Farmacología y aplicaciones clínicas del dantrolene

Artículo de actualización
Dr. Juan Carlos Schkair*
Dr. J. Antonio Aldrete**
Dra. Marta Braschi***
Dr. Juan Pablo Schkair****
* Jefe de la División de Anestesiología,
Hospital de Niños R. Gutiérrez. Buenos
Aires, Argentina.
Farmacología y aplicaciones
clínicas del dantrolene
** Profesor Emeritus, Departamento de
Anestesiología, Universidad de Alabama,
Birmingham, AL. Miembro Honorario
Extranjero, Academia Nacional de Medicina,
Buenos Aires. Argentina. Ex miembro de la
Malignant Hypertermia Hot line, EE.UU.
*** Médica del Servicio de Toxicología.
Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez.
Buenos Aires, Argentina.
**** Médico asistente.
Palabras Clave
Dantrolene
Hipertermia maligna
Síndrome neuroléptico
Rigidez del masetero
Inglés
Resumen
El dantrolene (DNL) es el fármaco de elección para prevenir
y revertir los síntomas de la hipertermia maligna (HM); es un
derivado liposoluble de la hidantoína que relaja y paraliza totalmente al músculo esquelético. La HM es un síndrome que
produce estragos fisiológicos. La identificación de los pacientes
sensibles a hipertermia maligna (SHM) puede prevenir el desencadenamiento de este síndrome evitando el uso de agentes
anestésicos y relajantes que lo inducen. El dantrolene ejerce su
efecto miorrelajante disminuyendo la frecuencia de reapertura de los canales de calcio del retículo sarcoplásmico a través
del receptor de ryanodina (RYI), disminuyendo el calcio en el
sarcoplasma y de este modo la exitación-contracción, con un
efecto agonista dopaminérgico. El dantrolene se metaboliza en
el hígado y aunque atraviesa la barrera placentaria, no se han
reportado efectos adversos en neonatos. La mortalidad de la
HM, sin la administración del dantrolene era del 95 % y solo se
podía hacer un tratamiento sintomático. La aplicación de este
medicamento, sumado a un diagnóstico precoz y un tratamiento específico, ha reducido la mortalidad a un 3%. El síndrome
de hipertermia maligna (SHM) se presenta con: taquicardia, aumento de CO2, taquipnea, rigidez muscular, arritmias cardíacas,
acidosis respiratoria y metabólica, aumento de la temperatura
corporal, tensión arterial inestable, cianosis, mioglobinuria, oliguria y rigidez del músculo masetero (RMM). También puede
ocurrir como un síndrome serotoninérgico, o ser causado por
intoxicación por IMAO, anfetaminas, cocaína o CO. Se adjuntan
tres casos clínicos donde se utilizó con éxito el DNL.
Dantrolene: Pharmacology and clinical uses
Summary
Dantrolene (DNL) is the medication of choice to prevent and to
revert the symptoms of the malignant hyperthermia (HM), it is a
liposoluble derivative of the hydantoine that relaxes and paralyzes totally the skeletal muscle. HM is a syndrome that produces
physiological devastations. The identification of the sensitive patients to hyperthermia malignant (SHM) can anticipate the triggering of these cases avoiding the use of anaesthesic and relaxing agents who induce it. The miorelaxing effect diminishes the
frequency of reopening of the calcium channels of the reticulum
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Key Words
Dantrolene
Malignant Hyperthermia
Syndrome neuroleptic
Rigidity of the massete
Portugués
Palavras - chave
Dantrolene
Hipertermia maligna
Síndrome neuroléptica
Rigidez do masseter
sarcoplasmatic across the ryanodine receptor (RYI), diminishing
the calcium in the sarcoplasma and hereby it reduce the excitation-contraction, resulting in agonist dopaminergic effect. DNL
is metabolized in the liver. It crosses the placental barrier; nevertheless adverse effects have not been reported in neonates. The
mortality in the HM without the specific drug was 95%, it was possible to do only symptomatic treatment. The application of this
medicine, added to an early diagnosis and a specific treatment,
has reduced the mortality to 3%. The syndrome of hyperthermia
malignant (SHM) appears with: tachycardia, increase of CO2,
taquipnea, muscular inflexibility, cardiac arrhythmias, respiratory and metabolic acidosis, increase of the corporal temperature,
arterial unstable tension, cyanosis, mioglobinuria, oliguria and
inflexibility of the masseter muscle (RMM). Also it can happen
as a serotoninergic syndrome, poisoning for IMAO, anfetamines,
cocaine and poisoning from CO. Three clinical cases are included
where the DNL was in use successfully.
Farmacologia e aplicações clínicas do dantrolene
Resumo
O dantrolene (DNL) é o fármaco de escolha para a prevenção
e reversão dos sintomas da hipertermia maligna (HM); é um
derivado lipossolúvel da hidantoína que relaxa e paralisa totalmente o músculo esquelético. A HM é uma síndrome que
causa enormes danos fisiológicos; a identificação dos pacientes
sensíveis à hipertermia maligna (SHM) pode prevenir o desencadeamento dessa síndrome evitando o uso de agentes anestésicos e relaxantes que a induzem. O daxtrolene exerce seu
efeito miorrelaxante diminuindo a freqüência de reabertura dos
canais de cálcio do retículo sarcoplásmico através do receptor da ryanodina (RYI) e reduzindo o cálcio no sarcoplasma, e,
conseqüentemente, também a excitação-contração, com efeito
agonista dopaminérgico. É metabolizado pelo fígado, e apesar
de atravessar a barreira placentária, não se informaram efeitos
adversos em neonatos. A mortalidade da HM sem a administração de dantrolene era de 95%, e apenas era possível o tratamento sintomático. A aplicação deste medicamento, junto a um
diagnóstico precoce e tratamento específico, tem diminuída a
mortalidade a 3%. A síndrome de hipertermia maligna (SHM)
associa-se a: taquicardia, aumento do CO2, taquipnéia, rigidez
muscular, arritmias cardíacas, acidose respiratória e metabólica, aumento da temperatura corporal, tensão arterial instável,
cianose, mioglobinúria, oligúria e rigidez do músculo masseter
(RMM). Também pode-se apresentar como síndrome serotoninérgica, intoxicação por IMAO, anfetaminas, cocaína e intoxicação por CO. São informados três casos clínicos nos quais se
utilizou o DNL.
RAA 309
Artículo de actualización
Introducción
El dantrolene (DNL) es el fármaco de elección
para prevenir y revertir los síntomas de la hipertermia maligna. Es un derivado liposoluble de la
hidantoína que relaja y paraliza al músculo esquelético. Su solubilidad mejora con hidróxido
de sodio (en ácido los cristales precipitan) y con
manitol la solución es isotónica con pH 9,5 1, 2.
El peso molecular de la sal de anhídrido es
336, y el de la sal hidratada, que contiene un
15% de agua, 3½ moles, es de 399 3.
Fórmula estructural (1-[[[5-(4-nitrofenil)-2furanil]metilene]imino]-2-4-imidazolidinedion)
O2N
O
O
CH=N-N
NNa ·xH2O
O
Farmacología clínica
Mecanismo de acción
El dantrolene ejerce su efecto miorrelajante
disminuyendo la frecuencia de reapertura de
los canales de calcio del retículo sarcoplasmático a través del receptor de ryanodina (RYI),
lo que reduce el calcio en el sarcoplasma y, de
esta manera, la excitación-contracción, con
un efecto agonista dopaminérgico.
Este efecto parece ser más pronunciado en
las fibras musculares rápidas que en las lentas, pero generalmente afecta a ambas4, 5.Su
efecto en el SNC es somnolencia, disnea y
debilidad generalizada, y aunque no parece
afectarlo directamente, la duración de este
efecto indirecto es desconocida.
Farmacocinética
La absorción por vía digestiva es pobre y errática (35 a 70%), y presenta el pico plasmático
a las 5 horas de la ingesta, lo cual inhabilita el
uso de esta vía durante la emergencia o en ca-
310 Volumen 65 · Nº 5 · Octubre · Diciembre 2007
sos severos. La unión proteica es elevada y su
vida media varía de acuerdo con la edad: en el
neonato es de 20 horas. En caso de ser usado
en la embarazada durante el parto, debe controlarse al neonato las primeras 24 horas de
vida; su vida media en el paciente pediátrico
es de 7 a 10 horas y en el adulto de 5 horas 6.
Por vía endovenosa, a una dosis de 1 a 2.5
mg/kg aplicada en 15 a 30 minutos, los niveles
plasmáticos alcanzan 2.8 mg/ml. Su vida media es de 6-12 h 7, 8.
El pH del DNL es alcalino (pH 9), por lo cual
se recomienda el uso a través de una vía central para evitar la flebitis9.Se metaboliza en el
hígado por diferentes mecanismos (hidroxilación, acetilación, reducción), generando metabolitos activos menos potentes que el fármaco intacto y metabolitos inactivos. Atraviesa la
barrera placentaria, aunque no se reportaron
efectos adversos en neonatos, y no hay registros de efectos adversos por pasaje mamario
en el lactante10, 11.
Clínica experimental (animal vs. humano)
La experiencia clínica en el manejo de la HM,
fulminante en humanos, así como también
los experimentos conducidos en los cerdos
sensibles a HM, han revelado que la administración de DNL intravenoso, combinado con
las medidas de apoyo indicadas, es efectivo
en revertir el proceso hipermetabólico de la
HM. Las diferencias conocidas entre la HM
del humano y del cerdo son menores. La administración profiláctica del DNL oral o intravenosa en cerdos sensibles a la HM atenúa
o evita el desarrollo de los signos de HM en
forma dependiente, según la dosis de DNL y
la intensidad del estímulo disparador de la
HM. La experiencia limitada en la administración de DNL oral a pacientes considerados
sensibles a hipertermia maligna (SHM), agregada a la experiencia clínica del uso de DNL
intravenoso para el tratamiento de HM y los
datos derivados de los experimentos de modelo animal ya citados, sugieren que el DNL
administrado por vía oral profilácticamente
atenúa o evita el desarrollo de los signos de
HM en humanos.12-14
Farmacología y aplicaciones clínicas del dantrolene
Indicaciones
La hipertermia maligna es un síndrome farmacogenético de baja incidencia que aparece más frecuentemente entre los 2 y 21 años
de vida, aunque puede desencadenarse a
cualquier edad en pacientes susceptibles sometidos a anestesia general, habiendo sido
precipitada al usar algunos de los factores
desencadenantes (agentes inhalatorios halogenados o el relajante succinilcolina). Este
síndrome tiene su comienzo y desarrollo en el
músculo esquelético.
La mortalidad, sin utilizar el fármaco específico era del 95%, y sólo se podía hacer tratamiento sintomático. La introducción del dantrolene, sumado a un mejor conocimiento de
la enfermedad, ha permitido su diagnóstico
precoz y un tratamiento específico, con lo que
la mortalidad se ha reducido a un 3% 15.
Cuadro clínico
El comienzo de la HM es agudo y rápido. Generalmente se presenta al inicio, pero puede
aparecer en cualquier momento durante la
anestesia, desde la inducción hasta varias horas posteriores a la misma.
Los signos clínicos que aparecen son:
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Taquicardia inexplicable: 86 a 200 latidos
por minuto.
Aumento de CO2: duplica o triplica los valores iniciales; tener presente que es muy
significativo que en un paciente hiperventilado con ETCO2 de 29-30 mmHg, ésta suba
bruscamente a un valor teórico prácticamente normal de 40-50 mmHg.
Taquipnea
Rigidez muscular
Arritmia cardíaca
Acidosis respiratoria y metabólica
Aumento súbito de la temperatura
Presión sanguínea inestable
Hipertensión
Manchas cianóticas
Mioglobinuria
Diagnósticos diferenciales
Es importante hacer inmediatamente el diagnóstico diferencial del aumento de ETCO2 con:
• Fiebre de otro origen
• Hipermetabolismo
• Hipoventilación
• Depresión respiratoria
• Disfunción del respirador
• Obstrucción del circuito de ventilación
• Broncoespasmo
• Obstrucción del tracto respiratorio
• Edema pulmonar
• Colecciones pleurales
• Laparoscopia
También exige un diagnóstico diferencial
en el aumento de la temperatura por otras entidades como:
• Tirotoxicosis
• Feocromocitoma
• Osteogénesis imperfecta
• Infección
• Reacción pirógena
• Lesión hipotalámica
• Síndrome neuroléptico maligno
• Interrupción del uso de levodopa
Rigidez muscular del masetero
Otro síntoma a tener en cuenta es el trismo
masetero, que es la rigidez de la musculatura
mandibular (RMM) asociada con flaccidez de
los músculos de las extremidades después de
la administración de succinilcolina (Figura 1).
Este cuadro de rigidez masetera intensa dificulta la intubación traqueal. En algunos casos
este episodio precede a las crisis de HM.
No todas las contracturas de maseteros son
indicación de suspensión de la anestesia, sólo
lo son las asociadas a rigidez de otros músculos, los cuales son tratados como HM16, 17.
Como norma, ante todo trismo dudoso se indica monitoreo especial de la siguiente manera:
• ETCO2
• Examen de orina: eliminar hemoglobinuria
• Gases en sangre arterial y venosa
• Potasio sérico
• Anestesia para un paciente SHM sin hidrocarburos halogenados ni succinilcolina.
RAA 311
Artículo de actualización
El incremento de la tensión de los músculos mandibulares puede ser el primer indicador de susceptibilidad a HM en un paciente sin
historia familiar. Afecta a 1 en 100 niños de 4 a
12 años que han recibido halotano y succinilcolina, y ocurre en ambos sexos (Figura 1).
Los indicadores de laboratorio de esta condición incluyen un aumento de la CPK, mioglobinuria y acidosis. No suele presentarse fiebre
en forma inmediata. Pacientes en los que se
realiza la biopsia muscular con prueba de cafeína-halotano, luego de la RMM de 30 a 50%
positivos en la biopsia muscular, son sensibles
a HM (Figura 2).
O
Inyección de
suxametonio
A
DaNa
2,5 mg/l
CAFEINA
2,8 mM
NORMAL
2 Gm
DaNa
2,5 mg/l
CAFEINA
2,8 mM
MHS
1
Min
Figura 2. Músculo Gracilis: Trazos de las curvas representativas de las respuestas Dantrolene Sodium en el músculo
normal (Curva superior) y en el músculo SHM (curva
inferior) cuando fueron tratados con 2.8 mM de cafeína.
B
Fasciculaciones
Tono (g)
500
El dantrolene sodium 2,5 mg/g en forma
preventiva elimina las contracturas inducidas
por cualquier concentración probada de cafeína en el músculo SHM.
300
200
0
-100
D
C
E
F
Contracción
espasmódica
-10
0
10
20
30
40
50
Tiempo (seg)
Figura 1. Representación del tono de la mandíbula después
de administración de succinilcolina. (Con autorización de
Leary E. Masseteric muscle spasm as a normal response
to suxamethonium. Br. J Anaesth 64: 488-492, 1990.
Incidencia de RMM
La incidencia es tres veces más frecuente en
varones que en mujeres. Los pacientes sometidos a cirugía ortopédica tienen tres veces más
incidencia de HM con RMM. La edad media
que experimenta esta rigidez es de 9 años21-23.
Posología
Contracturas inducidas con cafeína
En laboratorio, el músculo normal mostró
contracturas leves cuando fue expuesto a
concentraciones incrementadas de cafeína. El
aumento promedio en la tensión para el músculo normal en 22,4 mmol (milimol) de cafeína
fue menor de 1,0 g (tensión). En comparación,
el músculo SHM es mucho más sensible a las
contracturas inducidas por la cafeína. Se observaron aumentos de tensión de más de 1,0
g con 2,8 mmol de cafeína y aumentos de tensión en exceso de 6,0 g con 11,2 mmol de cafeína18-20. Esta preparación se ha usado como
prueba para identificar la susceptibilidad a la
HM (Figura 2).
312 Volumen 65 · Nº 5 · Octubre · Diciembre 2007
Formas de presentación
• Cápsulas: de 25-50 y 100 mg
• Suspensión: 5 mg/ml. Se prepara usando
20 cápsulas de DNL de 25 mg o 5 cápsulas
de 100 mg más 150 mg de ácido cítrico diluidos en 10 ml de agua. Luego agregar agua
suficiente para llegar a 100 ml. Batir bien la
suspensión y llevarla a un lugar refrigerado.
Su vida media es de 150 días si se la conserva a bajas temperaturas (5 a 20 ºC).
• Preparación de la solución endovenosa:
Cada vial se compone de un recipiente con
60 ml de agua destilada y otro que contiene 20 mg de DNL más 3 g de manitol.
Farmacología y aplicaciones clínicas del dantrolene
El compuesto reconstituido es fotosensible, su estabilidad es de 6 h; precipita tanto en
solución dextrosada como en solución fisiológica, y para conservarlo después de la reconstitución debe ser transferido a un envase
plástico (Figura 3) y mantenido a temperaturas
de 15 a 30 ºC 24, 25.
Efectos adversos
Con el uso prolongado y con dosis elevadas (superiores a 400 mg) aparecen efectos adversos:
•
fármacos hepatotóxicos y enfermedad hepática previa. Hemorragia digestiva, cólicos, constipación, cristaluria, hematuria,
incontinencia o retención urinaria, nocturia, polaquiuria, hipersensibilidad (derrame
pleural con pericarditis), tensión arterial
errática, taquicardia, disnea, flebitis, neutropenia, plaquetopenia, aplasia medular,
ototoxicidad, dermatitis.
•
Agudos
Somnolencia, mareo, fatiga, debilidad muscular, mialgias, cefalea, malestar, escalofríos, fiebre, prurito, disfagia, trastornos del
habla, convulsiones, nerviosismo, síndrome
confusional, depresión, disquinesias, visión
borrosa, alucinaciones, náuseas, vómitos,
dolor abdominal, diarrea. Hepatotoxicidad
con dosis superiores a 400 mg, uso durante
más de 2 meses concomitante con otros
Crónicos
Opacificación de la córnea, epífora. Coloración pálida y amarillenta de la piel, eritema acneiforme, urticaria, eccema, fotosensibilidad
cutánea. Ocasionalmente presentes: alucinaciones, confusión, desorientación, sensación
de embriaguez, incoordinación, nerviosismo.
Pérdida de la audición bilateral en pacientes
con deterioro previo. Linfoma linfocítico, eosinofilia, derrame pleural y pericarditis. Síndrome de oclusión intestinal, hepatitis crónica
activa, mialgias, secuela muscular25, 26.
DOSIS
DANTROLENE
DOSIS
SHM
Profilaxis
PRESENTACIÓN
NO
1 – 3 mg / Kg
1 – 3 Hs. antes
20 mg de Dantrolene
3 gr. Manitol
HM AGUDA
PREPARACIÓN
2.5 mg / Kg
Diluir c/ 60 cc
Agua destilada tibia
Verapamilo
Estrógenos
Glindamicina
Vecuronio
Repetir hasta 10 mg / Kg
K
Hepat.
BUN
BNM
AGITAR
MANTENIMIENTO
1 mg / Kg / 6 Hs.
durante 24 – 72 Hs.
DM= 400 mg.
Figura 3. Dantrolene: Resumen del tratamiento
en la Hipertermia Maligna (HM).
RAA 313
Artículo de actualización
•
•
Efectos adversos en la embarazada
Atonía uterina y hemorragias que no ceden
con tratamientos convencionales pueden
requerir histerectomía27.
Sobredosis
Insomnio, letargia, desorientación, alucinaciones, convulsiones, depresión respiratoria,
nocturia, cristaluria, hipotensión, arritmias
cardíacas.
Laboratorio de control
En sangre se puede observar aumento de GOT,
TGP, bilirrubina, fosfatasa alcalina y urea, hipercalemia.
En orina: cristaluria y hematuria, hepatitis
crónica activa, insuficiencia hepática, cirrosis.
Precaución
En pacientes con antecedentes de enfermedad hepática, E.P.O.C., esclerosis lateral amiotrófica, miocardiopatía28.
Interacciones:
• Con verapamilo y diltiazem aumenta K, depresión miocárdica, arritmias.
• Con estrógenos aumenta la hepatotoxicidad.
• Con clindamicina se potencia el efecto bloqueante a nivel de la placa neuromuscular.
• Con vecuronio se prolonga el bloqueo neuromuscular.
• Con IMAO, fenotiazinas, benzodiazepinas,
relajantes musculares, opioides, fenobarbital, hidrato de cloral y alcohol se potencia el efecto depresor del SNC.
• Con teofilina se inducen convulsiones por
aumento de la toxicidad de la teofilina.
• Con clofibrato y tolbutamida aumenta la
toxicidad de las mismas.
• La difenilhidantoina y otros anticonvulsivantes no interfieren en su efecto anticonvulsivante29.
Usos:
Profilaxis de HM
El pre-tratamiento preventivo con DNL es actualmente aceptado. En un paciente con episodio de HM, el beneficio del uso profiláctico de
314 Volumen 65 · Nº 5 · Octubre · Diciembre 2007
DNL precisa ser evaluado en relación con los
efectos colaterales y el costo. Puede ser administrado por vía oral o endovenosa; la primera
es más económica, pero se necesitan 16 a 24
horas para alcanzar los niveles plasmáticos
terapéuticos. Dado que uno de sus primeros
efectos colaterales es la debilidad muscular,
se recomienda usarlo sólo en pacientes hospitalizados. La vía endovenosa se utiliza con
mayor frecuencia, en dosis de 2-3 mg/kg de
peso administrado 15-60 minutos previos a
la anestesia. En varias series se ha reportado
que no se presentaron episodios de HM en
pacientes SHM que no recibieron profilaxis
con DNL y recibieron anestesia general sin
agentes disparadores.
Tratamiento de la HM en la fase aguda:
Diagnosticada la HM, se debe administrar
DNL en forma inmediata: dosis de ataque de
2,5 mg/kg EV, aumentada 1mg/kg/dosis cada 5
minutos si no hay mejora hasta dosis acumulativa de 10 mg/kg, y en las horas posteriores
a la crisis 1 mg/kg cada 6 horas para evitar la
recaída durante 24 a 72 horas. Se recomienda
no superar los 400 mg diarios para evitar la
hepatotoxicidad, y en lo posible utilizar una
vía central para evitar la flebitis o tener más
de un acceso venoso.
Deben realizarse exámenes de laboratorio
que incluyen CPK cada 12 horas y gases en
sangre arterial para guiar el tratamiento de la
hipercalemia, además de controlar mioglobinemia, factores de coagulación, enzimas hepáticas y BUN30-32.
Tratamiento de la HM post-crisis
Luego de la fase aguda, el paciente requiere
un cuidadoso monitoreo en la sala de UTI. La
administración de DNL debe continuarse durante este período a dosis de 1 mg/kg cada 4-6
horas por un período de 24 a 72 horas. Este
goteo debe administrarse protegiendo a la
bolsa y el tubo de infusión de la luz. La reaparición del cuadro de HM puede ocurrir en un
25% de los pacientes, motivo por el cual debe
continuarse la monitorización y el tratamiento
durante este período33 (Figura 3).
Farmacología y aplicaciones clínicas del dantrolene
Otras indicaciones del uso del dantrolene
Síndrome neuroléptico maligno
El síndrome neuroléptico maligno (SNM) es
una entidad poco habitual, aunque potencialmente letal, que provoca hipertermia inducida
por ciertos fármacos. Fue reportada por primera vez por Delay y col.34, quienes la caracterizaron por cambios en el estado mental, rigidez
muscular, hipertermia y disfunción autónoma.
La fisiopatología no está totalmente establecida, sugiriéndose que la causa es un déficit de
dopamina. Típicamente aparece entre los 3 y
los 9 días después de iniciar el tratamiento con
neurolépticos, pero también puede manifestarse desde el primer día hasta años después
de haber recibido la medicación.
La forma de presentación y el curso del
SNM son ampliamente variables, desde un
debut tormentoso y potencialmente fatal a un
cuadro relativamente benigno y autolimitado.
Son factores predisponentes los trastornos
psico-fisiopatológicos como agitación psicomotora, confusión, comportamiento desorganizado, catatonia, signos extrapiramidales,
problemática afectiva, predisposición genética, deshidratación, estrés y fiebre, añadidos al
riesgo farmacológico (dosis altas de neurolépticos, incremento rápido de dosificación, administración parenteral, neurolépticos depot,
o de gran potencia o en asociación múltiple,
uso concomitante de litio)35. Caracterizado por
rigidez severa, temblor, fiebre, alteración del
estado mental, disfunción autónoma, aumento de los niveles de creatinfosfoquinasa-CPK y
del recuento leucocitario, debe incluirse en el
diagnóstico diferencial de cualquier paciente
que reciba neurolépticos y que desarrolle fiebre elevada y rigidez muscular severa. Es difícil diferenciar el SNM de la intoxicación por
litio, la encefalopatía por valproato y el delirio
anticolinérgico.
El diagnóstico supone un reto, puesto que
muchas otras situaciones médicas pueden generar síntomas similares, entre ellos HM. Levenson y Fischer36 describieron los criterios diagnósticos basados en signos y síntomas clínicos.
El diagnóstico se fundamenta en criterios
clínicos apoyados en datos de laboratorio y la
exclusión de otros diagnósticos potenciales.
La aparición concomitante de rigidez severa
y fiebre son acompañados de 2 de los 10 criterios menores (diaforesis, disfagia, temblor,
incontinencia, alteración del estado mental,
mutismo, taquicardia, tensión arterial lábil o
elevada, leucocitosis y aumento de CPK). Rosenberg y Green37 encontraron que tanto el
DNL como la bromocriptina redujeron mucho
el tiempo de obtención de respuesta clínica y
resolución de los síntomas. Sakkas y colaboradores38 demostraron un efecto importante sobre la mortalidad, que declinó de 21% en sujetos bajo cuidado de sostén, hasta 9,2% cuando
se usaron agonistas de la dopamina y 10% en
respuesta al DNL. Este último y los agonistas
de la dopamina se han usado en combinación
para tratar componentes periféricos y centrales del SNM, aunque no hay pruebas de que la
combinación ofrezca cualquier ventaja sobre
uno u otro fármaco usado solo.
Sin embargo, el DNL, fármaco de elección
en la HM, también reduce rápidamente la rigidez, la fiebre, el elevado consumo de oxígeno y los niveles de CPK. La posología es
0,8-4 mg/kg/día cada 6 horas, por vía intravenosa, administrados durante 5-8 días, tiempo
que puede extenderse si existen trastornos
del nivel de conciencia. Las benzodiazepinas
previenen al agotamiento físico y calman al
paciente. La clonazapina permite restaurar
el tratamiento neuroléptico. La recuperación
ocurre habitualmente en 2 a 14 días. La terapia
electroconvulsiva se utiliza cuando el SNM es
refractario al tratamiento habitual.
La HM típica, secundaria al uso de agentes
anestésicos halogenados, tiene claras diferencias con el SNM, tales como: a) en la HM
la alteración muscular es evidente, b) es hereditaria, c) usualmente se desarrolla minutos
después del uso del agente anestésico y el
debut es fulminante, d) La administración de
curare y pancuronio produce flacidez muscular en el SNM pero no en la HM. La reacción
atropínica rara vez produce diaforesis e inestabilidad autónoma.
RAA 315
Artículo de actualización
Espasticidad secundaria a injuria medular,
A.C.V., esclerosis múltiple, etc.
Comenzar el tratamiento con dosis diarias de
25 mg en adultos y 0,5 mg/kg por una semana,
aumentando a 25 mg en adultos y 0,5 mg/kg/
dosis en pacientes pediátricos cada 8 horas
por 1 semana, luego a 50 mg/dosis en adultos
y 1 mg/kg/dosis en pacientes pediátricos cada
8 horas por 1 semana y posteriormente a 100
mg cada 8 horas y 2 mg/kg/dosis cada 8 horas
en pacientes pediátricos. La dosis máxima no
debe exceder 400 mg/día. La administración
del fármaco debe suspenderse si no hay mejora en 45 días.
Otras indicaciones menos frecuentes son:
• Síndrome serotoninérgico. En casos de rigidez e hipertermia refractaria a medidas
de sostén tradicional. Dosis de inicio: 1-2
mg/kg EV hasta 10 mg/kg. Dosis de mantenimiento: 2,5 mg/kg EV cada 6 horas o 1
mg/kg/dosis cada 12 horas VO sin superar
los 50 mg/dosis39.
• Intoxicación por I.M.A.O. En casos de rigidez e hipertermia refractarios a tratamientos de sostén clásico40.
• Intoxicación por anfetaminas y cocaína. En
casos en que presentan rigidez e hipertermia
secundarias a síndrome hipermetabólico41.
• Intoxicación por CO: Se utiliza como tratamiento coadyuvante 10 a 50 mg EV42.
• Catatonía por anfotericina B refractaria al
tratamiento. Se utiliza como tratamiento
coadyuvante 10 a 50 mg EV43.
• Tétanos. En pacientes pediátricos, dosis de
4 a 6 mg/kg/día redujeron la mortalidad44, 45.
Casos clínicos
En 1989 se publicó Experiencias en Hipertermia
Maligna (HM): cinco casos tratados exitosamente con dantrolene sodium46.
CASO 1
Paciente de 18 años, 44 kilos, que se programa para una intervención de colocación de
prótesis mamaria.
Antecedentes familiares
No refiere datos de importancia.
316 Volumen 65 · Nº 5 · Octubre · Diciembre 2007
Antecedentes personales
Nacida de pretérmino (32 semanas de EG),
con peso de 2.400 kg, se mantiene durante
15 días en incubadora recibiendo cafeína por
presentar apneas; al mes es dada de alta con
seguimiento domiciliario y continuidad del
tratamiento con cafeína.
Antecedentes quirúrgicos-anestésicos
Recibió en dos oportunidades anestesia general inhalatoria (con halotano) para la realización
de una resonancia magnética nuclear (RMN)
de cerebro y columna completa, sin inconvenientes.
A los 4 años de edad, 17 kilos de peso, se
opera de hidromelia, realizándose:
• Anestesia general inhalatoria con halotano
• Monitoreo cardiorrespiratorio (TA – SatO2
– ETCO2 – ECG)
• Colocación y medición de potenciales evocados para control intraquirúrgico de actividad medular.
A las 5 horas de comenzada la anestesia,
la paciente comienza con taquicardia mayor
a 150 latidos por minuto, aumento del ETCO2
80 mmHg, hiperventilación y aumento de la
temperatura a 39 ºC.
Se realiza diagnóstico de HM e inmediatamente se solicita DNL (el sanatorio no cuenta
con él) y se instala tratamiento de soporte.
Se suspende la cirugía (no se había comenzado con la corrección medular). Se retira todo
agente inhalatorio, ventilación con O2 100%,
fentanilo 50 mcg.
Se implementan medios físicos para bajar
la temperatura (hielo bajo las axilas); no obstante, la misma no desciende de 38,5 ºC. A los
15 minutos se administra DNL, 40 mg en total, revirtiéndose inmediatamente el cuadro.
Se traslada a la unidad de cuidados intensivos
(UTI) durante 24 horas. Hemodinámicamente
estable, no recibió mantenimiento post anes-
Farmacología y aplicaciones clínicas del dantrolene
tésico de DNL. La temperatura se mantiene
estable, y a las 6 horas y media hace un pico
de 37,5 ºC - 37,8 ºC manteniéndose así durante
40 minutos, cuando comienza a descender sin
volver a repetirse.
A los 15 años de edad es intervenida por un
nevus dorsal con anestesia local (lidocaína).
A los 18 años de edad, 48 kilos de peso, se
programa para la colocación de prótesis mamaria. Se realiza examen clínico y de laboratorio prequirúrgico, de enzimas musculares y
hepáticas cuyos valores fueron normales.
Se prepara el quirófano con máquina de
anestesia libre de halogenados y monitoreo
de TA continua no invasiva, ECG, oximetría
y capnografía. Se premedica 1 hora antes de
la cirugía con midazolan EV 3 mg y profilaxis
con DNL 2 mg/kg.
No se detectaron efectos secundarios postadministración del fármaco.
La anestesia general fue endovenosa usando
como agentes propofol-atracurium-fentanilo.
Se monitoreó presión, temperatura, ECG,
oximetría y capnografía.
Se realizó en el intraoperatorio evaluación
del medio interno y dosaje de enzimas musculares y hepáticas, siendo los valores obtenidos normales, así como los de su estado
hemodinámico.
Al finalizar la cirugía, sin inconvenientes,
la paciente fue trasladada a la sala de cuidados post-anestésicos, donde fue controlada
durante 24 horas, presentando estabilidad
hemodinámica durante todo ese período. Fue
dada de alta en condiciones satisfactorias.
CASO 2
Sexo femenino.
Edad 20 años.
Ingreso: 07/11/2003
Motivo de ingreso: Síndrome cerebeloso con
ataxia, nistagmus, rigidez, abdomen agudo
que progresa con depresión del sensorio e hipertermia.
Diagnóstico de ingreso: Síndrome neuroléptico maligno.
Antecedentes de enfermedades actuales:
La paciente tenía esclerosis múltiple, que no
respondió al tratamiento con Interferon α y β.
Requirió corticoterapia y desencadenó psicosis
corticoidea para la cual recibió haloperidol y
risperidona durante 15 días previos a la crisis.
Complicaciones:
Neumonía intrahospitalaria asociada al respirador y coma.
Tratamiento:
Dantrolene 1 mg/kg cada 6 horas por 15 días.
Bromocriptina 2,5 mg cada 8 horas.
Dosis actual 5 mg cada 8 horas.
Luego de completar el tratamiento durante
15 días se normalizó la CPK y retrogradó todo
el cuadro del SNM.
CASO 3
Sexo masculino.
Edad: 19 años
Ingreso: 31/08/2003
Motivo de ingreso:
• Trastornos del sensorio.
• Contracciones musculares generalizadas y
progresivas.
• Hipertermia.
• Sudoración profusa.
• Deshidratación.
Diagnóstico de ingreso
Sospecha de sepsis.
Antecedentes de enfermedad actual: medicado con decanoato de haloperidol + levomepromacina + haloperidol vía oral + diperideno
por enfermedad psicosomática de base, 10
días previos al ingreso.
En laboratorio de ingreso se constata fallo
renal con patrón de nefritis tubular aguda CPK
300; se sospecha SNM y se comienza tratamiento con bromocriptina 5 mg cada 8 h, se
hiperhidrata y alcaliniza. Se realizan controles
de CPK progresando los valores a 500, 800 y
900 mg/ml.
Tratamiento
A los 5 días es descartada la sepsis con CPK
elevada (9700) y se asume como SNM. DNL
dosis de ataque 2 mg/kg y mantenimiento 1
mg/kg/dosis cada 6 horas por 15 días + brom-
RAA 317
Artículo de actualización
criptina con dosis de comienzo 5 mg cada 8
horas y dosis máxima diaria 60 mg hasta el 23
de octubre.
Complicaciones
Atelectasia de base izquierda. Requirió traqueostomía. Coma prolongado. Flebitis. Escara
sacra. Fue dado de alta a los 45 días de ingreso,
deambulando con seguimiento psiquiátrico.
Discusión
El DNL fue efectivo en el tratamiento específico de los tres casos expuestos. Es importante
utilizar tratamiento sintomático para controlar
la temperatura corporal, corregir desviaciones del equilibrio ácido básico y mantener la
función renal47.
Aparentemente el DNL detuvo el aumento
del metabolismo, y secundariamente se produjo el regreso a los niveles normales de los
valores de laboratorio elevados 48, 49.
En el caso 1, luego de haber superado la
paciente una crisis de HM y con la necesidad
de someterse a una nueva anestesia general,
se procedió a cumplir los protocolos establecidos para las pacientes sensibles de HM47, 48, 50.
Aunque en la actualidad existen opiniones
en contra del uso profiláctico del DNL en el
preoperatorio de pacientes sensibles, nosotros preferimos utilizarlo en dosis de 2 mg/kg
intravenoso, previa inducción anestésica, ya
que en los pacientes con SHM, una dosis de
2,5 mg/kg de DNL normaliza el calcio libre
mioplasmático en reposo51.
Con respecto a los casos 2 y 3 con diagnóstico de SNM, se encontró que los neurolépticos inhiben la actividad de ATPasa dependiente de calcio y la captación de calcio
dependiente de ATP, y aceleran el flujo de
salida de calcio desde el retículo sarcoplasmático aislado a partir de músculo de cerdo
testigo y susceptible a HM, lo que confirma
datos similares obtenidos anteriormente por
otros investigadores en músculo esquelético38, 40. Aun así, estos autores también sugirieron que las concentraciones relativamente
318 Volumen 65 · Nº 5 · Octubre · Diciembre 2007
altas de fármaco son necesarias para alcanzar
efectos que puedan reflejar acciones inespecíficas sobre la integridad de la membrana y
la permeabilidad de la misma52.
Tanto la HM como el SNM se tratan con
eficacia mediante el empleo de DNL. Esto apoya el elemento común de hipermetabolismo
del músculo estriado en ambos trastornos;
sin embargo, su efecto en la disminución de
la actividad hipermetabólica es inespecífico,
según se demuestra por su eficacia al tratar la
hipertermia relacionada con calor ambiente y
la toxicidad debida a dosis excesivas de l-asparaginasa, teofilina y antidepresores53. Dado
que la integridad de la permeabilidad de la
membrana está comprometida tanto en la HM
como en el SNM, la respuesta efectiva al uso
del DNL confirma que su uso fue apropiado.
A propósito, el DNL es actualmente el único agente específico que actúa directamente
sobre el acoplamiento excitación-contracción
al nivel de la fibra muscular esquelética. Su
uso terapéutico, primero en cerdos y después
en el hombre, ha reducido considerablemente
la mortalidad en esta afección54-56.
Aspectos prácticos del almacenamiento,
disponibilidad y reconstitución del dantrolene
Para tratar o prevenir un episodio de HM en un
paciente adulto, es imperativo tener una cantidad suficiente del medicamento (Figura 4), pues
dependiendo del peso del paciente, se deberá
preparar un número considerable de ampollas. Por ejemplo, si pesa 70 kilos, inicialmente
se necesitaría una dosis de 2,5 mg/kg, o sea 175
mg. Como las botellas contienen 20 mg de DNT
en polvo, se tendrían que preparar, por lo menos, 9 botellas (Figura 5).
Antes de empezar su infusión endovenosa, hay que cerciorarse que en el proceso de
reconstitución se lo disuelva totalmente, para
administrarlo rápidamente y sin grumos.
Como se ha notado que la administración
es lenta cuando ambos, el polvo y el diluyente,
están a 20 ºC o menos (que son las temperatu-
Farmacología y aplicaciones clínicas del dantrolene
Figura 4. Instrucciones para el
tratamiento de emergencia de las
crisis de Hipertermia Maligna.
Figura 5. Caja conteniendo los 12
frascos de Dantrolene en polvo y los
12 frascos de diluyente.
ras usuales en los quirófanos), se ha sugerido
calentarlos para no retardar el urgente inicio
del tratamiento. Fue Chartrand57 quien primero propuso calentar el diluyente rápidamente
para lograr una dilución uniforme, lo que puede realizarse pasando la infusión a través de
un follo sumergido en un recipiente calentado
en el momento de ser administrado, tal como
lo demostraron Michell y Ligton58. Quarishi et
al59 notaron que se mejoraba la solubilidad si
se calentaba el diluyente hasta casi 40 ºC, con
lo cual se podía iniciar más rápidamente la administración.
Como se ha notado que la luz descompone
al medicamento mezclado, se aconseja cubrir
tanto el frasco como la línea de infusión de
plástico transparente con un papel de estaño
o aluminio. Se puede calentar el diluyente en
un horno de microondas por 35 segundos,
como sugirió Aldrete60.
En resumen, es imperativo contar con una
cantidad suficiente de dantroleno para tratar
estos casos de HM de inmediato. Esta disponibilidad se puede lograr, sin gastos extremos,
manteniendo en las instituciones hospitalarias una reserva de 12 frascos y asociándose
con otros hospitales aledaños, de modo que
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inicien el tratamiento con la cantidad disponible en el quirófano mientras obtienen “prestadas” dos o más dotes, o sea un total de 36
frascos, que permita el tratamiento completo
del paciente. Si no se usan, se los devolvería,
y si se emplean, se los podría devolver posteriormente al hospital que los cedió. Con el
mismo objetivo, en clínicas donde se realice
cirugía ambulatoria se debería tener a mano
una dotación semejante de anestésicos inhalatorios o relajante succinilcolina, aunque es
mejor evitar el stock4, 56.
Conclusiones
La HM es un síndrome que produce estragos
fisiológicos en varios órganos y sistemas y
puede llevar a la muerte a los pacientes susceptibles. La identificación de los pacientes con variación genética que es asociada al SHM puede
prevenir el desencadenamiento de estos casos
evitando el uso de agentes anestésicos y relajantes que la inducen. Aquellos que desarrollan
el síndrome pueden ser tratados con DNL; si
es administrado inmediatamente, se revierte el
cuadro hipermetabólico desencadenado.
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