Nuevos tratamientos para la disfunción eréctil Dr. J. M. Viladoms Fuster Urología - Andrología Unidad de Sexualidad Centro Médico Teknon Barcelona 7º Congreso de la SE de Contracepción, Bilbao. 21 de Octubre 2004 DIS FUNCIÓN ERÉCTIL: Cre ce con la e da d PrevPrevalencia % Completa Moderada Minima 75 50 25 0 40 45 50 55 60 65 Edad Feldman, H.A. et al. Impotence and its medical and psychosocial correlates: Results of the Massachusetts Male Aging Study. Journal of Urology 1994; 151:54–61 70 DISFUNCIÓN ERÉCTIL: Epidemiología • La incidencia de la DE depende de la edad Edad 40–49 50–59 60–69 Incidencia 12.4% 29.8% 46.4% • La DE afecta negativamente la calidad de vida • La DE está infradiagnosticada e infratratada DISFUNCIÓN ERÉCTIL: Etiologia La Disfunción eréctil se asocia con: • Factores de riesgo vascular • Factores neurógenos • Fármacos • Problemas psicosociales Mecanismo de la erección 1. Estímulo erectógeno 4. Relajación de músculo liso GMPc× 3. Activación celular 2. Iniciación neural Mecanismo de la erección Tratamientos orales: visión general Tratamientos orales: visión general • Inhibidores de la PDE5 • Sildenafilo, Vardenafilo, Tadalafilo • Apomorfina • Bloqueadores adrenérgicos alfa • Fentolamina, Yohimbina. Inhibidores de PDE5: semejanzas estructurales O O N HN N N 3' 5' O S O Sildenafilo N N O N CH3 N N H O O Tadalafilo O O O N N S HN N O O Vardenafilo N N Inhibidores de la PDE5 • El 1er inhibidor de PDE5 fue aprobado en marzo de 1998 • Potencia la respuesta eréctil fisiológica normal • Es efectivo con un buen perfil de seguridad • Estimuló el interés internacional en la discusión y el tratamiento de la Disfunción Eréctil como un problema médico Mejor vida sexual para millones de parejas en todo el mundo PDE5: mecanismo de acción Célula endotelial Colinérgico L-Arginina eNOS O2 Retículo endoplasmático NO Guanilatociclasa NO Ca2+ Proteinocicasa G Ca2+ Disminuido Inhibición Estimulación GMPc NO K+ PDE5 GTP No adrenérgico no colinérgico Adrenérgico Célula de músculo liso NO NO Nervio cavernoso Nervio cavernoso 5’GMP Inhibidor de PDE5 Adaptado de Lue T. N Engl J Med 2000; 342: 1802-1813 Ca2+ Relajación de músculo liso Sildenafilo Descripción • Agente farmacológico de acción periférica. Potencia el efecto de la estimulación sexual. Los aumentos de GMPc mediados por el NO son prolongados y potenciados por la inhibición de la PDE5 Dosificación • 25, 50, 100 mg O Eficacia N O HN N • Mejora la erección en todos los estadios 3' N de la DE Efectos adversos 5' O S O Sildenafilo • Dolor de cabeza (16 %), rubor facial (10 %), N dispepsia (7 %), congestión nasal (4 %) N Goldstein I et al. N Engl J Med 1998; 338: 1397-1404 Sildenafilo: experiencia clínica • Ensayos clínicos iniciales, doble ciego, aleatorizados y controlados con placebo, realizados en EE.UU. y Europa Occidental • n = 4.274 (edad: 19–87 años) • Duración media de la DE: 0,5–26 años • Etiologías múltiples y amplia gama de gravedad de la DE • Mejoría de los síntomas (IIEF) • Sildenafilo: 43–89 % • Placebo: 10–30 % Morales A et al. Int J Impot Res 1998; 10: 69-73 Sildenafilo: eficacia en todos los estadios de DE 87 %b 100 % de pacientes con mejoría de la ereccióna (IC 95%) 65 %b 80 60 35 % 40 12 % 20 0 a Placebo Sildenafilo (n = 540) (n = 579) DE leve a moderadac Placebo Sildenafilo (n = 621) (n = 637) DE gravec Pregunta de valoración global sobre eficacia. bp = 0,0001 sildenafilo vs placebo. c Basado en las puntuaciones del Índice Internacional de Función Eréctil (intervalo: 0-30) de 17-21 (leve a moderada) y 6-10 (grave) Data on file, Pfizer Inc. Sildenafilo: efectos adversos Sildenafilo n = 734 Placebo n = 725 Dolor de cabeza (%) 16 4 Rubor facial (%) Dispepsia (%) Congestión nasal (%) Infección vías urinarias (%) Visión anormal (%) Diarrea (%) Mareos (%) Erupción cutánea 10 7 4 3 3 3 2 2 1 2 2 2 0 1 1 1 Efectos adversos Viagra® [package insert]. New York, NY: Pfizer Inc; 2000 Sildenafilo: puntuaciones de la DE 30 Estudio sobre el escalado flexible de dosis 22,1* 20 Puntuación media IIEF a las 12 semanas 10 12,2 0 Placebo (n = 134) *p < 0,001 vs placebo Goldstein I et al. N Engl J Med 1998; 338: 1397-1404 Sildenafilo (n = 136) Línea basal Vardenafilo - Levitra • En los ensayos en fase III, vardenafilo - Levitra a dosis de 5, 10 y 20 mg mejoró significativamente la DE independientemente de la gravedad y la etiología de la disfunción, así como de la edad de los pacientes • vardenafilo - Levitra fue seguro y bien tolerado O O N N S HN N N O O Vardenafilo - Levitra N Datos demográficos de los ensayos clínicos fundamentales fase III de Vardenafilo - Levitra 13,5 Psicógenos Media 36,8 Mixtos 49,7 Orgánicos 0 20 40 60 80 100 Porcentaje de pacientes Hipertensión 32 20 Diabetes HBP 14 6 Depresión 3 IAM previo 0 10 20 30 40 Porcentaje de pacientes Edad (años) 56,1 Peso (kg) 87,1 IMC (kg/m2) 28,0 Duración DE (años) 3,5 Dominio basal de FE 13,0 Uso previo de Sildenafilo (%) Etnia (%) (caucásica/negra/otra) 66 79/13/8 Datos acumulados (Norteamérica / Europa) Dosis fija Efectos de vardenafilo - Levitra sobre la Pregunta de Valoración Global (GAQ) en los ensayos clínicos fundamentales ¿Han mejorado sus erecciones con el tratamiento que ha tomado en las últimas 4 semanas? Pacientes que respondieron sí (%) 100 75 72,9 76 10 mg 20 mg 65,3 50 24,4 25 0 Placebo 5 mg Dosis fija Vardenafilo - Levitra-ensayos fundamentales fase III: el 40-70 % de los varones recuperan la normalidad de sus erecciones Varones que vuelven a la normalidad (%) Se define por función eréctil normal una puntuación ≥ 26 en el dominio de FE en el IIEF 80 Placebo 70,5 5 mg 65,2 61,8 Dosis 10 mg 60 fija 49,9 20 mg 48,7 46,8 41,9 38,8 38,9 40 38,0 30,6 23,7 20 15,5 14,4 13,6 2,5 0 Leve n = 89 Leve/moderada Moderada Gravedad de la DE n = 298 n = 415 Grave n = 533 Vardenafilo - Levitra, seguridad (n = 143) Vardenafilo 10 mg (n = 152) 7 13 11 Rubor (%) <1 9 10 Rinitis (%) 5 5 10 Placebo Cefalea (%) Vardenafilo 20 mg (n = 144) Tadalafilo - Cialis • Los resultados en fase III mostraron mejorías significativas en IIEF • Los efectos colaterales incluyeron cefalea, dolor de espalda y dispepsia • Tadalafilo - Cialis tiene una vida media de 15-28 horas O N N N H O tadalafilo O O CH3 Tadalafilo – Cialis: Eficacia y seguridad Tadalafilo – Cialis : coito con éxito Tadalafilo – Cialis: seguridad Placebo (%) tadalafilo 2 mg (%) tadalafilo 5 mg (%) tadalafilo 10 mg (%) tadalafilo 25 mg (%) 5,7 5,7 2,7 16,7 13,9 Dispepsia 0 0 8 2,8 8,3 Dolor de espalda 0 2,9 0 8,3 8,3 Cefalea Padma-Nathan H et al. Int J Impot Res 2001; 13: 2-9 Tadalafilo – Cialis: Efectos adversos Inhibidores de PDE5 y diabetes ¿Ha mejorado su erección el tratamiento que ha estado tomando durante las últimas 4 semanas? 10 % % respondió sí 40 % respondió sí % respondió sí 56 % 60 20 80 80 80 64 % 60 55 % 40 25 % 20 Sildenafilo - Viagra Tadalafilo - Cialis Placebo 57 % 60 40 20 13 % 0 0 0 72 % 100 mg 10 mg Vardenafilo - Levitra 20 mg Nota: Se combinan análisis separados; las diferencias en respuestas a placebo pueden reflejar la selección de pacientes y/o la gravedad de la diabetes Rendell MS et al. JAMA 1999; 281: 421-426 Sáenz de Tejada I et al. Int J Impot Res 2001; 13(4): S46 Goldstein I et al. Póster presentado en las 61as Sesiones Científicas de la ADA; Filadelfia, Pa, 2001 Apomorfina: mecanismo de acción Estímulos inhibitorios Ansiedad Receptores dopaminérgicos Apomorfina Núcleo paraventricular Estímulo erectógeno Erección peneana Apomorfina s.l. (3 mg): porcentaje de intentos con erección suficientemente firme para el coito 100 90 Intentos que resultaron en una erección suficientemente firme para el coito (%) 80 *p = 0,001 versus placebo 70 60 46,9 %* 50 40 30 32,3 % 21,9 % 20 10 0 Basal Dula E et al. Eur Urol 2001; 39: 558-564 Placebo Apomorfina s.l. 3 mg Apomorfina s.l.: perfil de efectos adversos Efecto Placebo (%) Náuseas 1,1 Apomorfina s.l. 3 mg (%) 7,0 Bostezos 0,6 8,1 Aturdimiento 3,4 6,5 Somnolencia 1,7 4,9 Abbott Laboratories. Resumen de Características del Producto, 2001 Bloqueadores alfa: mecanismo de acción Nervio cavernoso Célula de músculo liso Fentolamina oral • Ensayos clínicos a gran escala • Respuesta a placebo 20 % versus 30-40 % para fentolamina oral • Principales efectos adversos: congestión nasal, cefalea, rubor facial, aturdimiento • Aún existen preguntas sobre su seguridad • No está aprobada por la FDA ni por la EMEA Yohimbina • Se trata de un alcaloide indólico extraído del árbol de yohim • Tiene acción tanto periférica como central • Es mejor que placebo para todos los tipos de DE • Efectos colaterales: ansiedad, náuseas, palpitaciones, temblor ligero, elevación de la presión sanguínea diastólica Puede tener algún papel en la DE no orgánica Agentes de acción central • Sumanirol (agonista D2) Más selectivo que la apomorfina, lo que puede reducir efectos colaterales • Melanotán II Péptido que simula los efectos de la hormona estimulante de los melanocitos alfa. Agente proeréctil. • Agonistas de la serotonina Los receptores de la serotonina ejercen un papel en la modulación de la actividad nerviosa autónoma TST para hipogonadismo • La TST (terapia de sustitución con testosterona) está indicada para hipogonadismo o testosterona anormalmente baja • La forma más común que se usa es una formulación i.m. de depósito de acción prolongada • La administración oral tiene una absorción muy variable • Los parches transdérmicos y el gel son muy útiles • Las contraindicaciones incluyen cáncer de mama, cáncer de próstata y policitemia • Las precauciones incluyen apnea del sueño y síntomas de prostatismo, y es necesario descartar la presencia de cáncer de próstata ENCUESTA SOBRE HÁBITOS SEXUALES DE LOS ESPAÑOLES 52% PLANIFICAN DÍA Lunes Martes Miércoles Jueves Viernes 4% 5% Mañana Fines de semana NO PLANIFICAN DÍA 10% 5% Mediodía 5% Tarde 9% 14% Sábado Domingo 77% PLANIFICAN MOMENTO 5% 16% 65% Noches 7% NO PLANIFICAN MOMENTO 23% 31% 48% Pfizer-Edelman, mayo 2003 ¿CUÁL ES EL FÁRMACO MÁS ADECUADO? - Menor ventana terapéutica - Menor riesgo si efectos secundarios Sildenafilo Vardenafilo - Mayor ventana terapéutica - Mayor riesgo si efectos secundarios Tadalafilo Futuro = Financiación Se han re alizad o d e mand as a la ad ministración d e sd e cole ctivos d e Diab é ticos, Parap lé jicos, afe ctos d e Escle rosis Múltip le . Re q ue rimie ntos: • Grave d ad , d uración, se cue las d e la e nfe rme d ad . • Utilid ad social y te rap é utica d e l fármaco. • Re conocimie nto como me jor op ción e n e l tratamie nto d e DE • Imp acto e conómico ab ord ab le . Molt agraït!