquímicos en el diagnóstico de metástasis hepáticas de carcinoma colorrectal. Rev Diag Biol 1988; 37: 167-172.
8. Gold P, Freedman SO. Demonstration of tumor-specific antigens in human colonic carcinomata
by immunological tolerance and absorrption techniques. J Exp Med 1965; 121: 439-462.
9. Von Kleist S, Burtin P. Isolation of a fetal antigen from human colonic tumors. Cancer Res 1969;
29: 1961-1964.
10. Hammarstrom S. The carcinoembryonic antigen (CEA) family: structures, suggested functions
and expression in normal and malignant tisúes. Cancer Biology 1999; 9: 67-81.
11. Collazos J, Genollà J, Ruibal A. Evaluation of the behavior of carcinoembryonic antigen in
cirrhotic patients. Int J Biol Markers 1992;7:244-8.
12. Filella X, Cases A, Molina R, Jo J, Bedini JL, Revert L, et al. Tumor markers in patients with
chronic renal failure. Int J Biol Markers 1990;5:85-88.
13. Koprowski H, Steplewski Z, Mitchell K et al. Colorectal carcinoma antigens detected by hybridoma antibodies. Somatic Cell Genet 1979;5:957-972.
14. Lindholm L, Holmgren J, Swennerholm L et al. Monoclonal antibodies against gastrointestinal
tumor-associated antigens isolated as monogangliosides. Int Arch Allergy Appl Immunol
1983;71:178-181.
15. Fukuta S, Magnani JL, Gaur PK, Ginsburg V. Monoclonal antibody CC3C 195, which detects
cancer-associated antigens in serum, binds to the human Le a blood group antigen and to its
sialylated derivative. Arch Biochem Biophys 1987;255:214-216.
16. La’ulu SL, Roberts, WL. Performance Characteristics of Five Automated CA 19-9 Assays. Am
J Clin Pathol 2007;127:436-40.
17. Barone D, Onetto M, Conio M et al. CA 19.9 assay in patients with extrahepatic cholestatic jaundince. Int J Biol Markers 1988;3:95-100.
18. Einarson R. Serum tumour marker CA242 in colorectal cancer. CLI April 2006. http://www.clionline.com/uploads/tx_ttproducts/datasheet/serum-tumour-marker-ca242-in-colorectalcancer.pdf. [Consulta: 4 mayo 2011].
19. Filella X, Molina R, Piqué JM, Grau JJ, García-Valdecasas JC, Biete A, F Novell, E Astudillo,
JM Bordas, E Campo, A de Lacy, M Daniels, AM Ballesta. CEA as prognostic factor in colorectal
cancer. Anticancer Research 1994; 14: 705-708.
20. Holten-Andersen MN, Christensen IJ, Nielsen HJ, Stephens RW, Jensen V, Nielsen OH,
Sørensen S, Overgaard J, Lilja H, Harris A, Murphy G, Brünner N. Total levels of tissue inhibitor
of metalloproteinases 1 in plasma yield high diagnostic sensitivity and specificity in patients with
colon cancer. Clin Cancer Res. 2002;8:156-64.
21. Nielsen HJ, Brünner N, Jorgensen LN, Olsen J, Rahr HB, Thygesen K, Hoyer U, Laurberg S,
Stieber P, Blankenstein MA, Davis G, Dowell BL, Christensen IJ; Danish Endoscopy Study
Group on Colorectal Cancer Detection; Danish Colorectal Cancer Cooperative Group. Plasma
7
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
TIMP-1 and CEA in detection of primary colorectal cancer: a prospective, population based
study of 4509 high-risk individuals. Scand J Gastroenterol. 2011;46:60-9.
X Filella, R Molina, JJ Grau, JM Piqué, JC Garcia-Valdecasas, E Astudillo, A Biete, JM Bordas,
A Novell, E Campo, AM Ballesta. Prognostic value of CA 19.9 levels in colorectal cancer. Ann
Surg 1992; 216: 55-59.
Nakayama T, Watanabe M, Teramoto T, Kitajima M. CA19-9 as a predictor of recurrence in
patients with colorectal cancer. J Surg Oncol. 1997;66:238-43.
Sato H, Maeda K, Sugihara K, Mochizuki H, Kotake K, Teramoto T, Kameoka S, Saito Y,
Takahashi K, Hirai T, Ohue M, Shirouzu K, Sakai Y, Watanabe T, Hirata K, Hatakeyama K. Highrisk stage II colon cancer after curative resection. J Surg Oncol. 2011 Mar 17 DOI
10.1002/jso.21914.
X Filella, R Molina, JM Piqué, JC García-Valdecasas, JJ Grau, F Novell, E Astudillo, A de Lacy,
M Daniels, AM Ballesta. Use of CA 19.9 in the early detection of recurrences in colorectal
cancer: Comparison with CEA. Tumor Biology 1994; 15: 1-6.
Castells A, Bessa X, Daniels M, Ascaso C, Lacy AM, García-Valdecasas JC, Gargallo L, Novell
F, Astudillo E, Filella X, Piqué JM. Value of postoperative surveillance after radical surgery for
colorectal cancer: results of a cohort study. Dis Colon Rectum. 1998 Jun;41(6):714-23; discussion 723-4.
Figueredo A, Rumble RB, Maroun J, Earle CC, Cummings B, McLeod R, Zuraw L, Zwaal C;
Gastrointestinal Cancer Disease Site Group of Cancer Care Ontario's Program in Evidencebased Care. Follow-up of patients with curatively resected colorectal cancer: a practice guideline. BMC Cancer 2003;3:26-39.
Minton JP, Martin EW Jr. The use of serial CEA determinations to predict recurrence of colon
cancer and when to do a second-look operation. Cancer 1978;42(3 Suppl):1422-7.
8
ENLACES DE INTERÉS
European Group on Tumor Markers.
Tumour markers in gastrointestinal cancers - EGTM recommendations.
http://www.egtm.eu/tumour_markers_in_gastrointestinal_cancers.htm
ASCO 2006 Update of Recommendations for the Use of Tumor Markers in Gastrointestinal Cancer.
http://jco.ascopubs.org/content/24/33/5313.full.pdf
National Academy of Clinical Biochemistry Guidelines for the Use of Tumor Markers in
Colorectal Cancer.
http://www.aacc.org/SiteCollectionDocuments/NACB/LMPG/tumor/chp3c_colorectal.pdf
Agència d’Informació, Avaluació i Qualitat en Salut
Oncoguía de colon y recto
http://www.gencat.cat/salut/depsan/units/aatrm/pdf/og0303es.pdf
9
EVALUACIÓN
CASO CLÍNICO 1
Varón de 58 años, fumador, que desde hace unas semanas refiere pérdida de peso y cansancio.
Tras ser interrogado por el internista relata un cierto cambio en el ritmo deposicional. En la analítica realizada destaca: hemoglobina: 126 g/L (valor de referencia 120-170 g/L); CEA: 6,3 ng/mL
(valor de referencia < 5 ng/mL); CA 19.9: 40 U/mL (valor de referencia < 37 U/mL); CYFRA 21.1:
3,8 ng/mL (valor de referencia < 3,3 ng/mL); GGT: 43 UI/L (valor de referencia 5-40 UI/L).
1 - Respecto a los marcadores tumorales que se han medido en este paciente:
a) La elevación de CYFRA 21.1 descarta que se trate de un cáncer colorrectal, puesto que el
marcador de elección en este tumor es el CEA.
b) La combinación de CEA, CA 19.9 y CYFRA 21.1 elevados es compatible con un cáncer colorrectal.
c) En el cáncer colorrectal el CA 19.9 es el marcador de elección.
d) En este paciente debería haberse medido un panel más amplio de marcadores tumorales.
2 - La analítica realizada en este paciente sugiere:
a) La concentración elevada de CEA descarta con gran probabilidad un cáncer de colon.
b) La concentración elevada de CEA en el contexto de este paciente (pérdida de peso,
cansancio, probable cambio en el ritmo deposicional) permite diagnosticar con una muy gran
seguridad un cáncer de colon.
c) La elevación de CEA y la elevación de CA 19.9 pueden producirse en el cáncer colorrectal.
d) La medida de CEA no tiene utilidad alguna en el cáncer colorrectal.
3 - Sobre la validez pronóstica de los marcadores tumorales en el cáncer colorrectal:
a) Los marcadores tumorales no tienen ningún valor en el pronóstico del cáncer colorrectal.
b) Una concentración elevada de CEA en el cáncer colorrectal como la que se observa en este
paciente (6,3 ng/mL; valor de referencia < 5 ng/mL) es un signo de buen pronóstico.
c) Existen datos, aunque no unánimes, que indican que tanto el CEA como el CA 19.9 tienen
valor pronóstico en el cáncer colorrectal. Por tanto los valores de estos marcadores observados en este paciente sugieren mal pronóstico
d) Niveles normales de CA 19.9 son un signo de mal pronóstico en el cáncer colorrectal.
4 - Respecto a la decisión de pedir marcadores tumorales ante la sospecha de un cáncer colorrectal:
a) El CEA es el marcador de elección para el diagnóstico del cáncer colorrectal, de manera que
es la prueba principal para efectuar su diagnóstico.
b) Siempre deben pedirse marcadores tumorales ante la sospecha de un cáncer colorrectal,
puesto que si son normales podemos descartar que exista un cáncer.
c) Siempre deben pedirse marcadores tumorales ante la sospecha de un cáncer colorrectal,
puesto que si son elevados podemos confirmar que existe un cáncer.
d) Un resultado elevado de CEA, como el que se registra en el paciente comentado (6,3 ng/mL;
valor de referencia < 5 ng/mL), ante la sospecha de cáncer colorrectal puede ser considerado como una ayuda en su diagnóstico.
5 - Sobre la elevación de los marcadores tumorales CEA, CA 19.9 y CYFRA 21.1 en este
paciente:
a) CEA, CA 19.9 y CYFRA 21.1 pueden estar elevados en el cáncer colorrectal, pero también
en otros tumores.
b) El CEA es el marcador de elección en el cáncer colorrectal, puesto que fue identificado en un
cáncer de colon y no se eleva en otros tumores.
c) El CA 19.9 es un marcador tumoral específico de cáncer, puesto que no se eleva en enfermedades benignas.
d) El CA 19.9 se eleva en ausencia de cáncer, sobre todo en pacientes con enfermedades
reumatoideas.
10
CASO CLÍNICO 2
Varón de 63 años que hace 8 meses fue diagnosticado de cáncer de colon en estadio II. El
CEA previo a la intervención quirúrgica fue de 9,3 ng/mL (valor de referencia < 5 ng/mL). Tras
la intervención quirúrgica la concentración de CEA en plasma fue de 3,2 ng/mL. Desde
entonces hemos procedido a un control seriado de la concentración de CEA, observado
siempre medidas dentro del intervalo de referencia, que oscilaron entre 2,9 y 3,5 ng/mL. Hace
3 meses la concentración de CEA fue de 4.2 ng/mL, la mayor observada desde el momento
de la exéresis del tumor. Hace unas semanas hemos realizado un cambio en el ensayo para
medir el CEA. El estudio de comparación realizado en nuestro laboratorio, ha hecho necesario
un cambio en el valor discriminante que ahora es de 4.5 ng/mL, puesto que los resultados
obtenidos con el nuevo ensayo son más bajos. No obstante, de la comparación realizada entre
ambos ensayos, también se desprende, que algunas muestras, alrededor del 15% no siguen
este patrón general. Actualmente la determinación de CEA es de 4.9 ng/mL."
6 - Sobre la utilidad de los marcadores tumorales en la detección precoz de recidiva:
a) El CEA es el marcador tumoral de elección en la detección precoz de recidiva en pacientes
con cáncer colorrectal.
b) En la detección precoz de recidiva en pacientes con cáncer colorrectal, además del CEA, es
útil medir de forma seriada el CA 19.9.
c) Los marcadores tumorales no son útiles en el diagnóstico precoz de recidivas.
d) EL CA 19.9 es el marcador más sensible para la detección precoz de recidivas.
7 - Sobre el patrón de la concentración de CEA en plasma en este paciente:
a) El cambio entre las dos últimas concentraciones de CEA, de 4.2 a 4.9 ng/mL, no es significativo.
b) En este paciente una concentración de CEA levemente por encima del valor discriminante no
debe ser considerada un signo de sospecha de recidiva.
c) La normalización de la concentración de CEA que se observó en este paciente (con un
descenso de 9.3 ng/mL a 3.2 ng/mL, siendo el valor de referencia < 5 ng/mL) significa que
la intervención tuvo finalidad curativa.
d) Deberíamos valorar conjuntamente con el CEA otros marcadores tumorales, como el CA
19.9, para poder decidir si hay o no recidiva.
8 - En nuestro laboratorio hemos realizado en las últimas semanas un cambio en el ensayo para
medir CEA. ¿Que actitud es la correcta?:
a) No hay diferencias significativas entre los distintos ensayos comerciales para medir CEA: los
resultados son intercambiables, por lo que no hay que tomar ninguna medida en relación al
cambio.
b) Si disponemos de la muestra previa congelada de este paciente (en que la concentración de
CEA con el ensayo que empleábamos anteriormente fue de 4,2 ng/mL) debemos volver a
medir el CEA con el nuevo ensayo para valorar correctamente si se ha producido un cambio
clínicamente significativo entre ambas determinaciones. Si no disponemos de la muestra,
deberemos repetir la medida en 15-30 días para reestablecer la línea de base y sugerir o no
la recidiva ante la elevación del marcador.
c) Existen diferencias entre los ensayos comerciales para medir CEA, pese a que todos
emplean el mismo calibrador de la OMS.
d) Debemos atender únicamente a si la concentración medida con el nuevo ensayo es superior
o inferior al valor discriminante específico del ensayo.
11
9 - Significado clínico de la concentración de CEA de 4,9 ng/mL:
a) Una concentración de CEA superior al valor discriminante tan solo se puede observar en caso
de que exista una recidiva del tumor.
b) Existen diversas patologías benignas que elevan la concentración de CEA en plasma, particularmente las miositis y las ascitis.
c) Una elevación de CEA puede observarse en caso de insuficiencia renal.
d) Hay múltiples enfermedades benignas que aumentan en ausencia de recidiva tumoral la
concentración de CEA en plasma, pero entre ellas nunca las pancreatitis, las neumopatías y
la insuficiencia renal.
10 - Sobre la utilidad del CEA en el diagnóstico precoz de las recidivas:
a) Debemos estar atentos a la elevación paulatina del CEA por encima de la línea de base de
cada paciente. Por ello, cuando se detecta un primer aumento, la determinación de CEA debe
ser repetida en el plazo de 15-30 días para confirmar o no su elevación.
b) Debemos conocer que enfermedades benignas pueden causar la elevación en ausencia de
recidiva para interpretar adecuadamente una elevación de CEA.
c) Se considera que un incremento de CEA es significativo si la elevación supera en un 30% la
medida anterior.
d) Todas las anteriores son ciertas.
12
NOTAS
13
ASOCIACIÓN ESPAÑOLA DE
FARMACÉUTICOS ANALISTAS
c/ Modesto Lafuente, 3 - entreplanta C y D
28010 Madrid
Tel.: 91 593 84 90 - Fax: 91 593 01 34
Correo electrónico:
Secretaría: aefa@aefa.es
Tutoría y envío de resultados: fcd@aefa.es
Web: www.aefa.es
COMISIÓN DE FORMACIÓN CONTINUADA
Coordinación y tutoría:
Antonio Casas Moreno, Juan Carlos Vella Ramírez
ISBN: 978-84-615-6855-0
Depósito Legal: M-5509-2012
Imprime: AYREGRAF
Colabora: REFERENCE LABORATORY