Nueva opción para el tratamiento de la
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PUBLICACIÓN TRIMESTRAL No. 22 Nueva opción para el tratamiento de la Hiperplasia Prostática Benigna: Acetato de Osaterona (Ypozane®) Revisión médica. Cortesía: Frédéric Decante® Virbac® INTRODUCCIÓN La Hiperplasia Prostática Benigna (HPB) es la anormalidad de la próstata más común en perros adultos intactos y se estima que ocurre en la mayoría de los perros viejos. Los andrógenos son esenciales para el desarrollo y mantenimiento de la HPB. Con la edad, una disminución en la concentración de la testosterona sérica, combinada con el mantenimiento en la concentración de 17 beta estradiol, resulta en una relativa disminución en el ratio de la concentración andrógeno – estrógeno. Este medio hormonal alterado se cree que contribuye a la patogénesis de la HPB por incrementar la expresión del receptor a andrógenos. MVZ. Luis Carlos Lorenzana Castro Asesor técnico División Animales de Compañía Laboratorios Virbac México S.A. de C.V. SITUACIÓN ANATÓMICA DE LA PRÓSTATA. VIRBAC. Columna vertebral Arteria prostática Aorta Vena cava posterior Ano Próstata Uréter Colon Conducto deferente Uretra Vejiga Pene Con la edad, el tamaño de la próstata aumenta presionando los órganos que la rodean. Testículo El diagnóstico de la HPB se realiza por eliminación de otro tipo de enfermedad prostática. Un diagnóstico definitivo de HPB requiere confirmación mediante histopatología. Sin embargo, es difícil justificar la realización de una biopsia cuando con métodos menos invasivos y el descarte de otras patologías prostáticas, muestran fuerte evidencia de HPB. El diagnóstico presuntivo se basa en la historia, signos clínicos, citología prostática y cultivo. Los signos clínicos asociados con la HPB incluyen descarga hemorrágica uretral, hematuria, hemospermia y tenesmo. Muchos perros con HPB no muestran signos y a menudo solo se convierte en un problema clínico si el crecimiento de la glándula prostática resulta en presión sobre el colon o si éste oprime a los músculos y nervios en el canal pélvico. Para perros no destinados a la reproducción, el tratamiento recomendado para la HPB es la castración, que produce una disminución significativa de la próstata 7 a 10 días posteriores a la cirugía. Sin embargo existen situaciones en las cuales no se puede realizar este procedimiento. Para estos casos se han desarrollado tratamientos farmacológicos, uno de los que han demostrado un alto nivel de eficacia y seguridad es la aplicación del acetato de osaterona (Ypozane®) que recientemente ha sido lanzado en Europa y que en este 2011 llega a México. PRÓSTATA Anatomía y fisiología. La próstata se localiza cerca del borde craneal de la pelvis y rodea la porción terminal del conducto deferente, la porción proximal de la uretra y el cuello de la vejiga, limita dorsalmente con el recto y ventralmente con la sínfisis púbica. La próstata tiene dos lóbulos simétricos unidos por un tabique. Su tamaño varía según el peso y la raza del perro. 2 Histología La próstata está recubierta por una gruesa cápsula de tejido conectivo, con un elevado número de fibras musculares lisas y dividida por un septo en dos lóbulos, a partir de la cápsula el tejido conectivo del septo divide el parénquima prostático en lobulillos y alvéolos, que en el perro adulto, están cubiertos por un epitelio secretor con grandes células columnares. La próstata es un tejido glandular formado por acini que se recolectan en conductos que desembocan en la uretra. Entre 30 y 50 conductos desembocan en la uretra prostática a través de múltiples orificios. Los acini se alinean con las células epiteliales. Las estructuras glandulares maduras de la próstata de perros enteros se caracterizan por la presencia de células epiteliales secretoras diferenciadas columnares y células madres (progenitoras) basales que se encuentran dentro de los acini y los conductos, están rodeados de un fino tejido fibromuscular. La parte glandular de la próstata está rodeada de células estromales que no tienen una función endocrina. Fisiología Como en el ser humano, la próstata del perro es un órgano multicelular que contiene una población heterogénea de células blanco para diferentes hormonas (andrógenos, estrógenos, progesterona, prolactina). A pesar de contar con diferentes tipos de receptores, la próstata se considera como un órgano que depende de los andrógenos. Los andrógenos coordinan el constante crecimiento de la glándula regulando la expresión de receptores hormonales androgénicos y no androgénicos. Los andrógenos llegan vía sanguínea a la glándula, se absorben directamente por los Publicación Trimestral de Actualización Científica y Tecnológica No.22 Realizado por VIRBAC MÉXICO S.A. de C.V. División Animales de Compañía ¿Usted sabía que...? ...La próstata... Es un órgano que requiere de la acción de los andrógenos para su desarrollo. componentes celulares de cada órgano diana, donde el 90% de la testosterona (T) se transforma por la 5 alfa reductasa en dihidrotestosterona (DHT). Tanto la T como la DHT estimulan la actividad glandular, pero la DHT tiene el doble de afinidad y 5 veces menor nivel de disociación por los receptores androgénicos. Los estrógenos juegan un importante papel en el crecimiento y diferenciación de la próstata en animales machos, como se demuestra por la presencia de receptores estrogénicos (ER) intranucleares específicos de dos tipos diferentes ER alfa y ER beta. En perros sanos, los ER alfa promueven la proliferación y se encuentran en las células del estroma, mientras que los ER beta muestran efectos antiproliferativos y son expresados por las células epiteliales luminales. Estudios realizados en el perro sugieren que los receptores de andrógenos, así como los ER alfa y beta son expresados en gran medida por las células epiteliales luminales de próstatas normales, mientras que la pérdida de ER beta es un rasgo de diversas patologías prostáticas. Durante la vida del perro, el desarrollo de la próstata se puede dividir en tres periodos: DESARROLLO DE LA PRÓSTATA PERIODO EDAD PRIMER Desde la embriogénesis y finaliza entre el año y medio y los 3 años (según raza). SEGUNDO TERCERO Entre los 2 ó 3 años y finaliza entre los 12 y 15 años. Caracteriza a la etapa senil. DESCRIPCIÓN En perros de raza Beagle, la concentración basal de Testosterona a nivel periférico y en la vena espermática comienza a aumentar a las 26 semanas de vida y alcanza su máximo nivel hacia los 18 – 20 meses de edad. Se caracteriza por un descenso gradual de la concentración de testosterona, siendo las concentraciones sanguíneas de testosterona en los perros de entre 5 y 10 años de un 60% respecto de los niveles alcanzados durante los primeros 2 años de vida. Esta fase es dependiente de los andrógenos y se caracteriza por un desarrollo hipértrófico exponencial. Generalmente se acepta que, después de los 5 años de edad, la mayoría de los perros (>60%) muestran cierto grado de hipertrofia prostática. La próstata está claramente agrandada e hipertrófica en casi el 100% de los perros de 10 años. La próstata también sufre un cambio de posición, a medida que crece su tamaño, en los perros jóvenes, se ubica en la pelvis y va volviéndose más abdominal hasta que entre los 8 y 12 años se vuelve completamente abdominal. La próstata sufre una involución y se debe a que en los machos ancianos la producción de andrógenos comienza a disminuir lentamente. La próstata constituye la única glándula accesoria importante en el perro. Durante la eyaculación, es responsable de más del 90% del volumen del semen eyaculado, el fluido prostático tiene una función importante para la supervivencia del esperma durante el transporte en la vagina y el útero. La alta concentración de iones zinc cumple una función bactericida previniendo infecciones ascendentes de la vejiga y contribuye a estabilizar las nucleoproteínas que se encuentran en la cabeza de los espermatozoides. Aunque no haya eyaculación, la secreción basal prostática entra constantemente en el conducto excretor y en la uretra prostática. La estimulación sexual favorece la contractilidad de las células musculares lisas de la cápsula y estroma prostático, de esta forma cuando un perro está en presencia de una hembra en celo, su próstata se contrae y el fluido prostático circula por el conducto prostático excretor hasta la uretra prostática, donde las contracciones peristálticas uretrales lo llevaran a lo largo de la uretra peneana hasta la punta del pene. Si no hay micción, estimulación sexual o eyaculación que promuevan la contracción peristáltica uretral, la presión de la uretra mueve el fluido prostático cranealmente hacia la vejiga urinaria (reflujo del fluido prostático). 3 ¿Usted sabía que...? ...La HPB... Se presenta en el 80% de los perros mayores de 5 años. De esta forma, las células epiteliales exfoliativas prostáticas, eritrocitos y leucocitos provenientes de la próstata, de los conductos excretores o de los testículos pueden acabar en la vejiga urinaria. Por tanto, el urianálisis será un instrumento diagnóstico importante en la evaluación de la patología del tracto reproductor. HIPERPLASIA PROSTÁTICA BENIGNA edad la próstata puede desarrollar una mayor sensibilidad a la testosterona o responderá un cambio en el ratio testosterona/ estrógenos en términos de crecimiento glandular, con lo que menores niveles de testosterona mantienen próstatas más grandes en perros geriátricos. En resumen, el crecimiento de la próstata se relaciona con el descenso en la relación testosterona/estrógenos que se produce a medida que el animal envejece. INFLUENCIA DE ANDRÓGENOS EN EL PROCESO QUE CONDUCE A LA HIPERTROFIA DE PRÓSTATA Es el trastorno prostático canino más frecuente, ya que más del 80% de los perros enteros mayores de 10 años, desarrollan pruebas histológicas de HPB al envejecer y esta patología solo se observa en el perro y en la especie humana. Esta anormalidad es la más frecuente que presenta la glándula y acompaña también al resto de las patologías prostáticas. La HPB se caracteriza por un aumento del número de células epiteliales (hiperplasia) y un aumento del tamaño de las células epiteliales (hipertrofia), pero el aumento del número de células es más marcado, de hecho se utiliza el término HPB por esta razón. La etiología de la HPB no está suficientemente aclarada, sin embargo, se relaciona con un desequilibrio hormonal a medida que el animal envejece, la concentración plasmática de testosterona disminuye; aunque las concentraciones plasmáticas de estrógenos están incrementadas en perros que padecen HPB. En forma experimental, la HPB se reproduce mucho más fácilmente con un tratamiento combinado de andrógenos y estrógenos que con andrógenos solamente. La DHT que se encuentra dentro de la glándula prostática probablemente sea el principal mediador hormonal de la hiperplasia. En animales afectados se observó concentraciones elevadas de DHT, resultado de la conversión de testosterona por la 5 alfa reductasa. Por otro lado se ha constatado que los estrógenos estimulan la actividad y provocan un aumento en el número de receptores para la DHT. Se ha observado también que en el epitelio glandular de la próstata en animales gerontes que padecen HPB, existen receptores estrogénicos, lo que no ocurre con animales jóvenes sanos. Debido al descenso de las concentraciones séricas de la testosterona y el mantenimiento de los niveles de estrógenos, el ratio de las concentraciones séricas de estas dos hormonas cambia irreversiblemente con la edad, factor importante en el desarrollo de la HPB, con la 4 Consecuencias sobre la salud del perro La HPB puede afectar la salud del perro mediante dos mecanismos: Aumento del tamaño de la próstata, en especial si hay quistes Acumulación de sangre dentro del o de los quistes. A menudo se desarrollan quistes intraparenquitamosos asociados con la hiperplasia. El tamaño y contorno de esos quistes es variable, contienen un líquido que va de transparente a un color ámbar y pueden o no comunicarse con la uretra. La próstata hiperplásica está altamente vascularizada y si una pequeña vesícula de un quiste de una próstata hiperplásica comienza a sangrar se acumulará la sangre dentro del quiste. Si el quiste se comunica con la uretra empezará a gotear sangre por la punta del pene o bien aparecerá en la orina. Si el quiste no se comunica con el lumen uretral, el líquido quístico se acumulará y provocará un aumento rápido del tamaño del quiste. DIAGNÓSTICO Además de la signología anteriormente descrita, es posible apoyarse en las siguientes herramientas. Analisis de sangre y orina: Los signos clínicos de la HPB son las consecuencias mecánicas del incremento en el tamaño de la glándula sobre el recto y las estructuras circundantes. La acumulación de sangre en un quiste prostático puede llevar al desarrollo de prostatitis. El líquido prostático, con su alto contenido de proteínas, es una excelente fuente de nutrientes para las bacterias. La diseminación de bacterias puede provenir desde los riñones, vejiga, testículos y epidídimo por vía hematógena o linfática. La infección prostática puede ser aguda y fulminante o crónica y llevar a la formación de abscesos. Complicaciones y riesgos de la progresión de la HPB Prostatitis aguda y crónica Abscesos prostáticos Quistes prostáticos (14% de la población canina) Peritonitis aguda secundaria a la ruptura de un absceso Signos Clínicos: El animal puede no mostrar ninguna alteración del estado general, manteniéndose alerta y activo, y normalmente el propietario acude al Médico Veterinario reportando un fuerte estreñimiento de su mascota. Dificultad para defecar: Los resultados en los análisis de sangre (hemograma y química sanguínea) no son específicos, el análisis de orina tan solo puede revelar hematuria en los casos donde los quistes puedan drenar su contenido. Test de laboratorio CPSE: La CPSE (Canine Prostatic Specific-arginine Esterase) es una hormona secretada por las células epiteliales prostáticas bajo control androgénico. La HPB provoca un aumento de la CPSE sérica. Otras patologías como tumores o prostatitis no aumentan la concentración en sangre si no van asociadas a HPB. En Europa se ha desarrollado un test CPSE que permite medir la concentración de CPSE en sangre o suero. Tacto rectal: Puede no ser posible palpar la glándula, si ella ha migrado hacia la cavidad abdominal; sin embargo, cuando es posible hacerlo se considera que la hiperplasia es clínicamente significativa cuando resulta difícil pasar el dedo más allá de ella. La glándula es firme y simétrica a la palpación, en algunos casos esponjosa, pero la exploración no provoca dolor. Realizada esta consideración, si no llega a palparse la próstata en la exploración rectal puede deducirse que se encuentra desplazada cranealmente y que este desplazamiento ha sido motivado por un aumento de tamaño, lo cual justifica la realización de pruebas suplementarias. Es el trastorno que se presenta con más frecuencia en los casos de HPB. Por lo general, los dueños refieren que el perro no puede defecar bien, que la deyección tarda mucho tiempo y que en ocasiones, las heces presentan un aspecto aplanado. Debido a su localización, una próstata agrandada puede empujar al recto hacia arriba, y así disminuir el lumen rectal, lo cual provoca tenesmo y a veces dificulta la defecación, más en concreto el dueño indica una desproporción entre el esfuerzo que el animal realiza para defecar y la consistencia de las heces. Según la consistencia y dureza de las heces, éstas pueden tener un aspecto aplanado o en forma de “cinta” o es posible que el perro simplemente no pueda defecar. Pie de foto: Palpación Rectal. Virbac Dificultad al orinar: El agrandamiento de la próstata puede llevar a la oclusión de la uretra. Este signo es el que caracteriza al síndrome en los seres humanos, sin embargo, en los perros es poco frecuente. Lo que suele reportarse con mayor frecuencia es la presencia de goteo hemorrágico fuera de la micción o bien un aumento del flujo prepucial. Infertilidad: La razón es una alteración en la bioquímica del líquido prostático, que no proporciona el medio adecuado para la supervivencia, nutrición y motilidad de los espermatozoides. Presencia o ausencia del surco medio. Aumento de tamaño. Uniformidad y simetría. Aspecto del contorno y consistencia. Posición y movilidad. Presencia o ausencia de dolor. 5 ¿Usted sabía que...? ...El diagnóstico de la HPB ... Se realiza mediante historia clínica, ecografía, palpación rectal y citología. PALPACIÓN RECTAL Volumen simétrico Prostatomegalia Palpación indolora Hiperplasia Benigna Surco mediano disminuido Palpación dolorosa Metaplasia escamosa Ligero incremento de volumen Palpación muy dolorosa Surco mediano normal Palpación dolor moderado Movilidad normal, Volumen asimétrico Prostatitis aguda Prostatitis crónica Abscesos prostático Quistes Paraprostáticos Consistencia nodular, adherencias Tumor prostático DVM Christian Dumon RADIOLOGÍA Aspecto Normal: La próstata tiene forma redonda a ovalada y una opacidad homogénea de los tejidos blandos. En una proyección lateral, el colon se identifica dorsalmente, la superficie prostática craneana está subrayada por una imagen de opacidad adiposa triangular alrededor del cuello de la vejiga urinaria. En un trabajo de investigación se indica que la glándula prostática no debe superar el 70% de la distancia entre el promontorio sacro y el pubis. La longitud normal es de aproximadamente 1,5 veces el ancho de la glándula. Imagen radiológica HPB: La próstata agrandada se evalúa de la siguiente forma: Exámen radiológico. Vista radiográfica lateral del abdomen caudal en el perro. Aspecto radiográfico normal de la próstata: opacidad homogénea de los tejidos blandos, contorno craneano bien defi nido, presencia de imagen de opacidad adiposa triangular (fl echa) entre la glándula prostática y la vejiga urinaria, altura < 70% de la distancia sacro-pubis. Altura de la próstata (línea gruesa), distancia desde el promontorio sacro al pubis (línea fi na). DELPHINE RAULT . Dip. ECVDI - IMVA Cagnes-surMer (Francia) 6 Midiendo el ancho de la glándula. Evaluando el efecto de la masa en el colon dorsalmente y la vejiga en posición craneana. En radiografías laterales, el agrandamiento de la próstata con HPB suele ser moderado. Si el ancho supera más del 90% de la distancia entre el hueso sacro y el pubis, esto suele indicar otro tipo de patologías: neoplasia, absceso o quistes grandes. ECOGRAFÍA La ecografía es un estudio imagenológico preciso que se debe de usar para evaluar la próstata y para diagnosticar y realizar el seguimiento de la HPB y de su tratamiento. Aspecto normal Plano sagital medio en el eje largo de una próstata normal. Parénquima homogéneo ecogénico con una glándula ovalada. Obsérvese el tracto uretral normal e hipoecogénico. Medición de la altura (línea gruesa) y el ancho (línea fina). DELPHINE RAULT - Dip. ECVDI - IMVA Cagnes-sur-Mer (Francia) La próstata es una glándula bilobulada, atravesada en la porción central a dorsal por la uretra y delimitada por una cápsula. Los conductos deferentes penetran la parte dorsocraneal de la próstata y se unen a la uretra al nivel del colículo seminal. La glándula prostática está ubicada en posición ventral con respecto al colon y caudal con respecto al cuello de la vejiga urinaria, en posición abdominal o pelviana. En la última ubicación, la presencia de hueso púbico afecta el abordaje con ecografía. El uso de un transductor curvo con el perro en cuadripedestación puede facilitar la visualización de la glándula. Por lo general se utiliza una sonda con una frecuencia de 7,5 u 8 MHz. El contorno prostático normal está bien delimitado por una cápsula delgada hiperecogénica. Los conductos deferentes no se pueden identificar fácilmente con una ecografía. El tracto uretral aparece como una imagen lineal hipoecogénica en secciones sagitales y como una imagen redondeada hipoecogénica en secciones transversales. Esta referencia se puede utilizar para estandarizar las mediciones de la glándula prostática ya que permite la identificación del plano sagital medio en el eje largo (medición de la altura y longitud de la próstata) y de una imagen transversal simétrica (medición del ancho). El tamaño, la posición y la ecogenicidad de la próstata varían según la edad. Sección transversal de una glándula prostática normal Obsérvese la imagen hipoecogénica de la porción central a dorsal de la glándula correspondiente a la uretra. Medición del ancho (línea). DELPHINE RAULT - Dip. ECVDI - IMVA Cagnes-sur-Mer (Francia) Imágenes de próstatas afectadas por HPB. Mimouni P.¹, Noullet M.¹, Albouy M.², Sanquer A.² ¹ Veterinary clinic, L’Isle-Jourdain, France; ² Virbac S.A, Francia Hiperplasia Prostática Benigna La glándula prostática aparece redondeada en la sección sagital. La ecogenicidad puede ser variable pero por lo general disminuye y la textura se vuelve más gruesa. El parénquima puede permanecer homogéneo pero por lo general se desarrollan quistes anecoicos. Con menor frecuencia, se observan focos hiperecogénicos, que pueden corresponder a tejido o fibrosis diseminados1. Es importante evaluar el número y el tamaño de los quistes para el seguimiento. Las mineralizaciones no son frecuentes en la HPB. En un estudio se demostró que en caso de HPB, se modifica el flujo sanguíneo, con aumento de la velocidad sistólica y diastólica máxima y del tiempo promedio hasta la velocidad máxima de las arterias deferentes fuera y dentro de la glándula4. 7 La HPB puede complicarse por infecciones. Además, en casos graves de HPB con remodelado evidente, es bastante común incluir en el diagnóstico diferencial inflamación, infección o neoplasia. Por lo tanto, la evaluación de los ganglios linfáticos ilíacos mediales, una aspiración por aguja fina guiada por ecografía o una biopsia son importantes. EVALUACIÓN DEL VOLUMEN PROSTÁTICO MEDIANTE ECOGRAFÍA Citología Estudio de la 3ª fracción del eyaculado o del líquido obtenido por masaje prostático (el flujo prepucial aporta pocos datos). Sospecha de HPB ante la presencia de células epiteliales cilíndricas de aspecto normal, más grandes y numerosas (a veces agrupadas) y de eritrocitos. Biopsia prostática DIÁMETROS Para confirmar plenamente el diagnóstico sería preciso recurrir a la biopsia, sin embargo, en medicina veterinaria, rara vez se realiza en casos de HPB no complicada, puesto que es suficiente el conjunto de evidencias radiológicas, ecográficas y obtenidas a través del tacto rectal de prostatomegalia, en ausencia de otra sintomatología aparte de la constipación y el tenesmo. ALTURA: Corte Transversal ANCHURA: Corte Transversal LONGITUD: Corte Longitudinal TRATAMIENTO La orquiectomia es el tratamiento de elección en el caso de la HPB, es un procedimiento simple, definitivo y carente de efectos secundarios. La involución de la próstata comienza a los pocos días de la intervención, es evidente a las dos semanas y continua durante un periodo de 2 a 3 meses. La disminución del tamaño prostático llegará hasta el 70%, con la resolución definitiva del problema. Sin embargo, existen casos en donde el paciente no puede ser sometido al procedimiento debido a riesgo anestésico, complicaciones postoperatorias (infecciones) o por decisión del dueño, ya que tal vez el ejemplar sea un semental o por simple idiosincrasia del dueño. Existen alternativas farmacológicas para el manejo de la HPB, a continuación se presenta un cuadro que resume las principales alternativas exploradas en otros países: FÁRMACO DOSIFICACIÓN COMENTARIO E. SECUNDARIOS 1 -4 mg/Kg vía SC o IM El efecto inicia de 2 a 4 días Se manifiesta a las 3 semanas. Si no hay efecto deseado en 8 días repetir el tratamiento. Repetir el tratamiento 1 mes más tarde. Obesidad Poliuria/polidipsia Disminución de líbido Alteración de la espermatogénesis Repuesta a partir de la 5ª semana en el 85% de los animales tratados. El efecto dura entre 4 y 6 meses. Obesidad Poliuria/polidipsia Disminución de líbido Alteración de la espermatogénesis Riesgo diabetogénico Fármaco muy costoso No registrado su uso para veterinaria Bien tolerado Aparición lenta de la respuesta (en algunos casos hasta más de 1 mes) Reparación de la HPB lenta Inhibe la liberación de FSH/LH Sin efectos secundarios Comercializado con otro fin: control de la reproducción (esterilización temporal). Antiandrógenos Acetato de delmadinona Progestágenos Acetato de medroxiprogesterona 3 – 5 mg/kg vía SC Dosis única Acetato de megestrol 2.2 mg/kg/día No más de 2 semanas Inhibidores de la 5 alfa reductasa Finasterida 0.1 – 1 mg/kg/día por 20 días Análogos o agonistas de la GnRH Deslorelina 8 Implante 6 ó 12 meses ...Ypozane ... Trata sin castrar. ® Es conveniente, que junto a la aplicación de estos fármacos, se instituya un tratamiento sintomático de los procesos secundarios que suelen acompañar a los casos avanzados. Por una parte tratar el estreñimiento con dietas adecuadas, laxantes y enemas durante algunos días. Tratar los problemas urinarios como son la atonía vesical y retención urinaria. ACETATO DE OSATERONA ® Antagonismo competitivo del acetato de osaterona sobre el receptor androgénico. En las células prostáticas, el acetato de osaterona también compite con los andrógenos naturales en las células prostáticas en la unión con los receptores para andrógenos. La fuerte afinidad del acetato de osaterona por los receptores de andrógenos favorece la formación de un complejo fármaco-receptor. Este nuevo complejo es estable y completamente inactivo. Por lo tanto, los genes dependientes del receptor para andrógenos no se activan y se interrumpe la síntesis de nuevo material. MECANISMO DE ACCIÓN DEL ACETATO DE OSATERONA (Ypozane ) El acetato de osaterona es un anti andrógenico innovador, potente y seguro, cuyo órgano blanco es la próstata. Actúa directamente sobre los mecanismos responsables de las modificaciones del parénquima de la próstata. El acetato de osaterona es un anti androgénico (antagonista androgénico), lo que implica que es capaz de bloquear la acción de los andrógenos por ocupar los receptores específicos a estos, previniendo o bloqueando los efectos biológicos de los andrógenos sobre los tejidos blanco del cuerpo. Tanto el acetato de osaterona (Ypozane®), como su principal metabolito exhiben una potente actividad anti androgénica. Características farmacocinéticas y farmacodinámicas. Después de una absorción rápida y completa desde el tracto digestivo (100%) y un efecto de primer paso en el hígado (70% de biodisponibilidad) con la producción del principal metabolito PB-1. El acetato de osaterona rápidamente difunde hacia el tejido prostático desde el flujo sanguíneo. El transporte del acetato de osaterona (Ypozane®) y del PB-1 en la sangre es mediado por proteínas plasmáticas. Inhibición de la captación de testosterona por el acetato de osaterona Como describimos con anterioridad, tanto la testosterona como la DHT juegan un papel primordial en el desarrollo de la HPB. El primer paso, en los mecanismo descritos anteriormente, es la penetración de la testosterona circulante hacia las células prostáticas. Ypozane® inhibe la captación de la testosterona por la próstata. Como consecuencia, la concentración de andrógenos (Testosterona/DHT), en el tejido prostático disminuyen rápidamente después de la administración de Ypozane®. Corto periodo de administración La dosis es de 0,25 a 0,5 mg/kg de acetato de osaterona por vía oral, una vez al día, durante 7 días. Este es el régimen terapéutico óptimo para obtener los mejores resultados clínicos, está basado en la farmacocinética del acetato de osaterona y su modo específico de acción en el ámbito prostático. Después de una administración única, la persistencia del acetato de osaterona en el organismo es prolongada (T1/2 = 100h). La osaterona se elimina principalmente en las heces a través de la excreción biliar y en la orina. Administraciones repetidas de osaterona por vía oral resultan en una mayor acumulación en el organismo, en correlación con su larga vida media. Se mantienen concentraciones plasmáticas efectivas durante mucho tiempo tras la interrupción del tratamiento. La osaterona difunde y se acumula en el tejido prostático, donde ejerce su acción sobre la ruta de los andrógenos incluso a dosis bajas. La inhibición de los andrógenos en la próstata es prolongada y explica el efecto duradero del Ypozane® 9 Eficacia Se realizaron diferentes estudios para evaluar la eficacia del producto, los principales parámetros a evaluar son la calificación de los signos clínicos asociados a la HPB así como la medición del volumen prostático. Se validó el intervalo de dosificación entre 0,25 y 0,5 mg/kg/ día de acetato de osaterona durante 7 días como el óptimo para proveer un tratamiento efectivo de la HPB. Dosis inferiores a 0,25 mg/kg/día demostraron ser menos efectivas en la reducción del tamaño prostático. En cambio, las dosis superiores no ofrecieron una mayor reducción significativa del volumen prostático. Una rápida mejoría de los signos Los perros con una próstata hiperplásica sufren día a día malestar, dolor, estreñimiento y/o trastornos urinarios. Es por eso que es necesario mejorar los signos de estos pacientes lo antes posible. La rapidez de la acción de Ypozane® se evaluó en un estudio clínico de campo 16. Se reclutaron 68 perros de distintas razas a partir de las sospechas de hiperplasia benigna de próstata confirmada por ecografía. Todas las mediciones del volumen prostático fueron realizadas por el mismo experto mediante ecografía (D0, D7, D14). Parámetros evaluados en el estudio Cada uno se puntuó entre 0 y 3 de acuerdo a la severidad y se sumaron todos para calcular la puntuación clínica. Se administró Ypozane® de acuerdo a las instrucciones de etiqueta (0,25 mg/kg de acetato de osaterona) una vez al día durante 7 días a 20 perros. Se detectó un inicio temprano de la acción de Ypozane®. Tras sólo una semana de la primera administración, el volumen prostático había disminuido un 27% y se notaban los beneficios clínicos. Por ejemplo, la puntuación clínica sufrió una reducción brusca, de 2,0 a 0,68 en el mismo periodo. A las 2 semanas, el tamaño prostático había disminuido un 40% y los signos clínicos casi habían desaparecido (puntuación clínica cercana a 0). 2.5 Purificación clínica ico ico át V Como consecuencia de la reducción del volumen prostático, Ypozane® proporciona un alivio rápido de los signos que se mantiene en el tiempo. Los signos desaparecen (puntuación clínica = 0) en más del 50% de los perros tratados con Ypozane® tras dos semanas. A los dos meses, la mayoría de los perros (86%) no presenta signos. En general, se observó curación clínica en el 92% de los perros que se beneficiaron del tratamiento con Ypozane®. Evolución de los síntomas durante y después de la primera semana de tratamiento Ypozane® Evolución del volumen prostático durante y después de la 1ra. semana de tratamiento por Ypozane® Vol u El acetato de osaterona (Ypozane®) mejoró dramáticamente la condición clínica de los perros en las primeras dos semanas. Ypozane®reduce el volumen prostático aproximadamente en un 40% a lo largo de 2 semanas, llegando al 45% respecto al inicio a los 2 meses. La reducción se mantiene hasta 6 meses, con un máximo de eficacia registrada a los 4 meses (46%). La fuerte y selectiva afinidad del acetato de osaterona por los receptores de andrógenos es la responsable del mantenimiento notable de la reducción del volumen prostático a lo largo del tiempo. 2 1.5 1 0.5 0 0 7 14 Tiempo (días) 10 21 Reducción del vol. prostático (%) Descarga genital sanguinolenta no coincidente con la micción Estreñimiento o tenesmo Hematuria o presencia de sangre en el semen Problemas urinarios Incontinencia Volúmen prostático 0.15 50% de reducción Efecto a largo plazo: El efecto a largo plazo se evaluó en un estudio multicéntrico europeo. Se incluyó a ciento cuarenta y dos perros que presentaban los signos clínicos habituales de HPB a los que se diagnosticó un aumento anómalo del volumen prostático mediante ecografía. Los parámetros a evaluar fueron los que se describieron anteriormente, además el producto fue comparado contra el acetato de delmadiona, un progestágeno registrado, en algunos países de Europa, para su uso en HPB y problemas de hipersexualidad. Resultados Signos clínicos: en prostá um ol en pros t t m NB: los diámetros prostáticos se especifican en la izquierda de cada imagen ecográfica. Nótese la disminución marcada de todos los diámetros prostáticos (altura, anchura y profundidad) que causan una descompresión de los órganos circundantes y en consistencia, una mejoría de los síntomas asociados. Cambio relativo en el volumen prostático tras la administración de Ypozane® 10 0 -10 -20 -30 -40 -50 -60 0 60 120 Tiempo (días) 180 El tamaño de las burbujas es proporcional al tamaño de la próstata La HPB es fácil de controlar con Ypozane ® Ignorarla puede ser peligroso. Intervalo entre tratamientos Perfil de seguridad La mejoría clínica óptima tras la administración de Ypozane® se mantiene durante 6 meses. Se mantiene una reducción moderada de la expresión de los signos clínicos a partir de entonces y hasta cerca de un año. También se registró que el volumen de la próstata aumenta de forma significativa tras los 6 meses, y a los 9 meses causa la recurrencia de los signos. En consecuencia, debería recomendarse la repetición del tratamiento cada 6 meses para prevenir la reaparición de los signos en la mayoría de los perros. Varios estudios realizados determinaron la baja toxicidad del acetato de osaterona en perros tras una administración única. Por ejemplo, la DL50 se encuentra por encima de los 2.000 mg/kg en perros, muy por encima de la dosis terapéutica diaria. Se registraron pocas reacciones adversas tras administraciones repetidas de dosis altas de acetato de osaterona durante largos periodos de tiempo. Se estableció un índice terapéutico de 10, lo que proporciona una gran seguridad en el uso diario del producto. Tratamiento de la prostatitis concomitante Margen de seguridad En condiciones normales, los mecanismos fisiológicos de defensa previenen la proliferación de bacterias en la próstata. En perros con HPB, estos mecanismos están alterados y la formación de quistes en la próstata predispone al crecimiento bacteriano. A menudo, la prostatitis es, por lo tanto, secundaria a la HPB. En el estudio europeo de eficacia, 1711 perros mostraron signos clínicos concomitantes de prostatitis (descarga uretral purulenta, hipertermia). La combinación de Ypozane® con los antibióticos apropiados (cefalexina, amoxicilina, marbofloxacina) produjo una remisión similar de los signos que los registrados en perros con HPB simple. A las dos semanas de haber iniciado el tratamiento, el 63,6% de los perros se hallaban en remisión clínica. La curación clínica se registró en el 90,8% de los perros a lo largo del periodo de observación. La reducción del volumen prostático fue similar al de los perros con HPB no complicada. Se desconoce la incidencia de las infecciones prostáticas en perros, pero se cree que la prostatitis crónica es un problema común e infradiagnosticado19. Un quiste prostático no tratado puede transformarse en absceso prostático. Los abscesos prostáticos son difíciles y caros de tratar. La dificultad para controlar las infecciones prostática y la recurrencia de las infecciones urinarias son habituales. Ahora resulta fácil mantener la prostatitis bajo control con Ypozane® y los antibióticos apropiados. Mínimos efectos secundarios observados en perros geriátricos durante los estudios de campo. Se trató a 175 perros con Ypozane® siguiendo las instrucciones del prospecto en tres estudios clínicos de campo. La edad media de los perros era de 9 años, con un máximo de 17 años. Es decir, una población predominantemente geriátrica, teóricamente más susceptible. Los resultados globales de seguridad fueron excelentes. Sólo se registraron episodios adversos menores. FRECUENCIA DE INCIDENTES ADVERSOS REGISTRADOS EN EL CAMPO EFECTOS ADVERSOS FRECUENCIA Consumo de alimentos incrementado 17.7 % Cambios comportamentales 1 5.7 % Aumento del consumo de agua 2.9% Incidentes digestivos (vómitos y diarrea) 2.3% Más sociable afectuoso, más activo, menos excitado/agresivo más tranquilo, por el contrario ansioso. Todas las reacciones adversas fueron leves y transitorias. Excepto en un perro con diarrea, el tratamiento no tuvo que interrumpirse y los perros se recuperaron espontáneamente. El aumento del apetito, que fue el efecto adverso observado con mayor frecuencia, puede controlarse fácilmente regulando la cantidad de alimento administrada al animal. 11 Publicación Trimestral de Actualización Científica y Tecnológica para Médicos Veterinarios. Acetato de Osaterona (Ypozane®) Bibliografía 1. Wanke M Gobello C. Reproducción en caninos y felinos domésticos. Edit Intermédica, Buenos Aires Argentina 2006 2. Prats Esteve. Patología protática canina, Edit Intermédica, Buenos Aires Argentina 2009 3. Pratique vét de l’Animal de Compagnie.SPÉCIAL HYPERPLASIE BÉNIGNE DE LA PROSTATE, Association Française des Vétérinaires pour Animaux de CompagnieSupplément au n°382007. 4. Shidaifat F. et al. 2004. Effect of androgen ablation on prostatic cell differentiation in dogs. Endocr. Res. 30 (3). 327-334. 5. J.A. Barsanti and D.R.Finco. Medical management of canine prostatic hyperplasia Current Veterinary Therapy XII. Kirk R.W. Philadelphia WB Saunders Co, 1995, 1033-1034 6. Allix V. et al. Pharmacokinetics of osaterone after repeated oral administration at 0.25 mg/ kg/day for 7 days. Proceedings of the 31th World Small Animal Veterinary Congress WSAVA 2006, 834-835. 7. Tsutsui T et al. 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