El Pediatra y la Genética Médica

ARTÍCULOS DE REVISIÓN
El Pediatra y la Genética Médica
Dr. Ramón H. Álvarenga C:
La genética está involucrada con todas las ramas de la
medicina y su avance en los últimos años ha sido sorprendente.- Para dar a ios pacientes y sus familiares el
beneficio de la expansión del conocimiento de la genética, los médicos en las diferentes ramas necesitan
entender los conceptos básicos de la genética humana y
el rol de los genes y el ambiente en el desarrollo normal
y anormal así como también en las diferentes enfermedades. Tal conocimiento puede ayudar a prevenir
algunas de las enfermedades genéticas con la detección
prenatal de ellas, y posteriormente con la detección de
portadores heterocigotos de un gen anormal.- El pediatra
primordialmente esta obligado a conocer sobre las
enfermedades genéticas ya que una gran parte de estos
padecimientos hereditarios se presentan en la infancia
y son quien antes que el genetista debe reconocer que
síntomas o signos tienen o pueden tener una explicación
genética, un ejemplo claro debido a los conocimientos
que el pediatra posee sobre crecimiento y desarrollo
normales muy bien puede captar rápidamente cuando
está presente una alteración y debe reconocer cuales
pudieran estar ocasionados por patología genética y en
tal caso referirlo posteriormente a una clínica de genérica
para el manejo del paciente y su núcleo familiar.-Aunque
las enfermedades genéticas son aparentemente raras,
se pueden dar cifras objetivas que corroboran cuantitativamente su importancia y que las focalizan primordialmente en el área de la pediatría: en la medida que en
los paíse desarrollados ha existido una reducción de
las enfeimedades infecciosas y nutricionales se ha
situado a las enfermedades genéticas entre las primeras causas de morbimortalidad infantil; son causa de
una tercera parte de admisiones hospitalarias
pediátricas y una significativa causa de mortalidad en
las primeras décadas de la vida; el 5% de los recién
nacidos vivos pre-sentan algún tipo de malformación
congénita, el 1.5 % presenta alguna enfermedad
hereditaria y el 0.6% presentan una alteración
cromosómica ; además, el 50% de los abortos
*
Jefe Servicio Genética, Hospital Escuela, Tegucigalpa, Honduras.
espontáneos post-implantación son producidos por
anomalías cromosómicas no viables.11'3'5'6'.
Las enfermedades genéticas son defectos congénitos
causados por alteraciones en el material genético, ya sea
a nivel de genes o de los cromosomas.- Están determinados parcial o totalmente desde la concepción.- La
alteración cualitativa de un gen (mutación) determina
una enfermedad monogénica o hereditaria, que puede
trasmitirse en forma dominante o recesiva.- Se estima
que en promedio cada ser humano sano es portador, en
dosis simple, de una media docena de genes rececivos
anormales que en dosis doble producirán enfermedades
graves.- Otra categoría de enfermedad genética son las
anomalías cromosómicas que se caracterizan por un
desequilibrio cuantitativo del material genético, originado generalmente por errores esporádicos en las divisiones celulares que dan lugar a los gametos, lo que
resulta en exceso o deficiencia de todo o parte de un
cromosoma. (1, 2, 3, 4, 5, 6, 7,8).
Existen enfermedades producidas por una interacción
de factores genéticos predisponentes, presentes desde
la concepción, con factores ambientales desencadenantes que operan durante la vida fetal o post-natal
(cuadro 1)
(1, 2, 3, 4, 5, 6, 7,8)
.
Cabe mencionar que con el progreso en la citogenética y
genética molecular se ha logrado detectar otros tipos
diferentes de enfermedades hereditarias con un patrón
de herencia "no clásico" como son: el mosaicismo, el
imprinting genético, la disomía uniparental, la herencia
mitocondrial y la anticipación genética. (1, 2, 5).
Realizar una historia familiar completa es el primer paso
importante en el análisis de cualquier caso para determinar si se trata de una alteración genética o no.- La
historia familiar es importante ya que puede ayudar en
el diagnóstico, puede muchas veces demostrar que el
defecto es genético, provee información acerca de la
historia natural de la enfermedad y la variación en la
expresión entre diferentes miembros afectados en una
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familia, también aclara el patrón de herencia demostrando el riesgo de recurrencia en otros descendientes.
Las patologías monogénicas presentan un árbol genealógico característico .Algunas veces pueden ser simuladas
por otros mecanismos, especialmente la herencia
multifactorial y también por otros procesos tales como:
algunos tipos de rearreglos cromosómicos o exposición
prenatal de mas de un niño a un teratógeno usado por
la madre.- Una adecuada historia familiar debe incluir
información acerca de los parientes del paciente en varias
ramas familiares por lo menos hasta los abuelos y sus
hermanos, los padres y sus hermanos y los primos en
primer grado del paciente.- Otros aspectos que constituyen factores de riesgo que debe investigarse son:
consanguinidad entre los padres, la edad materna avanzada (> 3 5 años), el origen étnico-ge o gráfico, exposición
a agentes mutágenos y exposición a factores teratógenos
(infecciosos, físicos y químicos). (1, 7, 8).
mal, la cual cuando está presente al nacimiento se llama
malformación congénita.- Tales anomalías pueden ser:
mayores y menores; las menores son caracteres morfológicos no comunes que no producen consecuencias
médicas ni cosméticas importantes al paciente (epicanto,
hipertelorismo ocular, implantación baja de pabellones
auriculares, pliegue simiano, clinodactilia, sindactilia
cutánea, entre otras).- El hallazgo de varias anomalías
menores en el mismo individuo no es común y a menudo
indica que ha ocurrido algún problema grave en la morfogénesis.- Para la mayoría de casos existen tablas somatométricas de diferentes segmentos corporales: medidas
faciales, de manos y pies, crecimiento del pene y testículos, etc. a las cuales se puede recurrir en caso de duda.De sospechar algún padecimiento genético, este se
tratará de englobar en alguno de los grupos de clasificación de patología genética: cromosómica, mendeliana
o multifactorial y de acuerdo a ello se solicitan los estudios pertinentes para efectuar un diagnóstico preciso.
- Ante un niño malformado.
Las malformaciones congénitas en países industrializados ocupan la primera causa de mortalidad en niños
menores de un año, la segunda entre 1 y 4 y la tercera
de 4-14 años. Malformación es un defecto morfológico
de un órgano, parte de un órgano o una región grande
del cuerpo, resultado de un desarrollo intrínseco anor-
INDICACIÓN DEL ESTUDIO CITOGENETICO
(CARIOTIPO)
La mayoría de los médicos no relacionados con la genética, atribuyen al estudio citogenético y cariotipo poderes
para diagnosticar cualquier padecimiento genético, y se
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sienten defraudados si el paciente a quien-enviaron al
genetista, no se le realizó este estudio.- Por regla general
el cariotipo no es útil para el diagnóstico de los padecimientos monogénicos ni de los multifactoriales.
Algunas de las indicaciones se señalan a continuación:
1. Paciente con malformaciones múltiples, que no
pueden englobarse en alguno de los síndromes de
etiología multifactorial o monogénica conocidas.
-
2. Paciente con retardo mental, a quien se le hayan
descartado otras causas de patología prenatal o post
natal como: hipoxia neonatal, secuelas de meningoencefalitis y otros como los errores innatos del meta
bolismo.
3. Pacientes con retraso mental y dismorfias.
4. Paciente con ambigüedad de genitales.
5. Paciente con desarrollo inadecuado de caracteres
sexuales secundarios.
6. Paciente con esterilidad e infertilidad.
7. Paciente con padecimientos con predisposición a
neoplasias, como el Síndrome de Bloom, anemia de
Fanconi., xerodermia pigmentosa, ataxiatelangiectasia y otras
8. Pacientes con algunos tipos de cáncer.
9. En el Síndrome de Down cuando se trata de un
primero o segundo hijo de una pareja joven. (1, 3, 5, 6,7).
CONSIDERACIONES EN LAS DIFERENTES EDADES
Aunque el pediatra haya revisado al niño desde recién
nacido, las valoraciones subsecuentes deben ser cuidadosas, para investigar padecimientos genéticos que
inician en edades mayores, más aún cuando después de
realizar una historia clínica completa se encuentran
algunos factores de riesgo de los que se ha mencionado
previamente. (1, 6,7).
- RECIÉN NACIDO
La exploración minuciosa desde la cabeza a los pies, sin
pasar por alto la reactividad, elasticidad de la piel movimiento articular, presencia de anomalías oculares, deformaciones y malformaciones mayores y menores; el recién
nacido en quien se detecte un defecto obvio o una
característica dismórfica, debe ser evaluado tan temprano como sea posible con el objetivo de determinar la
presencia de un síndrome reconocido, establecer una
etiología del defecto, dar orientación a los padres y a
los médicos encargados acerca del manejo apropiado
de cada problema identificable y proporcionar un
conocimiento del cuadro completo.
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Ante el hallazgo de una anomalía, se debe buscar en
forma intencionada, otras anomalías asociadas, por
ejemplo: al encontrar pabellones auriculares anormales
debe investigarse alteraciones en columna vertebral y
anomalías renales, cuando existen anomalías en dedos
pulgares debe eliminarse la posibilidad de una cardiopatía congénita (Síndrome Holt-Oran) o descartar una
asociación VACTER con anomalías vertebrales, atresia
anal, atresia de esófago con o sin fístula tráqueo-esofágica, displasía radial, defectos septales ventriculares y
anomalías renales; al establecer un diagnóstico seguro
frecuentemente se identifica la etiología, lo cual permite
un asesoramiento genético preciso acerca del riesgo de
recurrencia en futuros embarazos, como también la
posibilidad de ofrecer procedimientos de diagnóstico
prenatal.
El establecimiento de la identidad de género masculino
y femenino y los aspectos de conducta propios del
género, es un proceso complejo; en lo biológico lo determinan los cromosomas sexuales, las gónadas y los
genitales externos, los aspectos psicosociales son tan
importantes que a los 18 meses de edad, el niño ya tiene
un rol sexual irreversible en la gran mayoría de los casos
(con excepción de algunos pacientes con deficiencia de
5 alfa-reductasa), por lo cual después de esa edad no es
recomendable la reasignación de sexo.
El diagnóstico preciso del sexo cuando se detecta ambigüedad de genitales, es urgente, tanto para asignar con
prontitud el sexo al bebé y evitar alteraciones psicológicas en los padres y en el individuo afectado, como
para evitar complicaciones tipo desequilibrio hidroelectrolítico y muerte secundarias a una hiperplasia
suprarrenal congénita sobretodo la variedad con pérdida
de sal; no menos importante es el diagnóstico de los
errores innatos del metabolismo, algunos de ellos con
manifestaciones clínicas desde el período de recién
nacidos que frecuentemente son letales sino se establece
un diagnóstico y tratamiento oportuno. Síntomas similares a la sepsis neonatal como: vómitos, letargía, hipo
o hipertonía, rechazo al alimento, alteraciones neurológicas incluyendo convulsiones; acidosis persistente,
disfunción hepática y/o renal, olor característico en el
sudor y la orina, deben tomarse en cuenta y descartar
estas alteraciones metabólicas y ante la sospecha
realizar un tamiz para los errores metabólicos más
frecuentes; en la actualidad en países industrializados
existe ya para hipotíroidismo, fenilcetonuria, orina "en
jarabe de maple", galactosemia, deficiencia de biotinidasa y enfermedad de células falciformes; en poco
tiempo también se contará con tamiz para la fibrosis
quística, tomando en cuenta que es la enfermedad
genética más común en la población caucásica con una
incidencia de 1:2.000 a 1:1.600 recién nacidos vivos(1, 3, ).
(6. 7)_
LACTANTE
Debido a que se trata del período de mayor crecimiento
en la pediatría, existen una serie de patologías que pueden debutar en este período con alteración en el crecí-
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miento normal: algunos niños con displasías óseas como
la pseudoacondroplasia, se encuentran normales al
nacimiento, en ellos la talla empieza a detenerse de los
6 meses de edad; edad a la cual también puede detectarse
alteraciones bioquímicas como una fosfatasa alcalina
elevada en pacientes con raquitismo hipofosfatémico
familiar dominante ligado al cromosoma x (1, 4, 6,7).
■
PRE-ESCOLAR Y ESCOLAR
En estas edades también es posible detectar una serie
de procedimientos que aunque son hereditarios se
manifiestan temprana o tardiamente en la infancia,
ejemplo de ellas son las distrofias musculares sobretodo
la distrofia muscular Duchenne que se inicia con alteraciones en la marcha, caídas frecuentes y dificultad para
subir gradas y levantarse del piso y así continua su
progresión en forma variable. Otros padecimientos como
las mucopolisacaridosis, un grupo de displasias oseas y
otros padecimientos que cursan con alteraciones neurológicas como la ataxia-telangiectasia, retinitis pigmentosa, etc., sobretodo si existen antecedentes familiares
de padecimientos similares.
ADOLESCENCIA
En la adolescencia es importante vigilar la aparición de
los caracteres sexuales secundarios, pues algunos padecimientos no diagnosticados en edades anteriores
pueden detectarse en este período por ejemplo los
pacientes con síndrome de Turner que acuden por talla
baja y amenorrea primaria igual que su contraparte
masculina en donde se presenta una virilización inadecuada cuando se trata de un síndrome de Klinefelter.
Padecimientos hereditarios como la hipercolesterolemia
familiar de transmisión autosómica dominante, es conveniente efectuar mediciones de colesterol y de lipoproteínas de baja densidad en suero para descartar este
tipo de patología en un adolescente y sus hermanos,
sobretodo cuando existe el antecedente en uno de los
padres afectado con esta anomalia. (1, 4, 5, 6,7, 8).
Finalmente concluimos, de acuerdo a lo expuesto
previamente, que todos los profesionales de la medicina,
sobretodo el pediatra, deben mantenerse al tanto de los
avances en cuanto al conocimiento de una serie de
patologías cuya etiología antes desconocida, ahora ya
con una explicación fundamentada gracias al desarrollo
de nuevas tecnologías de genética molecular para poder
descifrar la información normal y anormal contenida
en el genoma humano, lo que ha permitido modificar
en forma importante el enfoque de la medicina, tanto
en investigación como en su aplicación diagnóstica.
Es importante la organización de un programa de formación continua en el post-grado, asi como la dotación de
una mayor relevancia a la genética desde la universidad
en los cursos de pre-grado.
Es responsabilidad de la pediatría asegurarse de que
existan pediatras con formación en genética, ya que
como se conoce más del 80% de la patología genética se
manifiesta en la infancia. El éxito en el diagnóstico, el
asesor amiento, y el manejo de un niño y su familia, el
cual tiene una enfermedad genética es un esfuerzo en
equipo del pediatra, el genetista y los otros especialistas
apropiados de acuerdo a cada patología individual.
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