vitamina d - Montpellier

VITAMINA D
Autores
María Belén Zanchetta
Especialista en Endocrinología, UBA
Magister en Osteología y Metabolismo Mineral, USAL
División Endocrinología Hospital de Clínicas José de San Martín
Instituto de Investigaciones Metabólicas (IDIM)
mbzanchetta@idim.com.ar
Erich Fradinger
Bioquímico.
Director Técnico de Laboratorio
Instituto de Investigaciones Metabólicas (IDIM)
SEPARATA LÍNEA MONTPELLIER 2009 - VOL. 17 N°6
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INDICE
INTRODUCCIÓN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
Datos históricos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
Cronología . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
Sistema Endócrino de la Vitamina D. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
FISIOLOGÍA DE LA VITAMINA D . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
- Bioactivación de la vitamina D. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
- Metabolismo de la vitamina D. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
- Transporte de la vitamina D . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
- Receptor de vitamina D. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14
ACCIONES CLÁSICAS DE LA VITAMINA D: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
- Acción intestinal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
- Acción renal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
- Acción ósea. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20
- Acción en las glándulas paratiroideas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22
ACCIONES NO CLÁSICAS DE LA VITAMINA D . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
- Vitamina D y Cáncer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
- Modulación del Sistema Inmune . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26
- Diabetes tipo 1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28
- Sistema renina angiotensina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29
- Psoriasis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29
- Acción músculo esquelética. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29
VALOR ADECUADO DE VITAMINA D . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30
PREVALENCIA DE HIPOVITAMINOSIS D EN LA REPÚBLICA ARGENTINA . . . . . 33
RECOMENDACIONES DIARIAS Y TOXICIDAD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35
CONCLUSIÓN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37
REFERENCIAS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38
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INTRODUCCIÓN
La vitamina D es una prohormona producida en la piel a través de la irradiación por luz ultravioleta del 7- dehidrocolesterol. Es biológicamente inerte y debe ser metabolizada a 25-hidroxivitamina
D3 en el hígado y luego a 1,25- dihidroxivitamina D3 en el riñón. Esta última es la forma hormonal
de la vitamina D y actúa uniéndose a un receptor nuclear para llevar a cabo numerosas funciones,
incluyendo la absorción de calcio y fósforo en el intestino, la movilización de calcio del hueso y la
reabsorción de calcio renal. Además tiene muchas funciones no relacionadas con el metabolismo del
calcio, fuente de extensas investigaciones.
Esta separata propone ser una descripción de las características fisiológicas, endocrinológicas y
moleculares de la Vitamina D, de sus acciones calcémicas y no calcémicas, de la importancia de sus
valores adecuados y de la situación argentina con respecto a su déficit.
Datos históricos
El inicio de la revolución industrial en Inglaterra a finales de los años 1700, introdujo un nuevo flagelo: el raquitismo. La enfermedad propiamente dicha fue descrita primero por los médicos Daniel
Whistler en 1645 y Francis Glisson en 1650, pero era relativamente poco frecuente (2,3,4). Sin
embargo, en el siglo XIX, con más y más familias emigrando de la vida rural al trabajo en las fábricas de las ciudades industriales el raquitismo se convirtió en una plaga en toda Europa. Los síntomas de la enfermedad eran inconfundibles. Los huesos de los infantes afectados eran blandos, como
cartílagos, y los niños tardaban en sentarse, gatear y caminar. Al crecer, sus huesos blandos se doblaban bajo el peso adicional, dejándolos con las obvias marcas del raquitismo. Los niños raquíticos
también sufrían de tetania: espasmos dolorosos de las manos, los pies y la laringe, incluso con dificultad para respirar, náuseas y convulsiones. Esta condición, que más adelante se supo que se debía
a una insuficiencia sintomática de calcio, a menudo era tan grave que los niños morían.
Durante el siglo XIX, hubo reportes de casos esporádicos de curas para el raquitismo (1). Se empezó a observar una diferencia notable de la prevalencia de la enfermedad entre las poblaciones rurales y urbanas, adjudicándole esta asimetría a la mayor exposición solar en las zonas rurales. En 1892,
el científico británico T. Palm encontró una relación entre la distribución geográfica del raquitismo
y la proporción de luz solar en la región (1).
Siguiendo esta línea de investigación, en 1913, H. Steenbock y E. Hart, de la Universidad de
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Wisconsin, reportaron que cabras en producción de leche mantenidas en ambientes interiores se
descalcificaban, mientras que las mantenidas al aire libre no lo hacían (1). Seis años después, en 1919,
el científico alemán K. Huldschinsky realizó un experimento notablemente innovador, curando niños
con raquitismo utilizando luz ultravioleta producida artificialmente. Dos años después, los investigadores Alfred F. Hess y L. F. Unger de la Universidad de Columbia mostraron que con simplemente
exponer a los niños raquíticos al sol, podían curarlos de la enfermedad (5).
Mientras tanto, en el campo de la nutrición, el médico inglés Sir Edward Mellanby, que buscaba
alguna deficiencia dietética como causa del raquitismo, decidió en 1918 experimentar con avena.
Alimentó a perros exclusivamente con avena. Sin darse cuenta, también mantuvo a los animales en
espacios interiores durante el experimento, y por lo tanto les indujo el raquitismo. Cuando le curó
la enfermedad a los perros dándoles aceite de hígado de bacalao, Mellanby naturalmente acreditó la
cura a la recientemente identificada vitamina A del aceite descripta por McCollum (6,7).
Al enterarse de los experimentos de Mellanby, McCollum decidió llevarlos más adelante. En su propio trabajo de aislar la vitamina A, McCollum había encontrado que ciertos alimentos pueden contener más de una sustancia complementaria. Entonces diseñó una serie de experimentos ingeniosos
para desarrollar los descubrimientos de Mellanby y descubrir qué más pudiera tener que ofrecer el
aceite de hígado de bacalao. Empezó por calentar y airear el aceite para destruir su vitamina A. El
aceite así tratado dejó de curar la ceguera nocturna pero continuó siendo eficaz contra el raquitismo. Aparentemente, el responsable era un nutriente esencial desconocido. En la publicación de sus
experimentos en 1922, McCollum siguió la designación de vitaminas en orden alfabético y, como
recientemente se había nombrado a las vitaminas B y C, llamó al nuevo milagro “vitamina D” (8).
Entonces, a principios de 1920 el mundo tenía aparentemente dos curas para el raquitismo: aceite
de hígado de bacalao e irradiación, o sea, exposición a luz solar o a luz ultravioleta. A pesar de esta
promesa, la enfermedad continuó siendo difícil de controlar. Aunque los médicos sabían que la luz
solar era esencial para los huesos de los jóvenes, las calles de las ciudades industriales seguían tan
cargadas de humo y sin sol como siempre. Y no era fácil cambiar las costumbres dietéticas de la
gente para que incluyan las dosis prescritas de aceite de hígado de bacalao.
Luego vinieron una serie de experimentos que fusionaron los hallazgos de nutrición y los referentes a la irradiación abriendo el camino a una cura ampliamente disponible para el raquitismo. En
1923, Harry Goldblatt y Katherine Soames identificaron que cuando un precursor en la piel
era irradiado con luz solar o ultravioleta, una sustancia equivalente a la vitamina liposoluble era producida (9). Alfred Hess Y Mildred Weinstock confirmaron el concepto: “la luz equivale a la vitamina D”. Cortaron un pequeño pedazo de piel, lo irradiaron con luz ultravioleta y alimentaron con
ello a ratas raquíticas. Esta piel irradiada resultó en una protección total contra el raquitismo mientras que la piel no irradiada no tenía ningún efecto (10,11).
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A principios de 1920, dos equipos de científicos, H. Steenbock y A. Black, y Hess y Weinstock,
siguieron esta trayectoria de la investigación, así como la información de Huldschinsky, y encontraron que la irradiación producía una sustancia que parecía funcionar contra el raquitismo tan bien
como la vitamina D del aceite de hígado de bacalao. Steenbock patentó en 1924 el proceso de irradiación de alimentos utilizando luz ultravioleta (1).
Hacia 1924, la parte práctica de la batalla contra el raquitismo ya se había ganado. Los niños empezaron a consumir leche y pan irradiados y el peligro inminente de una enfermedad epidémica se
redujo a un evento histórico casi olvidado. Sin embargo, la marcha hacia la comprensión de la vitamina D estaba recién empezando. Continuó la búsqueda para encontrar en los alimentos y en la piel
la sustancia exacta que era activada por la irradiación ultravioleta. Varios equipos de investigadores,
Steenbock y Black, de Wisconsin, Hess, Weinstock y F. Dorothy Helman de la Universidad
de Columbia; y O. Rosenheim, y T. A. Webster del National Institute for Medical Research de
Londres, confirmaron que la sustancia se encuentra en grasas animales y vegetales. Además, comprobaron que se encuentra en la fracción de grasas que se sabe que contiene moléculas esterólicas. Los
investigadores encontraron que el colesterol purificado (un importante esterol animal) y los fitoesteroles (esteroles vegetales), ninguno de los cuales tiene propiedades antirraquíticas, se convierten
en antirraquíticos por medio de radiación ultravioleta (1).
El trabajo del químico orgánico Adolf Windaus en Alemania, determinó la identidad molecular de
la vitamina D. Windaus aisló tres formas de la vitamina: dos derivadas de esteroles vegetales irradiados, a las que llamó D1 y D2, y una derivada de piel irradiada, a la que llamó D3. Windaus recibió
el Premio Nóbel de Química en 1928 por su “investigación de la estructura de esteroles y su incumbencia con las vitaminas” (12).
A principios de los años `50 se empezaron a conocer otras acciones fisiológicas de la vitamina D. El
investigador sueco Arvid Carlsson hizo el descubrimiento de que la vitamina D puede en realidad
quitar calcio a los huesos cuando el organismo lo requiere. Aproximadamente al mismo tiempo, el
bioquímico noruego R. Nicolaysen, quien había estado estudiando diferentes dietas de animales por
muchos años, concluyó que la absorción de calcio de los alimentos es controlada por un “factor
endógeno” desconocido que alerta al intestino de la necesidad de calcio (1).
Entre 1968 y 1971, los investigadores lograron progresar mucho en su comprensión del proceso
metabólico de la vitamina D y su actividad fisiológica. En 1968, un equipo dirigido por Héctor
DeLuca de la Universidad de Wisconsin aisló una sustancia identificada como 25-hidroxivitamina
D3 que, según se demostró más adelante, era producida en el hígado (13). Durante los dos años
siguientes, Anthony Norman y E. Kodicek, reportaron independientemente la existencia de un segundo metabolito activo. Kodicek y David R. Fraser mostraron que este segundo metabolito era producido en el riñón. Finalmente, en 1971 los tres grupos de investigación publicaron documentos en
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los que reportaron la estructura química molecular de este metabolito, al que se le identificó como
1,25-dihidroxivitamina D3 (17).
Recién en la segunda mitad del siglo XX se reclasificó a la forma activa de la vitamina D como una
hormona que controla el metabolismo del calcio. En 1975, Mark R. Haussler de la Universidad de
Arizona reportó el aislamiento del receptor nuclear de la vitamina D. A medida que se buscaron
estos receptores se fueron encontrando en múltiples tejidos del organismo, lo que abrió la puerta
al fascinante universo de las acciones no calcémicas de la vitamina D (1).
Al ingresar al siglo XXI, reconocemos que la investigación científica básica llevada a cabo en los dos
siglos anteriores, no sólo ha desenmarañado la función de la elusiva vitamina D, sino que también nos
ha proporcionado métodos para proteger la salud de adultos y de niños. Los investigadores están
buscando nuevas aplicaciones para la vitamina D y sus influencias parecen cada vez más amplias.
Cronología
Siglo XVII Daniel Whistler (1645) y Francis Glisson (1650) describen el raquitismo por primera vez
(2,3).
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1918
Mellanby cura la enfermedad con aceite de hígado de bacalao (6,7).
1919
K. Huldschinsky cura el raquitismo utilizando luz ultravioleta producida artificialmente.
1922
E. McCollum nombra a la nueva sustancia descubierta “vitamina D” (8).
1924
Harry Goldblatt y Katherine Soames, H. Steenbock y A. Black, y Alfred Hess y Mildred
Weinstock descubren independientemente que la irradiación de ciertos alimentos con
luz ultravioleta los convierte en antirraquíticos (9,10,11,5).
1927
A. Windaus, O Rosenheim, y T. A. Webster deducen que el ergosterol es probablemente
la sustancia madre de la vitamina D en los alimentos.
1931
F. A. Askew define la composición química de la forma de vitamina D encontrada en alimentos irradiados (ahora llamada ergocalciferol), derivada de la molécula precursora
ergosterol.
1936
Windaus deduce la estructura química de la vitamina D3 producida en la piel (ahora
conocida como colecalciferol), e identifica la estructura de su molécula madre, 7-dehidrocolesterol (12).
1960
El bioquímico W. Farnsworth Loomis propone que el color de la piel está determinado
por las necesidades de vitamina D. A medida que el hombre se fue trasladando de regio-
nes cercanas al ecuador a regiones de latitudes más altas, su piel se fue deshaciendo de
la melanina para poder absorber luz ultravioleta y generar vitamina D.
1968
Héctor DeLuca y sus colaboradores aíslan un metabolito activo de la vitamina D y lo
identifican como 25-hidroxivitamina D3. Más adelante demuestran que la sustancia es
producida en el hígado.
1970
Los investigadores descubren la acción de la vitamina D en el sistema endócrino y en la
regulación del calcio.
1971
Tres grupos de investigación identifican la estructura químico-molecular de la forma final
activa de la vitamina D como 1,25-dihidroxivitamina D3, que es finalmente reclasificada
como una hormona.
1975
Haussler confirma el descubrimiento de una proteína receptora que enlaza el metabolito activo de la vitamina D al núcleo de células en el intestino.
1980
El científico japonés Tatsuo Suda descubre que añadir la hormona a células malignas
de leucemia incipiente, causa que las células se diferencien, maduren y detengan su crecimiento (71). Un equipo japonés de investigación e, independientemente, Michael F.
Holick y sus colaboradores, muestran que la vitamina D inhibe el crecimiento de las
células de la piel.
1985
Manolagas descubre que la Vitamina D puede modular el sistema inmune.
Sistema Endócrino de la Vitamina D
Las proteínas transmembrana que detectan la concentración plasmática de calcio (Receptor sensor de
calcio) se encuentran en las glándulas paratiroideas. Cuando la calcemia baja por debajo de lo normal,
estos receptores acoplados a proteína G estimulan la secreción de paratohormona (PTH). La PTH se
dirige a los osteoblastos y a las células del túbulo contorneado proximal en segundos. Estas células del
túbulo proximal sirven como glándula endócrina para la hormona vitamina D. En ellas la concentración
de 1α-hidroxilasa está marcadamente elevada y se produce la activación de la vitamina D, formando la
1,25-dihidroxivitamina D3 o calcitriol. El calcitriol estimula la absorción intestinal de calcio y junto con
la PTH estimula la movilización de calcio del hueso y la reabsorción tubular renal. El resultado de esta
cascada de eventos es el aumento de la calcemia que es sensado por el mismo receptor, con lo cual
se inhibe la salida de PTH frenando el estímulo para la activación renal de la vitamina D.
Si la concentración de calcio sérica es demasiado alta las células C de la glándula tiroides secretan
el péptido de 32 aminoácidos calcitonina, que bloquea la salida de calcio del hueso actuando sobre
los osteoclastos directamente (55).
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FISIOLOGÍA DE LA VITAMINA D
Verdaderamente esta “vitamina” es un esteroide que se produce en la piel por la acción solar. Es
biológicamente inerte y debe pasar dos hidroxilaciones sucesivas en el hígado y el riñón para convertirse en la hormona esteroidea 1,25-dihidroxivitamina D3. Su principal función biológica es mantener la calcemia en el rango normal. Lo logra aumentando la eficiencia de la absorción intestinal del
calcio ingerido con la dieta y favoreciendo junto con la hormona paratiroidea la maduración de los
osteoclastos en el hueso que luego movilizarán calcio de los depósitos óseos a la circulación.
Bioactivación de la vitamina D
La vitamina D puede ser obtenida por la dieta o por la acción de los rayos ultravioletas en la piel. En
la dieta se encuentra en los pescados oleosos como el salmón, la sardina o el aceite de hígado de
bacalao. El 7-dehidrocolesterol presente en la membrana plasmática adsorbe los fotones de los
rayos ultravioletas que atraviesan la epidermis. La adsorción de estas energías lo transforma en pre
vitamina D3 que al isomerizarse se trasnsforma en vitamina D3. Esta es eyectada de la membrana plasmática hacia el espacio extracelular y llevada por su proteína de transporte a la red capilar
dérmica. En resumen, la vitamina D es producida en la piel por un proceso fotosintético complejo,
actuando sobre un derivado del colesterol -el 7-dehidrocolesterol- para producir la pre vitamina D3,
que es luego lentamente isomerizada termalmente a vitamina D3 (14). Esta vitamina es la forma natural producida en la piel. Cualquier factor que ejerza influencia en el número de rayos ultravioletas que
penetren la piel o la cantidad de 7-dehidrocolesterol en la misma, altera la producción de vitamina D:
momento del día, estación, altitud y latitud, melanina (color de piel), uso de protectores solares y
edad (162). En adultos y niños que dependan del sol para la producción de vitamina D se
recomienda exposición solar directa durante 5 a 15 minutos, desde las 10 am a las 3 pm,
en primavera, otoño y verano, en manos, cara y brazos o en brazos y piernas, dos a tres
veces por semana. (Figura 1)
La vitamina D3 deriva del 7-dehidrocolesterol y es producida en los humanos por efecto de la luz
solar. La vitamina D2 deriva del ergosterol y no es producida en humanos sino que deriva del reino
vegetal. En un estudio en 20 voluntarios sanos la potencia de la vitamina D2 en aumentar los niveles de 25- hidroxivitamina D sérica demostró ser un tercio de la potencia de la vitamina D3.
El primer paso en la activación metabólica de la vitamina D es su hidroxilación en el carbono 25 que
ocurre primariamente en el hígado. Varias enzimas hepáticas citocromo P450 son capaces de esta
hidroxilación. La mejor candidata es la CYP2R1. Esta enzima citocromo P450, antes huérfana, ha
demostrado ser capaz de hidroxilar las vitaminas D3 y D2, estar presente predominantemente en el
8
Figura 1: Fotosíntesis, activación y catabolismo de la Vitamina D. La hormona se produce en la piel a partir del 7-dehidrocolesterol por acción de los rayos ultravioletas para formar la pre vitamina D3, que por acción de la temperatura corporal se
isomeriza a vitamina D3.
hígado y en los testículos y las mutaciones en su gen han sido identificadas en un paciente con niveles bajos de vitamina D y osteomalacia (15,16). Por eso se cree que la CYP2R1 es crítica para el
metabolismo de la vitamina D. Este primer paso está pobremente regulado y depende únicamente
de la concentración del precursor. La tasa de hidroxilación es proporcional a la vitamina D disponible y no hay evidencia in vivo de que la 25 hidroxilación hepática sea una reacción saturable (167).
Esto es diferente a todas las otras hormonas lipofílicas cuyo precursor, el colesterol, se encuentra
disponible en concentraciones mucho mayores (167).
El segundo paso clave en el metabolismo de la vitamina D es la hidroxilación producida por la 1αhidroxilasa que en condiciones fisiológicas ocurre principalmente en el riñón (17). Esta enzima ha
sido clonada y se ha generado un ratón knock out para la misma que exhibe un fenotipo idéntico al
raquitismo dependiente de vitamina D tipo 1. Otros tipos celulares pueden contribuir a los niveles
circulantes en condiciones específicas (embarazo, insuficiencia renal crónica, sarcoidosis, tuberculosis, enfermedades granulomatosas y artritis reumatoidea) (14). Sin embargo, la producción extrarenal de 1,25-dihidroxivitamina D sirve principalmente como un factor autócrino o parácrino con funciones celulares especificas como veremos más adelante. La enzima 1α-hidroxilasa ha sido encontrada en muchas células y tejidos incluyendo la próstata, la mama, el colon, el pulmón, las células beta
pancreáticas, los monocitos y las células paratiroideas (18).
Regulación
La actividad de la 1α-hidroxilasa renal está regulada muy estrechamente lo que es consecuente a la
potente actividad de su producto en la homeostasis del calcio. A medida que aumentan las concen-
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traciones de calcitriol, disminuyen las cantidades de la enzima 1α-hidroxilasa y aumentan las de la
24-hidroxilasa que corta la cadena lateral de la 25-hidroxivitamina D y del calcitriol. La misma 1,25dihidroxivitamina D inhibe a la hidroxilasa renal, limitando sus niveles circulantes para evitar intoxicaciones. Aunque los efectos in vivo se deben en parte al aumento de calcio y fósforo y a la consiguiente disminución de la PTH, en células de cultivo renales se ha observado una supresión directa de la 1α-hidroxilasa (32,33).
La ingesta de calcio en la dieta puede regular la enzima directamente a través de cambios en la calcemia e indirectamente a través de la PTH (19). La estimulación de la 1α-hidroxilasa por la hipocalcemia es severamente debilitada aunque no eliminada por la paratiroidectomía (20). La supresión
directa de la actividad de la 1α-hidroxilasa y de su ARNm por el calcio ha sido demostrada en una
línea celular humana del túbulo proximal (21). Todavía no se sabe si este efecto es mediado por el
receptor sensor de calcio (CaSR).
Se ha demostrado que la PTH regula directamente la actividad de la 1α-hidroxilasa y de su ARNm
en las células del túbulo proximal renal por medio de cambios en el AMP cíclico y a nivel de la transcripción del gen (22-27).
Una dieta restringida en fósforo también aumenta la actividad de la 1α-hidroxilasa y su ARNm independientemente de cambios en la PTH y en el calcio (23,28,29,30). La falta de efecto directo del fósforo sobre la 1α-hidroxilasa en cultivos celulares sugiere que el efecto debe ser mediado por una
hormona sistémica. Las candidatas son las recientemente descubiertas fosfatoninas o factores fosfatúricos: fibroblast growth factor 23 (FGF-23), frizzled-related protein 4 (FRP-4) y matrix extracellular
phophoglycoprotein (MEPE) (31). El FGF-23 reduce la reabsorción renal de fósforo inhibiendo el
transportador de fósforo-sodio (NaP TipoII) y aumenta con el aumento del fósforo, indicando una
posible función en la homeostasis de este mineral. Todas las fosfatoninas parecen alterar las concentraciones de calcitriol en modelos animales, tal vez actuando como mediadores de la regulación por
el fósforo de la 1α-hidroxilasa (14).
Otro factor que parece también controlar la producción renal de calcitriol es el producto del gen
Klotho. Los ratones transgénicos knock out para el gen Klotho tienen niveles elevados de calcitriol,
niveles altos de calcio y fósforo y mueren prematuramente por calcificaciones ectópicas (34). El
ARNm de la 1α-hidroxilasa está elevado a pesar de la hipercalcemia, hiperfosfatemia y la baja PTH,
indicando que el producto del gen Klotho es un regulador negativo de la 1α-hidroxilasa (35). Este
gen es también inducido por la 1,25-dihidroxivitamina D lo que sugiere que puede estar involucrado en el feedback negativo de esta hormona (35).
La regulación de la 1α-hidroxilasa en los sitios extrarenales es diferente, también en consecuencia
con las funciones locales autocrinas y parácrinas del calcitriol en esos sitios. No están regulados por
10
Figura 2: Bioactivación y regulación de la Vitamina D. La enzima hepática 25-hidroxilasa se encuentra pobremente regulada,
mientras que la 1α-hidroxilasa lo está estrechamente por la fosfatemia, la calcemia, el FGF-23 y otros factores que pueden
aumentar (flecha continua) o disminuir (flecha discontinua) su actividad. El calcitriol (1, 25-dihidroxivitamina D) disminuye su
propia síntesis estimulando a la 24-hidroxilasa y también disminuyendo la síntesis y secreción de PTH. El producto del gen
Klotho ha demostrado inhibir la síntesis renal de calcitriol en estudios animales. Los anticonvulsivantes, la rifampicina y los
glucocorticoides aumentan el catabolismo del calcitriol estimulando la 24-hidroxilasa.
productos del metabolismo mineral sino por citoquinas y factores de crecimiento, actuando por
mecanismos todavía no dilucidados completamente (14). (Figura 2)
Metabolismo de la vitamina D
La gran potencia del calcitriol en elevar los niveles de calcio y fósforo requiere un mecanismo para
atenuar su actividad. En todas sus células diana, la inactivación de la vitamina D es producida por la
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24-hidroxilasa que cataliza una serie de reacciones oxidativas en los carbonos 24 y 23, llevando al
clivaje de la cadena lateral, formando el ácido calcitroico. Los ratones sin el gen de la 24-hidroxilasa tienen acumulación de calcitriol en la circulación que produce sólo efectos secundarios en el crecimiento del cartílago, sin ningún fenotipo particular (36). El gen de la 24-hidroxilasa es inducido por
la forma hormonal de la vitamina D, regulado de manera recíproca a la 1α-hidroxilasa. Su actividad
y expresión están aumentados por el fósforo y disminuidos por la PTH (22,28,31). El gen contiene
al menos dos distintos elementos de respuesta a la 1,25-dihidroxivitamina D que median sus efectos estimulantes sobre la transcripción (38,39). De esta manera, la vitamina D programa su propia
inactivación mediante la inducción de esta enzima catabólica.
La vitamina D posee más de 33 metabolitos. Actualmente se sabe que son sólo intermediarios en la
degradación de la vitamina D, rápidamente eliminados e inactivos. La 25-hidroxivitamina D también
puede ser metabolizada por este paso (14).
Transporte de la vitamina D
La vitamina D es una molécula lipofílica con baja solubilidad acuosa que necesita ser transportada
en la circulación unida a proteínas. La más importante de las cuales es la DBP (vitamin D Binding
Protein) a la que se une con gran afinidad (40). Sus niveles plasmáticos son 20 veces más altos que
los de la vitamina D y más del 99 % de los compuestos circulantes de la vitamina D están unidos a
ella aunque la albúmina y las lipoproteínas también pueden contribuir a su transporte. Esto trae un
gran impacto en su farmacocinética, limitando su metabolismo hepático y eliminación renal y aumentando su vida media a casi dos meses (40). Sólo la vitamina D libre entra a las células diana y ejerce su acción (41). Los niveles de DBP no están regulados por la vitamina D. Disminuyen en la enfermedad hepática, en el síndrome nefrótico y aumentan durante el embarazo y la terapia estrogénica.
La concentración de vitamina D libre se mantiene constante durante los cambios en la DBP, debido
a que su metabolismo está estrictamente regulado. De hecho, los ratones knock out para la DBP no
presentan ningún indicio de osteomalacia a pesar de niveles muy bajos de 25-hidroxivitamina D y
1,25-dihidroxivitamina D totales (14).
La entrada de la 25-hidroxivitamina D a las células del túbulo proximal renal no es por difusión a
través de la membrana basolateral como se creía sino mediada por un receptor de DBP. Esto explica por qué el ratón knock out para esta proteína de transporte es resistente a la intoxicación por
vitamina D (42). Sin embargo, tampoco desarrolla deficiencia de vitamina D, lo que sugiere que también debe producirse una entrada independiente de la DBP a la célula renal. La megalina pertenece a un grupo de proteínas que facilitan la endocitosis del complejo 25-hidroxivitamina D/DBP junto
con la cubilina y la proteína asociada al receptor (RAP) (43,44). Los ratones knock out para el
12
Figura 3: Rol de la megalina y de las proteínas intracelulares ligadoras de vitamina D (IDBP-3) (intracellular vitamin D binding
protein) en la 1α-hidroxilación renal de la 25- hidroxivitamina D. La 25-hidroxivitamina D circula unida a la proteína ligadora de vitamina D (DBP), que es filtrada por el riñón y captada por las células del túbulo proximal mediante endocitosis mediada por la megalina. La DBP es degradada y la 25-hidroxivitamina D es entregada a la 1α-hidroxilasa por las IDBP-3 o vuelve
a entrar a la circulación unida a DBP. Adaptado con permiso de Adriana Dusso Vitamin D (14).
receptor endocítico megalina presentaron deficiencia de vitamina D y osteomalacia debido a la pérdida del complejo 25 hidroxivitamina D/DBP por la orina (45,46). Los niveles de megalina son
aumentados por el calcitriol.
Una vez dentro de la célula, la DBP es degradada, liberando la 25-hidroxivitamina D para su metabolismo por la 1α-hidroxilasa o por la 24-hidroxilasa (47). Sin embargo, el pasaje de la prehormona
a la mitocondria parece también ser facilitado y no pasivo. Ha sido reportado que la megalina interactúa con al menos dos proteínas ligadores de vitamina D intracelulares: IDBP-1 e IDBP- 3 (48). Las
IDBPs son homólogas a las heat shock proteins que se unen tanto a la 25-hidroxivitamina D como
al estradiol y pueden cumplir diferentes roles (49). La sobre expresión de la IDBP-3 en células que
expresan megalina aumenta el movimiento de la 25-hidroxivitamina D a la mitocondria para su
hidroxilación (14). (Figura 3)
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V I TA M I N A D
Receptor de vitamina D
El Receptor de 1,25-dihidroxivitamina D (VDR) es un factor de trascripción que regula la expresión
de los genes responsables de su actividad biológica (50). El VDR, un péptido de 427 aminoácidos, es
un miembro de la larga familia de receptores nucleares hormonales que incluye a los receptores de
glucocorticoides, mineralocorticoides, hormonas sexuales, hormonas tiroideas y metabolitos de la
vitamina A o retinoides. Un mismo receptor media todas las acciones de la vitamina D, incluidas las
no genómicas. Estas acciones “rápidas” se producen luego de la unión al VDR ubicado en caveolas
en la membrana plasmática dando origen a distintas señales o segundos mensajeros.
El VDR está distribuido ampliamente y no se encuentra restringido a los tejidos considerados dianas clásicos de la vitamina D. Se ha demostrado su presencia en 36 tejidos diferentes.
La acción genómica de la vitamina D consta de al menos 4 pasos (14):
Primer paso: Unión del calcitriol al VDR
El dominio de unión al ligando localizado en la porción COOH- terminal del VDR es responsable
de la unión de alta afinidad con el calcitriol. El grupo 1· - hidroxilo del anillo A es una porción crítica de la molécula de calcitriol en esta unión. Luego de la misma, el VDR sufre una transformación
conformacional en su estructura tridimensional. Este cambio es necesario para el reclutamiento de
proteínas motoras responsables de una rápida traslocación del receptor del citoplasma al núcleo a
través de microtúbulos (51,52). En el raquitismo dependiente de vitamina D tipo II se producen
mutaciones puntuales que causan una traslocación defectuosa del citoplasma al núcleo con el conocido cuadro clínico (53,54).
Segundo paso: Heterodimerización del VDR con el receptor del ácido retinoico
Esta asociación, con la asociación del ácido retinoico (RXR) induce otro cambio conformacional
que es esencial para la función activa del receptor.
Tercer paso: Unión al ADN
Unión del heterodímero a los elementos de respuesta a la vitamina D en la región promotora del
ADN. El complejo VDR/RXR se une a secuencias de ADN específicas llamadas elementos de respuesta a la vitamina D (VDRE). Estos VDRE son secuencias repetidas de 6 nucleótidos separados
por 3 bases no específicas (14). El brazo 5’ de esta secuencia se une al receptor X del ácido retinoico y el brazo 3’ se une al receptor de vitamina D.
Cuarto paso: Reclutamiento de Coreguladores
Existen una variedad de proteínas adicionales llamadas coreguladores que se unen también al complejo activado VDR/RXR para iniciar la trascripción. Los coreguladores en el complejo de preiniciación transcripcional marcadamente suprimen o aumentan la tasa de transcripción genética. Los
coactivadores actúan sinérgicamente con el VDR para amplificar la potencia de la activación genéti-
14
Figura 4: Modelo actual del mecanismo de acción del receptor de vitamina D.
El calcitriol circula unido a la proteína ligadora de vitamina D (DBP). Al ingresar a sus células diana se une con su receptor
(VDR). Luego de unirse al receptor se heterodimeriza con el receptor del ácido retinoico (RXR), y este complejo VDR/RXR
se une a regiones promotoras específicas en los genes diana. Este complejo unido al ADN atrae a los coreguladores. Adaptado
con permiso de la revisión de Adriana Dusso Vitamin D (14).
ca del calcitriol. Los corepresores se unen al complejo VDR-RXR para reprimir la transcripción
genética, por ejemplo del gen de la PTH. El descubrimiento de estas moléculas coreguladoras contribuyó a comprender mejor la modulación positiva y negativa de la transcripción genética mediada
por la vitamina D. (Figura 4)
ACCIONES CLÁSICAS DE LA VITAMINA D:
La principal función fisiológica de la vitamina D es mantener la calcemia en un estrecho rango normal, indispensable para la fisiología celular y para la integridad esquelética.
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V I TA M I N A D
Figura 5: Representación esquemática del rol de la vitamina D y de la PTH en el manejo de la calcemia. El calcitriol aumenta la absorción intestinal de calcio al aumentar la expresión del canal epitelial de calcio (TRPV6) y de la calbindina (CaBP).
En el hueso, actúa en los osteoblastos aumentando la expresión del receptor activator of nuclear factor-kB ligand (RANKL),
que una vez unido a su receptor RANK en los pre osteoclastos promueve su diferenciación y maduración a osteoclastos.
Los osteoclastos maduros remueven calcio y fósforo del hueso para mantener niveles adecuados de los mismos en la circulación (121).
De esta manera la vitamina D provee los nutrientes necesarios para la correcta mineralización ósea,
por lo cual su rol es de esencial importancia en el metabolismo mineral. Sin ella no hay correcta
mineralización. Para esto su acción se dirige principalmente al intestino, el riñón y el hueso.
El calcitriol aumenta y mantiene la calcemia mediante tres mecanismos. El primero es inducir las
proteínas involucradas en la absorción intestinal de calcio. El segundo es la habilidad de mover calcio del hueso, lo que permite proteger la calcemia incluso cuando se realiza una dieta hipocálcica.
Tanto la PTH como la vitamina D se necesitan para este segundo evento de movilización. De esta
manera, para quitar calcio del esqueleto se necesitan dos llaves, como en una caja de seguridad. Y el
tercer mecanismo es la interacción con la PTH para reabsorber el 1% de la carga filtrada renal de
calcio, nuevamente actuando sinérgicamente (120). (Figura 5)
16
Una dosis única baja de vitamina D es suficiente para estimular a los enterocitos para que absorban
calcio y fósforo del intestino (120). Si la concentración de calcio sérica no aumenta lo suficiente con
este primer paso, las glándulas paratiroideas secretan PTH, que a su vez aumenta las concentraciones de calcitriol y ambas actúan juntas para movilizar calcio del hueso y aumentar la reabsorción
renal. De esta manera, en circunstancias normales, primero se usa el calcio de la dieta y si éste no
es suficiente, entonces recién se utilizan las reservas.
Acción intestinal
La absorción intestinal de calcio es una de las acciones primeras y mejor conocidas de la vitamina
D. Ocurre principalmente en el duodeno. La hormona se vale de varias proteínas para lograr su
objetivo como la calbindina (calcium binding protein, 9kD), el canal epitelial de calcio TRPV6 (transient receptor potential vainilloid type 6), la bomba calcio ATPasa y la calmodulina, entre otras.
El calcio ingresa al enterocito a través de canales epiteliales específicos llamados TRPV6. Este primer paso ocurre en la membrana plasmática del borde en cepillo intestinal pasivamente favorecido
por el gradiente electro químico (103). Una vez dentro de la célula es captado por la proteína calmodulina que a su vez se encuentra unida a una miosina específica intestinal (miosina 1 del borde
en cepillo). Esta unión a la miosina facilita el movimiento del complejo calcio/calmodulina por la
vellosidad hasta el encuentro en el citoplasma terminal con la calbindina. El movimiento del calcio
a través de la célula ocurre con mínima elevación de la concentración de calcio libre intracelular.
Esto es de fundamental importancia para no interrumpir el normal funcionamiento celular. La calbindina tiene mayor afinidad por el calcio que la calmodulina. La distribución diferencial de la calmodulina en la microvellosidad y la calbindina en el citosol combinada con su diferente afinidad por el
calcio permite que el calcio fluya de la calmodulina en la microvellosidad hacia la calbindina en el
citosol con mínimo cambio en la concentración de calcio libre en cada lugar. Finalmente la salida
hacia el espacio extracelular a través de la membrana basolateral sí debe trabajar contra gradiente,
el mismo gradiente que facilitó su entrada. Este último paso se logra gracias a la bomba de calcio
Ca-ATPasa (103). (Figuras 6 y 7)
No todos los aspectos del transporte del calcio transcelular dependen de la síntesis genómica de
nuevas proteínas, también se describen acciones no genómicas. Se conoce que el calcitriol produce
una respuesta bifásica en la absorción de calcio. Una respuesta rápida que ocurre entre las 2 y 6 horas
y otra, mediada genómicamente, que comienza recién después de 12 horas y alcanza su pico a las 24
horas. La primera es también mediada por el mismo receptor VDR ubicado en la membrana plasmática y segundos mensajeros como el AMPcíclico. Estas acciones no genómicas involucran cambios en
la composición lipídica de la membrana que la hacen más fluida y favorecen la entrada del calcio (103).
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V I TA M I N A D
Figura 6: Modelo del transporte intestinal de calcio. El calcio entra en las micro vellosidades intestinales a través del TRPV6. Se une a la calmodulina
(CaM) que a su vez esta unida a la miosina 1
(BBM1) lo que facilita el movimiento del calcio a
través de la vellosidad. Luego es recogido por la
calbindina (CaBP) y transportado a través del citoplasma mediante vesículas hasta la membrana
basolateral donde es expulsado por la CaATPasa
(103).
Figura 7: Regulación del transporte epitelial de calcio por la 1,25-dihidroxivitamina D. La hormona induce la expresión del canal
apical de calcio TRVP6, la proteína calbindina CaBP que facilita el movimiento del calcio a través de la célula y la CaATPasa
basolateral que bombea el calcio fuera de la célula. Adaptado con permiso de la revisión de Adriana Dusso Vitamin D (14).
18
Para una función absortiva óptima se necesitan los dos metabolitos, 25-hidroxivitamina D y calcitriol. El calcidiol parece estimular la absorción directamente probablemente a través de una respuesta rápida mediada por el receptor de membrana. Es por eso que los niveles de 25-hidroxivitamina
D correlacionan directamente con la tasa de absorción del calcio.
Aunque menos estudiado, el transporte intestinal de fósforo también está bajo el control del calcitriol. El transporte activo del fósforo es mayor en el yeyuno en contraste con la mayor absorción
duodenal del calcio. Esta diferente predominancia resulta en mayor eficiencia absortiva de ambos
minerales. El transporte de fósforo necesita de la energía de bombas de sodio tanto en su entrada
por el borde en cepillo como en la salida por la membrana basolateral.
Se ha clonado un transportador sodio-fósforo en el intestino delgado (NaPi-IIb), homólogo al tipo
IIa en el riñón. La expresión del mismo es potenciada por la 1,25-dihidroxivitamina D quien también
produce cambios en la composición de la membrana plasmática del enterocito que incrementan su
fluidez (58,59). No se conocen con tanto detalle los mecanismos moleculares del proceso de absorción del fósforo ni de su pasaje a la circulación por la membrana basolateral.
En un estado deficiente de vitamina D (absorción pasiva) no se incorpora más del 10 a 15% del calcio y 60% del fósforo ingeridos en la dieta. Con niveles adecuados de vitamina D los adultos pueden absorber 30-40% del calcio y 70- 80% del fósforo de la dieta. Durante períodos de crecimiento, embarazo y lactancia, con aumentos en la demanda, se puede llegar a absorber hasta un 60 u
80% del calcio ingerido (103). Por lo tanto, la vitamina D es clave para la adecuada absorción del
calcio.
Acción renal
Diariamente, el 98% del calcio filtrado es reabsorbido, lo que indica una gran eficiencia en el manejo renal de este catión. Más de la mitad se reabsorbe en el túbulo proximal. Este primer paso está
acoplado al sodio, es paracelular y posee poca o ninguna regulación por 1,25-dihidroxivitaminaD.
Aproximadamente, 25% del calcio es reabsorbido en la rama gruesa ascendente de Henle, 10-15%
en el túbulo distal y 5% en el colector.
La acción de la vitamina D se lleva a cabo en el nefrón distal, el sitio con mayor concentración del
Receptor de Vitamina D (VDR). Allí, el calcitriol acompaña la acción de la PTH (61). Las proteínas
involucradas son homólogas a las intestinales: la calbindina (de 28 kDa homóloga a la de 9kDa
intestinal), el TRPV5 (homólogo al TRVP6 intestinal) y la Ca-ATPasa. La calmodulina y la miosina
I también han sido encontradas en el riñón pero su rol no es conocido.
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El 88% del fósforo ingerido es reabsorbido en el túbulo proximal por transportadores de fósforosodio (NaPi tipo IIc) regulados por PTH. La vitamina D podría actuar también en este sector, siempre secundando la acción paratiroidea. Como la paratohormona, el FGF23 bloquea la reabsorción
de fosfato produciendo down regulation de los canales de fósforo (14). Esta hormona fosfatúrica
(fibroblast growth factor 23) es secretada por los osteoblastos maduros para regular el metabolismo
del fósforo en una manera recíproca al calcitriol. El calcitriol y la hiperfosfatemia promueven la
expresión del FGF23 en el osteoblasto. El FGF23 tiene dos acciones principales: suprime la reabsorción de fósforo por el riñón e inhibe la síntesis de calcitriol. Se dice que el FGF23 actúa como una
“PTH de larga duración” (long acting PTH) previniendo la hiperfosfatemia mientras la vitamina D está
encargándose de corregir la hipocalcemia. Debido a que la PTH es rápidamente suprimida por el
calcitriol, éste estimula una segunda hormona fosfatúrica, FGF23, para asegurarse que el fósforo es
eliminado mientras se está ganando calcio. Por eso se cuentan con dos hormonas fosfatúricas, la
PTH y el FGF23, una suprimida y otra estimulada por el calcitriol (169). Cuando hay defectos en el
FGF23 se producen enfermedades hiper e hipofosfatémicas. Por ejemplo, los ratones sin FGF23 presentan aumentos del calcitriol, hiperfosfatemia, calcificaciones ectópicas en los tejidos blandos y
excesiva mineralización ósea. Por el contrario, la osteomalacia hipofosfatémica, producida por células malignas que expresan el FGF23 de manera constitutiva, produce hipofosfatemia severa y mineralización defectuosa.
El efecto endócrino más importante del calcitriol en el riñón es el estrecho control de su propia
homeostasis a través de la supresión de la 1α-hidroxilasa y de la expresión de megalina en el túbulo proximal (60).
Acción ósea
La acción ósea de la vitamina D es directa sobre los osteoblastos y, a través de éstos, indirecta sobre
los osteoclastos.
El receptor de vitamina D se encuentra en los osteoblastos. El calcitriol promueve la diferenciación
de los mismos y regula la producción de proteínas como el colágeno, la fosfatasa alcalina y la osteocalcina. Los osteoblastos difieren en su respuesta al calcitriol dependiendo de su grado de maduración. Además de su rol en la promoción de la formación ósea, la 1,25-dihidroxivitamina D también
promueve la resorción al aumentar el número y la actividad de los osteoclastos. No se sabe con certeza si los osteoclastos maduros poseen VDR. Sin embargo, la estimulación de la osteoclastogénesis
está mediada por los osteoblastos. Estos producen una proteína de membrana conocida como
RANKL (receptor activator of nuclear factor (NF)-kB ligand) que se une al RANK (receptor activator of
nuclear factor (NF)-kB) en los osteoclastos y sus precursores hematopoyéticos. Este contacto célula
20
Figura 8: Acción ósea. El calcitriol aumenta la expresión del RANKL (receptor activator of NF-B RANK ligand) en la superficie
del osteoblasto. La interacción del RANKL con su receptor RANK promueve la maduración de las células progenitoras del
osteoclasto a osteoclastos maduros.
a célula estimula la diferenciación de los precursores a osteoclastos y promueve su actividad. La
1,25-dihidroxivitamina D regula este proceso induciendo RANKL como también lo hace PTH, PGE2,
e IL-11 (103).
Entonces, cuando no hay suficiente ingesta de calcio para satisfacer los requerimientos corporales,
la 1,25-dihidroxivitamina D estimulada por la PTH, interactúa con el VDR en los osteoblastos para
inducir la estimulación osteoclástica y de esta manera disolver la matriz mineral y liberar calcio a la
circulación. (Figura 8)
El calcitriol también ejerce acciones sobre otros genes influyentes en el metabolismo óseo como el
LRP5 (co-receptor de la vía del Wnt, esencial para la proliferación de los osteoblastos) y el Runx2
(un factor de transcripción osteoblástico que es requerido para la formación ósea). Por lo tanto, la
vitamina D actuaría tanto en la formación como en la resorción ósea (120).
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V I TA M I N A D
La deficiencia nutricional de vitamina D, las mutaciones en la 1α-hidroxilasa renal (pseudodeficiencia de vitamina D), las mutaciones del receptor de vitamina D (raquitismo hereditario resistente a
la vitamina D tipo II), tienen al raquitismo como su fenotipo principal. Esto sugeriría que la 1,25-dihidroxivitamina D es crítica para el hueso. Sin embargo, todos estos defectos en la mineralización pueden ser corregidos con suplementación adecuada de calcio y fósforo. Entonces, la función principal
de la hormona en el proceso de mineralización es mantener un producto calcio-fósforo supersaturado en la circulación, de esta manera permitiendo la mineralización pasiva de la matriz colágena
(osteoide) producida por los osteoblastos. La hormona no tiene otro rol activo directo en el proceso de mineralización, su función clave es mantener la calcemia y la fosfatemia en el rango normal
para que se pueda producir una mineralización adecuada (103).
Acción en las glándulas paratiroideas
El sistema endócrino de la vitamina D es un potente modulador de la función paratiroidea. Mientras
que la deficiencia de vitamina D resulta en hiperplasia paratiroidea y aumento de la síntesis y secreción de PTH, la administración de calcitriol inhibe la síntesis de PTH y el crecimiento de las células
paratiroideas, siendo un tratamiento efectivo en el hiperparatiroidismo producido por la enfermedad renal crónica (62).
Además de la represión directa del gen de la PTH, el calcitriol regula los niveles de su propio receptor en la glándula paratiroidea y contribuye a la respuesta de esta glándula al calcio. Esta última
acción la realiza aumentando la transcripción del gen del receptor sensor de calcio, CaSR (63,64).
Hay señales mitogénicas que gatillan el cambio de una célula paratiroidea normal quiescente a una
proliferativa. Aumentos en la expresión de factores de crecimiento como el TGF-α (transforming
growth factor α) y su receptor EGFR (epidermal growth factor receptor) median el crecimiento paratiroideo inducido por la enfermedad renal en las ratas (66,67). Los mecanismos mediante los cuales
el calcitriol suprime el crecimiento celular paratiroideo incluyen: la prevención del aumento de la
expresión paratiroidea de estos factores de crecimiento altamente mitogénicos y el aumento de la
expresión de factores supresores del crecimiento celular, como los inhibidores de quinasas dependientes de ciclina p21 y p27 (66-68). Muchos de estos conocimientos nacieron del estudio del ratón
knock out para la 1α-hidroxilasa. En éste, la normalización del calcio sérico corrige los niveles altos
de PTH pero no puede suprimir la hiperplasia celular paratiroidea (69). Entonces, otra de las importantes funciones fisiológicas de la vitamina D es mantener un estado paratiroideo normal (120).
Además, el hiperparatiroidismo primario tiende a ser más severo si hay déficit concomitante de vitamina D y éste parece ser más prevalente en individuos con hiperparatiroidismo primario que en la
población general (170).
22
Figura 9: Esquema de las múltiples funciones no clásicas potenciales de la vitamina D.
ACCIONES NO CLÁSICAS DE LA VITAMINA D
Uno de los hallazgos más importantes después de la caracterización del receptor de vitamina D fue
que éste no se encontraba sólo en las células consideradas diana (enterocitos, osteoblastos y células
del túbulo renal distal renal) sino también en células paratiroideas, queratinocitos epidérmicos, pro
mielocitos, linfocitos, células colónicas, células hipofisarias y ováricas, entre otras (70). Este descubrimiento provocó el inicio de una nueva era en la investigación de la vitamina D, conociéndose funciones no apreciadas previamente, extendiendo el sistema endócrino de la vitamina D más allá del hueso.
Actualmente se conoce que directa o indirectamente, el calcitriol controla más de 200 genes, incluyendo aquellos responsables de la proliferación celular, diferenciación, apoptosis, angiogénesis y
modulación del sistema inmune (72-74). ( Figura 9)
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V I TA M I N A D
Vitamina D y Cáncer
Comparado con las poblaciones que viven más cerca del Ecuador, las poblaciones que viven en latitudes más altas tienen mayor incidencia de cáncer (90,91). En 1980, Garland & Garland hipotetizaron que esto se podía deber a una menor exposición solar (165). Actualmente, el rol protector de
la vitamina D en el cáncer cuenta con gran evidencia científica especialmente en el caso del cáncer
de colon (92).
En varios análisis, cuando se examinaron de manera prospectiva los niveles séricos de vitamina
D en relación con el riesgo de desarrollar cáncer colorectal se encontró una relación inversa. Por
ejemplo, en el análisis de 193 casos de cáncer colorectal de un grupo de 32.826 enfermeras (Nurses’
Health Study cohort) se reportó que el riesgo de cáncer colorectal estaba inversamente asociado
con los niveles de 25-hidroxivitamina D. El odds ratio para concentraciones séricas de vitamina D de
16.2 ng/ml era 1.0 y para concentraciones de 39.9 ng/ml era 0.53 (P≤0.01) (99).
En otro estudio prospectivo en el cual 36.282 mujeres postmenopáusicas fueron asignadas a recibir
400 UI de vitamina D más 1000 mg/día de calcio o placebo se midieron los niveles basales de la vitamina. Las participantes del Women’s Health Iniciative que al momento de ingresar presentaban niveles de 25-hidroxivitamina D menores de 12 ng/ml tuvieron un aumento de 253% en el riesgo de cáncer colorectal durante un período de seguimiento de 8 años (95). Sin embargo, las mujeres asignadas a recibir tratamiento con calcio y vitamina D no tuvieron menor incidencia de cáncer colorectal al final del estudio. Las críticas al trabajo esgrimen que la dosis administrada era demasiado
baja, la adherencia fue subóptima y la duración del seguimiento demasiada corta.
En 1954 hombres la relación entre ingesta de vitamina D y el riesgo de cáncer colorectal mostró una correlación indirecta. Con aportes de vitamina D entre 6 y 94 UI por día el riesgo relativo
era 1.0 y cuando el aporte era entre 233 y 652 UI por día el riesgo relativo era 0.53 (P<0.05) (94).
En un reciente meta análisis de estudios prospectivos que analizaban la relación entre los niveles
séricos de vitamina D y el cáncer colorectal, los individuos con concentraciones de 25-hidroxivitamina D≤33 ng/ml tenían una incidencia 50% menor que los que tenían niveles ≤12 ng/ml (96).
Otro ensayo clínico prospectivo, randomizado, doble ciego y controlado con placebo describe el
seguimiento de 1179 mujeres sanas post menopáusicas mayores de 50 años durante 4 años (127).
El primer objetivo a evaluar era la incidencia de fracturas y el segundo era la incidencia de cualquier
tipo de cáncer. Estas mujeres fueron seleccionadas al azar de una población rural en Nebraska (latitud 41.4°N). Se asignó un grupo a recibir 1400-1500 mg de calcio, a otro a recibir la misma cantidad de calcio más 1100 UI vitamina D3 por día y a otro a recibir placebo. La incidencia de cáncer
fue menor en el grupo que recibió calcio más vitamina D (P 0.03). El riesgo relativo fue 0.402 (P
24
1er. a 4to. año
Sitio
Placebo
(288)
2ndo. al 4to. año
Calcio solo Calcio+Vit D
(445)
(446)
Placebo
(266)
Calcio Solo Calcio+Vit D
(416)
(403)
Mama
8
6
5
7
6
4
Colon
2
0
1
2
0
0
Pulmón
3
3
1
3
2
1
Hematopoyético
4
4
2
4
4
2
Útero
0
2
1
0
1
0
Otros
3
2
3
2
2
1
Total
20
(6.9%)
17
(3.8%)
13
(2.9%)
18
(6.8%)
15
(3.6%)
8
(2%)
Tabla 1:Tipos de cánceres en los distintos grupos de tratamiento: placebo, calcio solo o calcio con vitamina D, entre paréntesis la cantidad de pacientes por grupo. Las primeras tres columnas indican la incidencia en la totalidad del estudio, las tres
siguientes indican la incidencia entre el segundo y el cuarto año (127).
0.01). Cuando se analizaron sólo los cánceres que fueron diagnosticados luego del primer año, el
riesgo relativo fue 0.232 (CI: 0.09, 0.60; P 0.005). (Tabla 1)
Por último, se desarrollaron modelos animales para demostrar estas acciones de la vitamina D. Los
roedores no desarrollan cáncer de colon espontáneamente. Sin embargo, cuando se los somete a
una dieta denominada occidental que es rica en grasa y fósforo y baja en vitamina D, calcio, fibra y
folato, 25% lo desarrollan. Si se suplementa esta dieta occidental con calcio y vitamina D disminuye
significativamente la incidencia del mismo, sugiriendo que la vitamina D ejerce un rol protector
Todos estos datos sugieren fuertemente un rol beneficioso de la vitamina D sobretodo en la prevención del cáncer de colon. Hay todavía muchos interrogantes como el nivel sérico óptimo para
lograr la prevención, el momento de la vida donde los niveles adecuados son protectores, la exposición solar y la ingesta adecuada para lograrlo, las acciones de los distintos polimorfismos del receptor de vitamina D, entre otros.
A principios de los años 80, el científico japonés Tatsuo Suda describió que al añadir calcitriol a célu-
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las malignas de leucemia incipiente las células se diferenciaban, maduraban y detenían su crecimiento (71). La cantidad de hormona necesaria para detener el crecimiento de tumores es demasiado
tóxica para utilizarla en seres humanos.
Las acciones antiproliferativas del calcitriol serían autócrinas y parácrinas y no endócrinas (105). El
colon, la próstata, la mama y otros tejidos expresan su propia 1α-hidroxilasa y producen la hormona 1,25-dihidroxivitamina D localmente para controlar los genes que ayudan a prevenir el cáncer
manteniendo controlada la proliferación y diferenciación celular (97,101,102, 106,107). Si una célula se maligniza, la 1,25-dihidroxivitamina D podría inducir su apoptosis y detener la angiogénesis,
reduciendo su potencial de sobrevida (102,104,108,110).
Los mecanismos moleculares por los cuales la vitamina D podría realizar estas acciones son fuente
de continuo estudio. Se ha reportado que el complejo calcitriol/VDR detiene el ciclo celular canceroso en la transición de G1 a G0. Lo realiza induciendo la expresión de factores inhibidores del
crecimiento celular como el p21 y el p27, lo que ha demostrado ser útil para detener el crecimiento y promover la diferenciación en células del linaje monocito- macrófago (54,112). Estos inhibidores de quinasas dependientes de ciclinas (el p21 y p27) se unen a las ciclinas e inhiben su actividad, funcionando como reguladores de la progresión del ciclo celular de la fase quiescente a la proliferativa. La expresión del p21 está controlada rigurosamente por la proteína supresora de tumores p53 (113). También inhibe factores de crecimiento tumoral como TGF alfa/EGFR sobre
expresados por ejemplo en los queratinocitos hiperplásicos psoriáticos (114).
Por último, in vitro se ha visto que la vitamina D induce C/EBP beta, un potente supresor del oncogen
de la ciclina D1 quien juega un papel clave en el desarrollo de los carcinomas epiteliales humanos (115).
Además de tener la capacidad de suprimir el crecimiento celular la vitamina D puede influir en la
regulación de la apoptosis. Hay hallazgos que demuestran que la vitamina D tiene propiedades tanto
pro apoptóticas como anti apoptóticas que son importantes en el normal desarrollo tisular y también en la detección del crecimiento en desórdenes hiperproliferativos cancerosos y no cancerosos. Por ejemplo, en el tejido mamario normal ejerce un delicado equilibrio entre ambas funciones
antagónicas, lo que es requerido para el correcto desarrollo mamario durante el embarazo, la lactancia y la involución post lactancia (116).
Modulación del Sistema Inmune
En 1993, S. Yang y otros científicos en el laboratorio de DeLuca encontraron que altas dosis de vitamina D administrada a ratas, las protegían de la inflamación normalmente asociada a heridas e irritantes químicos. Esta inesperada propiedad inmunosupresora de la hormona sugirió una nueva
26
y amplia gama de posibilidades, incluyendo su utilización en el control de enfermedades autoinmunes, infecciosas y en la tolerancia post trasplante (14).
La primera enfermedad autoinmune que se estudió fue la esclerosis múltiple, tomando la encefalomielitis autoinmune como modelo animal. Esta enfermedad pudo ser eliminada en cualquier estadio
con dosis adecuadas de vitamina D administradas diariamente vía oral (77). Sin embargo, debido a
que estas dosis tan altas producen hipercalcemia severa, para el extensivo uso clínico en humanos
se necesitarían análogos.
En cuanto al conocimiento de los mecanismos involucrados ha habido grandes avances:
Relacionado a la respuesta inmune mediada por células, se sabe que la inducción del p21 (factor inhibidor de quinasas dependientes de ciclinas) por el calcitriol es suficiente para conducir a los
monocitos hacia la diferenciación en macrófagos (84). Además, induce un factor de transcripción crítico en las funciones anti bacterianas, virales y tumorales del macrófago, el C/EBP beta (85).
Entonces, junto con el estímulo de la diferenciación macrofágica, la inducción de la expresión del
C/EBP beta en estas células del linaje monocito-macrófago puede contribuir a la intensificación
mediada por la vitamina D de la defensa del huésped contra la infección bacteriana mediada por
células (86).
Estas acciones se ven ejemplificadas en la infección por el Mycobacterium tuberculosis. El IFN gama,
la citoquina que se eleva en proporción a la severidad de la tuberculosis, es un potente inductor de
1α-hidroxilasa macrofágica y por lo tanto de la producción local de calcitriol. En presencia de altos
niveles de IFN gama, la 1α-hidroxilasa pierde la inhibición por sus productos (se pierde el feedback
negativo del calcitriol sobre su propia síntesis) y también la mediada por la 24-hidroxilasa, su principal vía catabólica (14). También se ha reportado que los monocitos y macrófagos expuestos a un
lipopolisacárido o al Mycobacterium tuberculosis aumentan la expresión del gen del receptor de vitamina D y del gen de la 1α-hidroxilasa (89). El aumento de la producción de 1,25-dihidroxivitamina
D estimula la síntesis de la catelicidina (cathelicidin), un péptido capaz de destruir el M. tuberculosis
y otros agentes infecciosos. Cuando los niveles séricos de 25-hidroxivitamina D caen por debajo de
20 ng/ml, el monocito o macrófago es prevenido de iniciar esta respuesta inmune innata, lo que
podría explicar por qué los afro americanos, que tienen alta prevalencia de insuficiencia de vitamina D, son más propensos a contraer tuberculosis que los blancos y suelen tener formas más agresivas de la enfermedad (121).
En contraste con estos efectos estimuladores de los monocitos y macrófagos, el calcitriol actúa
como un agente inmunosupresor de los linfocitos y la respuesta humoral (87). Varias citoquinas
involucradas en las funciones de las células T son diana directa del calcitriol, incluyendo la IL-2 cuya
expresión génica es suprimida (122). Además, mantiene las células presentadoras de antígenos, fun-
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V I TA M I N A D
damentales en imprimir tolerancia o inmunogenicidad en las células T, en un estado de inmadurez
previniendo el desarrollo de autoinmunidad (88).
Diabetes
En las ratas no obesas diabéticas, la deficiencia de vitamina D causa un marcado incremento en la
incidencia de la diabetes tipo 1 y disminuye el tiempo de latencia para su inicio. Altas dosis de calcitriol pueden evitar completamente el desarrollo de la enfermedad al prevenir la destrucción de las
células de los islotes (78).
El calcitriol modula genéticamente la expresión de calbindina, que podría controlar el eflujo intracelular de calcio en las células de los islotes, influyendo en la secreción de insulina (14). El hallazgo
de actividad de 1α-hidroxilasa en estas células sugiere la posibilidad del control autócrino de la
secreción insulínica por 1,25-dihidroxivitamina D (14).
Varios estudios sugieren que la suplementación con vitamina D en la infancia puede reducir el riesgo de diabetes tipo 1. Un ensayo clínico realizado en Finlandia en 10.366 niños concluye que la suplementación con vitamina D se asocia a una reducción del riesgo de diabetes tipo 1. Este grupo de
niños recibió 2000 UI/día de vitamina D durante el primer año de vida. Durante ese año se constató quienes lo recibían y quienes no (según el reporte de las madres). Treinta y un años después se
analizó la incidencia de diabetes tipo 1 en esta población, encontrándose 2 casos de diabetes tipo 1
en los 32 pacientes que no habían recibido la suplementación durante el primer año de vida, 12
casos entre los 1210 que la habían recibido irregularmente y 67 casos entre los 9124 que la habían
recibido regularmente. Estos datos indican una reducción del riesgo de casi un 80% en los niños
suplementados correctamente comparado con los niños que no habían cumplido la indicación (riesgo relativo 0,22: 95% CI 0.05 a 0.89) (126).
En cuanto a la diabetes tipo 2, la evidencia epidemiológica sugiere que la hipovitaminosis D
podría influir en su incidencia. Se realizó un estudio prospectivo en 524 hombres y mujeres no
diabéticos entre 40 y 69 años seleccionados al azar en quienes se midió 25-hidroxivitamina D,
glucemia basal y a las dos horas, lípidos, insulina, antropometría y presión arterial de manera
basal y a los diez años. Los niveles basales de 25-hidroxivitamina D se asociaron inversamente
con el riesgo a diez años de hiperglucemia y resistencia a la insulina (163). Estos hallazgos confirman varios otros datos obtenidos en cortes transversales de muestras de pacientes con síndrome metabólico en las que se observaron correlaciones inversas entre los niveles de 25-hidroxivitamina D y la incidencia del síndrome (164). Los posibles mecanismos de estas observaciones serían efectos directos de la hormona en la función secretora de las células de los islotes a
28
través de su receptor nuclear, efectos en la sensibilidad a la insulina a través de la regulación de
la expresión de su receptor por el calcio intracelular y/o efectos indirectos a través de procesos anti inflamatorios (163).
Sistema renina angiotensina
El sistema renina-angiotensina juega un papel central en la regulación de la presión arterial, los electrolitos y el control del volumen sanguíneo. Varios estudios epidemiológicos asociaron la hipertensión y/o la alta actividad de renina plasmática con la inadecuada exposición solar o bajas concentraciones de vitamina D (123,124). La 1,25-dihidroxivitamina D actúa como un modulador endócrino
negativo del sistema renina-angiotensina (117). En el ratón knock out para el receptor de vitamina
D, se observan aumentos marcados de renina y angiotensina II con hipertensión, hipertrofia cardíaca y aumento del consumo de agua (14).
Psoriasis
Los experimentos iniciales de Holick y sus colaboradores con la vitamina D han mostrado que la
aplicación tópica de la hormona es extraordinariamente efectiva para las lesiones psoriásicas.
Después de dos meses, las lesiones del 96.5% de los pacientes tratados tópicamente con una preparación de calcitriol mejoraron sin efectos secundarios perceptibles.
Los queratinocitos psoriáticos hiperplásicos sobreexpresan factores de crecimiento tumoral como
el Kgf/EGFR que son inhibidos por el calcitriol (114).
Acción músculo esquelética
En la deficiencia de vitamina D se observan anormalidades electrofisiológicas en la contracción y
relajación muscular, debilidad músculo esquelética y atrofia muscular. Anteriormente se atribuían
estas alteraciones a la hipocalcemia pero en modelos animales se ha comprobado la acción directa
del calcitriol en el crecimiento y la diferenciación del tejido músculo esquelético (125). Se ha demostrado la presencia de VDR en el tejido muscular. En este tejido, la vitamina D activa la proteína kinasa C que promueve la liberación de calcio aumentando el pool de calcio que es esencial para la contracción muscular. En los ancianos disminuye el número de VDR y de fibras tipo II presentes en el
músculo. Este tipo de fibras musculares rápidas son las más necesarias para evitar las caídas. En adul-
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V I TA M I N A D
tos con osteomalacia las biopsias musculares muestran atrofia de fibras musculares tipo II e infiltración por grasa y fibrosis. Estos hallazgos mejoran con la suplementación con vitamina D. Lo anterior
explica por qué las personas ancianas suplementadas sufren menos caídas y pueden caminar y levantarse de una silla más rápidamente (158).
VALOR ADECUADO DE VITAMINA D
La única manera de determinar si una persona tiene valores adecuados de vitamina D es medir la
concentración sérica de 25-hidroxivitamina D. Nunca se debe usar la 1,25-dihidroxivitamina D porque a medida que la persona se vuelve deficiente hay un aumento compensatorio de la misma producido por el estímulo de PTH.
El concepto de un valor adecuado o suficiente de vitamina D está en plena revisión. Diferentes categorías han sido propuestas para clasificar el estado de vitamina D. La Deficiencia de vitamina D
conduce a osteomalacia, caracterizada por mineralización defectuosa del hueso (152). La
Insuficiencia de vitamina D, no tan severa como para producir osteomalacia, altera la homeostasis del calcio, disminuyendo la absorción intestinal, pudiendo producir hiperparatiroidismo secundario, aumento del remodelado óseo con pérdida ósea y aumento del riesgo de fractura. La
Suficiencia de vitamina D sería el estado adecuado, con efectos sólo positivos en la homeostasis
del calcio. El rango de vitamina D que define estos distintos estadios está en continua discusión. La
distribución de los valores de 25-hidroxivitamina D en una población, si bien típica, no puede considerarse dentro de la normalidad. Un valor de, por ejemplo, 12 ng/ml puede ser frecuente, pero no
“normal”. Para establecer el valor óptimo de esta hormona se han determinado varios parámetros
biológicos como el valor de vitamina D en el cual la paratohormona sérica alcanza máxima supresión, el nivel en el cual se ve correlación positiva con los niveles densitométricos de cuello femoral,
los niveles requeridos para disminuir la tasa de fracturas de cadera, los niveles necesarios para que
no aumenten los marcadores óseos y últimamente, se están también teniendo en cuenta las acciones no clásicas de la vitamina D.
Teniendo en cuenta el valor de PTH:
Los niveles de vitamina D están inversamente relacionados con los de PTH hasta que se llega a cierta concentración de la vitamina donde la PTH llega a un nadir y queda estable. Esa concentración
es la indicada por los siguientes autores, entre otros, como el nivel adecuado de vitamina D:
•
30
Dawson Hughes sugiere un valor de calcidiol de 44 ng/ml, valor por sobre el cual la PTH alcanza un valor óptimo (143).
•
Krall ha observado que las variaciones estacionales de PTH desaparecen cuando el calcidiol es
38 ng/ml (144).
•
Chapuy sugiere un valor de 31 ng/ml, por debajo del cual la PTH comienza a aumentar poblacionalmente (145).
•
Holick, Siris y colaboradores, estudiando 1536 mujeres posmenopáusicas norteamericanas que
recibían tratamiento para prevenir o tratar la osteoporosis, reportan un valor de 29,8 ng/ml
por debajo del cual la PTH comienza a incrementarse (146).
•
Oliveri en su trabajo sobre 7 ciudades argentinas reporta que fue 27 ng/ml el valor de 25-hidroxivitamina D por sobre el cual la PTH comenzó a subir (142).
•
Malabanan (147) sugiere que adultos de más de 49 años requieren un valor de 20 ng/ml para
obtener un valor óptimo de PTH. Los pacientes con valores basales de 20 ng/ml de 25-hidroxivitamina D, luego de recibir 50.000 UI por semana de vitamina D2, no modificaron los niveles de
PTH.
Figura 10: Relación entre la 25-hidroxivitamina D y las concentraciones de PTH. Las concentraciones séricas de 25hidroxivitamina D se correlacionan de manera inversa con
las de PTH. Datos obtenidos en 122 mujeres de la ciudad de
Buenos Aires. (137)
Hay que remarcar también ciertas consideraciones, como que no en todos estos estudios se ha tenido en cuenta la ingesta de calcio de los individuos, que es otro parámetro fundamental que determina los valores de PTH. Además, es necesario aclarar que estos trabajos han usado distintos métodos para medir 25-hidroxivitamina D, lo cual puede explicar parte de la gran variación en los valores de corte. La diversidad de métodos bioquímicos utilizados durante los últimos 20 años, la falta
de un estándar de referencia internacional y la falta de un método de referencia de 25- hidroxivitamina D nos impone analizar en cada trabajo qué método se ha usado (153).
La asociación inversa entre 25-hidroxivitamina D y PTH sérica también existe en niños y adultos
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V I TA M I N A D
jóvenes, siendo más estrecha que en los ancianos, requiriéndose en los últimos mayores niveles de
vitamina D para lograr la misma supresión de la PTH (148-151).
En conclusión, este parámetro para estimar los valores adecuados de vitamina no es el más firme.
Por otro lado, no todos los individuos con baja vitamina D presentan la esperada elevación de la
PTH. Sahora y colaboradores han mostrado usando un test de tolerancia al magnesio que pacientes con baja vitamina D y niveles bajos a normales de PTH tienen una deficiencia de magnesio y responden a la suplementación del mismo con aumento de la PTH. Este autor estima que aproximadamente la mitad de pacientes con déficit de vitamina D también tendrían déficit de magnesio asociado. Si esta suplementación tiene algún significado clínico aparte de desenmascarar el hiperparatiroidismo secundario se desconoce (168).
Teniendo en cuenta la máxima absorción intestinal de calcio:
La vitamina D suprime los valores de PTH principalmente al incrementar el influjo de calcio absorbido en el intestino.
Heaney y colaboradores concluyeron que concentraciones de 25-hidroxivitamina D de 32 a 36
ng/ml son requeridas para obtener la máxima absorción intestinal de calcio (154). Es necesario destacar que en este trabajo se midió la absorción de calcio por métodos indirectos y no por el método “gold standard” que utiliza calcio radioactivo. Cuando los niveles de vitamina D se incrementan
de 20 a 32 ng/ml, el transporte intestinal de calcio aumenta de 45 a 65%. La evidencia actual muestra que la absorción intestinal de calcio aumenta en relación directa al incremento de los niveles de
vitamina D hasta que se alcanza un plateau aproximadamente al alcanzar los 33 ng/ml (168).
Teniendo en cuenta los efectos en la masa ósea:
Bischoff-Ferrari, Dawson Hughes y colaboradores reportaron una asociación positiva entre los valores densitométricos en cadera total y los niveles de 25-hidroxivitamina D entre 36 y 40 ng/ml en
13.432 hombres y mujeres mayores de 20 años que participaron del estudio NHANES III (155).
Teniendo en cuenta los valores necesarios para prevenir la fractura de cadera:
El mayor beneficio que puede ser obtenido de una adecuada suplementación con vitamina D es la
prevención de fracturas. Chapuy demostró en una población añosa que la suplementación con calcio y vitamina D en la prevención de fractura de cadera es efectiva si se alcanza un valor de 42
ng/ml (156). Estos autores comprobaron una disminución de la incidencia de fracturas de fémur
proximal, en el 43% de los tratados con dosis fisiológicas de ergocalciferol en relación a placebo.
Un grupo de expertos publicó una revisión sobre varios trabajos diseñados para evaluar la prevención de fracturas con la suplementación con vitamina D (161). Los estudios que demostraron prevenir las fracturas con la suplementación presentaban valores séricos de 25-hidroxivitamina D entre
28,4 y 39,6 ng/ml, mientras que con 21,6 ng/ml no se obtuvieron resultados significativos.
32
Probablemente la suplementación con calcio también tuvo su papel en la prevención.
Teniendo en cuenta sus acciones no clásicas:
El campo de estudio de las acciones no clásicas de la vitamina D como vimos previamente está en
continua evolución. Probablemente, todavía no haya evidencia suficiente para poder recomendar un
valor de corte por debajo del cual se pierden los beneficios pleiotrópicos de esta hormona pero no
parecerían ser muy diferentes a todas las otras acciones que venimos describiendo. Sí hay cierta evidencia en cuanto a los efectos en el músculo esquelético y la prevención de caídas:
•
Un estudio de corte transversal en 4100 personas mayores de 60 años ambulatorias sugiere que
concentraciones séricas de 25-hidroxivitamina D mayores a 40 ng/ml eran necesarias para optimizar la función del músculo esquelético de las extremidades inferiores (velocidad en la caminata y velocidad en levantarse de la silla) (158).
•
Bischoff y colaboradores reportaron en un estudio randomizado que aumentando los niveles de
vitamina D de 12 a 26 ng/ml se observaba una disminución en el número de caídas en mujeres
ancianas institucionalizadas (159).
•
Un meta análisis de cinco estudios controlados con placebo incluyendo 1237 participantes
encontró que la suplementación con vitamina D disminuyó el riesgo de la primera caída en un
22% (160).
Resumiendo, el consenso actual del valor óptimo de 25-hidroxivitamina D es muy
superior al tradicional corte de 10-12 ng/ml, y para la mayoría de los autores promedia los 30 ng/ml. Se considera déficit de vitamina D a los valores por debajo de 10 ng/ml e insuficiencia entre 10 y 20 ng/ml.
PREVALENCIA DE HIPOVITAMINOSIS D EN LA REPÚBLICA
ARGENTINA
Teniendo en cuenta las anteriores definiciones, innumerables estudios han reportado que la deficiencia de vitamina D es una epidemia en todo el mundo (121). En nuestro país también existen numerosos estudios sobre los niveles de vitamina D y todos coinciden en marcar un alto porcentaje de
niveles insuficientes y deficientes de vitamina D (129-142). Los niños y los ancianos son las poblaciones con más riesgo pero los jóvenes no están exentos.
Seleccionamos algunos trabajos para ejemplificar la situación en nuestro país. Como era esperable,
la población de ancianos institucionalizados es uno de los grupos más deficientes de esta vitamina. En el conurbano bonaerense se estudiaron 67 ancianos institucionalizados con una edad pro-
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Región
25OHD ng/ml
% ≤10ng/ml
% 10 a 20ng/ml
% ≤20 ng/ml
Norte
20.6 ±7.4
2
50
48
Centro
17.8 ±8
12
52
36
14.3 ±5.6
13
75
12
Sur
Tabla 2: Niveles promedio de 25-hidroxivitamina D en la población argentina de adultos mayores de 65 años según la región.
Se expresan como X+- DE. Porcentajes de la población con niveles de deficiencia (menor de 10 ng/ml), insuficiencia (entre
10 y 20 ng/ml) e iguales o mayores de 20 ng/ml. Adaptado con permiso de Plantalech: Mapa de la Hipovitaminosis D en
Argentina (128).
medio de 81,9 años (69 a 99 años). Presentaban niveles críticos de vitamina D en invierno con promedios inferiores a 10 ng/ml, y durante el verano no superaban los 15 ng/ml. Se verificó en esa
población que niveles de 25-hidroxivitamina D inferiores a 10 ng/ml se asociaban a menor densidad
ósea en el radio y a remodelación ósea más alta (136).
En cuanto a los jóvenes, tampoco están exentos de riesgo. En la ciudad de Buenos Aires, se evaluaron 76 hombres y mujeres de 29.8±6.6 años, mediante la medición de 25-hidroxivitamina D, paratohormona medio-molecular y marcadores del metabolismo óseo y mineral (129). En invierno
15.9% de los jóvenes presentaban valores menores de 10 ng/ml. En verano se observó un incremento de la 25-hidroxivitamina D aunque los niveles circulantes no superaron los 40 ng/ml. La remodelación ósea se incrementó en invierno.
Una publicación más reciente dividió al país en tres zonas: Norte, incluyendo las provincias de
Corrientes (latitud 27°) y Tucumán (latitud 26°); zona Central, incluyendo las provincias de Buenos
Aires (latitud 34°) y Mendoza (latitud 32°); y zona Sur, con las ciudades de Bariloche (latitud 41°),
Comodoro Rivadavia (latitud 45°) y Ushuaia (latitud 55°) (142). Se evaluaron 339 pacientes sanos
ambulatorios mayores de 65 años de edad a fines del inverno y comienzos de la primavera (15
de Agosto a 15 de Octubre). Incluyeron 226 mujeres y 113 hombres. El porcentaje de personas con
niveles de 25-hidroxivitamina D menor de 20 ng/ml fue 52% en la zona Norte, 64% en la zona central y 87 % en la zona Sur. (Tabla 2).
Este estudio concluye que todo a lo largo de los 3700 km que abarca nuestro país, partiendo de
22°y llegando hasta 55° de latitud, se puede estimar que más de la mitad de sus habitantes sanos
mayores de 65 tienen niveles insuficientes en invierno.
34
RECOMENDACIONES DIARIAS Y TOXICIDAD
Este es otro tema de gran discusión. Actualmente en los Estados Unidos la dosis recomendada diaria de vitamina D es (93):
•
•
•
200 IU/día para niños y adultos hasta los 50 años de edad,
400 IU/día para individuos de 51 a 70 años y
600 IU/día para aquellos mayores de 70 años.
En Europa, recomiendan 400 IU/día en individuos mayores de 65 años (93).
Expertos en el tema como R.Vieth, H. Bischoff-Ferrari, B. J Boucher, B. Dawson-Hughes, C. F Garland,
R. Heaney, M. Holick, B W Hollis, C. Lamberg-Allardt, J. McGrath, A. W Norman, R. Scragg, S. J Whiting,
W. C Willett y A. Zittermann coincidieron en que estas recomendaciones deben ser actualizadas
según la nueva evidencia científica disponible (97).
La mayoría de los expertos considera que sin una adecuada exposición solar, los niños y los adultos
requieren entre 800 IU a 2000 UI de vitamina D por día (97,101,102,108).
La dosis máxima tolerable (“Tolerable Upper Intake Level”) es la mayor dosis diaria que puede ser recomendada en adultos sanos para uso crónico sin que esto signifique un riesgo para la salud. En el caso
de la vitamina D este riesgo se resume en la posibilidad de hipercalcemia. La dosis máxima tolerable
actualmente para la vitamina D está estipulada en 2000 IU/día. Sin embargo, Reinhold Vieth hace el
siguiente razonamiento: si la simple exposición solar puede proveer a un adulto una cantidad de vitamina D equivalente a la ingesta de 10000 UI, esta cantidad debería ser considerada intuitivamente una
dosis segura (167). Varios estudios demuestran que esta dosis de 10000 UI/día de vitamina D3 puede
ser ingerida por largos períodos de tiempo sin riesgo de causar toxicidad (109). El mecanismo que limita la seguridad de la vitamina D es la capacidad de unión a su proteína transportadora sérica y la habilidad para suprimir a la 1α-hidroxilasa. Inicialmente, a medida que aumenta la 25-hidroxivitamina D, la
1α-hidroxilasa renal produce mayor cantidad de sustrato por unidad de enzima. Si la concentración plasmática de 25-hidroxivitamina D continúa aumentando la cantidad de esta enzima es regulada en menos
y aumenta la inactivación por la 24-hidroxilasa. Sin embargo, si las concentraciones de 25-hidroxivitamina D continúan aumentando (y recordemos que la 25-hidroxilación hepática no es saturable) se puede
llegar un nivel en que estos mecanismos sean sobrepasados y no puedan ser regulados. Por otro lado,
cuando la concentración de 25-hidroxivitamina D es inapropiadamente alta supera la capacidad de la
proteína de transporte, desplazando al calcitriol y aumentando demasiado la concentración libre de este
último. Esto ocurre con niveles de 25-hidroxivitamina D de al menos 240 ng/ml.
No recomendaremos ningún plan específico de suplementación debido a que cada autor recomienda distintas posologías según su experiencia y los preparados comerciales que haya disponibles en
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su país, de manera artesanal. Teniendo en cuenta que para aumentar 4 ng/ml la concentración de calcidiol deben darse 400 UI diarias, si tenemos un paciente por ejemplo con 10 ng/ml de 25-hidroxivitamina D y queremos llevarlo a valores óptimos de 30 ng/ml deberá recibir 2000 UI/día de vitamina D3 o la D2 equivalente (alrededor de 6000 UI).
Algunos números a tener en cuenta:
• Cada 40 UI /día de vitamina D3 aumenta 0.4 ng/ml la concentración de 25-hidroxivitamina D
• 1nM equivale a 0.4 ng/ml.
• Los niveles deseables actuales están cercanos a 30 ng/ml.
36
CONCLUSIÓN
La exposición solar y la síntesis de vitamina D fueron claves en la evolución de los vertebrados
terrestres. A medida que los animales dejaban el océano y se aventuraban en la tierra necesitaban
un sistema hormonal que les permitiera adaptarse al nuevo ambiente pobre en calcio. Garantizar la
demanda de calcio era fundamental por su importancia en las necesidades metabólicas y para la rigidez del esqueleto que permite la deambulación (171). Es por eso que hay quienes dicen que la vitamina D puede ser una de las hormonas más antiguas.
Millones de años después, a medida que se poblaban regiones más lejanas al Ecuador la pigmentación de la piel fue disminuyendo para permitir la suficiente formación de vitamina D para mantener
la homeostasis del calcio y un esqueleto saludable.
Sin embargo, debido al estilo de vida actual la hipovitaminosis D tiene una alta prevalencia en la
población en general, siendo de particular riesgo en los niños y las personas de mayor edad.
No sólo produce raquitismo en los niños, y osteomalacia y osteoporosis en adultos, sino que puede
tener efectos negativos sobre la salud a largo plazo. Las posibles consecuencias del déficit crónico
incluyen riesgo aumentado de sufrir enfermedades autoinmunes, hipertensión arterial y algunos
tipos de cáncer.
Aunque es difícil obtener adecuadas cantidades de la dieta y la exposición solar tiene sus riesgos, la
suplementación es simple y segura.
Evidentemente, la historia de la vitamina D no terminó cuando se encontró la cura del raquitismo.
Ha habido importantes descubrimientos sobre sus mecanismos de acción y lo más sorprendente es
sin duda la posible implicancia de sus acciones no calcémicas. Hasta parece que en algunos aspectos, la historia de esta hormona está por empezar.
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V I TA M I N A D
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