Fecha de publicación: 8 de Mayo de 2012 Terapia Génica Fuente original: http://www.fsma.org/Research/GeneTherapy/ Información general de la terapia génica para AME ¿Que es la terapia génica? La terapia génica es un enfoque para tratar enfermedades modificando las expresiones de los genes de un individuo o corrigiendo los genes anormales. La terapia génica funciona por la administración de ADN no de una droga. Muchas enfermedades diferentes son actualmente investigadas como candidatas a la terapia génica. Estas incluyen a la fibrosis quística, enfermedad cardiovascular, enfermedades infecciosas tales como el SIDA, cáncer y AME. (1) Un gen que se inserta directamente en la célula usualmente no funciona. En cambio, un portador llamado vector es genéticamente organizado para enviar el gen. Ciertos virus son utilizados a menudo como vectores porque pueden enviar el nuevo gen infectando la célula. Los virus son modificados para que no puedan causar enfermedad cuando la gente los usa. Los virus, tales como los adenovirus, introducen su ADN en la célula. El vector de la terapia génica puede ser dado sistemáticamente por inyectado intravenoso o directamente a un tejido especifico en el cuerpo, donde se lleva a células individuales, como neuronas motoras en el caso de AME. ¿Qué rol ha tenido la FSMA en el proyecto? En el 2010, las Familias de AME concedió una beca al Dr Brian Kaspar en el Hospital Nacional de Niños/ La Universidad del Estado de Ohio para el desarrollo de la terapia génica pre-clínica para el AME. En 2012, las Familias de AME concedió al Dr Kaspar el fondo de descubrimiento de la droga para avanzar una terapia génica enviada del sistema nervioso central hacia pruebas clínicas humanas. ¿Cómo funciona la terapia génica en AME? En el caso de AME, la terapia génica podría tomar varios enfoques. El enfoque más probable seria reemplazar el gen perdido SMN1 en las células. Un segundo enfoque podría usar pequeñas porciones de material genético, llamado oligonucleótidos, para mejorar el funcionamiento del gen de respaldo SMN2. Un tercer enfoque podría ser usar la terapia génica para enviar proteínas neuroprotectoras, como los factores de crecimiento, para que ayuden a las neuronas motoras a mantenerlas vivas y en buen funcionamiento. El desafío con la terapia génica para el AME es encontrar una forma de enviar el material genético a la medula espinal. Un número de virus están siendo estudiados por su habilidad como portador seguro y efectivo del material genético a través de la barrera hematoencefalica, donde se necesitaran para tratar enfermedades como AME. En el pasado, estos virus no podian cruzar la barrera hematoencefalica. Recientemente uno llamado AAV9 ha sido generado que llega efectivamente a las neuronas motoras. Ver figura abajo FIGURA 1. La terapia génica para los ratones con atrofia muscular espinal (AME). Los ratones con AME (nulos para el gen SMN murino y homocigotas para las variables de los transgenes SMN humanos) nacen con un complemento de neurona motora normal. Sin embargo, las neuronas motoras experimentan un rápido agotamiento, probablemente resultado del fracaso sináptico y la denervación con la atrofia muscular acompañante. Los ratones se vuelven inútiles y caen a las dos semanas de edad (izquierda), análogo a un tipo de AME 1 humano no tratado. La inyección de scAAV9-SMN en la vena facial de los jóvenes con AME resulta en la expresión de SMN en el 40% de las neuronas, la normalización de la electrofisiología sináptica y una extensión de la vida a >250 dias, aunque la mitad del tamaño de ratones no afectados (derecha). Este resultado ha sido replicado por muchos laboratorios en todo el mundo, incluyendo a la Corporación Genzyme, el laboratorio del Dr Martine Barkats, y el laboratorio del Dr Mimoun Azzouz. La figura fue reimpresa con permiso de Macmillan Publishers Ltd: Nature Biotechnology, Mackenzie A., Genetic therapy for spinal muscular atrophy. Volume 28: 236-7. Copyright 2010. ¿Qué le llevara a la terapia génica a trabajar en humanos? Actualmente, no hay productos de terapia génica aprobados por la FDA en EEUU. Los productos de terapia génica están siendo aún estudiados para evaluar su seguridad y eficacia en la amplia variedad de enfermedades. El principal desafío en los enfoques de terapia génica en desarrollo para todas las enfermedades es cómo enviar material genético efectiva y seguramente al humano. Estado de desarrollo actual de la terapia génica para la AME: En febrero de 2011, el Grupo de Kaspar tuvo la primera reunión de pre-pre IND a la FDA con respecto a la terapia génica para la AME. Las pre-pre-IND reuniones tienen el propósito de determinar la naturaleza de los experimentos requeridos por la FDA que proporcionen la seguridad, la fabricación y los datos de eficacia necesarios para permitir los ensayos clínicos humanos. Las posteriores reuniones de pre-IND se producen después de que la mayor parte de estos datos se genera. Tienen la finalidad de revisar los datos que surgen de los estudios requeridos por la FDA para determinar si los datos se ven bastante buenos y es adecuada para apoyar los ensayos en humanos. A veces se necesitan más estudios en este punto. Todos los datos se presentaron formalmente a la FDA en la forma de una solicitud de IND para solicitar el permiso para comenzar ensayos clínicos en humanos. Después del 2011 pre-pre IND reunión, el Dr. Brian Kaspar informa lo siguiente: "Tuvimos nuestra primera interacción con la Administración de Alimentos y Medicamentos sobre nuestro programa de entrega de genes para la Atrofia Muscular Espinal el Jueves, 24 de febrero 2011 en lo que se denomina un pre pre-IND (Solicitud de nuevo fármaco en investigación). Para la presente convocatoria, se presentó la información pertinente a la FDA sobre el estado de nuestros estudios hasta la fecha, que incluyó pre-clínicos de eficacia y los datos preliminares de seguridad. Nos quedamos impresionados con la profundidad, reflexión y la experticia que hemos recibido de la agencia en la que la FDA ha sido positiva con respecto a nuestro programa, proporcionando orientación para mover nuestro programa de traslación hacia delante. Es importante señalar que estas discusiones eran informales y no vinculantes, pero sin duda siempre dirección positiva para que nos movamos hacia los estudios en humanos. En base a nuestra llamada en conferencia y la revisión, estamos pensando en realizar alguna dosis adicional y estudios de seguridad que ayudarán a orientar los estudios que serán necesarios para nuestra solicitud formal. Este fue un paso importante en nuestro programa y estamos entusiasmados para seguir avanzando en el programa de entrega de genes hacia adelante a la clínica. " 1 Fuente: Sociedad Americana de Terapia Génica en el sitio web de http://www.asgt.org/about_gene_therapy/defined.php