Homocisteína y riesgo vascular

Homocisteína y Riesgo Vascula
Dr. Erardo Meriño Ibarra
Especialista en Medicina Interna
Hospital C-Q “Hermanos Ameijeiras”
Vía de la Remetilación
Serina
Serina
Glicina
Glicina
Metionina
Tetrahidrofolato
Tetrahidrofolato
Ciclo del Folato
5,10-Metil
5,10-Metil
tetrahidro
tetrahidro
folato
folato
DMG
DMG
Metionin
Metionin
VitB11
aa
Sintetasa
Sintetasa 22
5,10
5,10 MTHF
MTHF
S-AdenocilS-AdenocilAceptor
Aceptor
homocisteína
homocisteínade
de
Betaína
BetaínaS-AdenocilS-Adenocilmetionina
metionina
Reductasa
Reductasa
5-Metiltetra
5-Metiltetra
hidrofolato
hidrofolato
Demetilación
Homocisteína
Vit.
Vit.
B
B66
Cistationina
Cistationina β-Sintetasa
β-Sintetasa
Vía de la Transulfuración
Excreci
Excreci
ón
ón
Sulfato
Sulfato
Cistationina
Cistationina
Cisteína
Cisteína
Grupos
Grupos
Metilo
Metilo
Aceptor
Aceptor
Metilad
Metilad
oo
Resumen de la Vía Metabólica
Metionina-Homocisteína
Enzimas: Cistationina β-Sintetasa
Metionina Sintetasa
MTHF Reductasa
Cofactores: Vitamina
B12
12
Vitamina B66
Sustrato: Acido Fólico
Formas Químicas de la Metionina
y la Homocisteína en Plasma
Metionina:
CH33-S-CH22- CH22 -CHCOOH
NH
3
3
Homocisteína (Hcy):
SH- CH22-CH22-CH-COOH
NH33
Homocistina:
Hcy-S-S-Hcy
Disulfuro Mixto Cisteína-Homocisteína:
Hcy-S-S-Cisteína
Homocisteína unida a Proteínas:
Hcy-S-S-Albúmina
Causas de Hiperhomocisteinemia
A- Mutaciones de los Genes que codifican a las enzimas
Deficiencia de Cistationina β-Sintetasa.
Deficiencia de la MTHF Reductasa.
Deficiencia en la Metionina Sintetasa.
B- Déficits Nutricionales: Cofactores y/o Acido Fólico
C- Factores Demográficos y Externos:
Edad, Sexo, Raza
Menopausia
Inactividad Física
Tabaquismo
Consumo Abundante de Café
Causas de Hiperhomocisteinemia
D- Enfermedades: Insuficiencia Renal
Psoriesis Severa
Cáncer (Mama, ovario, páncreas, LLA
LES
Hipotiroidismo
Trasplante de Organos
Anemia Perniciosa
Diabetes Mellitus
Respuesta de Fase Aguda (?)
E- Fármacos: Metotrexate
Fenitoína
Teofilina
Carbamazepina
Tiacidas
Anticonceptivos Orales
Orale
Antirretrovirales
Colestipol y Colestira
Ciclosporina
Ac. Nicotínico
Azatioprina
Homocisteína y Enfermedad Vascula
(Cronología de las Evidencias)
1962: Se describe la Homocistinuria en niños con RM.
Gerritsen et al. Biochem Biophys Res Comun. 1962; 9: 493
Carson NAJ, Neill DW. Arhc Dis Child. 1962; 37: 505-13
1964: Se describe un defecto en la CBS como causa de
Homocistinuria.
Mudd CH. et al. Science. 1964; 143: 1443-45
1969: Descripción de la Patología Vascular en la
Homocistinuria. Se destaca
la Enfermedad Tromboembólica como hallazgo
característico de la
Homocistinuria y señala a la Hcy como causante de las
alteraciones
vasculares. McCully KS. Am J Pathol. 1969; 56: 111-28
1976: Se publica el primer reporte de la alta frecuencia de la
Enfermedad
Homocisteína y Enfermedad Vascular
(Cronología de las Evidencias)
1976-1989: Reportes aislados de la asociación entre Hcy y
Enfermedad
Vascular, pero se identificaron las más importantes
determinantes
de la HiperHcy.
1990-1994: Incremento exponencial de las publicaciones sobre
Hcy y
Enfermedad Vascular y se realiza su reconocimiento
como Factor
Riesgo de Aterosclerosis. Introducción de varios
procedimientos
para determinar
determinar la
la Hcy
Hcy plasmática.
plasmática.
1995: Metaanálisis que incluyó 27 estudios y 4000 pacientes.
Demostró que la
Hcy es un Factor de Riesgo Independiente de Enfermedad
Aterosclerótica Coronaria, Cerebral y Periférica. Boushey
Metaanalisis de Hcy y Enf. Vascular:
Boushey CJ, et al. JAMA 1995; 274: 1049-57
RR: 1.7 (95% CI 1.5-1.9) Enf. Coronaria
2.5 (95% CI 2.0-3.0) Stroke
6.8 (95% CI 2.9-15.8) Enf. Arterial Periférica
Ray JG. Arch Int Med. 1998; 158: 2101-2106
RR: 2.95 (95% CI 2.1-4.2) Tromboembolismo Veno
4.37 al excluir pacientes mayores de 60 años
Mecanismo
Aterotrombogénico de la
Trombosis:
HiperHcy
• Induce la expesión y actividad del Factor Tisular
• Inactiva a la Proteína C y la Trombomodulina
• Promueve la unión de la Lp(a) a la Fibrina
• Favorece la Adhesión de Plaquetas y Monocitos al End
• Estimula la generación plaquetaria del TxA22 (Proagre
• Bloquea los sitios de unión del tPA
• Aumenta la Actividad del Factor VII
Mecanismo
Aterotrombogénico de la
HiperHcy
Aterosclerosis:
• Toxicidad Endotelial
• Disminuye la Producción de Oxido Nítrico
• Efecto Prooxidante
• Estimula la Proliferación de Células Musculares Lisas
• Promueve Hipertensión Arterial, fundamentalmente s
Diagnóstico de la HiperHcy
A- Determinación de la Hcy Plasmática total.
HiperHcy Leve:
16-30 µmol /l
Moderada: 31-100 µmol/l
Severa:
>100 µmol/l
B- Test de Sobrecarga de Metionina (Prueba de
Tolerancia a la Metionina)
¿A quién medir la Hcy Plasmática?
Î Pacientes con Aterosclerosis inexplicada (sin
Factores de
Riesgo) y/o algunas de las causas de HiperHcy.
Î Progresión de la Aterosclerosis a pesar del control
de los
Factores de Riesgo.
Î Insuficiencia Renal Crónica o Trasplante Renal.
Î Trombosis inexplicada o Embolismo Pulmonar.
ÎFamiliares
de
Grado
ÎF
ili
d Primer
P i
G d de
d pacientes
i t con
¿La reducción de la HiperHcy
afecta favorablemente la evolución
de la Aterosclerosis?
Vermeulen EGJ, et al. Lancet 2000; 355: 517-22
Muestra: Hermanos de Pacientes con Enfermedad
Aterosclerótica Precoz
Intervención: Ac. Fólico 5mg/d + Vit. B66 250 mg/d
Evaluación: Prueba de Esfuerzo
Resultados del Estudio
Hcy µmol/l
RR. de presentar
Basal Post.TTO P.Esfuerzo
Positiva
14.7 7.4
Grupo de Intervención:
0.40 (95% CI 0.17-0.9
0.17-0.
Grupo Control:
14.7
12
p=0.035
Opciones Terapéuticas (I)
A- Tratamiento de la Causa
B- Modificaciones de la Dieta:
Ac. Fólico: Cereales Enriquecidos
Vegetales de Hojas Verdes
Frutas y Legumbres
Vit. B66: Cereales Enriquecidos
Frutas no cítricas
Pollo y Carne de Res
Vegetales: Espárragos, Alcachofas, Col
Vit.B12
12: Pollo, Carne de Res y Pescado
Cereales enriquecidos
Opciones Terapéuticas (II)
C- Drogas: Ac. Fólico 1-5 mg/d
Vit. B6 25 mg/d
Vit.B12 0.5 mg/d
Algorítmo Terapéutico
Hcy Basal c/s PTM
Vit. B12
12, Ac. Fólico. (Vit B6
6)
Déficit
de Vit.
B12
12
Niveles Normales de Vitaminas
Piridoxina
Déficit
de Ac.
Fólico
Reevaluación en 6-12 meses
Normalizaci
on de la Hcy
Piridoxina
Respuesta Parcial
Piridoxina + Ac. Fólico
No Respuest
Ac. Fólico
Conclusión:
La HiperHcy es considerada un
Factor de Riesgo Emergente... que
en pacientes seleccionados pudiera
tener utilidad al modular el juicio
clínico cuando se tomen decisiones
terapéuticas.
ATP
III. Full Report. Diciembre/2001
Muchas Gracias