Farmacología (curso 2015-2016) Grado de Medicina - UAH Tema 37. Quimioterapia antifúngica y antivírica Aspectos generales de la quimioterapia (1/3) El principio de la toxicidad selectiva consiste en ejercer el máximo efecto perjudicial sobre un microorganismo patógeno, parásito o célula tumoral con el menor efecto posible sobre las células del hospedador. Dificultad: bacterias < hongos < virus < células cancerosas Tras su administración tópica o sistémica, los fármacos quimioterápicos deben alcanzar sus dianas en: Prof. Federico Gago Badenas Universidad de Alcalá (federico.gago@uah.es) Aspectos generales de la quimioterapia (2/3) Las estrategias farmacológicas seleccionadas deben explotar las mayores diferencias posibles entre las dianas del organismo invasor y las del hospedador. Ejemplos: Presencia de pared celular en bacterias, hongos y levaduras no presente en las células humanas: inhibidores de la síntesis de la pared celular (ej.: penicilinas, equinocandinas) Presencia de ergosterol en la membrana celular fúngica, en lugar de colesterol: antimicóticos Diferente maquinaria para la biosíntesis proteica en los ribosomas bacterianos (30/50) y humanos (40/60): explotada por tetraciclinas, aminoglucósidos, macrólidos… Diferencias sustanciales en determinadas enzimas: inhibición selectiva. Ejemplos: ARN-polimerasa dependiente de ADN, girasa bacteriana, DHFR, timidina quinasa, proteasa del VIH… Diferencias metabólicas. Ejemplo: síntesis de folatos… Bacterias: antibacterianos (bactericidas y bacteriostáticos) y antimicobacterianos (incluyendo antileprosos) Hongos y levaduras: antifúngicos o antimicóticos Virus: antivirales (o antivíricos) Parásitos: antihelmínticos (antinematodos, anticestodos), antiprotozoarios (amebicidas, antipalúdicos, leishmanicidas, tripanosomicidas, etc), ectoparasiticidas … Células tumorales: antineoplásicos Aspectos generales de la quimioterapia (3/3) La combinación de agentes diferentes puede: ser muy beneficiosa y recomendable, por obtenerse efectos sinérgicos y/o disminución de la probabilidad de aparición de resistencias. Ejemplo: terapias antituberculosa, antimalárica y antiretroviral estar contraindicada porque se pierde eficacia. Ejemplo: los bactericidas que inhiben la síntesis de la pared bacteriana cuando se combinan con bacteriostáticos Para un tratamiento antibacteriano óptimo suele ser necesario identificar el microorganismo invasor y realizar un antibiograma La dosis debe ajustarse en función de las características del paciente (edad, funciones hepática y renal, etc) y posibles tratamiento concomitantes La administración de dosis subterapéuticas puede favorecer la aparición de resistencias Consideraciones generales de la quimioterapia antifúngica Quimioterapia antimicrobiana ANTIBIÓTICO Las infecciones fúngicas (micosis): pueden ser: superficiales o cutáneas: piel, pelo y uñas por dermatófitos, aunque a veces requieren tratamiento por vía sistémica invasivas, profundas o diseminadas: candidiasis, criptococosis, aspergilosis… se han incrementado muchísimo en los últimos 30 años, como consecuencia de: Importantes avances médicos que implican someter al paciente a procedimientos invasivos: cateterismos, implantación de prótesis, transplantes de médula ósea… Aumento del número de pacientes inmunodeprimidos: Enfermos de SIDA: virus de la inmunodeficiencia adquirida Receptores de transplantes de órganos Enfermos de cáncer que reciben tratamiento quimioterápico MICROBIO Infección HUÉSPED Inmunidad Evolución de los casos de sepsis en los EE.UU. según el agente causal: crecimiento de las fungemias 207 % FUNGEMIAS New England Journal of Medicine (2003) Tratamiento de pacientes con antibacterianos de amplio espectro: aparición de sobreinfecciones por gérmenes oportunistas son causa importante de morbilidad y mortandad en pacientes hospitalizados: candidiasis, aspergilosis pulmonar invasiva, pneumonía por Pneumocystis carinii, meningitis por Cryptococcus… Evolución del desarrollo de antimicóticos Dianas de los principales fármacos antimicóticos Funciones de la membrana plasmática Los polienos se unen al ergosterol y conducen a una pérdida de la integridad de la membrana Síntesis de la pared celular Las equinocandinas inhiben la síntesis del 1,3-β-D-glucano Síntesis del ergosterol Inhibida por azoles, alilaminas, tiocarbamatos y morfolinas Anfotericina B Bases moleculares de la toxicidad selectiva de los principales agentes antifúngicos Polienos (Anfotericina y Nistatina): Unión selectiva al ergosterol de la membrana celular fúngica, de preferencia al colesterol → alteraciones de fluidez y permeabilidad → producción de poros y muerte osmótica por salida de iones potasio. Azoles: La enzima fúngica lanosterol 14 α-desmetilasa (CYP51A1) es mucho más sensible que los citocromos P450 de mamífero → inhibición de la desmetilación del lanosterol y bloqueo de la síntesis del ergosterol. Griseofulvina: Mayor afinidad de unión a los microtúbulos de los hongos que a los de las células del hospedador → inhibición de la división celular. División nuclear Síntesis de ácidos nucleicos Inhibida por 5-F-citosina, co-trimoxazol (Pneumocystis) La griseofulvina impide la agregación de los microtúbulos durante la mitosis Antibióticos poliénicos Equinocandinas (Caspofungina, Anidulofungina y Micafungina): Inhiben la actividad de la 1,3-β-D-glucano sintasa →pérdida de integridad de la pared celular (ausente en las células de mamífero). Adm. parenteral. 5-F-citosina (flucitosina): Conversión por la enzima citosina desaminasa (ausente en células de mamífero) a 5-fluorouracilo → inhibición síntesis de ADN. Adm. p.o. Inhibición de la síntesis del ergosterol (1/3) Escualeno Escualeno Epoxidasa Anfotericina B Descubierta en 1955 a partir de Streptomyces nodosus Estándar de oro para el tratamiento de infecciones fúngicas invasivas y comparación con otros agentes: acción fungicida, por incremento de la permeabilidad de la membrana celular No debe asociarse con azoles fungistáticos Administración i.v., intrarraquídea (meningitis) o tópica Importante nefrotoxicidad. Reacciones por liberación de histamina Nuevas formulaciones en liposomas, complejos lipídicos, dispersiones coloidales… notablemente más caras pero mejor toleradas (pacientes con enfermedad renal preexistente, etc). Ciclasa Econazol (uso tópico) Fluconazol Lanosterol Lanosterol HO AZOLES Ketoconazol (1º por vía oral) 14 α-desmetilasa (CYP51A1) ∆14 reductasa ∆8 →∆7 isomerasa Nistatina: estructura química similar y mismo mecanismo No se absorbe a través de la piel intacta ni las membranas mucosas: tto. infecciones por Candida en piel, vagina, cavidad oral, esófago y tracto gastrointestinal. Itraconazol (no recomendado en embarazo, biodisponibilidad aumentada por alimentos) Ergosterol Ergosterol HO posaconazol (ng/mL) Efectos de los alimentos sobre la absorción del posaconazol (Tema 2) Ayuno Dieta sin grasa Dieta rica en grasa El área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo es 4 veces mayor cuando se administra una comida rica en grasas, en comparación con su administración en ayunas tiempo (h) Interacciones de los azoles que afectan al metabolismo mediado por enzimas CYP humanas Azoles Triazol(es) Imidazol Productos sintéticos activos frente a la mayor parte de levaduras y hongos filamentosos Acción fungistática al inhibir la síntesis del ergosterol y dar lugar a una acumulación de esteroles que afectan al funcionamiento de distintas enzimas de membrana Derivados de: Imidazol: los más antiguos y tóxicos. Uso tópico exclusivamente: Clotrimazol (tb. activo frente a Trichomonas), Econazol (crema y óvulos vaginales), Miconazol (cremas, gel oral y óvulos), Ketoconazol (1º en ser utilizado por vía oral) Triazol: Fluconazol (absorción casi total p.o. y pasa la BHE), Itraconazol (la presencia de alimento mejora su absorción oral; activo frente a Aspergillus), Posaconazol (uso en pacientes seriamente inmunocomprometidos y activo en fusariosis), Voriconazol (amplio espectro), Sertaconazol (pie de atleta). Precaución por posibles interacciones metabólicas (P450) Inhibición de la síntesis del ergosterol (2/3) Escualeno Escualeno ALILAMINAS TIOCARBAMATOS Epoxidasa Ciclasa Terbinafina (vía oral) Lanosterol Lanosterol HO Naftifina (uso tópico) además, inhibidor competitivo reversible de diapofitoeno desaturasa (CrtN) de MRSA → bloqueo síntesis pigmento carotenoide estafiloxantina y atenuación virulencia 14 α-desmetilasa (CYP51A1) ∆14 reductasa ∆8 →∆7 isomerasa doi:10.1038/nchembio.2003 Tolnaftato (uso tópico) Ergosterol Ergosterol HO Inhibición de la síntesis del ergosterol (3/3) Escualeno Escualeno Epoxidasa Ciclasa Lanosterol Lanosterol HO 14 α-desmetilasa (CYP51A1) MORFOLINAS Amorolfina (5% en laca: infecciones de uñas = onicomicosis) Ciclopirox olamina Uso tópico, distinto mecanismo ∆14 reductasa ∆8 →∆7 isomerasa Ergosterol Ergosterol HO Consideraciones generales sobre la quimioterapia antivírica Inhibición de la neuraminidasa del virus de la gripe N Engl J Med 353:1363-73 (2005) En comparación con el tratamiento de las infecciones bacterianas, existen muy pocos fármacos antivíricos eficaces y seguros para un número limitado de infecciones. Los virus son patógenos intracelulares obligados que utilizan muchos mecanismos bioquímicos de las células hospedadoras → posibilidades reducidas de ejercer toxicidad selectiva y mejorar el índice terapéutico. La inmunización como medida profiláctica no siempre es posible (por ej., SIDA) Actualmente mejor comprensión de las estructuras de los virus, sus proteínas constituyentes y sus funciones: receptores, enzimas, etc Los virus se clasifican atendiendo a si portan ADN o ARN, morfología, presencia de envoltura, multiplicación en núcleo o citoplasma de la célula hospedadora, serotipo, etc. Ejemplos: ADN: herpes simplex tipos 1 y 2 (HSV), varicela y herpes zoster (VZV), citomegalovirus (CMV) ARN: virus de la gripe, virus sincitial respiratorio (VSR) y retrovirus (VIH, etc) Las asociaciones de agentes deben considerar: Efectos adversos no aditivos Las resistencias no deben ser cruzadas Los inhibidores de la neuraminidasa impiden la liberación de los viriones desde la superficie de las células infectadas. Inhibidores de la neuraminidasa: análogos del estado de transición del ácido siálico Ejemplo de toxicidad selectiva: activación del aciclovir por la timidina quinasa (TK) del HSV éster etílico Zanamivir (Relenza) Ácido siálico Metabolito activo del Oseltamivir Inhalación (profármaco absorbible por vía oral) Cover (PDB 2bat) Peramivir: (PDB 2hu4) i.v. para gripe porcina Profármaco: la TK viral es ~3000 veces más eficaz para fosforilar el aciclovir que la TK celular → → aciclo-GTP por kinasas celulares → inhibición ADN polimerasa viral terminación de cadena Activación sólo en células infectadas Análogos y precursores del aciclovir Bromovinildesoxiuridina = brivudina (derivado de guanina) (derivado de timina) O O N HN H2 N O N N ROH2 C C H3 N N ROH2 C O Aciclovir (profármaco) tracto g.i., hígado, sangre Penciclovir Famciclovir BVDU (profármaco) timidina kinasa (presente solo en células infectadas) BVDU-MP ROH2 C Valaciclovir H3 C R=H H2 N N H2 R= C N HN Nucleósido monofosfato quinasa celular R=H R = acetilo (profármaco) timidina quinasa viral BVDU-DP Nucleósido difosfato kinasa celular BVDU-TP Aciclovir-MP GMP kinasa celular potente inhibición de la ADN polimerasa viral Aciclovir-DP inhibición de la replicación viral k inasas celulares Aciclovir-TP inhibición competitiva ADN polimerasa viral incorporación al ADN Ganciclovir (mayor actividad sobre CMV) terminación de la cadena de ADN Indicaciones: tratamiento precoz del herpes zóster en pacientes adultos inmunocompetentes. Posología: 1 comprimido 125 mg/día 7 días. Precauciones: interacción con 5-FU, flucitosina, capecitabina, tegafur y floxuridina debido a la inhibición de la enzima dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) por su principal metabolito, bromoviniluracilo (BVU). Ribavirina: Mecanismo de acción Th2 Partícula VHC defectuosa Th1 X X CTL RBV IFN-γ TNF-α 1: Aclaramiento inmune El VIH codifica en su genoma 3 actividades enzimáticas: Transcriptasa inversa: hace una copia de ADN a partir del ARN genómico Integrasa: permite la integración del ADN viral en el ADN celular Proteasa: procesa los precursores polipeptídicos para dar lugar a las proteínas maduras, incluyendo estas tres enzimas Hepatocyte RBV IMP RBV – P 2: Inhibición de IMPDH IMPDH GMP Quimioterapia precoz e intensa: máxima eficacia y mínima probabilidad de aparición de resistencias GTP Ascociación de agentes: tratamiento antirretroviral de gran actividad OBJETIVO: < 50 copias/mL plasma Limitaciones económicas y por efectos secundarios ARN VHC 3: Inhibición de la polimerasa RdRp RBV P P Recuento de células CD4 Medida de la carga viral (número de copias/mL plasma) Mutágeno del ARN P P (TARGA) Analíticamente, el progreso de la enfermedad se evalúa por: – RBV Consideraciones generales sobre la quimioterapia del SIDA Terapia individualizada en función de: 4: Mutagénesis ARN P X X X X Hepatitis Modificado de: Feld JJ, Hoofnagle JH. Nature 436:967 (2005) web study Infección por el VIH Importancia de los co-receptores Fijación CD4 Fusión Transcripción inversa Modificación Traducción Ensamblado “Budding” por las quinasas celulares a las correspondientes formas 5’-trifosfato Zidovudina (AZT = azidotimidina): primer fármaco aprobado para el tratamiento del SIDA. Puede producir anemia y mielosupresión Estavudina (d4T): puede producir neuropatía periférica Abacavir (ABC): posibles reacciones de hipersensibilidad Lamivudina (3TC): también activa frente al virus de la hepatitis B Emtricitabina (FTC): activo frente a VIH-1, VIH-2 y VHB Didesoxinucleósidos: Didanosina (ddI): interacciones con alopurinol Zalcitabina (ddC) Localización nuclear Pérdida de la envoltura ARNm Inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH Análogos nucleosídicos: Profármacos → necesitan fosforilarse gp120 ARN genómico Carga viral y recuento de CD4 Antecedentes de resistencia Reacciones adversas al tratamiento previo Maduración Análogos nucleotídicos: Tenofovir (tb. gel vaginal) Fármacos de naturaleza no-nucleosídica (NNRTI): Nevirapina: el primer NNRTI aprobado para uso clínico Efavirenz, Etravirina Inhibidores de la proteasa del VIH Farmacocinética de una única dosis de lopinavir con y sin ritonavir Indinavir Saquinavir Nelfinavir Ritonavir (+lopinavir) Amprenavir Darunavir, Tripanavir, Atazanavir Lipodistrofia: redistribución de la grasa corporal, con pérdida de la grasa subcutánea facial y periférica, hipertrofia de las glándulas mamarias y acumulación dorsocervical (“joroba de búfalo”). Posibles episodios hemorrágicos en pacientes hemofílicos Metabolismo por CYP3A4: inhibición por ritonavir Múltiples interacciones con otros fármacos La presencia de alimento mejora la absorción oral Potenciación de la acción por alargamiento de la semivida: conceptos de “boosting” y “boosters” Concentración Lopinavir (µg/mL g/mL)) Lopinavir//ritonavir Lopinavir ¿“Ritonafobia”? Lopinavir solo tiempo (h) Sham HL, et al. Antimicrob Agents Chemother. 42(12 42(12): ):3218 3218--3224 ((1998 1998)) Inhibidores de la integrasa del VIH Raltegravir ritonavir cobicistat Elvitegravir Inhibidores de la entrada del VIH Enfuvirtida: “inhibidor de la fusión” → se fija a gp41 e interfiere con su capacidad de aproximar las membranas. Maraviroc: “inhibidor CCR5” o antagonista del receptor de quimiocina CCR5 → impide la unión a la gp120. Mecanismos de acción de enfuvirtida, maraviroc e ibalizumab Combinaciones de fármacos contra el SIDA a dosis fijas en una misma forma farmacéutica Mejor cumplimiento por parte del paciente Menor probabilidad de aparición de resistencias Combivir: lamivudina + zidovudina Trizivir: lamivudina + abacavir + zidovudina Epzicom/Kivexa: abacavir + lamivudina Cell membrane Truvada: tenofovir + emtricitabina (profilaxis pre-exposición) Atripla: tenofovir + emtricitabina + efavirenz (1/noche) Complera: tenofovir + emtricitabina + rilpivirina (una vez al día) http://i-base.info/wp-content/uploads/2015/09/ARV-chart-2015-graphic.png http://positivelyaware.com/ 2004→ →2015 Virus de la hepatitis C (HCV): ciclo vital y dianas terapéuticas Virus de la hepatitis C (HCV): Simeprevir CypA E GAG LDLR El ARN del VHC codifica una poliproteína de unos 3000 aminoácidos Proteínas no estructurales Ledipasvir cyclophilin A envelope glycoprotein glycosaminoglycan low-density lipoprotein receptor ciclo vital y dianas terapéuticas Sofosbuvir NS nonstructural protein NS3 protease NS5B polymerase NI nucleoside analogue inhibitor: sofosbuvir NNI non-nucleoside analogue inhibitor NS5B Boceprevir PDB id.: id.: 2OC8 Telaprevir PDB ID.: 3SV6 Aparición y selección de resistencias → Simeprevir, etc NS5A Fármacos extraordinariamente potentes. Ventajas de las asociaciones. PAUTAS DE TRATAMIENTO RECOMENDADAS EN PACIENTES CON GENOTIPO 1 QUE NO HAN RECIBIDO TRATAMIENTO PREVIO Sofosbuvir/Ledipasvir a. Recomendación general, incluyendo pacientes con cirrosis compensada: Sofosbuvir/Ledipasvir durante 12 semanas (AI). Pacientes sin cirrosis con ARN VHC < 6,8 log: considerar Sofosbuvir/Ledipasvir durante 8 semanas (BI) b. En pacientes con cirrosis descompensada: Sofosbuvir/Ledipasvir + RBV durante 12 semanas o Sofosbuvir/Ledipasvir durante 24 semanas (AI) Paritaprevir/r- Ombitasvir + Dasabuvir (3D) a. Genotipo 1b: 3D durante 12 semanas (AI). Pacientes con cirrosis: 3D + RBV durante 12 semanas (AI) b. Genotipo 1a: 3D + RBV durante 12 semanas (AI). Pacientes con cirrosis: 3D + RBV durante 12 semanas 2 (A1) Sofosbuvir + Simeprevir Pacientes sin cirrosis 3,4: Sofosbuvir + Simeprevir durante 12 semanas, (AI). Sofosbuvir + Daclatasvir a. Sofosbuvir + Daclatasvir durante 12 semanas (AI). b. Pacientes con cirrosis compensada y descompensada: Sofosbuvir + Daclatasvir + RBV durante 12 semanas (AI) https://www.seimc.org/contenidos/gruposdeestudio/gehep/dcientificos/documentos/gehep-dc-2014-TratamientodelaHepatitisC.pdf T.K. Warren et al Nature (2016) doi:10.1038/nature17180