Guía básica para profesionales de la salud

Dedicados a mejorar el diagnóstico, tratamiento
y la calidad de vida de las personas y familias afectadas
por la enfermedad de von Hippel-Lindau
La enfermedad de von Hippel-Lindau
…en 40 páginas
Guía básica para profesionales de la salud
A mi familia,
especialmente a Carlos
y a mis peques, Daniel y Adriana…
por todo el tiempo que os quité
y la paciencia que me habéis regalado
Basado en el libro “Manual VHL. Todo lo que necesita saber sobre la
enfermedad de von Hippel-Lindau”
Edita: Alianza Española de Familias de VHL
Autor: Karina Villar Gómez de las Heras
Depósito Legal: CR-117-2011
Imprime: Lince Artes Gráficas
© Alianza Española de Familias de von Hippel-Lindau
© Diseño y fotografía de portada: Carlos Enrique Casal Novo (www.ccnestudio.com)
Este libro no puede ser reproducido en su totalidad o en parte sin el permiso escrito de la
Alianza Española VHL. Se permite la reproducción para fines docentes siempre que se cite
este libro como fuente.
Guía básica para profesionales de la salud
Índice
Prólogo........................................................................................................ 4
Introducción ............................................................................................... 5
Criterios diagnósticos............................................................................... 6
Clínica ......................................................................................................... 9
Retina ....................................................................................................... 9
Sistema Nervioso Central....................................................................... 10
Oído interno ........................................................................................... 13
Aparato genital....................................................................................... 14
Varones ............................................................................................ 14
Mujeres ............................................................................................ 15
VHL y embarazo.............................................................................. 16
Diagnóstico genético preimplantacional.......................................... 17
Glándulas suprarrenales ......................................................................... 20
Riñón...................................................................................................... 23
Páncreas ................................................................................................. 25
Protocolo de seguimiento ........................................................................ 27
¿Y qué si no se sigue? ............................................................................ 30
Tratamientos disponibles ........................................................................ 31
Genética y VHL........................................................................................ 33
Diagnóstico genético.............................................................................. 36
Especialistas de referencia en España.....................................................37
Neurocirugía y la Unidad VHL de la Fundación Jiménez Díaz............. 37
Otros centros/médicos............................................................................ 38
Oftalmología....................................................................................... 38
Urología.............................................................................................. 38
Análisis Genético................................................................................ 38
Consejo Genético................................................................................ 39
Datos de interés estadístico ..................................................................... 39
Agradecimientos y colaboraciones ......................................................... 40
Esquema del seguimiento recomendado ................................................ 41
Bibliografía............................................................................................... 42
3
4
La enfermedad de von Hippel-Lindau…en 40 páginas
Prólogo
Esta guía ha sido elaborada tomando como partida el “Manual VHL”, editado
por primera vez en España en el año 2008. Con ella se pretende dar a conocer
la gravedad de la enfermedad de von Hippel-Lindau, abordándola desde un
punto de vista práctico y simplificando la información que necesita el
profesional sanitario.
Gracias a los estudios realizados a nivel internacional, se ha comprobado que
la mejor manera de controlar esta enfermedad es mediante el diagnóstico
precoz – en fase presintomática – de los tumores que van apareciendo
sucesivamente, incluyendo a los afectados en un protocolo de seguimiento e
interviniendo en el momento preciso, y de este modo minimizando y
retrasando las discapacidades e invalideces que se producen cuando la
enfermedad se deja a su libre evolución, y cuando se realizan diagnósticos y
tratamientos en fase avanzada. Nuestra experiencia nos ha enseñado que con
la ayuda un equipo médico conocedor de la enfermedad, es posible mantener
una buena calidad de vida durante muchos años. Un adecuado seguimiento
ofrece a los afectados la oportunidad de intervenir antes de que el problema
sea irresoluble... mientras miramos al futuro con la esperanza de que pronto
se encuentre un tratamiento curativo.
En relación al Manual VHL en esta guía se recoge la actualización del
protocolo internacional de seguimiento, así como las estadísticas de afectados
en nuestro país y los centros de referencia. Merece especial atención la
Unidad de Atención integral a la enfermedad creada en la Fundación Jiménez
Díaz a comienzos del año 2010 (página 37).
Este libro está también disponible en Internet, para consulta online y/o para
descarga en la página web www.alianzavhl.org. Agradecemos todas las
sugerencias y comentarios que el lector quiera dirigirnos para mejorar las
futuras ediciones de esta guía.
Dra. Karina Villar Gómez de las Heras
Vicepresidenta de la Alianza Española VHL
Miembro del Comité Médico Asesor Internacional
Enero de 2012
Guía básica para profesionales de la salud
5
Introducción
La enfermedad de von Hippel-Lindau o VHL es una de las más de 7.000
patologías hereditarias conocidas. El doctor Eugen von Hippel, oftalmólogo
alemán, describió por primera vez los angiomas oculares (luego reconocidos
como hemangioblastomas) en 1895. Su nombre se usó inicialmente asociado
sólo a las manifestaciones de VHL en la retina. El doctor Arvid Lindau,
patólogo sueco, describió por primera vez los hemangioblastomas en el
cerebelo y la médula espinal en 1926. Su descripción incluyó una
recopilación sistemática de todos los casos que se habían publicado hasta el
momento, incluidos los que había descrito von Hippel, pero añadiendo
además la descripción de alteraciones en diversos órganos abdominales.
Ahora sabemos que ambos médicos estaban describiendo aspectos diferentes
de la misma enfermedad.
La enfermedad consiste en la aparición de múltiples tumores en diferentes
órganos a lo largo de toda la vida del individuo. Tiene una expresividad
variable, con variabilidad fenotípica - a veces muy marcada - dentro de la
misma familia (siendo todos portadores de la misma mutación). También la
severidad de las diferentes manifestaciones es muy variable en cada afectado,
de forma que en la misma familia se pueden encontrar personas sin apenas
manifestaciones, y otras muy afectadas. No debuta siempre de la misma
manera. No distingue raza ni sexo. La edad de las primeras manifestaciones
de la enfermedad es muy variable, pudiendo darse entre la primera infancia y
la vejez. Aunque es una enfermedad hereditaria, los problemas de salud que
puede ocasionar son tan variados que la enfermedad puede no ser identificada
en un primer momento, retrasándose el diagnóstico a veces muchos años.
Puesto que todavía no se ha conseguido establecer una correlación exacta
genotipo-fenotipo, los portadores deben continuar con las pruebas médicas
de seguimiento a lo largo de toda su vida.
En cuanto a los tumores que pueden aparecer, pueden ser tanto benignos
como malignos:
• Los tumores que aparecen en el encéfalo, la médula espinal y la retina
son anatomopatológicamente benignos (hemangioblastomas). No así las
consecuencias de la aparición de múltiples tumores que hay que ir
tratando según van surgiendo. Asimismo los cistoadenomas pancreáticos
(son serosos), del oído interno (ELST) y del aparato reproductor
(epidídimo y ligamento ancho) son benignos.
6
•
La enfermedad de von Hippel-Lindau…en 40 páginas
Los tumores renales son cáncer renal, siendo el tipo más frecuentemente
asociado el carcinoma renal de células claras. Por ello la enfermedad de
von Hippel-Lindau se incluye entre las enfermedades de predisposición
hereditaria al cáncer. Asimismo pueden aparecer feocromocitomas (en
un alto porcentaje, paragangliomas) que se malignizan en
aproximadamente un 3% de los casos. Los tumores neuroendocrinos
pancreáticos pueden ser malignos y originar metástasis.
Criterios diagnósticos
Los criterios diagnósticos definidos por Melmon y Rosen en 1964,
aceptados internacionalmente y que se han venido utilizando para el
diagnóstico clínico hasta el descubrimiento del gen cuya mutación origina la
enfermedad (1993), son los siguientes:
a) Con historia familiar de hemangioblastomas en el Sistema Nervioso
Central o retina: un hemangioblastoma u otra manifestación
característica.
b) Sin historia familiar:
• al menos dos hemangioblastomas en SNC o retina, o
• un hemangioblastoma y otra lesión característica
Desde que existe el diagnóstico genético, se añade un tercer criterio
concluyente por sí mismo, aun en pacientes sin ninguna manifestación
clínica:
c) Diagnóstico genético positivo.
En el sistema nervioso central pueden aparecer unos tumores típicos de la
enfermedad conocidos con el nombre de hemangioblastomas. A su alrededor
pueden crecer quistes que producirán síntomas según aumenten de tamaño.
También en las retinas pueden aparecer hemangioblastomas, ocasionando
con su crecimiento pérdida de visión por edema perilesional, tracción de la
retina y desprendimiento de la misma. En muchas ocasiones son bilaterales,
ocasionando ceguera. En el oído interno puede aparecer el tumor de saco
endolinfático, a veces bilateral, originando sordera. En el epidídimo pueden
aparecer cistoadenomas, benignos y que no suelen dar problemas, aunque si
son múltiples pueden producir molestias o problemas de fertilidad. Las
mujeres pueden desarrollar cistoadenomas del ligamento ancho, que en
ocasiones se han confundido con tumores malignos y tratado como tales. En
los riñones, páncreas y glándulas suprarrenales pueden aparecer quistes y
Guía básica para profesionales de la salud
7
tumores. Con frecuencia, los quistes que se desarrollan en estos órganos no
causan síntomas, pero su evolución debe ser controlada cuidadosamente.
No todos los tumores requieren cirugía cuando se detectan. El objetivo del
clínico debe ser detectar los tumores precozmente, y si hay indicios de que
alguno empieza a comportarse de manera agresiva, intervenir. Con el
protocolo de seguimiento consensuado a nivel internacional se pretende
favorecer la detección precoz de los tumores y su tratamiento.
Figura 1. Principales lesiones y su frecuencia. Las personas afectadas presentarán, a lo largo de
sus vidas, uno o más de los tumores indicados. Los rangos mostrados fueron recopilados por los
Institutos Nacionales de la Salud (National Institutes of Health – NIH) de los Estados Unidos a
partir de un grupo internacional extenso de pacientes. Datos extraídos de Lonser et. Al., Lancet
2003, 361:2059-67 y New England Journal of Medicine, 2004 350:2481-2486 y de G.P. James,
Hastening the Road to Diagnosis, ref. APMO. Imagen basada en una ilustración de los NIH de
Estados Unidos, elaborada para esta edición por Carlos E. Casal Novo.
La edad de comienzo de las manifestaciones de la enfermedad varía de
familia a familia y de persona a persona. No siempre es necesario intervenir
cuando se encuentran lesiones pequeñas, pero deben ser vigiladas para
observar su progresión e intervenir en el momento adecuado. Los datos que
aparecen en la tabla 1 incluyen edad de diagnóstico sintomático (basados en
8
La enfermedad de von Hippel-Lindau…en 40 páginas
las primeras publicaciones) y edad de diagnóstico presintomático (realizado
durante las revisiones programadas del protocolo de seguimiento).
Tabla 1. Casos y edad de inicio de las manifestaciones. Recopilado de una serie de trabajos entre
los años 1976 y 2004, e incluyendo datos de la VHL Family Alliance. Hb. = hemangioblastoma(s)
Edad al diagnóstico Edad más común
(años)
de aparición
Hb. de retina / SNC
Tumor de saco endolinfático
Hb. cerebelosos
Hb. del tronco encefálico
Hb. de la médula espinal
Carcinomas renales o quistes
Feocromocitomas *
Tumor o quiste pancreático
Cistoadenoma del epidídimo
Cistoadenoma del lig. ancho
Frecuencia
en pacientes
0-68
1-50
9-78
7-36
10-66
16-67
4-58
5-70
17-43
12-25
24-35
18-25
24-35
24-35
25-50
12-25
24-35
14-40
25-60%
10-25%
44-72%
10-25%
13-50%
25-60%
10-20%
35-70%
25-60% de varones
16-64
16-46
≈10% de las mujeres
* Un 20% son feocromocitomas extraadrenales, también llamados paragangliomas.
Los feocromocitomas son muy frecuentes en algunas familias, mientras que
los carcinomas renales lo son más en otras. Dentro de una misma familia, las
manifestaciones de VHL entre los individuos afectados pueden ser muy
diferentes, tanto en órganos afectados como en severidad.
Tabla 2. Clasificación genotipo-fenotipo en familias con la enfermedad de von Hippel-Lindau.
Fuente: Lancet 2003;361:2062.
Características clínicas
Tipo I
Hemangioblastomas de retina
Hemangioblastomas en el Sistema Nervioso Central (SNC)
Cáncer renal
Tumores y quistes pancreáticos
Tipo 2A
Feocromocitomas
Hemangioblastomas de retina
Hemangioblastomas del SNC
Tipo 2B
Feocromocitomas
Hemangioblastomas de retina
Hemangioblastomas del SNC
Cáncer renal
Tumores y quistes pancreáticos
Tipo 2C
Sólo feocromocitomas
Guía básica para profesionales de la salud
9
Los tumores de saco endolinfático (ELST) y los cistoadenomas del epidídimo
y ligamento ancho no han sido asignados a un tipo específico de enfermedad
de von Hippel-Lindau. Los hemangioblastomas supratentoriales son mucho
menos frecuentes, pero también se ven en esta enfermedad. Hay descritos
raros casos de hemangiomas en hígado, bazo y pulmón. Cerca del 20 por
ciento de las familias estudiadas a nivel mundial presentan una mutación de
novo (son el primer caso en su familia). Esto viene a subrayar la importancia
de un cuidadoso diagnóstico diferencial en todos los individuos, y no sólo en
las familias en las que ya hay un diagnóstico de la enfermedad.
Clínica
Retina
El 60% de los pacientes con VHL tiene lesiones
en la retina. Los niños de 3 años, y a veces
incluso menores, pueden tener ya tumores, por
lo que es muy importante el seguimiento de los
niños portadores de la mutación desde el primer
año de vida. Las lesiones en el nervio óptico o
yuxtapapilares son difíciles de tratar con éxito,
aunque afortunadamente tienden a crecer
lentamente. Dentro de la población VHL es
relativamente frecuente la amaurosis uni o
bilateral debido al desarrollo de tumores
múltiples, que en muchos casos podía haberse
prevenido o retrasado con un control adecuado y
un tratamiento precoz.
Figura 2. Mujer de 21 años. Se
observa un hemangioblastoma
papilar, que está traccionando
de la retina y produciendo
edema periférico. No se aplicó
ningún tratamiento. La paciente
perdió la visión a lo largo de 8
años.
Diagnóstico. Cuando aparecen los primeros hemangioblastomas, son
extremadamente pequeños y difíciles de visualizar. Habitualmente aparecen
en la periferia. Para localizarlos, el oftalmólogo debe realizar una
oftalmoscopia indirecta del fondo de ojo con dilatación pupilar. Es
recomendable que los afectados sean estudiados por oftalmólogos con
experiencia en VHL, que realicen un examen exhaustivo del fondo de ojo.
Tratamiento. Cuando se detecta un tumor, los tratamientos más utilizados
son la fotocoagulación con láser y la crioterapia. En general las lesiones
pequeñas pueden ser tratadas con más éxito y menos complicaciones que las
grandes. El edema y los derrames o sangrados de los hemangioblastomas
10
La enfermedad de von Hippel-Lindau…en 40 páginas
pueden conllevar daño serio de la visión o desprendimiento de retina, por lo
que son muy importantes la vigilancia y el tratamiento precoces.
Sistema Nervioso Central
Como ya se ha comentado, los tumores que
aparecen en el Sistema Nervioso Central son
hemangioblastomas, y como regla general sólo
deben ser intervenidos si aparecen síntomas, si
muestran un rápido crecimiento o cuando
alcanzan un tamaño crítico a partir del cual su
extirpación puede ser más complicada. Los
primeros síntomas suelen aparecer debido a la
presión que ejercen sobre el tejido circundante,
o por bloqueo en la circulación del líquido
cefalorraquídeo por el volumen del tumor sólido
(y en especial por el del quiste asociado).
Consisten en cefalea, dolores de espalda,
alteraciones de la sensibilidad o pérdida de
fuerza en miembros superiores y/o inferiores,
mareos, sensación de inestabilidad, etc.
Figura 3. Varón de 42 años, sin
antecedentes
familiares.
Se
aprecian varios nódulos a nivel
medular y siringomielia.
Diagnóstico.
Mediante
un
adecuado
seguimiento, los tumores pueden ser detectados
precozmente y seguidos mediante pruebas de
imagen (TAC o RMN) con el fin de determinar
el momento óptimo de la intervención quirúrgica.
Tratamiento. El tratamiento de elección es la
cirugía abierta, cuando esta es posible y no supone un riesgo exagerado para
un neurocirujano experto en hemangioblastomas VHL. Suele desaconsejarse
la cirugía en tumores asintomáticos (esto también depende de la localización
del tumor, pues en algunos casos – como los ubicados en el bulbo raquídeo es preferible operar incluso antes de que comiencen los síntomas, a partir de
un diámetro de 1 cm en nódulo sólido). Una vez se hacen sintomáticos, se
aconseja su resección quirúrgica. La decisión sobre el tratamiento depende
del tumor en concreto, de su localización y tamaño, y de los riesgos asociados
a cada alternativa de tratamiento. Los hemangioblastomas son tumores raros,
tanto si aparecen en pacientes con VHL como en la población general, y muy
pocos cirujanos tienen mucha experiencia en ellos. El abordaje terapéutico
Guía básica para profesionales de la salud
11
de cualquier hemangioblastoma debe ser discutido con un neurocirujano
conocedor de esta enfermedad y con experiencia contrastada en ella.
En determinados casos en los que la cirugía puede ser de muy alto riesgo ó
impracticable, la Radiocirugía estereotáctica (con Gamma-knife o con
sistemas basados en Acelerador Lineal: LINAC y Cyber-knife) puede ser un
tratamiento a considerar. Se trata de una técnica menos invasiva consistente
en dirigir haces de radiación desde un número variable de ángulos ó planos
de forma focalizada a un punto específico donde se encuentra el tumor.
Se puede afirmar que la Radiocirugía no es un tratamiento que funcione bien
en el caso de los hemangioblastomas, y se ha comprobado que en estos
tumores tan vascularizados puede ser al menos tan peligrosa como la cirugía
abierta. Tras 20 años de experiencia con esta técnica aplicada a los
hemangioblastomas, los especialistas del Comité Médico Asesor
internacional de la VHL Family Alliance recomiendan no aplicar
Radiocirugía estereotáctica:
En hemangioblastomas encefálicos, a menos que el tumor haya sido
valorado por un neurocirujano con experiencia en VHL y lo considere
irresecable, o que el paciente se encuentre en un estado basal tan malo que
probablemente no sobreviva a la cirugía abierta.
• Si el tumor es mayor de 3 cm3 (alrededor de 1,7 cm medido
diagonalmente), tiene quiste asociado o ya es sintomático. El tamaño no
es el único parámetro a tener en cuenta, pero es muy importante: cuanto
mayor es, más energía absorbe y más se edematiza tras del tratamiento.
• En la médula espinal u otros órganos, pues su uso es todavía experimental
y no hay suficientes datos de efectividad o posibles complicaciones.
•
El mejor candidato para la Radiocirugía estereotáctica (SRS) sería un tumor
de menos de 1,7 centímetros que no tenga un quiste asociado y no esté
produciendo síntomas. Los beneficios del tratamiento suelen verse después
de dos años, en forma de estabilización o reducción del tumor sólido, con
cifras que disminuyen con la prolongación del tiempo de seguimiento (90% a
los dos años, 80% a 75% a los 5 años, 60% a 50% a los 10 años en las
principales series prospectivas publicadas dedicadas a pacientes VHL), y
mientras tanto, el tumor puede aumentar de volumen antes de empezar a
reducirse de tamaño. Por ello no es un tratamiento apropiado para
aquellos pacientes sintomáticos o con tumores quísticos: estos casos
precisan resección quirúrgica. Como ya se ha comentado, tampoco es una
opción terapéutica aún para los hemangioblastomas medulares – aunque
12
La enfermedad de von Hippel-Lindau…en 40 páginas
algunos centros proponen tratamiento con Cyber-knife - pues no se ha
demostrado la seguridad de este tratamiento en estos casos. La Radiocirugía
estereotáctica en principio funciona mejor con tumores pequeños y no
quísticos, pero estas características coinciden con las de los tumores que más
probablemente podrían no haber crecido en un corto-medio plazo.
Otro factor a tener en cuenta al decidir un tratamiento con Radiocirugía es la
experiencia del equipo médico en el tratamiento de hemangioblastomas. Es
importante consultar con un especialista con experiencia en el tratamiento
radioterápico de hemangioblastomas, para que participe en la revisión del
plan de tratamiento antes de iniciarlo.
Debe tenerse siempre en cuenta que el paciente VHL es un paciente con una
enfermedad genética, portador en todas sus células (y desde el nacimiento) de
una mutación en el gen VHL. Por tanto ya tiene la primera mutación de las
dos necesarias en los alelos del gen VHL para desencadenar el desarrollo
de un tumor, y la radiación utilizada puede tener un carácter genotóxico o
mutágeno sobre los genes sanos, incluso a bajas dosis. Éstas son similares a
las que recibe el tejido sano vecino al tumor que se está tratando en el caso de
la Radiocirugía, y desde luego siempre son superadas en la Radioterapia
convencional. Por esta razón la Radiocirugía no debería ser contemplada
como opción terapéutica. Aun cuando no hay estudios intencionadamente
dirigidos a valorar la eventual inducción de tumores múltiples por encima de
la evolución espontánea de la enfermedad tras Radiocirugía, la posibilidad de
inducir tumores es posible desde el punto de vista teórico, y por esta razón el
principio de precaución aconseja limitar la administración de cualquier
radiación terapéutica o diagnóstica, en los pacientes VHL, a aquellas
situaciones en las que no se pueda contar con otras alternativas.
En resumen, en la mayoría de los casos es mejor para el paciente tratar el
tumor mediante cirugía convencional (se extirpa de una vez, y el período de
convalecencia está mejor definido) cuando esta es realizada por un
neurocirujano con experiencia probada en el tratamiento de pacientes VHL,
con resecciones casi siempre completas y con muy bajo riesgo de
complicaciones o secuelas.
Actualmente hay una nueva serie de terapias en fase de prueba, aún sin
resultados positivos en los estudios en series de pacientes, aunque sí en casos
aislados. Se pueden consultar los diferentes ensayos clínicos que se están
llevando a cabo en la URL http://clinicaltrials.gov.
Guía básica para profesionales de la salud
13
Oído interno
En el oído interno puede aparecer un tumor muy infrecuente en la población
general, pero que en el caso de la población VHL aparece en alrededor de un
15%, llamado tumor del saco endolinfático o ELST (Endolymphatic Sac
Tumor). El saco endolinfático está lleno de líquido (endolinfa) y posee un
delicado sistema regulador de presión, responsable del sentido del equilibrio.
Los ELST son cistoadenomas y, por tanto, tumores benignos, aunque hace
años fueron en muchos casos catalogados erróneamente de carcinomas
localmente agresivos. Clínicamente son a menudo confundidos y
diagnosticados como enfermedad de Menière.
Figura 4. Saco endolinfático. El conducto endolinfático se
extiende desde el oído interno a la superficie posterior del
peñasco del hueso temporal, desembocando por debajo de la
duramadre, que lo separa del cerebro, en forma de expansión
aplanada del saco endolinfático. En la ilustración se puede
ver que el ELST está en contacto con la duramadre. La
acumulación de líquido (hydrops) explica la semejanza con
los síntomas de la enfermedad de Menière (pérdida de
audición, tinnitus y vértigo) en pacientes con ELST. El
hydrops puede resultar del bloqueo de la reabsorción de
endolinfa en el saco endolinfático, inflamación que responde
a la hemorragia o a la producción excesiva de líquido por el
tumor. Ilustración cortesía del Dr. Lonser, US, NIH. Tal
como se publicó en el VHL Family Forum, 12.2, septiembre
de 2004.
Diagnóstico. En la consulta, el afectado suele referir cambios en la audición
que van desde sutiles modificaciones en la “textura” a pérdidas serias de
audición. Otros síntomas que pueden ocasionar son tinnitus (zumbidos de
oídos), mareos, sensación de ocupación en el oído, o alteraciones en el nervio
facial. La pérdida de audición puede ocurrir gradualmente a lo largo de 3 a 6
meses o más, pero en algunos casos se presenta súbitamente. Una vez perdida
la audición, es muy difícil que se recupere. Por ello es muy importante estar
atento a los síntomas. Si hay pérdida de audición, se debe actuar precozmente
antes de que el problema ocasione una pérdida irreversible. Hay casos
documentados de ELST en niños pequeños, de forma que, ante una pérdida
de audición con un probable origen en una otitis crónica, debe descartarse un
posible tumor de saco endolinfático.
El protocolo de seguimiento incluye la audiometría periódica. En todo
paciente diagnosticado de la enfermedad de VHL debería realizarse un
estudio “basal” para documentar el estado de su audición y verificar
14
La enfermedad de von Hippel-Lindau…en 40 páginas
periódicamente si ha cambiado. Si el paciente nota cambios en la audición u
otros síntomas de posibles problemas en el oído interno, debe ser derivado a
un otorrinolaringólogo. Mediante una resonancia magnética (RMN) o TAC
del conducto auditivo interno con cortes muy finos, por lo general se puede
visualizar este minúsculo tumor (tumores de 2 mm afectan a la audición, de
ahí la importancia de que los cortes sean tan finos). Sin embargo, hay casos
documentados en la literatura médica en los que ha existido un lapso de
tiempo de muchos años desde la aparición de los primeros síntomas hasta que
el tumor se hizo visible en las pruebas de imagen.
Una vez que el ELST es visible en la resonancia magnética, hay que
considerar la cirugía. La extirpación del tumor evita mayores daños y puede
ser llevada a cabo sin perjudicar la audición o el equilibrio. Esta delicada
microcirugía habitualmente es realizada conjuntamente por neurocirujano y
otorrinolaringólogo.
Hay actualmente experiencias en España de mejoría de la audición tras
resección quirúrgica del ELST y colocación posterior de implante coclear o
implante osteointegrado, realizados por manos expertas. Al tratarse de
tumores benignos, no debe plantearse una alternativa terapéutica con
radioterapia.
Aparato genital
Varones
En la población general, uno de cada cuatro hombres suele presentar un
número reducido de quistes en el epidídimo. Los quistes en sí no deben ser
motivo de preocupación. Sin embargo, dentro de la enfermedad de VHL
aparecen los llamados cistoadenomas, que sí pueden ser importantes. Cabe
resaltar que en algunas familias, hasta el 50% de los varones con VHL
desarrollan cistoadenomas del epidídimo, y como suele ocurrir en esta
enfermedad, pueden ser bilaterales.
Un cistoadenoma es un tumor benigno que puede presentar en su interior uno
o más quistes, con mayor densidad que un quiste simple. Los cistoadenomas
papilares del epidídimo se dan muy raramente en la población general.
Pueden aparecer en un testículo (unilateral) o en ambos (bilaterales). La
aparición de adenomas quísticos papilares bilaterales es un síntoma casi
inequívoco de VHL. Su tamaño varía entre 1 y 5 centímetros. El paciente
suele referir notarse como una pequeña piedrecita en el escroto, normalmente
indolora y estable (no sigue creciendo).
Guía básica para profesionales de la salud
15
Figura 5. Epidídimo. Izquierda, sección
transversal del testículo y el epidídimo.
Derecha, sistema tubular del testículo y del
epidídimo (flecha). Ilustración de Gerhard
Spitzer basada en la de Rauber-Kopsch, del
Atlas Ilustrado de Kahle et al., 2:261.
Pueden aparecer durante la adolescencia o más tardíamente (no es inusual
que aparezcan entorno a los 40 años). Habitualmente no interfieren con la
función sexual. Pueden extirparse si molestan, pero la intervención - muy
parecida a una vasectomía - puede impedir el transporte del esperma del lado
intervenido. En la mayoría de los casos son asintomáticos. Ocasionalmente,
dependiendo de su posición, los adenomas quísticos podrían bloquear el
transporte del esperma en el lado afectado y provocar infertilidad. Si el
cistoadenoma es doloroso, se debe consultar con el urólogo, pues en raras
ocasiones se han inflamado y se han roto. En algunos casos ha producido
atrofia del conducto deferente, lo que también es causa de infertilidad. Por
ello aquellos varones que deseen tener descendencia, deberían plantearse - en
la adolescencia o poco después - la posibilidad de guardar semen en un banco
para su posible uso más adelante.
La mejor manera de vigilar los cistoadenomas del epidídimo es que el
paciente realice un autoexamen testicular una vez al mes, tal como se
recomienda para prevenir el cáncer. Hay que aclarar que el cáncer testicular
NO se asocia a VHL. El autoexamen ayudará al paciente a familiarizarse con
el tamaño y forma de cualquier cistoadenoma y asegurarse de que no hay
bultos o masas inusuales en los testículos. Si se detecta alguno, debe ser
derivado al urólogo, tal como se haría con cualquier bulto detectado en un
paciente sin VHL.
Mujeres
El tumor equivalente al cistoadenoma testicular que puede aparecer en las
mujeres se denomina cistoadenoma papilar anexo de probable origen
mesonéfrico o del ligamento ancho (en inglés, adnexal papillary cystadenoma
of probable mesonephric origin, y su abreviatura APMO). Es un tumor
16
La enfermedad de von Hippel-Lindau…en 40 páginas
benigno con uno o más quistes en su interior, cuya densidad es mayor que la
de un quiste simple. Es un tumor infrecuente en la población general.
Figura 6. Ligamento ancho. El ligamento ancho es un tejido que recubre la parte superior de los
órganos reproductores femeninos. Algunos de los cistoadenomas que aparecen en VHL se hallan en
los tejidos anexos y suelen surgir debajo de éste. Se denominan cistoadenomas papilares anexos de
probable origen mesonéfrico (APMO). Ilustración de Karina Villar.
El ligamento ancho envuelve el útero, las trompas de Falopio y los ovarios.
Las células de esta zona tienen el mismo origen en el desarrollo embrionario
que el epidídimo, y al igual que ocurre en éste, los quistes localizados aquí
son relativamente frecuentes en la población general. Sin embargo, si se
observa un quiste inusual o un tumor en la zona del ligamento ancho o las
trompas de Falopio, debe considerarse la posibilidad de que se trate de un
cistoadenoma asociado a VHL. Al igual que ocurre con el cistoadenoma del
epidídimo, es un tumor casi siempre inofensivo, aunque puede causar
molestias. Al ser tan raro, no es infrecuente que se informe como ‘tumor
papilar con bajo potencial de malignidad’ e incluso a veces se ha
diagnosticado erróneamente como cáncer de ovario, con todo lo que esto
implica de cara al tratamiento y seguimiento.
No hay una recomendación definitiva sobre el uso de píldoras contraceptivas,
pero dado que hay receptores de progesterona en los tumores VHL, el Grupo
Francés de Estudio de la Enfermedad VHL recomienda utilizar píldoras con
bajo nivel de progesterona.
VHL y embarazo
Una mujer con VHL que desee quedarse embarazada, debe realizarse un
chequeo completo para localizar posibles tumores preexistentes.
Desde siempre se ha planteado la cuestión de si el embarazo puede influir en
el desarrollo o crecimiento de los tumores VHL. Las investigaciones del
Guía básica para profesionales de la salud
17
Grupo Francés de Estudio de VHL parecen indicar que el embarazo favorece
el crecimiento de algunos tumores, especialmente en la retina, encéfalo y
médula espinal. Debido a este hallazgo, y a que los cambios durante el
embarazo pueden enmascarar síntomas y signos tumorales, el Grupo Francés
recomienda realizar RMN sin contraste en el 4º mes de gestación, para
controlar cualquier cambio. Esto es especialmente importante en el caso de
un tumor preexistente.
Si la paciente tiene un hemangioblastoma en el encéfalo, la médula espinal o
la retina, el aumento del flujo sanguíneo puede expandir el tumor, y así,
algunas mujeres han descrito un empeoramiento de los síntomas seguido de
una disminución de los mismos después del parto. En algunos casos la
evolución fue desde síntomas leves o ausentes hasta niveles críticos.
Es especialmente importante descartar la existencia de un feocromocitoma,
antes de que la mujer se quede embarazada; si ya está embarazada, debe
descartarse tan pronto como sea posible y especialmente antes del parto.
Los dolores de cabeza y los vómitos requerirán mayor vigilancia que en la
mayoría de las embarazadas, pues pueden ser síntomas de tumores
encefálicos o medulares. No se deben ignorar estos síntomas, especialmente
si persisten o si son particularmente frecuentes, pues ya se han dado casos de
gestantes con feocromocitomas, diagnosticadas erróneamente de
preeclampsia.
Aproximadamente dos o tres meses después de que nazca el bebé, la madre
debe someterse a otro chequeo a fondo para evaluar posibles cambios.
Diagnóstico genético preimplantacional
El llamado diagnóstico genético preimplantacional es posible en España
gracias a la aprobación de la Ley 14/2006, de 26 de mayo, sobre técnicas de
reproducción humana asistida. Dicha Ley vino a regular la aplicación de las
técnicas de reproducción humana asistida acreditadas científicamente y
clínicamente indicadas, en la prevención y tratamiento de enfermedades de
origen genético. Esto ofrece, en el caso de enfermedades de origen incurable,
la posibilidad de seleccionar entre los óvulos fecundados en procesos de
reproducción asistida aquel embrión que no tenga el gen de la enfermedad, y
por tanto dé origen a un niño sin esa enfermedad. Según esta ley, el
diagnóstico genético preimplantacional está autorizado para la detección de
enfermedades hereditarias graves, de aparición precoz y para las que
18
La enfermedad de von Hippel-Lindau…en 40 páginas
todavía no existe cura, con objeto de llevar a cabo la selección de los
embriones no afectados por la enfermedad, para su transferencia.
En la actualidad, con el desarrollo alcanzado por las técnicas disponibles de
reproducción asistida y también con los avances de la genética molecular, se
puede realizar una fecundación in vitro y un diagnóstico de los embriones
antes de ser implantados. Para ello, las parejas han que acudir a un servicio
de reproducción asistida especializado en el manejo de este tipo de
diagnósticos, es decir que trabaje coordinadamente con un Servicio de
Genética.
Si los estudios iniciales ofrecen resultados positivos, la futura madre (tanto si
es ella la afectada como si el afectado es el varón) ha de someterse a un
tratamiento farmacológico de estimulación ovárica, consistente en la
inyección de hormonas estimulantes con la finalidad de que maduren varios
óvulos en el mismo ciclo. Cuando esto se ha conseguido, en la clínica se le
extraen los óvulos (folículos maduros) y se fecundan in Vitro, y así se
consiguen los embriones. Cuando éstos empiezan a formarse y ya tiene unas
pocas células (inicio de la mórula), se extrae una de ellas y se analiza para
saber qué embriones son portadores de la mutación y cuáles no. De entre los
que no tienen la mutación, se seleccionan 2 ó 3 para implantarlos. Al
implantar varios embriones en el proceso, es frecuente que el embarazo sea
múltiple (mellizos, alguna vez trillizos… pero también hay gestaciones de un
único bebé cuando los otros embriones o bien no se implantan o bien
degeneran tras la implantación).
En el caso de VHL, si el futuro padre es el afectado, no ha de someterse a
ningún tratamiento específico, y por tanto, para él no existe ningún riesgo. En
el caso de una mujer afectada de VHL, se desconoce hasta qué punto el
tratamiento de estimulación ovárica puede influir en la evolución de la
enfermedad, pero es conveniente que antes de someterse a dicho tratamiento
la mujer se haga un chequeo completo, con el fin de conocer si tiene algún
tumor y cómo es, por si fuera conveniente tratarlo previamente a la
estimulación ovárica.
Hay que saber que no se puede analizar el embrión para descartar todas las
posibles enfermedades que se conocen. Es decir, este estudio sirve para
asegurarse de que el embrión no tendrá VHL, pero puede tener cualquier otra
alteración (no tiene porqué, pero conviene saberlo). En ocasiones, tras la
fecundación de los óvulos obtenidos, al analizarlos puede ocurrir que todos
Guía básica para profesionales de la salud
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ellos sean portadores de VHL. En ese caso, la mujer debe someterse a un
nuevo ciclo de estimulación ovárica para comenzar de nuevo el proceso.
Desde el punto de vista técnico, el diagnóstico genético preimplantacional
supone un proceso largo, principalmente para la madre, y tienen un grado de
efectividad muy bajo, estimándose que sólo el 15-20 % de parejas que inician
el procedimiento van a conseguir el nacimiento de un hijo libre de la
enfermedad. La tasa de embarazo tras el sometimiento a estas técnicas es
bajo (en torno al 20% en cada ciclo que se intente) y a esto, hay que sumar
que el error diagnóstico se estima en torno a un 10% (es decir, hay una
probabilidad de un 10% de que el futuro niño tenga VHL), por lo que el
protocolo recomienda, a pesar de todo, someterse a un diagnóstico prenatal
para confirmar los resultados. El diagnóstico prenatal consiste en la biopsia
de vellosidades coriales (BVC) en el primer trimestre del embarazo, o en la
amniocentesis (en el segundo trimestre del embarazo). El objetivo es tomar
una muestra de ADN del feto para asegurarse de que el feto no porta la
mutación del gen VHL. Si con BVC o amniocentesis se ve que sí porta la
mutación, se ofrece la posibilidad del aborto "terapéutico", y si no porta la
mutación se sigue adelante con el embarazo.
En caso de que los futuros padres no consideren la posibilidad de un aborto
terapéutico, no se realizará ninguno de los dos estudios anteriores (BVC o
amniocentesis). En el caso concreto de la enfermedad de von Hippel-Lindau,
estaría recomendado realizar el estudio genético al niño cuando nazca.
Como ya se ha comentado, el diagnóstico genético preimplantacional está
incluido dentro de las prestaciones del Sistema Nacional de Salud en el caso
de esta enfermedad, por lo que el procedimiento es gratuito para las parejas
afectadas por VHL que deciden ir a través del sistema sanitario público. Sin
embargo, el sistema nacional de salud sólo cubre 3 intentos, y no cubre el
tratamiento si la mujer tiene 40 años (la lista de espera es de 3-4 años en la
actualidad – año 2010 – por lo que es conveniente que aquellas parejas
afectadas que deseen tener hijos, se decidan lo antes posible). Si se tiene 40 o
más años, la única opción es acudir de forma particular a uno de los centros
que lo hacen. Por lo que hemos sabido a través de las parejas que nos han
informado, en España lo realizan principalmente laboratorios privados, a los
que son derivadas desde el sistema sanitario público muchas parejas
afectadas de VHL y otras enfermedades genéticas. Hasta el año 2010 al
menos 6 parejas españolas han tenido hijos libres de la enfermedad de von
Hippel-Lindau (en total 10 niños sin la enfermedad) mediante esta técnica. A
la mayoría les implantaron 2 embriones (3 es el máximo permitido por ley).
20
La enfermedad de von Hippel-Lindau…en 40 páginas
Glándulas suprarrenales
En ellas pueden aparecer feocromocitomas, que pueden secretar cantidades
excesivas de adrenalina y noradrenalina al torrente sanguíneo. Pueden
presentarse en cualquier parte del sistema nervioso simpático, a lo largo de
una línea imaginaria que une la ingle con el lóbulo de la oreja (cuando están
ubicados fuera de las glándulas suprarrenales, reciben el nombre de
paragangliomas). La falta de diagnóstico en vida ha condicionado que en
muchos casos sean un hallazgo de autopsia en esta enfermedad.
Actualmente se recomienda que todos los pacientes con VHL sean estudiados
para buscar la presencia de estos tumores.
Los feocromocitomas son más frecuentes en unas familias que en otras,
habiéndose asociado este fenómeno al tipo de mutación (en estas familias los
feocromocitomas son relativamente frecuentes en todos los miembros de la
familia). En el contexto de esta enfermedad raramente son malignos (3%). Si
se detectan pronto, no es complicado tratarlos, pero son potencialmente
letales si no se tratan.
En cuanto a las manifestaciones clínicas, el síntoma principal es la tensión
arterial alta o variable: se producen elevaciones súbitas de tensión, lo que
indica que la glándula está secretando adrenalina en grandes cantidades y “en
ráfagas”. El paciente puede experimentar la clínica típica de un
feocromocitoma: cefaleas, sudoración profusa, latidos cardíacos irregulares o
palpitaciones, sensación súbita de pánico, miedo, ansiedad o ira.
Estudios recientes han puesto de manifiesto que los tumores adrenales son
hasta cuatro veces más frecuentes en personas con VHL de lo que se pensaba,
y que las tradicionales pruebas de sangre y orina no detectan la mayoría de
los feos. Los estudios iniciales para el diagnóstico se hacen a partir de
muestras de sangre y orina y, si se precisa información adicional o si hay
síntomas de feocromocitoma pero los exámenes de sangre y orina dan
negativos, se recurre a estudios radiológicos como PET (tomografía por
emisión de positrones). De la misma manera, si los análisis bioquímicos
indican la presencia de un feo, pero no se localiza mediante TAC o
resonancia magnética nuclear, puede estar indicado realizar gammagrafía con
MIBG (metayodobencilguanidina), o PET (de superior sensibilidad).
Como recordará el lector, es muy importante descartar la presencia de estos
tumores antes de cualquier cirugía, embarazo o parto. Si se diagnostica un
Guía básica para profesionales de la salud
21
feocromocitoma, se ha de proceder a un bloqueo adrenérgico durante los días
previos a la intervención.
El tratamiento habitual es actualmente la adrenalectomía parcial. Es
preferible - siempre que sea posible - conservar una pequeña parte del córtex
de la glándula adrenal, pues aunque el paciente todavía tenga la otra glándula
sana, en el futuro puede aparecer otro feo en ella. En los últimos años se está
utilizando la laparoscopia para intervenirlos quirúrgicamente. La
adrenalectomía parcial mediante laparoscopia es hoy en día posible en la
mayoría de los casos, con lo que existe menor riesgo de infección y la
recuperación es más rápida.
Diagnóstico. Si se sospecha la existencia de un feocromocitoma, debe
realizarse determinación de metanefrinas libres en plasma (se determinan las
catecolaminas y metanefrinas en plasma). Algunos investigadores
especializados en feocromocitomas aconsejan utilizarla en primer lugar,
debido a su elevada sensibilidad y la baja incidencia del tumor. Actualmente
está disponible en España a través de los laboratorios Reference y Megalab,
así como en algunos hospitales de la red pública.
*¿Por qué el test de metanefrinas libres en plasma es diferente?
Las metanefrinas libres –metabolitos de las catecolaminas - son producidas
de forma continua en el interior de las células tumorales del feocromocitoma,
independientemente de la liberación de catecolaminas por parte del tumor. La
liberación de catecolaminas puede ser episódica, o casi inexistente en el caso
de algunos feocromocitomas. Las metanefrinas que se miden en orina son
metabolitos diferentes, realmente sulfa-conjugadas, requieren un paso
metabólico adicional para su síntesis y son consecuentemente producidas en
diferentes partes del organismo que las metanefrinas libres. La mayoría de los
test de orina tiene una menor sensibilidad comparados con la determinación
de metanefrinas libres en plasma.
¿Cuál es la precisión de las metanefrinas libres en plasma?
Se ha determinado una sensibilidad del 99% frente al 63% del ácido
vanilmandélico y el 83-85% de las catecolaminas urinarias o plasmáticas.
¿Qué sustancias interfieren con el resultado del estudio de catecolaminas
en orina de 24 horas?
Muchos fármacos pueden potencialmente interferir con los resultados, pero
esto a menudo depende del método y del laboratorio que realiza el análisis
22
La enfermedad de von Hippel-Lindau…en 40 páginas
(del equipamiento y sus características). Sin embargo, la vainilla y sus
extractos, la cafeína y los plátanos pueden interferir con los resultados.
¿Qué sustancias interfieren con el test de metanefrinas en plasma?
La cafeína, el paracetamol y los medicamentos que lo contienen (gelocatil,
frenadol, efferalgán, etc.). Debe ser el laboratorio el que nos indique si existe
algún problema con alguna medicación concreta.
¿Y si el resultado de las catecolaminas en orina de 24 horas es negativo?
(1)
Se recomienda el test de metanefrinas libres en plasma para confirmar o
descartar el diagnóstico de feocromocitoma, particularmente si los síntomas
son episódicos. El estudio de catecolaminas en orina de 24 horas no siempre
es eficaz en poner de manifiesto tumores que secretan de forma
intermitente.*
(*...* Esta información ha sido extraída y traducida de la página web
www.pheochromocytoma.org)
1. Este procedimiento puede ser largo y costoso, y a veces no es útil como parte del
preoperatorio de un tumor sintomático (ejemplo: un hemangioblastoma en el sistema nervioso).
En cuanto a la sensibilidad y especificidad de cada prueba, a continuación
reproducimos el cuadro publicado en Biochemical diagnosis of
pheocromocytoma. Which test is best? Lenders JWM, Pacak K, Walther MM,
y col. JAMA.2002; 287(11):1427-34.
Tabla 3. Sensibilidad y especificidad de las pruebas utilizadas para la detección de
feocromocitomas.
Prueba
Sensibilidad
(IC 95%)
Especificidad
(IC 95%)
Metanefrinas libres en plasma
99% (96-100%)
89% (87-92%)
Metanefrinas fraccionadas en orina
97% (92-99%)
69% (64-72%)
Catecolaminas plasmáticas
84% (78-89%)
81% (78-84%)
Catecolaminas urinarias
86% (80-91%)
88% (85-91%)
Metanefrinas totales en orina
77% (68-85%)
93% (89-87%)
AVM en orina
64% (55-71%)
95% (93-97%)
Si no es posible realizar la determinación de metanefrinas libres en plasma, el
siguiente estudio más sensible es el de metanefrinas urinarias fraccionadas
(no totales). Generalmente en nuestro país se utiliza el estudio de
catecolaminas en orina de 24 horas, para determinar catecolaminas,
metanefrinas y ácido vanilmandélico; sin embargo en algunos casos, a menos
que la persona tenga una liberación de catecolaminas por parte del
Guía básica para profesionales de la salud
23
feocromocitoma durante la recogida de orina, el test puede dar un falso
negativo. Para obtener resultados óptimos de un estudio de orina de 24 horas,
es esencial que el paciente siga cuidadosamente las instrucciones que le darán
antes de hacerse el análisis. Según el método de análisis pueden diferir de un
hospital a otro, e incluso, cuando los análisis son de alta calidad, bastan unas
restricciones dietéticas mínimas que deben ser especificadas por el
laboratorio que realiza los análisis.
Riñón
Los quistes renales que aparecen en la enfermedad de VHL son
habitualmente múltiples, pero la presencia de uno o más quistes simples en
principio no suponen un problema. Por lo general los quistes no son causa
suficiente para una intervención. El problema es que un quiste suele ser el
precursor de un tumor, que se desarrollará en su interior a lo largo de varios
años. El tumor renal que aparece es un carcinoma (RCC), tumor conocido
hace años como hipernefroma. Lo habitual es que no se requiera biopsia,
puesto que en VHL se tiene la casi certeza de la anatomía patológica del
tumor. Habrá células cancerosas incluso en tumores diminutos. Como ocurre
con el cáncer renal esporádico, no hay ningún síntoma específico que
permita identificar el problema en sus inicios. Por ello es crucial vigilar los
riñones mucho antes de la aparición de cualquier signo o síntoma. Como
ya sabemos, los riñones seguirán funcionando mientras se producen estos
cambios estructurales, sin producir síntomas y con analíticas de orina
normales.
Figura 7. Varón de 28 años. En la imagen de la izquierda se aprecia claramente un tumor renal
cortical en el riñón derecho, y en la imagen de la derecha se ven dos tumores en el riñón izquierdo,
uno cortical y otro que invade ampliamente el parénquima renal.
24
La enfermedad de von Hippel-Lindau…en 40 páginas
No todos los tumores renales precisan cirugía inmediata, sino que basándose
en ciertas características como la densidad, el tamaño, la forma y la
localización, el especialista recomendará repetir las pruebas de imagen
pasado cierto tiempo, o indicará resección quirúrgica. Una vez que aparecen,
los tumores renales de VHL deben ser considerados como el cáncer renal
de la población general, aunque con algunas diferencias:
- En los afectados por VHL en protocolo de seguimiento, se diagnostican en
fases más tempranas que en la mayoría de los afectados por cánceres
renales esporádicos.
- El tumor suele estar mejor definido, sin invadir los tejidos circundantes
durante más tiempo.
- Metastatizan más tardíamente que el cáncer renal que aparece en la
población general.
Todo esto posibilita mejores opciones de tratamiento, logrando mantener la
función renal normal durante mucho tiempo (en muchos casos durante toda la
vida). Existe más o menos consenso sobre el momento óptimo de la
intervención: dado que en esta enfermedad una persona con afectación renal
típicamente desarrollará una serie de tumores en ambos riñones a lo largo de
varias décadas, no se puede extirpar cada pequeño tumor según se
diagnostica, pues implicaría demasiadas cirugías para la persona y sería
difícilmente soportable para el riñón. Los expertos coinciden en que el
objetivo debe ser mantener la función renal del paciente a lo largo de su vida,
minimizar el número de cirugías y extirpar los tumores antes de que
metastaticen. El aspecto más delicado es la elección del momento preciso
para operar: ni demasiado pronto ni demasiado tarde. El consenso al que se
llegó en el encuentro de Freiburg (Alemania, 1994) fue recomendar la
intervención quirúrgica sólo cuando el tumor más grande supere los 3
centímetros. Esta recomendación fue corroborada por un estudio
multicéntrico realizado bajo la dirección del Dr. Andrew Novick (Steinbach,
1995) y actualmente todos los grupos de estudio de la enfermedad VHL en
todo el mundo están de acuerdo con ella. Hasta ahora sólo hay tres informes
confirmados de metástasis aparecidas a partir de tumores de menos de 4
centímetros, aunque todos medían más de 3 centímetros.
Las decisiones sobre cuándo operar y el alcance de la intervención debe
tomarlas el equipo médico completo, con la participación del paciente, a
quien se le debe presentar toda la información. Todos los puntos de vista, la
localización del tumor, el estado físico general del paciente e incluso su
posible deseo de verse libre del tumor juegan un papel importante.
Guía básica para profesionales de la salud
25
En los casos en que los dos riñones hayan sido extirpados, se ha demostrado
que los pacientes VHL son buenos candidatos para transplante renal
(Goldfarb, 1997). Puesto que los tumores VHL se desarrollan debido a la
mutación existente en las células renales del afectado, y el riñón trasplantado
posee el material genético del donante, no hay más riesgo de desarrollar un
cáncer renal en un paciente VHL trasplantado que en la población general. El
tratamiento inmunosupresor utilizado en los pacientes trasplantados no
parece influir en el crecimiento de otros tumores VHL.
Páncreas
Generalmente las lesiones pancreáticas son consideradas las menos
sintomáticas de todas las lesiones de la enfermedad de VHL. Pueden aparecer
tres tipos de lesiones:
•
•
•
Quistes
Adenomas serosos microquísticos o “cistoadenomas”
Tumores de células de los islotes pancreáticos o tumores neuroendocrinos
pancreáticos (TNEP)
La mayoría de las lesiones pancreáticas asociadas a VHL son quistes o
cistoadenomas serosos. Estas lesiones quísticas pueden ser únicas o
múltiples, y aparecen en alrededor de un 17-56% de los afectados. No tienen
potencial maligno, pero pueden acabar produciendo insuficiencia exocrina o
endocrina, o causar compresión del intestino o del conducto biliar. Los
quistes aparecen en alrededor del 75% de los pacientes, con amplias
variaciones entre familias. La mayoría son asintomáticos. En algunos casos,
los quistes de gran tamaño pueden presionar contra el estómago y causar
malestar. Excepcionalmente pueden aparecer tantos quistes que acaben
afectando a la funcionalidad del órgano, ocasionando esteatorrea y diarrea.
Estos síntomas pueden aliviarse con tratamiento enzimático sustitutivo.
Dependiendo de su tamaño, tipo y localización, los quistes y tumores
pancreáticos VHL, además de originar problemas en el funcionamiento del
órgano, pueden provocar otros problemas estructurales como son la
obstrucción de la salida de secreciones pancreáticas o hepáticas. Si las
lesiones obstruyen el conducto biliar, puede aparecer ictericia, dolor,
inflamación o infección. También en algunos casos condicionan la aparición
de diabetes, para cuyo control puede ser necesario el uso de insulina. El dolor
en la zona del páncreas puede ser un signo de pancreatitis.
26
La enfermedad de von Hippel-Lindau…en 40 páginas
Los tumores neuroendocrinos pancreáticos (TNEP) son no funcionantes
pero pueden tener potencial maligno. Aparecen en alrededor de un 12-17%
de los pacientes VHL. Aunque suponen una causa infrecuente de muerte,
tienen la capacidad de metastatizar en ciertas circunstancias (hasta un 8%).
Un estudio realizado a lo largo de 18 años en los NIH (Estados Unidos) bajo
la dirección del Dr. Steven Libutti, identificó 3 variables importantes a la
hora de decidir si el TNEP debe ser extirpado:
1. Mutación en el exón 3. En los pacientes portadores de la mutación en el
exón 3 del gen VHL, el TNEP puede comportarse como maligno y
metastatizar incluso antes de alcanzar los 3 cm de diámetro máximo, por
lo que la caracterización genética del paciente puede utilizarse como
criterio de riesgo en relación con estos tumores.
2. Tiempo de duplicación del tumor (tiempo que tarda el tumor en duplicar
su tamaño). Si éste es <500 días, se considera de alto riesgo.
3. Tamaño • 3 cm.
Si el paciente no tiene ninguno de estos factores, la probabilidad metastásica
es baja y únicamente se recomienda realizar seguimiento. Dado que son
tumores no funcionantes, la decisión de resección quirúrgica debe tomarse
basada en el riesgo de metástasis y de su posible impacto en la supervivencia
del paciente. Libutti et al elaboraron un algoritmo según estos tres criterios en
el paciente VHL con TNEP, que se refleja en la siguiente tabla.
Tabla 4. Valoración del riesgo de un tumor neuroendocrino pancreático. Elaborada a partir de
Clinical, genetic and radiographic analysis of 108 patients with von Hippel-Lindau disease (VHL)
manifested by pancreatic neuroendocrine tumors (PNETs). Surgery 12/2007;142(6):814-8.
Criterios: tamaño •3 cm/mutación en exón 3/tiempo de duplicación <500 días)
Nº de criterios
0
1
2ó3
Potencial metastásico
Bajo
Moderado
Alto
Actitud
Seguimiento clínico
TAC/RMN cada 2-3
años
Seguimiento clínico
TAC/RMN cada 6-12
meses
Valorar cirugía
Por tanto, para aquellos pacientes con lesiones primarias pequeñas (< 3cm),
sin mutación en el exón 3 y t de duplicación > 500 días, es más adecuada una
actitud expectante. El objetivo de estas recomendaciones es minimizar el
riesgo de enfermedad metastásica, preservando en lo posible la función del
órgano y reduciendo las cirugías en el paciente de riesgo, así como las
pruebas innecesarias.
Guía básica para profesionales de la salud
27
La localización del tumor también es importante para decidir cuándo operar.
Un tumor pequeño que crezca rápidamente cerca de una estructura
importante en la cabeza del páncreas puede precisar cirugía precoz, o un
tumor mayor en la cola del páncreas podría ser sólo vigilado.
Es muy importante una cuidadosa evaluación del tumor neuroendocrino
pancreático, pues es mejor no intervenir quirúrgicamente a menos que sea
necesario. Al ser un tumor tan raro, es esencial que un cirujano experto en
tumores neuroendocrinos pancreáticos colabore con el equipo médico y el
paciente para decidir la mejor opción terapéutica. De esta manera se pretende
minimizar la morbilidad y la mortalidad asociadas a la cirugía. Actualmente
es posible operar estos tumores por laparoscopia.
Protocolo de seguimiento
(Gráfica detallada en la página 41)
Está demostrado que un afectado de VHL vive sano durante más tiempo si
es incluido en un protocolo de seguimiento. Estas revisiones periódicas
detectan los tumores en fases incipientes y asintomáticas. Aun cuando los
resultados de las pruebas sean negativos, el paciente debe continuar dentro
del protocolo a lo largo de toda su vida, debido a la elevada penetrancia de la
enfermedad y por tanto al riesgo de desarrollar tarde o temprano quistes o
tumores. Desafortunadamente siguen dándose casos de pacientes a los que
únicamente se les hacen las revisiones periódicas de un órgano afectado,
olvidando el resto de los órganos que pueden llegar a afectarse.
Los médicos experimentados en la enfermedad en ocasiones introducen
modificaciones en el protocolo de seguimiento establecido a nivel
internacional, con el fin de adecuarlo a cada paciente.
Una vez que una persona desarrolla alguna manifestación de VHL, el
protocolo de seguimiento debe ser revisado con los especialistas que le traten,
pues puede ser necesaria una mayor frecuencia de la pruebas para vigilar el
desarrollo y crecimiento de lesiones conocidas. Asimismo, si una persona
portadora de la mutación llega a la edad de 60 años sin haber tenido síntomas
de VHL ni tiene hijos con VHL, las revisiones pueden espaciarse, aunque
nunca deben abandonarse.
En los últimos años se han añadido al protocolo de seguimiento los exámenes
audiométricos básicos y las pruebas radiológicas del conducto auditivo
28
La enfermedad de von Hippel-Lindau…en 40 páginas
interno (CAI) apenas aparezcan signos o síntomas de pérdida de audición,
tinnitus (zumbido de oídos) y/o vértigo (mareo, pérdida de equilibrio). Los
radiólogos expertos en RMN son los más indicados para interpretar los
resultados de estos estudios. El protocolo de seguimiento que figura a
continuación está basado en las recomendaciones consensuadas en el
Congreso Internacional VHL celebrado en Río de Janeiro en 2010.
A cualquier edad. Es recomendable realizar el estudio genético a todos los
individuos en riesgo, con el fin de identificar a los portadores de la mutación.
Aquellos individuos en los que el resultado sea negativo, serán excluidos del
protocolo de seguimiento.
En el embarazo. El obstetra ha de estar informado de la historia familiar de
VHL. Si es la madre la que tiene VHL, lea también el apartado “VHL y
embarazo” (página 16). Si la gestante pertenece a una familia con VHL y no
tiene aún diagnóstico, debería realizarse el estudio genético cuanto antes.
Desde el nacimiento. El pediatra debe estar informado igualmente de la
historia familiar de la enfermedad, y deberá prestar atención a posibles
síntomas neurológicos, como nistagmo, estrabismo, leucocoria u otras
manifestaciones que requieran ser valoradas por un especialista de retina.
1 a 4 años de edad. Anualmente:
• El pediatra debe buscar posibles alteraciones neurológicas, nistagmo,
estrabismo, leucocoria y alteraciones de la tensión arterial.
• El oftalmólogo (retinólogo preferiblemente con experiencia en VHL)
debe realizar examen de retina mediante oftalmoscopio indirecto. Esto
es especialmente importante en el caso de niños portadores de la
mutación VHL.
5 a 15 años. Anualmente:
• El pediatra realizará valoración física y neurológica completa, prestando
especial atención a la tensión arterial en decúbito y en bipedestación.
Debe buscar posibles alteraciones neurológicas, nistagmo, estrabismo,
leucocoria, y alteraciones de la tensión arterial.
• Examen de retina con oftalmoscopio indirecto por un oftalmólogo
familiarizado con VHL, con pupilas dilatadas.
Guía básica para profesionales de la salud
29
• Metanefrinas libres en plasma siempre que sea posible. En su defecto,
catecolaminas y metanefrinas en orina de 24 horas.
• Ecografía abdominal anual a partir de los 8 años, o antes si es preciso.
• Resonancia magnética o gammagrafía con MIBG si hay alteraciones
bioquímicas.
• Desde los 8-10 años debería considerarse la realización de estudios con
RMN de encéfalo y médula espinal con contraste (gadolinio), - que
pueden requerir sedación – y están particularmente indicados si hay
mínima sospecha de síntomas neurológicos. Repetir anualmente si se
observan tumores en el primer estudio.
Cada 2 - 3 años: valoración por otorrinolaringólogo (anualmente si hay
pérdida auditiva, tinnitus o vértigo). Si hay alteraciones, RMN con
contraste del conducto auditivo interno para descartar ELST.
A partir de 16 años.
Anualmente:
•
•
•
•
Examen físico y valoración neurológica por un médico familiarizado con
la enfermedad. Examen escrotal en varones.
Examen de retina con oftalmoscopio indirecto y pupila dilatada por un
oftalmólogo familiarizado con la enfermedad.
Metanefrinas libres en plasma. En su defecto, catecolaminas y
metanefrinas en orina de 24 horas. Si hay alteraciones bioquímicas, RMN
abdominal o gammagrafía con MIBG.
Ecografía abdominal (riñones, páncreas y glándulas suprarrenales),
alternando cada 2 años con RMN.
Cada 2 años:
•
•
•
RMN de encéfalo y médula espinal con contraste (gadolinio) con cortes
finos.
Valoración por otorrinolaringólogo. Si hay pérdida de audición, tinnitus
y/o vértigo, además se debe realizar:
RMN del conducto auditivo interno para buscar un posible tumor de saco
endolinfático.
Necesitamos que los Pediatras estén atentos a los cambios en la visión,
audición, presión arterial, cambios de humor y posibles alteraciones
neurológicas en los niños afectados, para conseguir diagnosticar los tumores
antes de que se produzcan lesiones irreversibles.
30
La enfermedad de von Hippel-Lindau…en 40 páginas
“¿Y qué si no se sigue?”
Las siguientes manifestaciones y discapacidades se observan en personas
jóvenes (amaurosis unilateral y bilateral incluso en la infancia, debido a
hemangioblastomas de retina dejados a su libre evolución); cáncer renal
alrededor de los 20-25 años, con casos documentados de nefrectomía radical
a los 25; sordera uni/bilateral a los 30 años (también en niños): tumores
neuroendocrinos que han producido metástasis hepáticas antes de llegar a los
30 años de edad, etc.
Figura 8. Manifestaciones y discapacidades asociadas a la enfermedad de von Hippel-Lindau.
Inicialmente, en algunos casos los tumores medulares múltiples ocasionan
debilidad y pérdida de fuerza en miembros. Los nódulos murales
frecuentemente asocian quistes (syrinx), que desaparecen al extirpar el
nódulo. El tratamiento quirúrgico es el único tratamiento curativo.
En algún caso de siringomielia con múltiples tumores medulares, se ha
utilizado la derivación ventrículo-peritoneal como tratamiento paliativo, pero
a medio plazo la evolución de la enfermedad condiciona el fracaso de esta
medida, y el paciente acaba falleciendo como consecuencia del fracaso del
SNC.
Guía básica para profesionales de la salud
31
Tratamientos disponibles
Las opciones de tratamiento sólo pueden determinarse mediante una
cuidadosa valoración de la situación global e individualizada del paciente:
sus síntomas, los resultados de las pruebas médicas (analíticas y/o
radiológicas), y el estado de salud general. Las siguientes recomendaciones
únicamente tratan de ser pautas generales de tratamiento.
Angiomas de retina. En la periferia se suele utilizar láser para el tratamiento
de las lesiones pequeñas y la crioterapia para las más grandes. Si el angioma
está en la papila del nervio óptico, hay que vigilar el ritmo de crecimiento. En
esta localización hay pocas opciones de tratamiento. La mejor sería un
fármaco, pero a la fecha de publicación de este manual, los fármacos están en
fase experimental.
Hemangioblastomas encefálicos y medulares. Los síntomas dependerán de
la localización del tumor y de su tamaño, y de la presencia de edema o quiste
asociado. Las lesiones sintomáticas crecen más rápidamente que las
asintomáticas. El quiste a menudo causa más síntomas que el tumor en sí.
Una vez resecada la lesión (tumor sólido) el quiste se colapsa. Si se deja una
porción del tumor, el quiste se rellena de nuevo de líquido. Los
hemangioblastomas pequeños (menos de 3 centímetros) no asociados con un
quiste a veces han sido tratados con Radiocirugía estereotáctica, pero este
tratamiento no tiene carácter resolutivo definitivo a largo plazo.
Tumores del saco endolinfático. Los pacientes que tienen un tumor o una
hemorragia visible en la RMN pero que todavía pueden oír, precisan cirugía
para evitar la progresión. Los pacientes sordos con evidencias radiológicas de
tumor, deben someterse a cirugía si tienen además síntomas neurológicos,
para prevenir un empeoramiento de sus problemas de equilibrio. Se precisan
más estudios para determinar si los pacientes con síntomas clínicos de tumor
de saco endolinfático, pero sin evidencias radiológicas del mismo o de
hemorragia, deben operarse para prevenir la pérdida de audición o para
aliviar los síntomas (Lonser et al, N.E.J.M). En aquellos pacientes que han
perdido la audición, cabe la posibilidad de poner un implante coclear o una
prótesis osteointegrada (el otorrinolaringólogo será quien establezca lo más
adecuado a cada caso concreto).
Feocromocitomas. Se recomienda la cirugía (tras el bloqueo de la producción
de catecolaminas). Actualmente se prefiere la adrenalectomía parcial por vía
laparoscópica. Se recomienda descartar su presencia antes de cualquier
32
La enfermedad de von Hippel-Lindau…en 40 páginas
cirugía y antes del embarazo y el parto, pues en estos casos la presencia de un
feocromocitoma supone un riesgo añadido. Actualmente hay bastante
controversia sobre si deben intervenirse o no los feocromocitomas
aparentemente inactivos. En los NIH (Institutos Nacionales de la Salud) de
Estados Unidos suelen monitorizarse los feos pequeños hasta que las
catecolaminas en orina duplican el límite superior del rango normal (incluso
con las catecolaminas plasmáticas elevadas).
Figura 9. Tratamientos de las diferentes manifestaciones de la enfermedad VHL.
Carcinomas renales. Mediante las pruebas de imagen los tumores renales
pueden ser detectados cuando son aún muy pequeños. Para que el individuo
mantenga la funcionalidad renal el mayor tiempo posible, es aconsejable
controlar muy de cerca el crecimiento de estos tumores y operar sólo cuando
el tamaño del tumor o su rápido crecimiento sugieren potencial metastásico
(aproximadamente 3 cm.). En este contexto, la nefrectomía parcial es
ampliamente utilizada. La ablación por radiofrecuencia y la crioterapia
constituyen buenas alternativas en tumores pequeños.
Tumores neuroendocrinos pancreáticos. Se precisa un análisis cuidadoso
para diferenciar entre cistoadenomas serosos y tumores neuroendocrinos
pancreáticos. Los quistes y cistoadenomas generalmente no precisan
Guía básica para profesionales de la salud
33
tratamiento. En los tumores neuroendocrinos pancreáticos hay que valorar el
riesgo (tabla 4 de la página 26).
Ensayos clínicos con fármacos. Actualmente hay seis fármacos en el
mercado aprobados para el cáncer renal avanzado (metastático), gracias en
gran parte a la investigación realizada en el gen VHL: Bevacizumab
(Avastín®), Sunitinib (Sutent®), Sorafenib (Nexavar®), Everolimus
(Afinitor®), Temsirolimus (Torisel®) y Pazopanib (Voltrient®). Se han
realizado algunos ensayos clínicos de estos fármacos en pacientes VHL.
Hasta ahora, los tumores renales y pancreáticos muestran respuesta limitada a
estas drogas, y los tumores del SNC todavía no han mostrado respuesta. El
ensayo con Pazopanib para VHL comenzará en este año 2012. Siguen
apareciendo en el mercado nuevos fármacos, dirigidos a diferentes dianas.
Según avancen las investigaciones, se espera que las nuevas generaciones de
fármacos sean más específicas y tengan menos efectos secundarios.
Se pueden consultar los ensayos clínicos que se están realizando, en la URL
www.clinicaltrial.gov.
Quizás algún día sea posible reemplazar químicamente a la proteína VHL.
Algunos métodos experimentales en el ámbito de la terapia génica y células
madre pueden permitir la sustitución o corrección de la información genética.
Estas tecnologías están aún en sus inicios. El éxito en el uso de estas
tecnologías para cualquier enfermedad puede proporcionar una alternativa
interesante también para VHL.
Genética y VHL
La enfermedad de von Hippel-Lindau está causada por una alteración en una
de las dos copias del gen oncosupresor VHL, el cual se encuentra en el brazo
corto del cromosoma 3, en la posición 3p25-p26. La mutación puede ser
transmitida genéticamente siguiendo un patrón de herencia autosómica
dominante, lo que significa que con tener una única copia del gen alterada la
persona desarrollará la enfermedad. La penetrancia es completa (más del 90%
han desarrollado alguna manifestación a los 65 años de edad).
Figura 10. Localización del gen VHL.
Está situado en la región 3p25-p26, cerca
del final del brazo corto del cromosoma
3. Reproducción de la figura de la página
web http://ghr.nlm.nih.gov/gene/VHL,
Nacional Institutes of Health - U.S.
Nacional Library of Medicine.
34
La enfermedad de von Hippel-Lindau…en 40 páginas
Para que un tumor se forme, ambas copias del gen VHL deben haberse
inactivado. En un individuo que no ha heredado el gen alterado, sería
necesario que ambas copias sufrieran algún daño que las inactivara y esto
permitiera que se formara un tumor, lo cual requeriría bastante tiempo. Esto
explica porqué cuando estos tumores aparecen en la población general,
normalmente son tumores aislados, y la edad media de aparición es también
mayor. En el caso de personas que heredan una copia alterada del gen VHL,
sólo hace falta que se inactive la otra copia para que se desarrolle el tumor.
Figura 11. Pasos para el desarrollo de un tumor. Ilustración del Dr. S. Richard y del Grupo
Francés de Estudio de VHL.
Siguiendo este mismo mecanismo, en los portadores de la mutación los
tumores aparecen con mayor frecuencia, a edades más tempranas y en más
órganos que en la población general. La persona con VHL tiene una copia
alterada del gen en todas sus células, y de ahí que surjan tumores en
diferentes localizaciones. Sin medidas preventivas, la edad media de
aparición de un cáncer renal sintomático en personas con VHL es de 42 años.
Actualmente las alteraciones (mutaciones) del gen VHL son identificables en
la mayoría de los afectados. La alteración es siempre la misma en los
miembros de una misma familia. Entre una familia y otra, la mutación del
gen VHL puede ser distinta. Ya han sido descritas en la literatura médica más
de 500 mutaciones (Béroud, Worldwide VHL Mutations Database). Se ha
encontrado una relación significativa entre ciertos tipos de mutaciones y la
probabilidad de desarrollar feocromocitomas, y también entre la ausencia de
Guía básica para profesionales de la salud
35
los genes HSPC300 y VHL y la probabilidad de desarrollar cáncer renal (la
ausencia del gen HSPC300 en un paciente VHL ejercería un efecto protector
frente al cáncer renal). Los investigadores están estudiando otras mutaciones
específicas que pudieran ser responsables de las diferentes manifestaciones
de VHL.
Figura 12. Árboles genealógicos de tres familias españolas afectadas. Los casos índice son los
señalados con una flecha. La familia B tiene una mutación “de novo”.
Como vemos en la familia B, ninguno de los padres tiene el gen alterado.
Alrededor del 20% de las familias VHL presenta una mutación de este tipo,
conocida como mutación de novo. Esta nueva mutación pudo ocurrir durante
la formación de las células sexuales de los progenitores, o bien en etapas
precoces de la división embrionaria. Dicha alteración genética puede ser
transmitida a la descendencia, por lo que los hijos necesitarán hacerse los
estudios médicos recomendados para toda persona con VHL.
Se han descrito algunos casos de mosaicismo genético, de forma que el
portador presenta la mutación sólo en determinadas líneas celulares, puede
trasmitir la mutación a la descendencia pero no manifiesta la enfermedad (o
al menos no con toda su expresividad).
36
La enfermedad de von Hippel-Lindau…en 40 páginas
Diagnóstico genético
Como hemos comentado anteriormente, en la enfermedad de von HippelLindau es típica la variabilidad fenotípica dentro de la misma familia (es
decir, incluso con el mismo tipo de mutación). Actualmente en España está
disponible el diagnóstico genético a partir de una muestra de sangre del
individuo. Una vez se diagnostica clínicamente al paciente, debe solicitarse
su estudio genético por dos razones fundamentales:
1. Tras localizar la mutación en el afectado, el estudio genético de los
familiares identificará a los portadores de la mutación y permitirá
incluirles en el protocolo de seguimiento, de forma que se diagnostiquen
precozmente los tumores. Asimismo, servirá para descartar a aquellos
que no han heredado la mutación, y que por tanto no precisan ser
incluidos en protocolo de seguimiento.
2. Una vez identificado el tipo de mutación, el resultado servirá para
avanzar en los estudios de correlación genotipo-fenotipo.
Los portadores de la mutación del gen VHL y los familiares que todavía no
tengan el resultado del estudio genético deben seguir incluidos en protocolo
de seguimiento independientemente de su edad, puesto que la primera
manifestación de la enfermedad puede ocurrir en la vejez. Ocasionalmente
una persona puede estar afectada tan levemente que la enfermedad parece
haber saltado una generación; sin embargo la enfermedad ha sido
diagnosticada en personas de más de 80 años con motivo del diagnóstico de
sus hijos o nietos.
Incluso cuando se tiene una sola característica de VHL y aun si no existe una
historia familiar de la enfermedad, debe tenerse presente el posible
diagnóstico de VHL y debe llevarse a cabo una evaluación completa del resto
de órganos que podrían estar afectados, pues en algunos estudios - como
hemos comentado anteriormente - se ha objetivado que hasta el 20% de los
pacientes eran los primeros en tener VHL en su familia (casos de novo).
Los métodos de diagnóstico genético en España están cubiertos por el
Sistema Nacional de Salud. Con la identificación del gen, además de
proporcionar la posibilidad de detectar tempranamente a los portadores, ha
aumentado considerablemente la esperanza de obtener una cura. Mientras se
encuentra una terapia curativa y eficaz, son cruciales la detección precoz de
los tumores y su adecuado tratamiento.
Guía básica para profesionales de la salud
37
Especialistas de referencia en España
Los especialistas que figuran a continuación tienen una experiencia
contrastada en la enfermedad y colaboran con la Alianza Española y los
afectados desde hace más de 10 años. Por su experiencia les consideramos
“de referencia”, lo que no implica necesariamente que sean especialistas de la
enfermedad, sino que cada uno, dentro de su campo, conoce bien las
manifestaciones que la enfermedad puede ocasionar, y los tratamientos que
deben aplicarse. La mayoría han sido ya propuestos al Ministerio de Sanidad
para su acreditación a nivel nacional. En 2010 comenzó a funcionar en la
Fundación Jiménez Díaz la Unidad de atención integral a la enfermedad
VHL, coordinada por el Dr. José María de Campos y formada por un equipo
de médicos de las diferentes especialidades. Este hospital ha sido reconocido
recientemente por la Comunidad de Madrid, en su Guía de Enfermedades
Raras, como el centro con más experiencia en VHL en dicha comunidad,
aunque desde la Alianza VHL sabemos que además es el de mayor
experiencia en España.
Unidad VHL - Fundación Jiménez Díaz
Neurocirugía – Consulta de Neurooncología familiar
Dr. José Mª de Campos Gutiérrez
Servicio de Neurocirugía - Fundación Jiménez Díaz
Avda. Reyes Católicos, 2. - 28040 Madrid
Hospital: 91 550 48 00 - Sº de Neurocirugía: 91 550 48 86
Tfno. de la consulta: 91 550 53 90 - Tfno. de citaciones: 902 11 11 52
E-mail: jmcampos@fjd.es - Web: www.capiosanidad.es
Miembros del equipo multidisciplinar:
Oftalmología: Dr. Ignacio Jiménez-Alfaro Morote - ijimenez@fjd.es
Otorrinolaringología: Dr. Carlos Cenjor Español
Tfnos.: 91 550 49 84 y 660 03 73 79 - carlos.cenjor@gmail.com
Urología: Dra. Carmen González Enguita - cgenguita@fjd.es
Consejo Genético: Dra. Carmen Ayuso García - cayuso@fjd.es
Cirugía gral. y digestivo: Dr. Ángel Celdrán Uriarte - aceldran@fjd.es
38
La enfermedad de von Hippel-Lindau…en 40 páginas
Otros médicos /centros
Oftalmología
Dr. José García Arumi
Servicio de Oftalmología
Hospital Vall d´Hebrón
Paseo Vall d´Hebrón, 119.129
08035 Barcelona
IMO Instituto Microcirugía Ocular
C/Josep Mª Lladó, 3
08035 Barcelona
Tfno.: 93 253 15 00
imo@imo.es - Web: www.imo.es
Dra. Rosa Mª Jiménez Escribano
Servicio de Oftalmología
Hospital Virgen de la Salud
Av. Barber, s/n
45004 - Toledo
Tfno.: 925 26 92 00
Urología
Dr. Luis Martínez Piñeiro
Unidad de Urología
Hospital Infanta Sofía
Paseo de Europa, 34
San Sebastián de los Reyes
28702 Madrid
Tfno.: 91 191 40 00
Martínez-Piñeiro urólogos
Plaza del Conde de Valle Suchil 17, 1ºB
28015 Madrid
Tfno.: 91 446 22 81
Análisis Genético
Dr. Josep Oriola Ambrós
Servicio de Bioquímica y Genética
Molecular
Hospital Clínico
C/ Villarroel, 170
08036 Barcelona
Tfno.: 93 227 55 10
Fax: 93 227 54 54
E-mail: joriola@clinic.ub.es
Dra. Mercedes Robledo
Laboratorio de Cáncer Endocrino
Hereditario
Programa de Genética del Cáncer
Humano
Centro Nacional de Investigaciones
Oncológicas (CNIO)
C/ Melchor Fernández Almagro, 3
28029 Madrid
Tfno: 91 224 69 48 - Fax: 91 224 69 23
E-mail: mrobledo@cnio.es
Web: www.cnio.es
Guía básica para profesionales de la salud
39
Consejo Genético
Dr. Ignacio Blanco Guillermo
Unitat de Consell Genétic
Hospital Duran y Reynals
Institut Catalá de Oncología
Av. Gran Vía, s/n Km.2,7 -08907 L ´Hospitalet (Barcelona)
Tfno.: 93 260 79 57
Tfno. programación ( 2 ª visita): 93 260 77 26
Fax: 93 260 78 21
E-mail: iblanco@iconcologia.net
Datos de interés estadístico
Según los últimos datos publicados por el Instituto Nacional de Estadística
(www.ine.es), la población de España a 01/01/2011 era de 47.190.493
habitantes. Dado que la prevalencia aproximada de la enfermedad se ha
estimado en 1/36.000, en España hay unos 1.311 afectados. Según el registro
que va realizando la Alianza VHL conforme van contactando nuevos
afectados, hasta el momento figuran en el mismo 99 familias con un total de
191 afectados, equivalente al 15% de los afectados estimados para la
población actual de España.
Figura 13. Evolución del registro de familias y afectados de la Alianza (años 2007 – 2011).
40
La enfermedad de von Hippel-Lindau…en 40 páginas
Figura 14. Distribución de las familias y afectados en nuestro país, a partir del registro de la
Alianza VHL.
Agradecimientos y colaboraciones
A Joyce Graff. Gracias, especialmente por las correcciones y matices de esta
guía, basados en la experiencia de toda una vida conociendo la enfermedad y
tratando con especialistas y familias afectadas a nivel mundial.
Al Dr. José María de Campos por revisar el texto definitivo, corregir, añadir
y volcar en él su experiencia como neurocirujano de referencia en nuestra
enfermedad, con la colaboración de la Dra. María Elena Kusak.
A los Dres. Ignacio Blanco y Josep Oriola, por la revisión y corrección final
del texto, y especialmente por los comentarios sobre el apartado de Genética
y sobre las pruebas de detección de feocromocitomas.
A los Dres. Mª José Trujillo e Ismael Ejarque, por la revisión e interesantes
aportaciones en el apartado sobre DGP.
A la VHL Family Alliance por todo el trabajo que realizan, por todo el
material que nos suministran y por el apoyo continuo a los afectados y a las
asociaciones que formamos parte de la gran familia mundial VHL.
Pruebas
complementarias
y Atención
Especializada
Atención
Primaria:
exploración física
completa, con
especial atención
a estos signos
Neurología/
Neurocirugía
Otorrino
Oftalmología
Radiología
Laboratorio
Endocrinológicos
Oftalmológicos
Neurológicos
(periodicidad anual si no se indica otra)
Seguimiento del paciente VHL
0 años
Pruebas auditivas
en recién nacido
Cualquiera
Nistagmo,
estrabismo,
leucocoria,
cualquier otra
alteración
Guía básica para profesionales de la salud
Oftalmoscopia
indirecta con
pupilas dilatadas
Cualquiera
Nistagmo,
estrabismo,
leucocoria,
cualquier otra
alteración
Alteraciones en la
tensión arterial
1-4 años
Cada 2-3 años, con audiometría.
Anualmente si hay pérdida auditiva,
tinnitus o vértigo. RMN de conducto
auditivo interno (con contraste), con
cortes finos en caso de otitis de
repetición (para descartar ELST)
Valoración clínica.
Desde los 8-10 años y cada 2 años,
RMN con contraste de SNC
(encéfalo y médula espinal)
Oftalmoscopia indirecta con pupilas
dilatadas
Sólo si alteraciones analíticas: RMN
abdominal o gammagrafía con
MIBG
Tensión arterial en decúbito y
bipedestación
Metanefrinas libres en plasma. En su
defecto, metanefrinas y catecolaminas
en orina de 24 h.
Tensión arterial en decúbito y
bipedestación
Metanefrinas libres en plasma. En su
defecto, metanefrinas y
catecolaminas en orina de 24 h.
≥ 8 años: ecografía abdominal.
Antes, si hay indicación
Cada 2 años RMN con contraste, de
SNC (encéfalo y médula espinal), con
cortes finos a nivel de fosa posterior y
hueso petroso (posible ELST)
Cada 2 años, con audiometría.
Anualmente si hay pérdida auditiva,
tinnitus o vértigo. El ORL determinará
la frecuencia de RMN (siempre con
cortes muy finos)
Oftalmoscopia indirecta con pupilas
dilatadas
RMN abdominal cada 2 años, con y
sin contraste (excepto en embarazo). Si
alteraciones analíticas: RMN
abdominal o gammagrafía con MIBG
Ecografía abdominal
Nistagmo, estrabismo, leucocoria,
cualquier otra alteración
Cualquiera
≥16 años
Nistagmo, estrabismo, leucocoria,
cualquier otra alteración
Cualquiera
5-15 años
41
42
La enfermedad de von Hippel-Lindau…en 40 páginas
Bibliografía
Asthagiri, Ashok R, et al. Prospective evaluation of Radiosurgery for hemangioblastomas in von HippelLindau disease. Neuro-Oncology (2010) 12: 80-86.
Blansfield JA et al. Clinical, genetic, and radiographic analysis of 108 patients with von Hippel-Lindau
disease (VHL) manifested by pancreatic neuroendocrine neoplasms (PNETs). Surgery (2007) 142(6):814.
American Academy of Ophthalmology, online brochures: “Laser Surgery in Ophthalmology,” and
“Cryotherapy,”. http://www.aao.org
Chew, Emily, et al, Von Hippel-Lindau disease: clinical considerations and the use of fluoresceinpotentiated argon laser therapy for treatment of retinal angiomas. Seminars in Ophthalmology. 7(3):18291, 1992 Sep.
Lonser, Russell R., et al, “Surgical Management of Spinal Cord Hemangioblastomas in patients with von
Hippel-Lindau disease,” J. Neurosurg, 2003; 98(106-116)
Butman JA et al, “Neurologic manifestations of von Hippel-Lindau disease, ” JAMA. 2008 Sep
17;300(11):1334-42. PMID 18799446
Choo, Daniel I., et al, “Endolymphatic Sac Tumors in von Hippel-Lindau Disease,” J. Neurosurg, 2004;
100:480-487.
Lonser, Russell R., et al, “Tumors of the Endolymphatic Sac in von Hippel-Lindau Disease,” N. E. J.
Med. 2004; 350:2481-2486. PMID: 15190140
Megerian, CA, “Hearing Preservation Surgery for small Endolymphatic Sac Tumors in patients with von
Hippel-Lindau syndrome,” Otol Neurotol, 2002; 23:378-387.
Odrzywolski KJ, Mukhopadhyay S., “Papillary cystadenoma of the epididymis,” Arch Pathol Lab Med.
2010 Apr;134(4):630-3. PMID 20367315
Aydin H, Young RH, Ronnett BM, Epstein JI, “Clear cell papillary cystadenoma of the epididymis and
mesosalpinx: immunohistochemical differentiation from metastatic clear cell renal cell carcinoma,” Am J
Surg Pathol. 2005 Apr;29(4):520-3. PMID 15767808
James, G. P., Hastening the Road to Diagnosis: the Role of the Broad Ligament Cystadenoma in Early
Detection of VHL. VHL Family Forum, 1998, www.vhl.org/newsletter/vhl1998/98ccapmo.htm
Janovski NA, Bozzetti LP, “Serous Papillary Cystadenoma arising in Paramesonephric rest of the
mesosalpinx,” Obstet Gynecol. 1963 Nov;22:684-7.
Zanotelli DB, Bruder E, Wight E, Troeger C., “Bilateral papillary cystadenoma of the mesosalpinx: a
rare manifestation of von Hippel-Lindau disease,” Arch Gynecol Obstet. 2010 Sep;282(3):343-6. Epub
2010 Feb 16. PMID 20157715
El-Sayed, Yasser, Pregnancy and VHL. VHL Family Forum, 2001,
www.vhl.org/newsletter/vhl2001/01eapreg.htm
Lenders J, “Endocrine disoders in pregnancy: Phaeochromocytoma and pregnancy: a deceptive
connection,” Eur J Endocrinol. 2011 Sep 2. PMID 21890650
Asher, KP et al, “Robot-assisted laparoscopic partial adrenalectomy for pheochromocytoma: the National
Cancer Institute technique,” Eur Urol. 2011 Jul;60(1):118-24. Epub 2011 Apr 9. PMID 21507561
Germain A et al, “Surgical management of adrenal tumors,” J Visc Surg. 2011 Sep;148(4):e250-61. Epub
2011 Aug 5. PMID 21820984
Kantorovich V, Eisenhofer G, Pacak K, “Pheochromocytoma: an endocrine stress mimicking disorder,”
Ann N Y Acad Sci. 2008 Dec;1148:462-8. PMID 19120142
Pacak K. G. Eisenhofer, and J. Timmers. Pheochromocytoma. In J.L. Jameson and L.S. DeGroot, (eds)
Textbook of Endocrinology. 6th edition. Elsevier Science Inc., Philadelphia, 2010.
Yousef HB, et al, “Laparoscopic vs openadrenalectomy: experience at King Faisal Specialist Hospital and
Research Centre, Riyadh,” Ann Saudi Med. 2003 Jan-Mar; 23(1-2):36-8. PMID 17146220
Guía básica para profesionales de la salud
43
Duffey, B. G., Choyke, P. L. et al. The Relationship Between Renal Tumor Size and Metastases in
Patients with von Hippel-Lindau Disease. J Urol, 172: 63-65, 2004.
Goldfarb DA et al, “Results of renal transplantation in patients with renal cell carcinoma and von HippelLindau disease,” Transplantation. 1997 Dec 27;64(12):1726-9. PMID 9422410
Matin SF et al, “Patterns of intervention for renal lesions in von Hippel-Lindau disease,” BJU Int. 2008
Sep; 102(8):940-5. Epub 2008 May 15. PMID 18485044
Shuch B, et al, “Repeat partial nephrectomy: surgical, functional, and oncological outcomes,” Curr Opin
Urol. 2011 Sep; 21(5):368-75. doi: 10.1097/MOU.0b013e32834964ea. PMID 21788903
Hammel, Pascal R., et al., Pancreatic Involvement in von Hippel-Lindau disease, Gastroenterology,
2000; 119(4), 1087-1095.
Lenders J.W.M., K. Pacak et al. Biochemical diagnosis of pheochromocytoma: Which test is best?
Journal of the American Medical Association, 287: 1427-1434, 2002.
Lonser, Russell R., et al., “Von Hippel-Lindau Disease,” Lancet, 2003; 361(9374):2059-2067.
44
La enfermedad de von Hippel-Lindau…en 40 páginas
Alianza Española de Familias de von Hippel-Lindau
C/ Santa Marta, 24. Olías del Rey – 45280 – Toledo
Teléfonos: +34 616 05 05 14, +34 607 68 07 59
+34 93 712 39 89
info@alianzavhl.org - www.alianzavhl.org
VHL Family Alliance - Alianza Familiar VHL
2001 Beacon St, Suite 208, Boston, MA 02135-7787 USA
Teléfono: +1 617-277-5667, Fax: +1-858-712-8712
Toll-free +1 800 767-4VHL (-4845), US, Canadá, México
info-es@vhl.org
www.vhl.org
Asociaciones VHL en Europa
www.vhl-europa.org
Comunidad virtual VHL (Eurordis):
http://www.rarediseasecommunities.org/es/community/von-hippel-lindau