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Relevancia diagnóstica del ácido úrico
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Relevancia diagnóstica del ácido úrico
Diagnostic relevance of uric acid
Martha Guerra López1, Patricia Hernández-Rodríguez2,3*
. Pontificia Universidad Javeriana. Bogotá-Colombia.
. Director Grupo de Investigación BIOMIGEN, Pontifícia Universidad Javeriana, Bogotá-Colombia.
3
. Docente Investigador Programa de Biología. Departamento de Ciencias Básicas. Universidad de La Salle,
Bogotá-Colombia.
1
2
Cómo citar: Guerra M, Hernández-Rodríguez P. Relevancia diagnóstica del ácido úrico. CienciActual.
2015;4,19-39.
Los autores declaran no tener conflicto de interés.
Recibido: 2015-01-17 Revisado: 2015-02-12 Aceptado: 2015-7-28
* Autor de Correspondencia:
Universidad de la Salle
(57) (1) 3535360 Ext. 2563/00, Bogotá, Colombia.
phernandez@unisalle.edu.co
Resumen
El ácido úrico (AU) producto final del metabolismo de las purinas, es uno de los marcadores biológicos más reconocidos.
Reacción catalizada por la xantina oxidoreductasa (XOR). Esta enzima bifuncional, en su forma deshidrogenada (XDH) genera
AU y dinucleótido nicotinamida-adenina, en la oxidasa (XO), AU y superóxido (O2•-). La hiperuricemia (HAU) es indicador
de sobrerregulación de la actividad de la XO, poderoso sistema generador de especies de oxígeno reactivo (ROS) en la
fisiología humana. La acumulación de estos radicales contribuye a la disfunción endotelial, deterioro metabólico y funcional,
activación inflamatoria y otros eventos. Actualmente, la HAU se considera una de las alteraciones características del síndrome
metabólico (SM). La presencia de HAU en el SM se puede explicar por su vinculación con la hipertensión, la hipertrigliceridemia o la obesidad, así como con la lesión vascular renal. El propósito de este artículo es evidenciar la importancia del AU
en el diagnóstico del SM, sus características estructurales y funcionales e implicaciones en la fisiopatología de la alteración
metabólica. La búsqueda de información se realizó en español e inglés; utilizando como palabras clave: Ácido úrico, xantina
oxidasa, hiperuricemia, síndrome metabólico. Los motores o bases de datos utilizados para recolectar la información fueron:
Science Direct, Scopus, Pubmed y Scielo. La información se seleccionó con una ventana temporal de búsqueda de 30 años
(1985 - 2015). Numerosas investigaciones muestran fuerte asociación entre las concentraciones plasmáticas de AU y SM
y/o sus componentes. Estudios transversales realizados en varios grupos étnicos han mostrado que la prevalencia del SM se
incrementa con el aumento de las concentraciones séricas de AU.
Palabras clave: Ácido úrico, xantina oxidasa, síndrome de hiperuricemia, síndrome metabólico (Fuente: DeCS).
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Abstract
Uric acid, the final product of purine metabolism, is one of the most recognized biological markers, a catalyzed reaction by
xantina oxidoreductasa (XOR). This bifunctional enzyme in its dehydrogenated shape (XDH), produces AU, and nicotidamide
adenine dinucleotide and in oxidase (XO), AU and Superoxide (O2•-). Hyperuricemia (HAU) is an indicator of over-regulation
of XO activity, a powerful system producer of species of reactive oxygen (ROS), in human physiology. Accumulation of these
radicals contribute to endothelial malfunction, metabolic and functional deterioration, inflammatory activation and other
events.
HAU is currently considered one of the characteristic alterations of metabolic syndrome (MS). HAU presence in the MS may
be explained through its connection to hypertension, hypertriglyceridemia or obesity, as well as with renal vascular injury.
The purpose of this article is to show importance of AU in diagnostic of MS, its structural and functional characteristics and
implications on physiopathology of metabolic alteration. Information was search in Spanish language and English language,
using as key words: Uric acid, xanthine, oxidase, hyperuricemia, metabolic syndrome.
Motors or data bases used to collect information were: Science Direct, Scopus, Pubmed and Scielo. Information was selected
with a search temporal window of 30 years (1985 – 2015). Many researches show a strong association between plasmatic
concentrations of AU and MS and/or their components.
Transversal studies performed in various ethnic groups have shown that MS prevalence increases through increase of AU
serum concentrations.
Key words: Uric acid, xanthine, oxidase, hyperuricemia, metabolic syndrome. (Source: MeSH)
Introducción
Actualmente las enfermedades crónicas no
transmisibles han propiciado impacto epidemiológico
en la sociedad moderna, convirtiéndose en una
problemática de países desarrollados y en vía de
desarrollo, ocasionando tasas altas de morbimortalidad. Este impacto se vio favorecido por la transición
epidemiológica que sucedió en el siglo pasado, con el
control de enfermedades transmisibles logrado con el
progreso de la ciencia y las estrategias de prevención
(1).
Dentro de las enfermedades crónicas asociadas con
la dinámica de las poblaciones modernas se destaca
el Síndrome Metabólico (SM) también conocido como
Síndrome Plurimetabólico o Síndrome X, influenciado
por factores de riesgo lipídicos y no lipídicos que
pueden surgir en forma secuencial o simultánea
en un mismo individuo (1); caracterizado por un
conjunto de factores tradicionales y no tradicionales
que pueden ocasionar enfermedad cardiovascular
(ECV) y diabetes (2, 3). Entre estos factores se
consideran la presencia de obesidad abdominal
(determinada por el perímetro de cintura -PC-),
alteraciones de la glucosa o resistencia a la insulina
(RI), dislipidemia aterogénica (expresada a través de
las concentraciones incrementadas de triglicéridos,
disminución del colesterol unido a las lipoproteínas
de alta densidad (c-HDL: Cholesterol of High Density
Lipoproteins) y elevación de las cifras de la presión
arterial (PA), todos los que en su conjunto se utilizan
para diagnosticar esta entidad; sin embargo, existen
factores emergentes ampliamente relacionados con
alteraciones metabólicas, por ejemplo, la proteína C
reactiva, microalbuminuria, fibrinógeno y ácido úrico
(AU) (4, 5).
Martha Guerra López, Patricia Hernández-Rodríguez
Kyling, en 1923 (6), puso en evidencia la importancia
de la hiperuricemia (HAU) y su relación con el SM
cuando describió tres síndromes clínicos asociados:
HT, hiperglicemia e HAU. En 1988, Reaven (7) mostró
el papel central de la RI en el síndrome X, que más
tarde pasaría a conocerse como SM o síndrome de RI.
Posteriormente se propone añadir la HAU al conjunto
de disfunciones hemodinámicas y metabólicas,
relacionadas con la RI o SM (8).
La amplia información reportada desde principios
del siglo pasado, permiten sugerir que el incremento
en las concentraciones de AU, se asocia con las
diferentes anormalidades que definen al SM
(obesidad abdominal, elevación de la presión arterial,
hiperglicemia y dislipidemia aterogénea (9).
La asociación entre SM y AU ha despertado interés por
la implicación de las alteraciones fisiopatológicas y
metabólicas, que de forma individual son indicadores
de riesgo de ECV (10). Las concentraciones promedio
de AU en pacientes con SM son mayores (0,5 a 1,0
mg/dL) frente a grupos control (9); observándose
además, incremento con el número de componentes
del SM (11); sin embargo, las modificaciones en las
concentraciones de AU frente a la edad, el género,
la depuración de creatinina, el alcohol y el uso de
diuréticos pueden ser considerados como factores de
confusión. Al comparar los valores de AU entre género,
se observa menor concentración en mujeres respecto
a hombres, que puede explicarse por los estrógenos
debido a que son uricosúricos. La posmenopausia
disminuye esta diferencia; sin embargo, se mantiene
en todas las edades, lo cual puede explicar que las
concentraciones de estrógeno no son los únicos
factores responsables para estas diferencias (12).
En humanos, el AU constituye el producto final del
catabolismo de las purinas, sin embargo, en otros
mamíferos es degradado hasta alantoína por la
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uricasa (urato oxidasa, EC 1 .7.3.3), enzima presente
fundamentalmente en el hígado. Deriva de la
conversión de hipoxantina a xantina y de ésta a AU,
ambas reacciones catalizadas por la enzima xantina
oxidoreductasa (XOR: E.C. 1.17.3.2) (13). La HAU
puede resultar del incremento en su síntesis, así como
en disminución en su excreción, o la combinación de
ambos mecanismos. Está demostrado que la hiperinsulinemia (HI) modifica el manejo del AU renal,
disminuyendo su excreción (14, 15) por el incremento
en la resorción de sodio (Na+), condición que también
se ha observado en pacientes con obesidad e HT.
Estudios recientes, apoyan la existencia de HAU
secundaria, debido a que la síntesis de ácidos grasos
en el hígado se encuentra incrementada durante la
RI y se relaciona con la génesis de purinas de novo,
lo cual conlleva a hiperproducción de AU (15¸ 16).
Otro de los mecanismos implicados es el aumento en
la ingesta de fructosa, por que su fosforilación en el
hígado promueve desintegración de ATP e incremento
secundario de la producción de uratos (17).
Un segundo mecanismo que puede acentuar la
síntesis de AU en pacientes con SM y lesión orgánica
es la isquemia local, en la cual se encuentra implicada
la enzima XOR (18) que en condiciones fisiológicas
tiene afinidad mayor para el dinucleótido de
nicotinamida adenina oxidado (NAD+) comparado
con el O2 como aceptor de electrones. En isquemia,
incrementa la degradación de ATP, iniciando aumento
en la síntesis de AU; adicionalmente, la xantina
deshidrogenasa (XDH: EC 1.1.1.204) es convertida a
xantina oxidasa (XO: EC 1.2.3.2). Esta enzima utiliza
oxígeno molecular (O2) y genera NAD+ como aceptor
de electrones, promoviendo formación de aniones
superóxido (O2•-) y peróxido de hidrógeno (H2O2),
ambos radicales libres o derivados del oxigeno (RLO)
(13, 18, 19).
Durante mucho tiempo el AU fue considerado un
simple producto de excreción del metabolismo de las
bases nitrogenadas púricas; sin embargo, estudios
evolutivos recientes indican que cambios genéticos,
por mutaciones silenciosas en la enzima uricasa
(responsable de su degradación) durante la evolución
de los homínidos y la consecuencia de su inactivación,
induciría elevaciones en las concentraciones de AU
encontradas en humanos. Se ha propuesto que este
mecanismo, podrían ser un avance selectivo en la
evolución de los homínidos debido a sus efectos
antioxidantes (AO) (20).
Ello, unido a un eficiente sistema de resorción
renal del compuesto, que garantiza concentración
plasmática aproximadamente cuatro veces superior
a las de algunos animales, lleva a considerar que
existen otras posibles funciones para el AU: neuroestimulador y neuroprotector, regulación de la función
del sistema inmune; mantenimiento de la presión
arterial (PA) en situaciones de estrés nutritivo y AO.
Existen características particulares y evidencias para
cada una de estas propuestas; sin embargo, las tres
primeras, se relacionan en mayor o menor medida
con las propiedades redox del AU (20).
Metodología
La búsqueda de información se realizó en español
e inglés; utilizando como palabras clave: Ácido
úrico, xantina oxidasa, hiperuricemia, síndrome
metabólico. Los motores o bases de datos utilizados
para recolectar la información fueron: Science
Direct, Scopus, Pubmed y Scielo. La información se
seleccionó con una ventana temporal de búsqueda de
30 años (1985 - 2015).
Homeostasis del ácido úrico
El AU es un ácido débil con una constante de
disociación (pKa) de 5,75 en sangre y 5,35 en
orina. Se encuentra mayoritariamente (98%) en su
forma disociada (urato), fundamentalmente urato
monosódico, en fluidos extracelulares (pH 7,4); y
en la no disociada en orina (pH entre 5,0 y 6,0). Por
convención se denomina urato en el suero y el líquido
sinovial, y AU en la orina. El primero, se acidifica a lo
largo del túbulo renal y, al disminuir el pH, el urato
urinario se convierte en AU de solubilidad baja. En
los túbulos renales, particularmente en colectores
(región luminal), el pH se acerca a 5,0, por ello, se
induce disminución progresiva de ionización del AU
haciendo que se torne menos soluble; los rangos bajos
de flujo urinario en conjunto con gran destrucción
celular, promueve precipitación de uratos en la
nefrona distal durante la acidificación fisiológica de
la orina con un pH inferior de 5,5 (21).
En humanos, es producto final del catabolismo de las
bases purínicas (adenina y guanina) que forman parte
de los nucleótidos monofosfato de adenosina (AMP)
y guanosina (GMP), y los ácidos nucleicos (ARN y
ADN). Las purinas tienen origen endógeno (síntesis
de purinas y catabolismo de los ácidos nucléicos:
AN), de producción relativamente constante.
También exógeno, cuya generación puede reducirse
aproximadamente 40% en dietas libres de purinas.
El metabolismo de nucleótidos de purina origina AU.
Se llega a este producto por diferentes rutas según
el tejido. La adenosina se desamina a adenosina
desaminada (ADA), inosina. GMP y la inosina se
degradan por la enzima purina nucleósido fosforilasa
(PNP) para finalizar en hipoxantina y guanina, respectivamente. El proceso final en el metabolismo de
las purinas se realiza por la acción del enzima XOR
(inhibida por el alopurinol y el Febuxostat®), que
transforma la hipoxantina en xantina (oxidación)
y finalmente en AU. Este metabolismo ocurre
principalmente en hígado, donde se localiza la enzima
y en menor proporción en el intestino delgado (22,
23).
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El locus de OXR es intracelular y es de especial
relevancia en el endotelio vascular. Se descubrió en
leche e inicialmente, se asoció con la participación
activa en la producción de especies reactivas del
oxígeno (EROs) (13, 24) y estrés oxidativo (EROx), lo
que podría contribuir a disfunción endotelial propia
de ECV con descenso del óxido nítrico (ON) (25, 26).
La enzima OXR existe en dos isoformas interconvertibles: la XO y la XDH. La primera, reduce O2
(proteólisis parcial); en contraste, la segunda, reduce
tanto el O2 como el NAD+ (oxidación/reducción)
teniendo afinidad mayor por el segundo sustrato;
adicionalmente, es más abundante in vivo y puede ser
convertida a XO en forma irreversible por diversas
enzimas, por ejemplo, tripsina, quimiotripsina y
pancreatina. Ambas isoformas pueden genera O2•-,
especie reactiva potencialmente tóxica. La XO lo
genera, habitualmente, como producto final de su
acción; por el contrario, la XDH lo produce bajo
condiciones especiales (24, 27). El hígado y el intestino
delgado son las mayores fuentes de XO; sin embargo,
actualmente existe evidencia que tanto el corazón
como el endotelio vascular expresan la enzima. De
hecho, su actividad se ha podido determinar en el
endotelial humano, denominándose XO extracelular
o unida al endotelio (eXO) (22, 28).
La dieta aporta cantidades mínimas de AU y
proporciones significativas de precursores de urato.
No obstante, la concentración mayor de urato
usualmente proviene de la síntesis endógena. En
condiciones fisiológicas, existe equilibrio entre la
producción y la eliminación de urato. La generación,
depende del equilibrio entre la ingestión de purinas,
la síntesis de novo en células, el reciclado, y su
degradación por la XO. El AU se halla en equilibrio
con su forma enólica, que a pH 7,0, el equilibrio está
favorecido hacia la derecha, eliminándose un protón,
y formándose el urato. Éste, es el producto que se
elimina por la orina. Aproximadamente un tercio, se
origina mediante secreción pasiva por el intestino
(colon), donde es degradado por bacterias (uricolisis
intestinal). La excreción renal es responsable de
la eliminación diaria de los dos tercios restantes. A
diferencia de otros mamíferos, el hombre y otros
primates no poseen la enzima uricasa (urato oxidasa,
EC 1.7.3.3), que convierte el AU (relativamente
insoluble) en alantoína (muy soluble). Por ello,
el urato, mayoritario respecto al AU en sangre, se
transporta mediante proteínas plasmáticas, por
ejemplo, la albúmina y las alfa-globulinas (17).
El 75% del AU sintetizado se elimina por el riñón
(cuando cae el filtrado glomerular, las concentraciones aumentan) y el 25%, extrarrenal (aparato gastrointestinal, secreciones biliar y pancreática). Sin
embargo, la responsable de que no haya AU en las
heces es la flora bacteriana del colon (catabolizado
por la uricasa) que lo degrada a alantoina y CO2
(uricolisis bacteriana), por ello, es indetectable en
heces (29).
Martha Guerra López, Patricia Hernández-Rodríguez
La biología molecular ha identificado varios
transportadores y proteínas, que han puesto en
evidencia la complejidad del manejo del AU en
el túbulo contorneado proximal (TCP). Consiste
en filtración pasiva glomerular, resorción activa
tubular presecretora, secreción, y resorción tubular
posecretora (30, 31). La mayor proporción del AU
plasmático es filtrado por el riñón (menos de 5%
circula unido a proteínas), y aproximadamente el
98% sufre resorción tubular en la primera porción
del TCP o S1 en forma activa (resorción tubular
presecretora) (22) quedando en la luz tubular 0 - 2%
del urato filtrado. Posteriormente, ocurre una fase
de secreción tubular masiva, permaneciendo en la
luz tubular aproximadamente 50% de la cantidad de
urato inicialmente filtrado (responsable de la mayor
proporción del AU excretado en orina). Por último,
la mayoría del urato secretado (80%) se reabsorbe
en la porción final del TCP o S3 (reabsorción tubular
posecretora). Así se explicaría que la cantidad de AU
excretada en la orina es, aproximadamente, 10% del
urato filtrado.
La filtración glomerular se realiza de forma pasiva
(“carga renal” del soluto) y equivale al producto de
su concentración en el plasma por el volumen del
filtrado glomerular, por que sóolo una pequeña
fracción de AU se encuentra unida a proteínas y no
es, por tanto, filtrada. Posteriormente, alrededor del
99% del urato filtrado por el glomérulo se reabsorbe
en el TCP. El mecanismo de la resorción tubular
del urato lo comparten otros aniones y parece
que se acopla al transporte activo intercambiador
de Na+ e hidrogeniones, de modo que los factores
que incrementan la resorción de sodio también
incrementarían la de uratos. Este sería uno de
los mecanismos por el que la hiperinsulinemia
(HI) actuaría sobre el manejo tubular del urato,
reduciendo su excreción urinaria y favoreciendo por
tanto la hiperuricemia (29).
Recientes estudios de la Asociación del genoma
completo (GWAS: Genome-wide association Studies,
o WGAS: Whole genome association study) han
caracterizado varias proteínas de canales de
membrana e intercambiadoras de iones que median
directamente en el transporte del anión urato. Este
grupo de transportadores se expresan en el borde
apical de los TCP y han sido denominados “transportadores de AU” debido a su naturaleza interactiva en
la homeostasis del AU (30, 31, 32).
Avances en biología molecular han identificado
tres familias transportadoras de aniones orgánicos:
el (OAT: organic anion-transporting) codificada
por SLC22A, la familia de polipéptidos (OATP:
Organic Anion Transporting Polypeptide) codificada
por SLC21A y la familia de la proteína asociada a
resistencia a múltiples fármacos (MRP: Multidrug
Resistance Associated Protein) codificada por ABCC.
Estas familias desempeñan papeles críticos en el
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transporte transepitelial de aniones orgánicos en
riñones, así como en otros tejidos por ejemplo, el
hígado y el cerebro. Entre ellas, la OAT juega papel
central en el transporte de aniones orgánicos renal.
Mediante estudios moleculares el conocimiento de
estas familias (selectividad de sustrato, distribución
de tejidos, y localización de genes) está aumentando
rápidamente (33).
Los transportadores principales implicados en la
resorción tubular proximal de AU son: el anión/
AU: cloro/urato 1 (URAT1: Urate transporter 1)
codificado por el gen SLC22A12; el transportador
para la glucosa 9 (GLUT9: Glucose transporter-like protein-9), codificado por el gen SLC2A9; los
transportadores de anión orgánico (OAT: organic
anion-transporting); el portador soluto de la familia
22, miembros 6, 11 y 13 (SLC22A6, SLC22A11 y
SLC22A13). Las proteínas codificadas por estos genes
están implicadas en el transporte dependiente de Na+
y la excreción de aniones orgánicos. Por ello, también
son conocidos como OAT (Organic Anion-transporting) 1, 2, 3 y 4. Además, el transportador de cationes
orgánicos (OCT-3: Organic Cation Tansporters 3)
(proteínas integrales de membrana localizadas en
la membrana basolateral); la proteína asociada a
resistencia múltiple a fármacos 4 (MRP: Multidrug
Resistance Associated Protein 4); el monocarboxilato
acoplado a sodio 1 y 2 (SMCT: Sodium-coupled monocarboxylate transporters 1 y 2); el transportador de
solutos 5 (sodio / monocarboxilato cotransportador),
miembro 8 (SLC5A8: solute carrier family 5 member
8) y SLC5A12 (solute carrier family 5 member12), y el
sistema de transportadores de unión a ATP (ABCG2A:
ATP-binding cassette) superfamilia G miembro 2,
también conocido como proteína de resistencia al
cáncer de mama (BCRP: Breast Cancer Resistant
Protein). La mayoría de los transportadores de
resorción y secreción apicales terminan en motivos
de reconocimiento por la unión de proteínas del
dominio PDZ (por ejemplo, PDZK1). Estas proteínas
de andamiaje (puentes), participan en el montaje del
transporte complejo en la membrana apical (32).
Recientemente se ha demostrado, que algunas
proteínas intrínsecas modulan el manejo renal de
urato, incluyendo la uromodulina (Tamm-Horsfall),
proteína de membrana ligada a glicosil-fosfatidilinositol (proteína/uromoduladora). Si bien, ésta no
parece tener efecto directo sobre los mecanismos
de la nefrona en el manejo renal de urato, las
mutaciones del gen UMOD situado en el brazo corto
del cromosoma 16 (16p12.3) se han asociado a la
nefropatía familiar con HUA y a otras de patogenia
no definida (34). Otros transportadores de urato
han revolucionado el conocimiento de la regulación
del AU en el riñón por ejemplo, la proteína de canal
de urato UAT (Ultra Alta Temperatura: hUAT: Ultra
High Temperature) o galectina 9; se codifica por un
gen localizado en el cromosoma 17, estructuralmente semejante a XO, altamente selectiva para el urato;
representa un canal ionotrópico de las membranas
celulares (35).
En el 2002, Enomoto et al (36), identificaron el URAT
1, presente en especies animales con capacidad
para reabsorber el urato filtrado, esencial en el
mantenimiento de la homeostasis del AU en los TCP
(resorción del AU apical); en contraste, no lo es en
las que poseían capacidad únicamente secretora.
Actualmente, se conoce que está localizado en la
membrana tubular apical y es codificado por el gen
SLC22A12 (situado en el cromosoma 11q13.9) y
forma parte de la familia de los transportadores OATs
y lo conforman 555 aminoácidos (32, 37).
El conocimiento de nuevos transportadores de
urato y polimorfismos tal vez ayuden a entender la
predisposición de algunos individuos al síndrome de
lisis tumoral (SLT) y permitirá entender la afección a
nivel molecular del metabolismo del urato (38).
El URAT 1, es el transportador más estudiado en
humanos. Altamente específico, electroneural con
estricta restricción hística (36), al contrario que UAT
(galectina 9), que se expresa ubicuamente en tejidos.
Transporta el urato a través de la membrana apical
de las células tubulares proximales intercambiándolo
por aniones: anión/urato (pirazinamida, lactato, betahidroxibutirato, piruvato y acetoacetato), que son
transportados hacia la luz tubular para mantener
balance eléctrico adecuado. En 1985, Guggino
y Aronson (39) sugirieron que la pirazinamida
estimulaba la resorción tubular de urato mediante
cotransporte Na+-dependiente, lo contrario de
lo conocido hasta ese momento, (inhibidor de la
secreción tubular). Durante los años siguientes,
se confirmó que existía acoplamiento entre las
resorciones de Na+ y AU en el TCP (35).
La concentración intracelular de aniones depende,
a su vez, de su resorción previa del ultrafiltrado
glomerular a través del cotransportador Na+-dependiente y del cual el urato no es substrato, lo que
podría explicar por qué en situación de hipovolemia,
y en estados de incremento de la producción de
angiotensina II, de hormona paratiroidea y de
insulina, ocurre aumento de resorción de Na+ y de AU
(31, 40). Este mecanismo de resorción tubular apical
de urato implicado con la resorción de Na+ explicaría
la HAU inducida por cetoácidos en la cetoacidosis
diabética, la intoxicación por etanol, el tratamiento
con pirazinamida o el SM. Basta recordar que la HI
incrementa la resorción de Na+. El aumento en las
concentraciones séricas de estos aniones, una vez
filtrados, ampliaría su resorción en el TCP que, a su
vez, favorecería la del urato al promover la actividad
de URAT y el intercambio de esos aniones con el urato
filtrado (41).
Sobre URAT1 actuarían algunos fármacos para
promover uricosuria (losartán, sulfinpirazona,
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probenecid, brenzbomarona y furosemida); en
contraste, otros (irazinamida, ácido nicotínico y
lactato), lo inhiben (la elevación en plasma conducirá
a filtración mayor y resorción de los mismos, con
incremento en la concentración intracelular en el TCP
que inducirá resorción del urato filtrado e HAU) (29).
En 2004, se describió un candidato molecular
para este tipo de cotransporte, el transportador
de solutos 5 (sodio / monocarboxilato cotransportador), miembro 8 (SLC5A8: solute carrier family
5 member 8), transportador Na+-monocarboxilato que efectuaría cotransporte Na+-dependiente
de los aniones monocarboxílicos (lactato, butirato,
nicotinato, beta-hidroxibutirato y acetoacetato) y
actuaría sinérgicamente con URAT1. La identidad
molecular del cotransportador Na+-aniones no está
aún clara, sin embargo, se han identificado dos
nuevos genes SCLA5A8 y SLC5A12 que codifican
a cotransportadores murinos del lactato-butirato y nicotinato respectivamente. Por otro lado, los
aniones monovalentes que interactúan con el URAT1
pueden tener efectos duales (pueden trans-estimular
o cis-inhibir al transportador apical a dosis bajas o
altas, respectivamente). Curiosamente, se ha descrito
que el gen humano SLC5A8 es supresor tumoral. Su
silenciamiento puede contribuir a carcinogénesis
y progresión de varios tumores (SLC5A8 actuaría
sinérgicamente con URAT1) (37).
Dentro del complejo manejo tubular del AU hay
dos aspectos de interés especial. Por un lado, se
identificaron los genes codificadores de algunos
transportadores de aniones orgánicos (1 y 3) multiespecíficos que aceptan el urato como sustrato.
Por otro lado, en humanos, la resorción tubular
proximal de urato implica también a proteínas intercambiadoras apicales: 4 (OAT 4: organic anion-transporting 4) y 10 (OAT: organic anion-transporting
10). Monocarboxilatos intracelulares, por ejemplo,
lactato, pirazinoato y nicotinato (URAT1 y OAT10), o
dicarboxilatos (OAT4) aceleran la captación de urato.
Varios transportadores apicales: el monocarboxilato
humano 9 (MCT9: monocarboxylate transportador 9)
y el y monocarboxilato acoplado a sodio 1 y 2 (SMCT:
Sodium-coupled monocarboxylate transporters 1 y 2)
transportan monocarboxilatos y pueden favorecer la
resorción de urato (37).
Desde la clonación molecular apical renal URAT1
o intercambiador de urato / anión (SLC22A12),
varias proteínas de membrana relevantes para el
transporte de urato se han identificado. La caracterización molecular de dos transportadores de
Na+ monocarboxilato acoplados, SMCT1 (SLC5A8)
y SMCT2 (SLC5A12), y el papel emergente de PDZ
(PSD-95, DGLA y ZO-1) andamio para transportadores apicales renales han llevado a un nuevo concepto
de transporte renal de urato: Complejo multimolecular-urato de transporte, o ‘transportsome urato’, que
puede formar una unidad funcional final incluyendo
Martha Guerra López, Patricia Hernández-Rodríguez
el sistema de transporte de urato sódico acoplados
mediante la vinculación URAT1 con transportadores monocarboxilato Na+ - acoplados o el sistema de
captación de urato coordinado apical, equilibrando la
resorción (URAT1) y el flujo de salida de los transportadores (NPT1 / OATv1 y MRP4). El contransportador de fosfato Na+ -dependiente (NPT1: Sodium/
Phosphate Type I Cotransporter) lo conforman aproximadamente 465 aminoácidos que se despliegan
7 a 9 veces en la membrana y es codificado por un
gen ubicado en el cromosoma humano 6p22; se halla
uniformemente expresado en la membrana apical de
los segmentos del TCP. Es capaz de transportar el AU
en sistemas; también se ha sugerido que es secretor
de AU (37).
La salida del AU hacia el espacio peritubular se
realiza mediante transportadores iones orgánicos
basolaterales denominados “voltaje sensibles” o
“voltaje dependientes” responsables de la secreción
tubular (OAYv1 y MRP4). En 2003, Jutabna et al.,
(42) identificaron el URATv1 (voltage-driven urate
efflux transporter 1) o de flujo (OATv1: Organic anion
transporter voltage-driven), que facilita la salida de
urato de la célula, sin embargo, se ha demostrado que
tiene afinidad baja pero capacidad alta por el urato.
Es codificado por el gen SLC2A9 (37). Posteriormente,
fue denominado GLUT9 (Glucose Transporter-like
Protein-9) al conocerse que pertenece a una familia
de proteínas facilitadoras del transporte de hexosas
(fructosa, glucosa), localizado en la membrana
basolateral renal. Se considera transportador
unilateral dependiente de voltaje e interviene en la
resorción de urato. También, regulador principal en
la homeostasis del AU en humanos. Además, existe
relación paralela e indirecta de la resorción tubular
de Na+ con el AU (43). Así, se ha descrito que distintos
polimorfismos en el gen SLC2A9 influyen en las concentraciones de urato en amplio rango de valores
(44).
Se han identificado dos variantes N-terminales
de la proteína en humanos (difieren en el tráfico
de membrana): una isoforma larga o 9a (GLUT9L:
long isoforma) localizada en el cromosoma 4p15.3
(540 residuos). Se expresa fundamentalmente en
la membrana basolateral de las células del TCP así
como en el hígado y el páncreas. Otra isoforma corta
o 9b, conocida también como GLUT9ΔN (GLUT9S:
short isoforma) (511 aminoácidos); se expresa
marcadamente en la membrana apical de dichas
células y en placenta. El sitio de expresión de las
isoformas sugiere que la GLUT-9a funciona como
punto de salida del AU de las células del TCP; en
contraste, la GLUT-9b podría transportar urato dentro
de las células tubulares a través de la membrana
apical (44).
La proteína multiresistente 4 (MRP4: multirresistencia proteína) pertenece a la superfamilia ABC de
Relevancia diagnóstica del ácido úrico
25
los transportadores de membrana dependientes
de ATP (ATP-Binding Cassette). También llamada
transportador canalicular multiespecífico de aniones
orgánicos o casete de unión a ATP. Hidroliza ATP para
movilizar diferentes biomoléculas, en este caso se
encarga de la salida del AU a la luz tubular. La familia
MRP es de importancia relevante debido a que son
proteínas asociadas a la resistencia a múltiples
fármacos. Participan en procesos de transporte y
detoxificación celular. Se consideran determinantes
en la secreción de urato (45).
Tras la primera fase de resorción, ocurre un fenómeno
de secreción tubular activa. Inicialmente se consideró
su localización en el TCD; sin embargo, recientemente
se ha demostrado que ocurre en el TCP, mediada por
OAT1 (46) y UAT (47) y por el contransportador
de fosfato Na+-dependiente (NPT1: Na phosphate
transporter-1). Una vez resorbido, el urato ingresa
hacia los capilares peritubulares, favorecido por el
gradiante electroquímico, mediante el canal de urato
electrogénico (UAT1) y/o OAT1; posteriormente, el
urato (50%) atraviesa la membrana basolateral y se
vuelve a secretar en la zona distal del túbulo hacia la
circulación sanguínea por transporte activo gracias
a la proteína MRP4; su importancia deriva por la
trascendencia en la resorción de urato (48; 49).
En la secreción tubular participan además, intercambiadores basolaterales de urato/dicarboxilato
OAT1 y OAT3, y los apicales MRP4 y ABCG2, así
como los cotransportadores de sodio/fosfato 1
(NPT1: Na phosphate transporter-1), codificado
por el gen SLC17A1, y el 4 (NPT4: Na phosphate
transporter-4) cuyo gen es el SLC17A3. El transporte
de urato también está regulado por el gen LRRC16A
que codifica la proteína citoesquelética de actina
CARMIL (proteína de adhesión celular) y por la
interacción de los dominios PDZ que está implicada
en el acoplamiento funcional de los transportadores:
URAT1, NPT1, OAT4; además SMCT, dominio PDZK1
y NHERF1(transportosome de AU); el gen regulador
de glucocinasa (GCKR), que podría disminuir la
separación de AU renal debido a la resistencia
creciente a la insulina (45).
Tras la secreción activa, teóricamente, aunque no
puede descartarse que ambos procesos ocurran simultáneamente, se origina una fase de resorción
“posecretora”. (aproximadamente 40 - 45%), lo que
supone excreción final de aproximadamente 10%
del urato inicial. Si bien, ésta no parece contribuir
sustancialmente a la fisiopatología de la HAU, es allí
donde ejercen efecto fármacos uricosúricos, cuyo
mecanismo de acción consiste en bloquear esta
última fase del manejo renal de uratos (50).
El riñón desempeña papel predominante en el
mantenimiento de las concentraciones plasmáticas
de urato mediante el proceso de excreción (elimina
~ 70% de la producción diaria). Esta depende fundamentalmente de la carga filtrada en el glomérulo
y del equilibrio entre la resorción y las secreciones
tubulares. De esos procesos surge en orina aproximadamente 10% del filtrado inicial y representa en
un adulto sano entre 275 y 600 mg/24h cuando está
sometido a dieta pobre en purinas, elevándose a 400
- 800 mg en caso contrario (29).
La excreción renal de diversos fármacos y metabolitos
(aniones orgánicos dicarboxilicos) ocurre por
intercambio del urato, con una familia de transportadores multiespecíficos de aniones orgánicos OAT
(genes OAT), localizados tanto en la membrana apical
(OAT2, OAT4) como en la basolateral (OAT1 y OAT3)
de los TCP. Se ha sugerido que el probenecid tiene
efecto uricosúrico inhibiendo OAT4 (51).
Estudios genéticos recientes han ilustrado la
importancia de la excreción extrarrenal de AU, que
ocurre fundamentalmente en el intestino, y no por
vía biliar como se pensaba. La disfunción de ABCG2/
BCRP en el intestino (y no renal) sería la responsable
de la HAU asociada con polimorfismos de este gen
(52).
Las concentraciones séricas de AU están
estrechamente controladas por mecanismos que
aportan o reciclan el AU al plasma (catabolismo de
bases nitrogenadas púricas, resorción renal) y por
su excreción vía renal como sales de urato. Estas concentraciones además del género, dependen del pH
de la orina, también, de otros factores, por ejemplo,
volúmenes de orina, función renal, dieta y el uso de
algunos medicamentos, entre otros (53). Pueden
modificarse con relativa facilidad en diferentes
condiciones que afectan la eliminación renal (uso
de diuréticos, consumo agudo de alcohol, ejercicio
muscular vigoroso o situaciones de acidosis) y en
aquellas que elevan su síntesis (ayuno prolongado,
consumo de vísceras, entre otros) (54, 55).
La cantidad corporal total de urato, habitualmente
en forma soluble, varía en adultos sanos (800 y 1.500
mg en el varón y entre 500 y 1.000 mg en la mujer).
Cada día se renueva el 60 - 70 % del volumen total
de urato. Las concentraciones séricas son menores
en niños que en adultos. Sin embargo, alcanzan los
del adulto en la pubertad; las mujeres en edad fértil
mantienen concentraciones inferiores, porque los
estrógenos aumentan el aclaramiento renal de AU,
probablemente por inhibición de los transportadores
de la resorción tubular. En posmenopausia, si no se
instaura terapia hormonal sustitutoria, las concentraciones de AU se igualan entre géneros (56).
La uricemia es más elevada en humanos que en el
resto de las especies, porque éstos poseen la enzima
uricasa que metaboliza al AU circulante, generando
alantoína que finalmente se elimina por la orina lo
que podría significar ventaja evolutiva. El gen que
Revista Cienciactual pag 19-39 © Los Autores 2015
26
codifica para la uricasa no se expresa, lo que hace
que las concentraciones plasmáticas de urato en
humanos sean 10 veces mayores que en el resto de
las especies, por ello, se acompaña de riesgo mayor
de gota y nefrolitiasis. De hecho, se piensa que su
inactivación ocurrió en el Periodo del Mioceno (8 a
20 millones de años atrás), mediante mutación en la
región promotora de este gen, conduciendo a pérdida
de actividad. Diversos estudios han sugerido que esta
mutación ha conferido ventaja de sobrevivencia a
humanos y primates, porque se postula que se logra
mantener la presión sanguínea en ambientes carentes
de sal. Otra hipótesis es que el aumento del AU por
esta mutación, permitió incrementar la inteligencia a
través de propiedades de estimulación cerebral que
tendría el AU (57).
Funciones del AU
Si bien, el AU se genera por una ruta metabólica
intracelular, su concentración es particularmente
elevada en líquidos extracelulares. Es por ello, que
se investiga con interés su potencial efecto protector
sobre la oxidación de lípidos y de proteínas presentes
en las membranas biológicas, y en particular, en el
plasma sanguíneo.
En la actualidad se ha demostrado que la distribución
del AU en el organismo es ubicua (existe tanto
intracelular como en la mayoría de los fluidos
corporales), lo que permite tener funciones diversas
de gran relevancia biológica entre las que destaca
su función AO no enzimática más importante del
humano (protege las membranas celulares, los
eritrocitos, el ácido hialurónico y el ADN), con
espectro de acción amplio, siendo capaz de quelar
RL, iones metálicos, por ejemplo, el hierro y el cobre,
y actuar como sustancia oxidable capaz de aceptar
electrones. Está considerado AO potente extracelular,
debido a que elimina e inhibe la lesión producida
por radicales solubles en agua, por ejemplo, ácido
hipocloroso (HClO), peroxinitrito (ONOO-) (radical
libre altamente reactivo) y el anión superóxido (O2•-)
(58).
Inicialmente se consideraba al AU un producto
residual inerte, que a concentraciones séricas
altas, se cristalizaba formando cálculos renales
y promoviendo artritis gotosa. No obstante,
además de su propiedad AO, en la actualidad se le
reconocen funciones relevantes: neuroestimulador y
neuroprotector, regulador de la función del sistema
inmune, y mantenimiento de la presión arterial en
situaciones de estrés nutritivo. Existen características particulares y evidencias para cada una de
estas propuestas; sin embargo, las tres primeras,
se relacionan en mayor o menor medida con las
propiedades redox del AU. Las investigaciones sobre
las propiedades AO del AU alcanzan auge en la
década de los años 80. Estudios iniciales evidencian
la capacidad del AU de eliminar el radical hidroxilo
Martha Guerra López, Patricia Hernández-Rodríguez
(OH•) y los lipoperóxidos. Posteriormente, le fue
reconocido gran potencial para eliminar oxigeno
sínglete (1O2) (uno de los AO de peso molecular bajo,
capaz de retardar o prevenir la oxidación de otras
moléculas), RLO y quelar metales de transición (por
ejemplo, el hierro) a concentraciones y pH fisiológicos
(59).
El AU es potente captador de radicales peroxilo
(ROO) y de carbono central (R’) en medio hidrofílico;
sin embargo, pierde capacidad de eliminar
radicales lipofílicos y no puede romper la cadena
de propagación de estos radicales dentro de las
membranas lipídicas. Simultáneamente, los radicales
ONOO- son extremadamente difusibles a través de
la membrana y el medio ambiente hidrofóbico, que
favorece la nitración de tirosina. Por ello, y basados
en estos resultados físicoquímicos se ha establecido
que los efectos AO del AU son de relevancia solo en el
medio ambiente hidrofílico de los fluidos biológicos,
por ejemplo, el plasma (60).
La forma soluble del AU en plasma, además de unirse
con RLO, el 1O2 y quelar metales de transición en el
organismo, es capaz de inhibir la reacción entre el NO
y el O2•- para formar ONOO-, sustancia fuertemente
tóxica que puede causar lesión celular por nitración
de los residuos de tirosina de las proteínas; también
induce oxidación de tetrahidrobiopterina (cofactor
enzimático que facilita la reacción llevada a cabo por
la enzima fenilalanina hidroxilasa que convierte la
fenilalanina en tirosina) y posterior desacoplamiento
de la NOS, proceso que por sí, conduce a formación de
mas RLO (por ejemplo, O2•-) (58).
La reacción con el ON a pH y temperatura fisiológica
genera diferentes compuestos, siendo de especial
interés el 6-amino-uracilo que implica lesión oxidativa
severa del AU. Este compuesto se ha detectado en suero
y orina de individuos sanos (61, 62). Similarmente,
el AU es capaz de mantener las concentraciones de
NO y la función endotelial, al prevenir degradación
de la enzima superóxido dismutasa extracelular
(EC-SOD: Extracellular superoxide dismutase, SOD-3;
EC: 1.15.1.1), dependiente de cobre y zinc, con
relevancia en el mantenimiento de la función vascular
y endotelial, al remover el O2•- evitando la reacción de
este con otras moléculas y la inactivación del NO (15).
Otros investigadores demostraron las propiedades
AO del AU en modelos de oxidación de proteínas.
Un estudio pionero informó, que el AU inhibe la
inactivación que genera H2O2 sobre la enzima SOD.
Trabajos más recientes indican, que este efecto podría
deberse a la eliminación de radicales OH• derivados
del H2O2 en la reacción. Algo similar se comunicó con
la enzima tripotófano hidroxilasa (TPH: EC 1.14.16.4)
frente a la oxidación por ONOO-, no obstante, esto
sucede a concentraciones de AU mayores a las del
plasma sanguíneo, porque el ONOO- reacciona a
velocidad relativamente baja con el AU. Esta reacción
Relevancia diagnóstica del ácido úrico
27
es aproximadamente 920 veces más lenta que la que
ocurre entre el ONOO- y el bicarbonato (HCO3-) a concentraciones y pH fisiológicos (63).
El AU posee potencial redox estandarizado intermedio
entre los diferentes agentes AO y las ERO. Por sus
concentraciones plasmáticas mayores pudiera ceder
electrones (o equivalentes de reducción) y reducir
la capacidad oxidante de especies muy reactivas, por
ejemplo, OH• o sus derivados. Sin embargo, este tipo
de reacción dejaría un radical derivado del AU con
reactividad intermedia como para aceptar electrones
de otras especies de menor o similar potencial redox,
por ejemplo, los ácidos grasos polinsaturados, el
ácido ascórbico y los grupos sulfhídricos de proteínas
o del glutatión (64).
Otra propiedad AO importante es su acción protectora
a la vitamina C, debido a su capacidad para formar
complejos estables con iones de hierro (reconocido
agente iniciador y propagador de la peroxidación
lipídica), además de reducir significativamente
el potencial redox del par Fe+3/Fe+2. El AU no solo
puede actuar como AO al reaccionar con diversas
EROs, sino que también puede prevenir la oxidación
de otras biomoléculas mediante el secuestro de
metales de transición. Estos resultados presuponen,
que el AU podría actuar como agente protector de la
oxidación del ácido ascórbico mediado por metales
de transición. Investigaciones posteriores apoyan
tales hallazgos y sugieren, además, que el AU podría
proteger las lipoproteínas de baja densidad (LDL:
Low Density Lipids) de la oxidación por iones de
cobre y capaz de reaccionar directamente con otras
importantes especies reactivas derivadas del oxígeno
(ERO o ROS: Reactive Oxygen Species) y del nitrógeno
(RNS: Reactive Nitrogen Species) inhibiéndolas, por
ejemplo el ONOO-, el ON, el dióxido de nitrógeno
(NO2) y lipoperoxidos, entre otros (65). Sin embargo,
la oxidación del AU forma un radical libre con
capacidad oxidante intermedia entre los agentes AO
clásicos y las EROx. Por ello, la manifestación de sus
propiedades redox puede depender del equilibrio
con otros AO del plasma o intracelulares (66).
El AU inhibe la peroxidación lipídica iniciada por
terbutil- hidroperóxido en fracciones membranosas
de eritrocitos humanos con poder similar al de la
vitamina C. Este resultado se ha obtenido también
en modelos de peroxidación de liposomas y de LDL.
Pero,, en estos casos, parece deberse a un mecanismo
que pudiera implicar la formación de un complejo
con metales de transición importantes en el medio de
reacción, por ejemplo, el Cu2+, por que al cambiar el
agente oxidante iniciador de la peroxidación lipídica
o al adicionar al AU tardíamente, no se observan
efectos beneficiosos (67, 68).
En estudios de protección al ADN, se han obtenido
algunos resultados discordantes. Por un lado,
diferentes investigaciones muestran que el AU a con-
centraciones fisiológicas o menores, puede inhibir
el daño oxidativo del ADN iniciado por diferentes
sistemas generadores del OH• que emplean metales
de transición (Cu2+; Fe3+ y Cr3+). Resultado similar se
observa al emplear como agente productor de RLO’s
al 2,2´-azobis-(2-amidinopropano)-dihidrocloruro
(69).
Paradójicamente, algunos investigadores obtuvieron
evidencias que indican que el AU en presencia de
Cu2+ y O2 puede promover ruptura de las cadenas del
ADN de diferentes orígenes y grados de superenrollamientos. Este efecto se potencia por la exposición
del sistema de reacción a la luz, favoreciéndose la
reducción del O2 hasta O2•- y OH•. La formación de un
complejo AU-ADN y la conversión del Cu2+ a Cu+ sobre
la molécula de ADN, pudiera ser el mecanismo por el
cual ocurra dicha lesión (69).
Si bien, se han demostrado funciones benéficas como
AO, existen componentes comunes del medio químico
en el organismo que pueden afectar la habilidad AO
del AU, como lo es, la presencia del ácido ascórbico
en el plasma, el cual es requerido para mantener
los efectos AO del AU. A su vez, existen compuestos
habitualmente presentes en los fluidos biológicos
que tienen efecto opuesto y pueden inactivar al AU
como AO, por ejemplo, el HCO3- que sustancialmente
inhibe la habilidad del AU para prevenir la nitración
de proteínas en los residuos de tirosina, mecanismo
crucial del daño oxidativo de las proteínas celulares.
Algunos autores sugieren, que sin una cantidad
adecuada de otros AO, el papel del AU en estos
sistemas se limitaría por que podría llegar a formar
un radical con alguna reactividad como para lesionar
los lípidos en los modelos empleados (70).
Acción prooxidante del AU
Actualmente se ha postulado que el AU puede pasar
de ser excelente AO a fuerte molécula prooxidante.
Esta modificación puede depender de los sistemas
físicoquímicos y estructuras químicas que
interaccionan con el AU (presencia de ácido ascórbico,
metales de transición, moléculas prooxidantes,
entre otras) (67). Adicionalmente, de acuerdo a
algunos estudios in vitro, se ha podido demostrar
que esta condición es dependiente, además, del
compartimento intracelular o extracelular en donde
se localice. De hecho, la actividad AO es más eficiente
en condiciones hidrofílicas o acuosas que en medios
hidrofóbicos (70). Por ello, es muy probable que en el
compartimiento extracelular, por ejemplo, el plasma
sanguíneo, las propiedades AO del AU se realicen en
condiciones adecuadas, debido a las propiedades de
hidrosolubilidad y a la existencia de otras moléculas
AO capaces de reciclar al AU para perpetuar su
acción. En contraste, se ha observado que cuando el
AU pierde estas propiedades fisicoquímicas, como en
el caso del ingreso a la célula (medio intracelular),
Revista Cienciactual pag 19-39 © Los Autores 2015
28
o en zonas altamente hidrofóbicas (por ejemplo, la
placa aterosclerótica y tejido adiposo), esta molécula
adquiere propiedades prooxidantes y fomenta la
perpetuación del EOx en estos compartimentos
(69, 71), contribuyendo a oxidar las lipoproteínas
en pacientes con SM y DM tipo 2. El ON y el ácido
ascórbico inhiben la acción prooxidante del AU
durante la oxidación de la LDL por cobre in vitro (72).
Recientemente, se ha implementado una novedosa,
sensible y específica técnica analítica (cromatografía
líquida acoplada a espectrometría de masa en tándem:
LC-MS/MS) con el fin de valorar las concentraciones
de AU extra e intracelulares en forma independiente.
Este interesante ensayo aporta importante
proyección básica y clínica, puesto que la estrategia
permite estudiar por separado, y detalladamente, las
funciones del AU tanto extra como intracelular; sin
embargo, es bastante dispendiosa (73). Las propiedades prooxidantes del AU también se han
comprobado en modelos de oxidación de proteínas.
En esta línea, el AU favorece la inactivación de la
enzima alcohol deshidrogenasa (ADH: EC 1.1.1.1)
en presencia del O•-, por un mecanismo que pudiera
implicar, nuevamente, la formación de un radical
libre derivado del AU. La adición de ácido ascórbico al
sistema, inhibe esta inactivación y sugiere un posible
papel de este AO en la neutralización del radical urato
formado (74).
Si bien, la mayoría de los estudios aportan datos
a favor de la capacidad AO del AU, otros apuntan
a un efecto prooxidante potencial en diferentes
condiciones que permitan relacionar la HAU con
algunas enfermedades crónicas no transmisibles.
Con la evidencia recopilada en diversas investigaciones se pueden hacer las siguientes observaciones:
las propiedades redox del AU dependen de otros
AO. Este balance intra o extracelular esta sujeto a un
fino equilibrio entre las concentraciones de agentes
oxidantes y AO. La disminución de alguno de los AO de
peso molecular bajo, por ejemplo, el ácido ascórbico,
el glutatión o la vitamina E, respecto a las concentraciones relativas del AU, afectaría la capacidad AO
total del plasma, con tendencia a la oxidación de este
compuesto y a la generación de EOx. Además, se debe
considerar que la combinación de estos AO con el AU
tiene efecto sinérgico sobre la eliminación de EROs; la
alteración de uno de ellos repercute sobre los demás
(75, 76). En este sentido, el aumento de la uricemia
en pacientes con grados altos de EOx puede ser
respuesta del organismo a la deficiencia de otros AO.
El efecto reductor que tiene sobre la concentración
plasmática del AU la suplementación de la dieta con
vitamina C o con alimentos ricos en ácido ascórbico,
apoyan tal hipótesis (77, 78).
El hecho de que concentraciones séricas altas del AU
predigan con varios años de antelación el surgimiento
de la HTA, puede ser reflejo del aumento en la actividad
Martha Guerra López, Patricia Hernández-Rodríguez
de la enzima XO, la cual genera al mismo tiempo dos
moles de O2•- por cada mol de AU sintetizado. Este
podría ser el metabolito fundamental encargado de
afectar la biodisponibilidad del ON en individuos con
concentraciones bajas de defensas AO (79).
Hiperuricemia, síndrome metabólico y
sus componentes
Durante mucho tiempo la HAU se ha establecido
como factor principal etiológico en la gota. Sin
embargo, en los últimos años, ha surgido importante
evidencia que sugiere que la HAU puede jugar
papel relevante en el desarrollo y la patogénesis de
numerosas e importantes enfermedades metabólicas,
hemodinámicas y sistémicas, incluyendo el SM, la HT,
el accidente cerebrovascular (ACV), y la aterosclerosis.
Numerosos estudios epidemiológicos han vinculado
la HAU con cada uno de estos trastornos. En algunos
de ellos, se mencionan terapias donde el AU puede
prevenir o mejorar algunos componentes del SM (9).
La complejidad del metabolismo del AU y el hecho de
compartir mecanismos patogénicos de otros factores
de riesgo cardiovascular hacen difícil su estudio.
La HAU puede ser inducida por incremento de la
síntesis de AU (sobreproductores), por descenso en
su excreción (infraexcretores) o por combinación
de ambos. Su participación, puede valorarse
relacionando las concentraciones de uricemia con la
excreción urinaria de AU en 24 horas. Así, en pacientes
con SM se ha descrito reducción en la eliminación
de AU que parece consecuente a excreción renal
deficiente mediada por resorción de Na+ en el TCP
potenciada por la hiperinsulinemia (HI). También
se ha descrito este mecanismo en la obesidad y en
la HTA, dos condiciones habitualmente asociadas
con el SM. La HI activa el sistema renina-angiotensina-aldosterona, y la angiotensina II (Ang II) actúa
como inductor potente de actividad de NADPH que
aumenta las EROx y O2•- en la íntima-media arterial.
Por ello, la HI aumenta la resorción de Na+, K+ y
urato, los cuales se incrementan en plasma. En el SM
experimental también aumenta el AU en plasma, concomitantemente con hiperreactividad cardiovascular
de origen central al NaCl y del miocardio a los
agonistas adrenérgicos beta e HT (80).
Un efecto similar se observa en el deterioro de la
excreción de AU secundario al uso de diuréticos, la
depleción de volumen y la hipoperfusión sistémica
asociada a insuficiencia cardíaca congestiva (ICC).
Todo ello, dificulta determinar si la HAU es causa o
consecuencia de la insuficiencia renal (IR) y la ECV
(80). En este sentido, merecen especial atención
los últimos trabajos que demuestran la relación
entre la HAU y la incidencia del SM mediado por
consumo prolongado de fructosa. El jarabe de
fructosa obtenido del maíz, es una alternativa más
barata que los edulcorantes de caña de azúcar y se
usa fundamentalmente, en la industria de refrescos.
Relevancia diagnóstica del ácido úrico
29
A diferencia de la glucosa, la metabolización de la
fructosa induce HAU. La enzima clave en este proceso
es la fructocinasa (EC 2.7.1.4), que utiliza ATP para
fosforilar la fructosa en fructosa-1-P. En contraste
con otras enzimas implicadas en el metabolismo de
los hidratos de carbono, la fructocinasa no se regula
mediante retroalimentación negativa, por lo que,
ante una sobrecarga de fructosa se origina consumo
alto de ATP hepático con generación AMP, lo que a
su vez, genera aumento de la síntesis endógena de
AU. Es posible que parte de éste, ingrese en la vía
degradativa de los nucleótidos purínicos con sobreproducción de AU (57, 81).
Un segundo mecanismo que podría elevar la síntesis
de AU es la lesión orgánica por isquemia local. La
enzima XOR es activa como XDH o XO, cada una de
ellas con capacidad para sintetizar AU. La primera,
en condiciones fisiológicas, tiene afinidad mayor
por la NAD+ comparada con el O2 como aceptor de
electrones. En contraste, en isquemia, la degradación
de ATP se incrementa, lo que conlleva a acrecentar
la síntesis de AU y, además, puede convertirse en XO.
Ésta, utiliza preferentemente O2 en lugar de NAD+
como aceptor de electrones, induciendo formación
del O2•- y H2O2 reconocidos RLO (14).
En condiciones fisiológicas, las concentraciones de
XOR en plasma son mínimas; sin embargo, en estados
patológicos, por ejemplo, situaciones posisquémicas,
aterosclerosis, hepatitis, entre otras, se encuentran
aumentadas; una vez liberada al torrente sanguíneo
por el tejido esplénico, se unirá a células endoteliales
mediante receptores de superficie asociados
con proteoglicanos sulfatados. La enzima migra
al compartimiento intracelular por endocitosis
generando ERO con la consiguiente estimulación de
vías de señalización importantes sensibles al EOx: las
dependientes de proteínas cinasas dependientes de
mitógenos, y las señales extracelulares (p38MAPK y
ERK-½). Este proceso conlleva a disminuir el aporte
de O2 hacia el tejido, estableciéndose aumento
en la degradación de ATP en la mitocondria, con
incremento de AMP que es metabolizado a purinas
plasmáticas (inosina monofosfato, hipoxantina y
xantina). El aumento de estos sustratos y de la XOR
circulante unida al endotelio, eleva las concentreaciones de AU (31, 82).
En este contexto, en los últimos años está empezando
a cambiar la visión de la HAU únicamente como
marcador asociado al SM y comienzan a surgir datos
que orientan a que la HAU podría participar en el
desarrollo del SM, al inducir disfunción endotelial,
que con los cambios inflamatorios y oxidativos del
tejido adiposo podría contribuir al desarrollo de la
resistencia a la acción hipoglucemiante de la insulina
(83).
En la patogenia del SM, la RI ocupa lugar fundamental;
sin embargo, también tienen papel relevante la
obesidad y la distribución abdominal de grasa, que
suelen acompañarse de incremento de la RI. El exceso
de tejido adiposo promueve aumento de ácidos
grasos libres en la circulación (que se acumulan en
el músculo y en el hígado incrementando la RI) (83).
Asociación del ácido úrico, hiperinsulinemia y síndrome metabólico
Actualmente se afirma que los componentes del SM
son marcadores de existencia de anormalidades en
diversas vías metabólicas reguladas por la insulina.
El exceso de grasa intraabdominal, que resulta en
concentración mayor de ácidos grasos en la circulación
portal, promueve aumento en la producción hepática
de lipoproteínas y resistencia hepática a la insulina.
Así, la obesidad abdominal se asocia con depósito
anormal de lípidos en tejidos (hígado y músculo
estriado), lo que explica sensibilidad menor a la
insulina. La alteración en la acción de la insulina
predispone a hiperglicemia, la cual, a su vez, induce
HI. Si ésta no es de magnitud suficiente para corregir
la hiperglicemia, se manifestará DM tipo 2 (84).
En el SM, la insulina y proinsulina tanto individual
como sinérgicamente, activan el sistema renina-angiotensina II- aldosterona (SRAA) con el
subsecuente incremento de Ang II, potente inductor
de la NADPH oxidasa, la cual aumenta el NADPH, que
a su vez, incrementa las EROX y el O2•- en las capas
íntima-media arterial. Por su parte, la HI asociada a
la RI sería la causa de la HAU, por que la hormona
promueve resorción de Na+, K+ y urato en el TCP, y
reduce su eliminación urinaria (85). Este hallazgo fue
confirmado en el estudio de Framingham (86).
El SM experimental ha demostrado incremento de
AU en plasma, concomitantemente con hiperreactividad cardiovascular de origen central al NaCl, y
del miocardio a los agonistas adrenérgicos beta e
HT (87). La evidencia más importante ha surgido de
estudios en animales en los que la disminución de las
concentraciones de AU puede prevenir o revertir los
cuadros del SM. Dos son los mecanismos propuestos:
la captación de glucosa por el músculo esquelético
depende, en parte, del aumento del flujo sanguíneo,
mediado por la liberación de ON de las células
endoteliales estimulado por la insulina. Los cuadros
del SM se desarrollan en ratones a los que les falta la
eNOS. Las observaciones de que la HAU puede inducir
disfunción endotelial en ratas y que dicha función
puede mejorar con la administración de alopurinol en
pacientes con HAU, podría sustentar este mecanismo.
Otra hipótesis propuesta es que las alteraciones
inflamatorias y oxidativas son inducidas por el AU en
adipocitos, proceso que causa SM en ratones obesos.
Por otra parte, la XOR es expresada en adipocitos e
importante en el proceso de adipogénesis (88).
Revista Cienciactual pag 19-39 © Los Autores 2015
30
Conexión entre hiperglicemia y toxicidad
del ácido úrico tisular
La glucotoxicidad inducida por hiperglicemia
constituye carga oxidoreductora en la pared arterial
y su endotelio. Esta condición promueve EOx por
autoxidación de la glucosa, generación de productos
finales de glicación (modificación postraduccional
permanente de los grupos amino de las proteínas
por la acción de azúcares reductores) y de RLO. A lo
anterior se asocia el estrés reductivo por seudohipoxia,
con acumulación de NADH y NADPH en la íntima de
las arterias. Este estrés óxidoreductivo agota los AO
locales [la superóxido dismutasa (SOD: EC 1.15.1.1),
la glutatión peroxidasa (GPX: EC 1.11.1.9) y la
catalasa (CAT: catalasa (CAT: EC 1.11.1.6)]; en estas
circunstancias, el AU desarrolla cambio paradójico
de actividad antioxidante a prooxidante, lo cual
puede ser interrumpido con administración de ácido
ascórbico (89).
Se han propuesto cinco mecanismos que podrían
explicar la acción tóxica de la glucosa sobre la
secreción insulínica: la hiperglicemia por regulación
negativa generaría disminución del transportador de
glucosa 2 (GLUT 2: Glucose transporter 2), también
conocida como familia de soluto portador 2 (SLC2:
Solute Carrier Family 2), (transportador de glucosa
facilitada), miembro 2 (SLC2A2) en la célula beta,
(mecanismo más aceptado); actividad menor de la
fosfolipasa C, enzima necesaria para la formación
de inositol fosfatos, que participa en la secreción
insulínica al aumentar la concentración de calcio
intracelular; la hiperinsulinemia y principalmente la
hiperproinsulinemia tendrían efecto negativo (down
regulation), frenando la síntesis de la hormona;
aumento de RL (la glucosa actúa como RL) generando
citotoxicidad; glicación de insulina, que disminuiría
la acción de la hormona, este último mecanismo es el
menos fundamentado (89).
El mecanismo fisiopatológico de la HAU en el SM
no es preciso; sin embargo, esta condición altera la
vía glucolítica. Existen evidencias de que la HI causa
disminución de la fracción de excreción de urato
(FEU) simultánea a la disminución de excreción de
Na+ (90).
Hiperuricemia y hemoglobina glicada
(HbA1c)
García-Escobar et al., en el 2011 (91) aportan
información sobre la relación existente entre el AU y los
diferentes estadios de la alteración del metabolismo
de la glucosa, uno de los componentes principales
del SM. Los pacientes con estados prediabéticos
(SM, hiperglicemia de ayunas e intolerancia a la
glucosa) y diabetes mellitus de reciente diagnóstico
se encuentran en riesgo de exhibir HAU y, consecuentemente, artritis gotosa. Recientes recomendaciones
clínicas de la Asociación Americana de Diabetes (ADA:
Martha Guerra López, Patricia Hernández-Rodríguez
American Diabetes Association) (92) aceptan el uso
de la HbA1c como criterio diagnóstico de prediabetes
(HbA1c entre 5,7 y 6,4%) y DM tipo 2 (HbA1c ≥
6,5%). Con el advenimiento de estas nuevas guías es
previsible que se extienda el uso de la valoración de
la HbA1c en pacientes sin diabetes conocida, y en tal
caso la HbA1c podría ser también una herramienta
adicional para detectar riesgo de HAU y de gota. Dos
trabajos actuales (93), han señalado que individuos
con diabetes de surgimiento reciente, cuyas concentraciones de HbA1c son iguales o mayores a 6,5%
reúnen rasgo mayor de SM (obesidad abdominal,
HDLc baja, riesgo cardiovascular) que aquellos que
cumplen criterios de diabetes basados en la glicemia,
pero que muestran HbA1c inferiores a 6,5%. La
evidencia científica disponible demuestra que la
relación entre la HAU y la alteración del metabolismo
de la glucosa es compleja, y puede invertirse, en
función de la severidad de la hiperglicemia. La
HbA1c, el mejor parámetro para evaluar el grado
de hiperglicemia crónica (control metabólico) en
individuos con diabetes, podría ser útil para anticipar
la condición de las concentraciones de AU (94).
En estados iniciales de alteración del metabolismo de
la glucosa la HAU acompañaría al estado de RI e HI;
sin embargo, en diabetes establecida este fenómeno
se vería contrarrestado por el efecto uricosúrico de la
glucosuria (excreción elevada AU) (94).
Relación entre obesidad e hiperuricemia
Se ha observado asociación entre el aumento
del índice de masa corporal: IMC (>30 Kg/m2) e
HAU. Estudios recientes sugieren que existe un
fenotipo específico de obesidad, que se relaciona
con alteraciones en la sensibilidad a la insulina y a
complicaciones cardiometabólicas. Este fenotipo
se caracteriza por proporción alta de grasa visceral
y relativa subcutánea, además, aumento de grasa
intrahepática e intramiocelular (95).
En 1994 Jeffrey Friedman et al., (96) aislaron el gen
de la obesidad (OB: obeso) ratón y su homólogo
humano que codifica para la proteína leptina (del
griego: leptos: delgado), molécula importante en
la regulación del peso corporal. El receptor de
leptina (OB-R), producto del gen, se identificó poco
después del descubrimiento de aquélla. La leptina
está constituida por 167 aminoácidos; sintetizada
primordialmente por el tejido adiposo, también se
expresa en el hipotálamo, el ovario, el estómago y la
placenta. Su concentración depende del género, edad,
IMC e ingesta calórica (97).
En una revisión reciente se informaron 44 loci
asociados con la obesidad en estudios genómicos
y de ligamiento. Las regiones 3p, 15p y 18q
están relacionadas con la obesidad y la diabetes.
Similarmente, la 7q, donde se localiza el gen de la
leptina, parece asociarse con hiperinsulinemia, HT y
obesidad (98).
Relevancia diagnóstica del ácido úrico
31
Desde el descubrimiento de la leptina se han realizado
múltiples estudios con el fin de conocer su papel en el
organismo, comprobándose que estimula el sistema
nervioso simpático, fundamentalmente, en riñón, las
glándulas suprarrenales y el tejido adiposo. Además
de ser hormona reguladora del balance energético
y del peso corporal, también tiene funciones
fisiológicas sobre la hematopoyesis, la angiogénesis,
la cicatrización de heridas, la formación ósea, el
control de la PA y de la reproducción (98).
Investigaciones realizadas han demostraron que las
concentraciones de leptina aumentan en relación
directa con el IMC, estimándose que en obesos hay
una situación de resistencia a la leptina. Se origina,
porque después de determinas concentraciones el
sistema de transporte hematoencefálico se satura, o
porque se desarrolla alteración en sus receptores en
el plexo coroideo. Debido a este estado de resistencia
la mayoría de obesos tienen apetito exagerado
(hiperfagia) a pesar de tener exceso de leptina (la
hormona envía información que no es registrada por
el cerebro promoviendo disminución en la respuesta)
(99).
En SM y en DM tipo 2, la leptina se ha asociado a la
existencia de RI. Esta tiene la capacidad de bloquear la
secreción de insulina y parece disminuir la resistencia
periférica a ella, existiendo interrelación entre estos
procesos. Por otra parte, parece que la hiperinsulinemia sostenida estimula la expresión de ARNm de
la leptina; sin embargo, los cambios agudos en las
concentraciones de insulina no afectan la expresión
de leptina (Bedir et al., 2003). Por ello, el SM se
caracteriza por la convergencia de varios factores de
riesgo cardiovascular en un solo sujeto, con carácter
marcado de alteración metabólica subyacente (98).
El estrés oxidativo en el tejido adiposo parece ser
uno de los elementos clave en el desarrollo de insulinorresistencia. El AU es captado por los adipocitos
en los que induce desbalance redox dependiente
de la NADPH oxidasa (EC 1.6.3.1) (70). Durante la
diferenciación de estas células, la expresión de la
enzima se relaciona con acumulación de lípidos y
con desregulación de la expresión genética de las
adipocinas, el factor de necrosis tumoral alfa (TNFa:
tumor necrosis factor alpha) y adiponectina. Es
conocido que el TNFa estimula lipólisis y favorece
la RI; en contraste, la adiponectina se asocia a lo
opuesto (100).
Relación ácido úrico e hipertensión
arterial
En la actualidad, existe evidencia que vincula las
concentraciones elevadas de AU con el desarrollo
de HTA. La observación de que ésta, precede al
surgimiento de la HTA indica que puede desempeñar
papel patogénico potencial y que no es simplemente
uno de los efectos de la HT (90).
En 1879, Frederick Akbar Mahomed (101), observó
que numerosos hipertensos provenían de familias
de gotosos. Una década después, Alexander Haigh
postuló que el AU podría causar HTA, y a principios
del siglo XX, estudios anatomopatológicos de Henri
Huchard (102) mostraron que la arterioloesclerosis
renal se observaba en tres circunstancias asociadas
a incremento del AU: la gota, el envenenamiento con
plomo y la alimentación basada en carnes. A partir del
año 2000 se realizaron estudios poblacionales para
evaluar la posible asociación del AU con el desarrollo
futuro de HTA; en ellos, se demostró consistentemente que la HAU aumenta la incidencia de hipertensión
arterial (90).
Estudios en animales y en humanos, han demostrado
asociación estadísticamente independiente entre
las concentraciones de AU y el riesgo de HTA. Esta
relación de causalidad ha sido ampliamente debatida.
Diferentes investigaciones han propuesto fuerte
coincidencia de la presencia de otros factores de
riesgo cardiovascular, por ejemplo, el SM como un
todo y sus componentes individuales, como factores
de confusión (57, 103, 104). Varios estudios han
relacionado la medición única de las concentraciones de AU con el surgimiento de la HTA muchos
años después (105, 106). Esto puede ser considerado
limitante, por que la HAU puede fluctuar en el tiempo
como respuesta a modificaciones dietarias y al uso de
medicamentos (106).
La elevación del AU causa HTA en dos etapas:
una inicial, AU dependiente y Na+ independiente,
probablemente, con activación del eje renina-angiotensina-aldosterona y disminución del ON, y
una segunda fase con lesión renal estructural,
remodelación de vasos renales y desplazamiento de
la curva sal/presión; en esta última, el aumento de la
PA requiere de sal pero se independiza del AU (105).
Los mecanismos que pueden elevar el AU en los
hipertensos son los siguientes: reducción del flujo
sanguíneo renal que estimula resorción de urato;
isquemia local microvascular; aumento de generación
de lactato por isquemia, bloqueando la secreción
de urato en el TCP; incremento en la degradación
de ARN y de ADN lo cual eleva la síntesis de AU por
acción de la XO (105).
En HTA el endotelio vascular está deteriorado y
promueve cambios funcionales de la pared vascular.
En condiciones fisiológicas, las células secretan
continuamente ON, cuya acción es la relajación celular
del músculo liso vascular. Los pacientes hipertensos
tienen deprimida la relajación dependiente del
endotelio y este trastorno está asociado a menor
bioactividad del NO. Esta disfunción, también tiene
significado relevante pronostica en hipertensos,
porque pueden promoverse eventos generadores de
RLO que reaccionan rápidamente con el ON y originan
ONOO- (intermediarios de oxígeno muy reactivos que
Revista Cienciactual pag 19-39 © Los Autores 2015
32
participa en la oxidación de lípidos, en la generación
de aldehídos reactivos y de óxido de nitrógeno) que
desequilibran su actividad biológica (21).
El ON sintetizado por la célula endotelial a partir de
L-arginina se libera y mediante la acción de la eONS,
potente agente vasodilatador, estimula a la enzima
guanilato ciclasa soluble de la célula muscular
lisa y genera GMP cíclico (GMPc) a partir de GTP,
promoviendo secuestro de Ca2+ y relajación de la
célula muscular lisa vascular. Además, el ON reacciona
con O2•- generando ONOO-. Esto imposibilita la unión
del ON a la guanilato ciclasa de la célula del músculo
liso, con lo cual se reduce el efecto vasodilatador de
uno de los mediadores más importantes. En cultivos
celulares se ha demostrado que la acción de la eXO
es capaz de alterar la respuesta productora de GMPc
vía generación de ON (107). Además, Bertelsen et al
(2001), informaron que la exposición a la acción de la
XO disminuye la endocitosis de la insulina mediada
por receptor en células endoteliales, por lo que la
sobreactividad de XO puede también contribuir al
surgimiento de RI (108).
En la disfunción endotelial el origen de la HAU puede
ser multifactorial. Asimismo el exceso de producción
ocasionado por la sobreactividad de la enzima XO
también puede estar implicado en la disminución
de la excreción renal del urato filtrado relacionado
con resistencia a la insulina y/o con deterioro de la
función renal. La insulina tiene potente efecto renal
retenedor de Na+ que se acompaña de reducción
en la excreción urinaria de aniones, por ejemplo, el
urato. Ambos mecanismos (aumento de producción y
disminución de excreción), pueden complementarse
y contribuir al surgimiento de HAU. El incremento de
la concentración sérica de uratos, por tanto, puede
ser signo de disfunción endotelial secundaria a la
existencia de varios factores de riesgo vascular (21).
Por ello, aumenta la síntesis de EROX que neutralizan
el eNOS y promueve disfunción del endotelio vascular.
Aparentemente, la NOS se desacopla y el AU cambia
de agente antioxidante a prooxidante y genera O2•- en
vez de ON; este mecanismo es causado por numerosos
factores, entre ellos, el aumento de AU dentro de la
placa aterosclerótica (la cual se hace vulnerable a
ruptura) y la trombosis vascular. Medicamentos, por
ejemplo, el alopurinol y oxipurinol (inhibidores de la
XO) revierten la reducción de la síntesis de eNOS en
pacientes con insuficiencia cardíaca y DM tipo 2 (21,
109).
En el SM, aterosclerosis, diabetes e HTA, participan
en la disfunción del endotelio vascular: ERO, ERN y
ERCl, provenientes de diversas fuentes de oxidación,
por ejemplo, las enzimas NAD(P)H-oxidasa, XO, ONS,
mieloperoxidasa (MPO) y lipooxigenasa (LO). Como
ejemplo de patologías relacionadas con la disfunción
endotelial y EOx, se destaca el SM prediabético. Esta
condición, se caracteriza por exhibir concentracioMartha Guerra López, Patricia Hernández-Rodríguez
nes elevadas de TNF-α teniendo como consecuencia
incremento de ERO (110).
Estudios clínicos demostraron que las ERN
desempeñan papel relevante en la hipertensión. La
producción de estas especies aumenta en pacientes
con hipertensión esencial, renovascular, maligna, y
preeclampsia. Además, la producción aumentada de
O2•- por la NADPH oxidasa en vasos sanguíneos, se
relaciona con factores de riesgo para la aterosclerosis
(110).
Cambios que ocurren en la placa aterosclerótica
En la placa vulnerable, la cual está sometida a
aterosclerosis acelerada, ocurren varios procesos
biológicos: apoptosis de células musculares y
endoteliales; necrosis; acidificación del medio;
angiogénesis; aumento del estrés óxidoreductivo;
inflamación con penetración de macrófagos,
linfocitos y sangrado dentro de la placa, que conduce
a incremento de eritrocitos rojos, hierro y cobre
(reacción de Fenton) en la zona. En ella, se ha
demostrado que el pH es ácido y tiene agotados sus
AO; además, exhibe aumento de EOx y generación de
RLO incrementados; esto se asocia a desacoplo de la
eNOS y disminución de su producción (disfunción
endotelial) (72).
El proceso genera exceso de purinas: adenina y
guanina producto de la degradación del ADN y
ARN (por apoptosis y necrosis); estas condiciones
aumentan el AU local y su cambio de antioxidante
a prooxidante. La fuga de iones hierro y cobre de la
vasa vasorum rota acelera aún más el daño oxidativo
en la placa aterosclerótica (85).
Desacoplo de la sintasa de óxido nítrico
El ON y el factor relajante del endotelio fueron
consideradas la misma molécula moduladora del
tono vascular a través de la formación estimulada de
guanosina 3, 5 monofosfato. Se genera en el endotelio
durante la conversión de L-arginina a L-citrulina por
las isoformas de oxido nítrico sintasa (NOS: Nitric
Oxide Synthase, EC 1.14.13.39), que modula varias
funciones incluyendo la relajación del músculo liso,
neurotransmisión y la citotoxicidad celular inmune
(111).
La isoenzima óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS:
endothelial nitric-oxide synthase), también conocida
como óxido nítrico sintasa 3 (NOS3), se genera por
fosforilación dependiente de calcio. Éste, se une a la
proteína calmodulina y el complejo binario resultante
activa proteínas cinasas que fosforilan la sintasa. Esta
isoforma se asocia con la membrana plasmática que
rodea las células y con las membranas intracelulares
del reticulo de Golgi. Se expresa fundamentalmente
en el endotelio vascular y desempeña papel relevante
Relevancia diagnóstica del ácido úrico
33
en la regulación de la reactividad vascular y en el
desarrollo y progresión de la aterosclerosis (111).
La activación de eNOS genera NO en los vasos
sanguíneos. Este, se une al grupo hemo de la
enzima guanilato ciclasa soluble induciendo cambio
conformacional de la proteína, lo que activa el
sitio catalítico de esta. La guanilato ciclasa cataliza
entonces, la conversión del guanosín 5’ trifosfato
(GTP) en guanosín 3’5’ monofosfato cíclico (GMPc)
(112).
El desacople de la NOS modifica el endotelio a
productor de O2•- y RLO en vez de ON. De esta
manera, va disminuyendo la concentración de
NO, perjudicando el sistema de vasodilatación
dependiente del endotelio vascular. Este mecanismo
lo promueven numerosos factores, entre ellos, el
aumento de AU dentro de la placa aterosclerótica, la cual se hace vulnerable a ruptura y trombosis
vascular. También el cambio de urato antioxidante a
prooxidante, RLO, DM, RI, activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRA-A), aumentos de:
ANG II, homocisteína, dimetilarginina asimétrica y de
endotelina, HTA y, dislipidemia (113).
La XO ha sido identificada histoquímicamente dentro
de la placa aterosclerótica indicando que el AU puede
ser sintetizado extracelularmente en el área. Por ello,
se induce el factor nuclear de transcripción Kappa
(factor nuclear potenciador de las cadenas ligeras
kappa de las células B activadas) (NFKB: Nuclear factor
‘kappa-light-chain-enhancer’ of activated B-cells) y la
proteína atractora de monocitos (MCP-1: Monocyte
chemoattractant protein-1); adicionalmente estimula
los leucocitos mononucleares a producir IL1-β, IL-6 y
TNF-α). Sin embargo, en la clínica diaria, no es posible
discernir que cambio ocurrió primero en el paciente:
el aumento de AU o los marcadores de inflamación
(114).
Conclusiones
Los criterios clínicos y bioquímicos para determinar
la existencia de SM están claramente definidos; sin
embargo, existen factores emergentes relacionados
con alteraciones metabólicas y que deberían formar
parte de los mismos, es el caso del AU.
Numerosas investigaciones muestran
fuerte
asociación entre las concentraciones plasmáticas de
AU y SM y/o sus componentes. Estudios transversales
realizados en varios grupos étnicos han mostrado que
la prevalencia del SM se incrementa con el aumento
de las concentraciones séricas de AU.
La HAU se correlaciona con diversos factores de
riesgo cardiovascular: SM, hipertensión, diabetes,
entre otros; esto condujo a que se considerara
inicialmente como un epifenómeno y no como factor
causal de riesgo cardiovascular.
La asociación entre SM y AU ha despertado interés en
cuanto a la fisiopatología y alteraciones metabólicas
implicadas, además de considerar que cada uno de
ellos, en forma individual, son indicadores de riesgo
de ECV. En pacientes con SM, las concentraciones de
AU se incrementan con el número de componentes de
este sindrome.
Existe evidencia importante sobre los analitos
que puedan manifestar acción prooxidante, fundamentalmente en concentraciones bajas de otros
AO. Evidencias acumuladas en los últimos 20 años
apuntan a que este puede ser uno de los mecanismos
por los cuales el AU pueda estar implicado en el
surgimiento o desarrollo de enfermedades car-
Figura 2. Modelo de transporte del AU. Reginato et al., Nat Rev Rheumatol. 2012; 8, 10: 610 - 21.
Adaptación: Guerra M. 2015.
Revista Cienciactual pag 19-39 © Los Autores 2015
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Figura 2. Modelo de transporte del AU. Reginato et al., Nat Rev Rheumatol. 2012; 8, 10: 610 - 21. Adaptación:
Guerra M. 2015.
diometabólicas e HTA. Las investigaciones epidemiológicas y experimentales en humanos sobre la
relación entre las propiedades redox del AU y la PA
se podrían controlar por otras variables de confusión
por ejemplo, la concentración de ácido ascórbico
en sangre, la actividad de la isoforma oxidasa de la
xantina óxido reductasa y la ingestión de alimentos
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