Revista Argentina de Osteología Comité editorial: Director: Prof. Dr. Armando Luis Negri Vicedirector: Dr. Sergio Aszpis R A O Secretarios: Dra. Ana María Buceta Dra. Claudia Sedlinsky Dr. Luis Fernando Somma Dra. María Inés Tamborenea Comité de Expertos: Dr. Barreira, Juan Carlos Dra. Boland, Ana Russo Dra. Castelli, Graciela Prof. Dr. Ferretti, José Dra. Galich, Ana Dr. Gallo, Roberto Dr. García, Sergio Luis Dra. Guadagna, Norma Dr. Maldonado Cocco, José A. Prof. Dra. Man, Zulema Dr. Mansur, José Luis Dra. Marino, Alicia Prof. Dr. Messina, Osvaldo D. Dra. Moggia, María Susana Dra. Mosquera, María Teresa Prof. Dr. Negri, Armando Dra. Otero, Alcira Dra. Plantalech, Luisa Dr. Roldán, Emilio Dra. Rubin, Zulema Dra. Salerni, Helena Dr. Sánchez, Ariel Prof. Dr. Scali, Juan José Dr. Schurman, León Dra. Scuteri, Rosa María Prof. Dr. Spivacow, Rodolfo Prof. Dra. Tolosa de Talamoni, Nori Dra. Ulla, María Rosa Dr. Vega, Eduardo Prof. Dr. Zanchetta, José Presidenta Dra. María Inés Tamborenea Vicepresidente Dra. Claudia Sedlinsky Secretaria Dra. María Silvia Larroudé Prosecretario Dr. Antonio M. Todone Tesorera Dra. Rosa María Scuteri Protesorera Dra. María Susana Moggia Vocales Titulares 1ro. Dr. Gustavo Lancioni 2da. Dra. Laura Lapides 3ra. Dra. Ana María Buceta 4ta. Dra. Graciela E.Castelli Vocales Suplentes 1ro. Dr. Pablo Costanzo 2da. Dra. Ma. Celina De la Vega Revisores de Cuentas Titulares Dra. Débora Yankelevich Dr. Raúl Ambiela Revisor de Cuentas Suplente Dr. Jorge Jacobo Revista Argentina de Osteología - Año 2011 / Vol 10 / Nº 3 - Publicación cuatrimestral Sociedad Argentina de Osteoporosis SAO - Thames 2484, entrepiso ( C1425FIJ ) C. A. B. A Argentina - Tel. /Fax.: 54-11 4772-9987 - osteoporosis@fibertel.com.ar- www.osteoporosis.org.ar Registro de la Propiedad Intelectual 205441 - Propietario: Sociedad Argentina de Osteoporosis ISN 1666-5139 - Reservados todos los derechos. No puede reproducirse, almacenarse en un sistema de recuperación o transmitirse en forma alguna por medio de ningún procedimiento, sin el permiso escrito del editor. Editada por Imgráfica - imgrafica@fibertel com.ar Revista Argentina de Osteología Contenido Editorial 3 Artículo Original Valores de Densidad Mineral Ósea En Adolescentes en Relación a su Estadío de Desarrollo Puberal. Ana María Armatta, Osvaldo Daniel Messina, Juan Carlos Barreira, José A Maldonado Cocco, Carlos Bianculli 4 Artículo de Consenso Enfermedad Ósea Asociada a Diabetes Mellitus y Enfermedad Renal. Rosa María Scuteri, Luciana González Paganti, Gustavo Laham, Elisa Del Valle, Marta Pascale 16 Artículo de Revisión Fox01: Una Molécula con Futuro. Dr. Fabio Massari 2 48 Año 2011 Vol. 10 Nº 3 Editorial Estimados, Termina un año de intensa labor. Como breve reseña de las actividades que compartimos a lo largo del 2011 contamos con, SIO 2011 con 3 invitados extranjeros de importante prestigio, disertantes nacionales que cumplieron con una agenda exigente y que fue el deleite de todos los asistentes. Se intensificaron las actividades de la Sociedad de Amigos y Pacientes Contra la Osteoporosis, SAPCO, con cuatro reuniones en el año, tres en el interior: en Chivilcoy junto con ACELA, en el marco de la conmemoración del día internacional de la celiaquía, Mendoza, Mar del Plata y culminando el año y como convocante el día internacional de la osteoporosis, en Buenos Aires con charla a la comunidad y espectáculo de tango con clases de baile. Las Jornadas cuyanas tuvieron un programa centrado en osteoporosis secundaria y actualización en tratamiento de la osteoporosis. Cerrando el año, el 1er ateneo clínico bibliográfico, coordinado en forma magistral por el Dr. Daniel Messina. Gran parte de la comunicación entre miembros fue gracias a la actualización de nuestra página web, por medio de la cual convocamos nuevamente a que participen en forma activa con comentarios y aportes científicos. Abrimos un canal directo con ANMAT con diferentes objetivos. Parte de ellos es tener acceso a las alertas de drogas y el poder comunicar en forma más directa posibles complicaciones de las mismas en los tratamientos de nuestros pacientes. Vol. 10 Nº3 Año 2011 Además, desde nuestra página Web, tendrán acceso los socios con cuota al día al servicio a actualización bibliográfica de RIMA. La agenda para el 2012 comienza con: Jornada de Enfermedad ósea relacionada con cáncer, 23 de marzo, Buenos Aires 1er. Jornada Rioplatense de Osteoporosis, 28 de abril, Bastión Del Carmen, Colonia, Uruguay. Congreso Argentino de Osteoporosis, CAO 2012, y Curso de actualización en Densitometría Ósea: 9,10 y 11 de agosto, Buenos Aires. Uno de tantos anhelos para el año venidero es que mantengamos nuestros lazos cada vez más fuertes trabajando juntos y haciendo de nuestra sociedad una forma de comunicación, perfeccionamiento y crecimiento tanto profesional como personal. Ha sido un verdadero orgullo haber trabajado con un equipo de excelencia a nivel profesional y humano que es el conforma nuestra comisión directiva. Quiero agradecer también a la industria quien con su participación hizo posible que pudiéramos concretar los objetivos planteados. A todos, muchas gracias y feliz 2012. Dra. María Inés Tamborenea Presidente 3 Artículo Original VALORES DE DENSIDAD MINERAL OSEA EN ADOLESCENTES EN RELACIÓN A SU ESTADIO DE DESARROLLO PUBERAL. Ana María Armatta1, Osvaldo Daniel Messina², Juan Carlos Barreira², José A Maldonado Cocco², Carlos Bianculli1 1) Médicos de Adolescentes Hospital General de Agudos “Cosme Argerich” 2) Sección Reumatología del Hospital General de Agudos “Cosme Argerich” Resumen Abstract La Pubertad es una etapa de la vida intermedia entre la infancia y la adultez, en la cual ocurren modificaciones fisiológicas sustanciales. La masa ósea varía a lo largo de la vida, observándose que llega a un desarrollo máximo alrededor de los 20 años a nivel de los cuerpos vertebrales. El riesgo de desarrollar osteoporosis en la vida futura, dependerá de la cantidad y resistencia ósea máxima alcanzada por una persona al llegar a la adultez, como así también de la tasa de pérdida ósea subsecuente. Objetivos: 1. Determinar valores de densidad mineral de una población de adolescentes argentinos sanos, sin factores de riesgo que afecten el metabolismo fosfocálcico a fin de obtener valores referenciales de normalidad. 2. Determinar la relación existente entre los valores de densidad mineral ósea (DMO) de la estructura trabecular y compacta según las etapas de desarrollo puberal en base a Estadíos de Tanner. Se estudiaron 200 adolescentes, 100 de sexo femenino con edades comprendidas entre 10 y 20 años. En la evaluación de los sujetos se consideraron los siguientes ítems: entrevista médica; examen físico; determinaciones bioquímicas; encuenta alimentaria; densitometría ósea. Resultados: Del análisis comparativo de los valores de densidad mineral ósea en relación a los estadíos de Tanner surge: I. Columna lumbar: Existió un incremento progresivo de los valores de DMO desde el Tanner I al V en el percentilo 50 (mujeres 0.795 a 1.115 gr/cm2; varones 0.743 a 1.166 gr/cm2). El mayor incremento se manifestó a partir del estadío III. Los valores de mujeres fueron en todos los casos menores a los de los varones. Puberty is an intermediate stage of life between infancy and adulthood. At this time very important physiological changes ocurr. Bone mass varies from childhood to adulthood with a maximun development between 20 and 22 years of age at the axial skeleton. Risk to osteoporosis depends in part upon maximun peak bone mass reached during adolescence which is directly related to puberal development. The Aims of this study were: 1.To determine bone mineral density (BMD) values in a population of healthy adolescents without risk factors that might affect calcium or bone metabolisms to obtain normal reference values. 2. To determine the relationship between BMD values ( cancellous and compact bone) according to stages of pubertal development based on Tanner´s stages. We studied 200 adolescents, 100 girls and 100 boys (ages between 10 and 20 years) evaluated as follow: Medical Interview, Medical Examination, Dietary Questionnaire and BMD measurements (A P lumbar spine cancellous bone and whole body compact bone LUNAR DPX-L Madison WI, USA). BMD values were matched to Tanner´s stages ( I-V ). Results: There was a progressive increment of BMD values from Tanner I to V ( percentile 50 ) ( Girls 0.795 to 1115 g/cm2 Boys 0.743 to 1.166 gr/cm2).Most important increase ocurred from Tanner III. Girls showed lower BMD values than boys in all cases. There was a similar increment in BMD values in whole body being BMD higher in boys than in girl. For all Tanner´s stages increasing BMD from Tanner I to V. (Girls 0.893 to 1078 g/cm2 Boys 0.913 to 1200 gr/cm2). 4 Revista Argentina de Osteología II. Cuerpo entero: Se halló un incremento similar en los valores de DMO de cuerpo entero presentando los varones valores más elevados que las mujeres en todos los estadios de Tanner hallándose un aumento progresivo desde el Tanner I al V (mujeres 0.893 a 1.078 gr/cm2, varones 0.913 a 1.200 gr/cm2). Esta diferencia entre ambos sexos se relaciona a un mayor peso y BMI en varones. Conclusiones: Existen estudios que han evaluado el desarrollo esquelético de acuerdo a la edad. Sin embargo la evolución esquelética debería hallarse relacionada con las etapas del desarrollo puberal. These differences were related to a higher body weight and Body Mass Index in Boys. Both sexes reached BMD values similar to adults in Tanner III-IV for cancellous and compact bone. Conclusions: There are several studies to evaluate the bone development according to age. However, we believe bone development should be consdered related to Tanner puberal stages. Introducción La Pubescencia o Pubertad es una etapa de la vida intermedia entre la infancia y la adultez, en la cual ocurren modificaciones fisiológicas sustanciales tanto somáticas, endocrinológicas, químicas, histológicas y antropométricas de capital importancia. Este proceso está filogénicamente determinado y junto con el período postnatal son considerados como las dos etapas dinámicamente más activas de la vida por su trascendencia y también por la velocidad con que se llevan a cabo estos cambios1. En la pubertad se produce un empuje puberal en el crecimiento (adolescent growth spurt) constante en esta etapa de la vida aunque variable en intensidad de uno a otro individuo2. Las modificaciones observadas en dicho empuje del crecimiento incluyen un incremento del peso con un aumento promedio de 20 Kg (rango: 7 a 30 Kg) y una elevación promedio de 20 cm. en la talla (rango: 10 a 30 cm). El aumento inicial ocurre a nivel del segmento inferior del cuerpo (pubis-planta) y posteriormente del tronco (pubis-vertex). De este último depende el pico máximo de crecimiento en la pubertad, con notables variaciones de la relación tronco- piernas en esta etapa (3). Luego del pico puberal , el crecimiento se realiza por aposición endocondral y no epifisaria ya que se han osificado los extremos de los huesos largos. Vol. 10 Nº3 Año 2011 Sin embargo con criterio práctico puede afirmarse que el crecimiento en talla persiste con un ritmo marcadamente inferior pero presente hasta los 21.2 años (18.4- 23.5) en los varones y 17.3 años (15.8-21.1) en las mujeres, justificándose estas diferencias de sexo presumiblemente debido al crecimiento postpuberal del tronco(4). La mayor velocidad de crecimiento promedio ocurre alrededor de los 13 años en los varones con 6.9 cm. por año y a los 11 años en las niñas con 6.4 cm. por año respectivamente5. Todos los huesos presentan cambios cualitativos y cuantitativos durante este período con un incremento de la densidad esquelética. Aproximadamente el 91% del contenido mineral óseo total en mujeres se alcanza alrededor de los 17 años y el 99% alrededor de los 26 años (6,7). El comportamiento de la masa ósea varía a lo largo de la vida, observándose que llega a un desarrollo máximo alrededor de los 20 años a nivel de los cuerpos vertebrales. Por otra parte, el incremento principal en la masa ósea periférica, ocurre aproximadamente 10 años después que el crecimiento se ha detenido. A su vez, se sabe que el pico de masa ósea total es siempre menor en la mujer que en el varón y en la raza blanca que en la negra 8. Se considera que el riesgo de desarrollar osteoporosis en la vida futura, dependerá de la cantidad y resistencia ósea máxima alcanzada por una persona al llegar a la adultez, 5 Revista Argentina de Osteología como así también de la tasa de pérdida ósea subsecuente. Por ello es fundamental conocer los factores que intervienen en el pico de masa ósea y en la pérdida posterior 9 , como se describe en la Figura 1. El pico máximo de masa ósea está determinado por: a) Factores raciales y genéticos: herencia poligénica, proponiéndose variación en el gen de la vitamina D, gen del colágeno, regulador de PTH y de citoquinas, como TGF beta, IL6 24. b) Factores hormonales: que ocasionan retraso en el desarrollo puberal por desnutrición, o ejercicios físicos de alta competencia, hipogonadismo primario y secundario (Klinefelter, Turner, anorexia, lactancia, prolactinoma), por otra parte a partir del aumento de los niveles hormonales en nuestra población evidenciados por el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios, se evidencia un aumento de masa ósea. c) Factores nutricionales y actividad física: En algunos ensayos clínicos se halló que el suplemento de calcio y el ejercicio físico pueden favorecer el aumento de la masa ósea durante la infancia y especialmente en la pubertad temprana (Southard et.al) posteriormrnte Mora y Gooman corroboraron estas apreciaciones. La baja ingesta de calcio,el insuficiente aporte de vitamina D ;así como la ingesta elevada de proteínas, fosfatos, té, café, mate (todas dan hipercalciurias), alcohol; déficit de vitamina K ,C y B6 actúan en forma negativa alterando la cantidad y calidad de la masa ósea. d) El estímulo mecánico que ejerce la tracción muscular sobre la estructura esquelética por medio del ejercicio ejerce un efecto positivo favoreciendo un pico de masa ósea óptimo. El sedentarismo y el reposo en cama constituyen factores que disminuyen la masa ósea, mientras que el ejercicio, sobre todo de carga, tiene efecto positivo, excepto en atletas, en quienes la causa de la baja masa ósea sería la escasa ingesta calórica17. e) Las bebidas carbonatadas son ricas en 6 fosfatos que interfieren en la absorción intestinal del calcio 18. Por otra parte, aproximadamente en la quinta década de la vida comienza la pérdida ósea que se mantiene durante todo el envejecimiento, la cual a su vez tiene una fase adicional en las mujeres, la que ocurre en los 10 primeros años posteriores a la menopausia. En los últimos años, se han desarrollados métodos no invasivos que permiten determinar el contenido mineral óseo y conocer las características de la ganancia mineral en el hueso a lo largo del desarrollo en niños y adolescentes 10. La edad cronológica de un púber brinda solamente una información limitada de su maduración fisiológica. Los estadios de Tanner evalúan no solo los cambios antropométricos sino también la maduración sexual, siendo esta última el resultado de los cambios humorales, los que juegan un papel protagónico en la formación de los distintos tejidos del organismo. Existen estudios que han evaluado el desarrollo esquelético de acuerdo a la edad. Sin embargo la evolución esquelética debería hallarse relacionada con las etapas del desarrollo puberal. Este conocimiento adquiere fundamental importancia acorde a lo expuesto anteriormente, ya que la inadecuada adquisición de masa ósea en edades tempranas de la vida ha sido relacionada con el riesgo futuro para desarrollar osteoporosis en la vida adulta 11. La densidad mineral ósea (DMO) es el mejor predictor de riesgo para desarrollar futuras fracturas 12,13. Los objetivos del presente estudio fueron: 1. Determinar valores de densidad mineral de una población de adolescentes sanos, sin factores de riesgo que afecten el metabolismo fosfocálcico a fin de obtener valores referenciales de normalidad. 2. Determinar la relación existente entre los valores de densidad mineral ósea (DMO) de la estructura trabecular y compacta según las etapas de desarrollo puberal en base a Estadíos de Tanner. Revista Argentina de Osteología Material Y Métodos Se estudió una muestra aleatoria simple de 200 sujetos de edad comprendida entre 10 y 20 años, que concurrieron al consultorio de médicos de adolescentes en Capital Federal para control en salud. Se estableció un tamaño muestral de 200 sujetos para este grupo etario en base a datos censales (Informe INDEC, Censo Nacional 1991) para una población total de 300.000 sujetos de dicha edad en la Capital Federal (considerando una frecuencia esperada de osteopenia del 10% y una peor frecuencia aceptable de 15%, con un Intervalo de Confianza del 95%). Para la evaluación se establecieron criterios de inclusión y exclusión que permitieran el estudio de sujetos sanos y sin factores de riesgo para el desarrollo de enfermedades metabólicas óseas entre aquellos sujetos que en forma voluntaria decidieran participar del estudio a fin de obtener patrones referenciales de normalidad en cuanto a DMO en adolescentes sanos. En la evaluación de los sujetos se consideraron los siguientes ítems: - Entrevista médica Examen Físico Determinaciones bioquímicas Encuenta alimentaria Densitometría ósea A)- Entrevista médica: Previo consentimiento informado, realizada por los especialistas en adolescentes en donde se elaboró una historia clínica con abordaje biopsico-social, consignando los antecedentes médicos personales (accidentes, cirugía, enfermedades crónicas, medicamentos, internaciones, enfermedades renales, endócrinas, reposo prolongado en cama, tratamiento con corticoides), familiares (diabetes, hipertensión, obesidad, cáncer, cirugías, fracturas), vida social (tiempo libre, alcohol gimnasia, deportes, T.V., computación , trabajo, escolaridad), historia sexual (edad de presentación de menarca, telarca, pubarca, anticoncepción oral, embarazos y abortos). Vol. 10 Nº3 Año 2011 B)- Examen físico: se consignaron los estadíos de desarrollo puberal según el sistema de clasificación de desarrollo sexual de Tanner en cinco estadíos: Grado I, Grado II, Grado III, Grado IV, Grado V. (Figura 2 y 3) En las mediciones antropométricas se tuvieron en cuenta: peso, talla, IMC: Índice de masa Corporal (peso/talla2): que es una relación de uso práctico, simple, reproducible, con valor diagnóstico y pronóstico definido por el astrónomo belga Quetelet a fines del siglo pasado, razón por la cual es conocido con el nombre de Índice de Quetelet 14. Se consideran valores normales de IMC entre 20 y 25. También se constató peso y talla de padre y madre con su respectivo IMC. C)- Determinaciones bioquímicas: obtenidas a partir de una muestra de sangre venosa se realizaron: hemograma, eritrosedimentación, colesterol total, lípidos de alta densidad: HDL, lípidos de baja densidad: LDL, triglicéridos, glucemia, creatinina, uremia, calcemia, fosfatemia, proteinograma electroforético (como parte de la valoración nutricional y descartando patologías metabólicas) D)- Encuesta alimentaria: se realizó un estudio descriptivo de corte transversal en base a una encuesta semicuantitativa acotada mínima de frecuencia de ingesta de lácteos y sus derivados como los alimentos con alto contenido en calcio y el consumo de bebidas carbonatadas sin alcohol. E)- Determinación de densidad mineral ósea: se realizó densitometría DEXA (Lunar DPX L) de columna lumbar, de cuerpo entero con composición corporal y resultados auxiliares. La técnica de DEXA (dual energy X ray absorptiometry) para la medicion de la densidad mineral ósea se basa en la utilización de un doble haz de rayos X filtrado los cuales atraviesan la estructura ósea en estudio. (Lunar DPX L Lunar Corporation Madison WI USA). 7 Revista Argentina de Osteología F)- Los criterios de exclusión para este estudio fueron: - Tanner I: 11.7 (± 1.6) años 1) Antecedentes de enfermedades crónicas que puedan afectar el metabolismo fosfocálcico; 2) Reposo prolongado en cama o inmovilización; 3) Tratamientos prolongados con corticoesteroides, anticonvulsivantes, hormona tiroidea, anticoagulantes o drogas que pudieran modificar el metabolismo óseo; 4) Trastornos de la conducta alimentaria, obesidad, anorexia, bulimia, beange eating; 5) Amenorrea secundaria y 6) Anticoncepción hormonal. - Tanner III: 13.4 (±1.4) años Análisis Estadístico - Tanner II: 13.9 (± 1.4) años - Tanner II: 13 (± 1.3) años - Tanner IV: 14.8 (±1.0) años - Tanner V: 17.8 (±1.5) años La edad media de presentación de menarca fue de 12.1 (± 1.0) años. En el grupo de sexo masculino, la distribución por edades fue: - Tanner I: 12.1 (± 1.0) años - Tanner III: 14.2 (±1.1) años Los valores obtenidos del Z-Score de DMO fueron comparados con los diferentes estadios de Tanner según sexo y divididos según valores extremos mínimos y máximos y valores de pecentilo 25 50 y 75. Para el análisis de los resultados se consideró el percentilo 50. Previo al análisis estadístico se evaluó la consistencia interna de cada una de las encuestas y se codificó e ingresó la información proveniente de las mismas a una ficha elaborada para tal fin en el programa EPI INFO Versión 5.0. Se realizó un análisis univariado determinándose medidas de tendencia central y dispersión. Para la comparación de grupos se utilizó t Test de Student. En todos los casos se consideró como significativo un nivel inferior a p<0.05. Resultados Se estudiaron 200 adolescentes, 100 de sexo femenino con edades comprendidas entre 10 y 20 años. En base al desarrollo de sus caracteres sexuales secundarios, fueron categorizados según Estadíos de Tanner. Veinte sujetos de cada sexo fueron estudiados en cada Estadío. En el grupo de sexo femenino, la edad media (± Desvío Standard) fue de: 8 - Tanner IV: 15.2 (±1.3) años - Tanner V: 17.1 (±1.6) años En relación a la actividad física, el 63% de las mujeres realizaban gimnasia en el ámbito escolar y el 90% de los varones. Los deportes extraescolares lo practicaban el 43% de las mujeres y el 82% de los varones. En la Tabla Nº 1 y Nº 2 se describen los valores de mediana de IMC (kg/m2), para cada sexo según los estadíos de Tanner. En ambos sexos los valores de IMC para estadíos de Tanner I y II son similares e indicadores de bajo peso corporal observándose un incremento a partir del Tanner III en las mujeres y en el Tanner V en los varones. En las mujeres el aumento de los valores de IMC se correlaciona con un aumento de la masa grasa y con la aparición de la menarca. En varones los mayores valores de IMC se hallaron en Tanner V correlacionándose con el desarrollo de la masa muscular y ósea. Se consideran valores normales de IMC entre 20 y 25. El IMC de las madres presentó una media de 23.7 ± 4.0 (rango 18-44). El IMC de los padres presentó una media de 26.6 ± 3.7 (rango 18-43). Los valores de los estudios complementarios de laboratorio se hallaron dentro del rango aceptado para edad y sexo de los sujetos en estudio. Esto permitió descartar presencia de patologías asociadas que afecten el metabolismo óseo. Revista Argentina de Osteología Del análisis comparativo de los valores de densidad mineral ósea en relación a los estadíos de Tanner surgen las siguientes consideraciones: I. Columna lumbar: Z-Score de L2 L4 (Tabla 3 y 4) Existió un incremento progresivo de los valores de DMO desde el Tanner I al V en el percentilo 50 (mujeres 0.795 a 1.115 gr/cm2; varones 0.743 a 1.166 gr/cm2). Sin embargo el mayor incremento se manifestó a partir del estadío III donde se hallaron valores comparables a los del adulto (1.000 gr/cm2). Los valores de mujeres fueron en todos los casos menores a los de los varones (Figuras 4 y 5). II. Cuerpo entero: Se halló un incremento similar en los valores del Z-Score de DMO de cuerpo entero presentando los varones valores más elevados que las mujeres en todos los estadios de Tanner hallándose un aumento progresivo desde el Tanner I al V (mujeres 0.893 a 1.078 gr/cm2, varones 0.913 a 1.200 gr/cm2) (Tabla 5 y 6 y Figuras 6 y 7). Esta diferencia entre ambos sexos se relaciona a un mayor peso e IMC en varones. La ingesta promedio de calcio fue para el sexo femenino de 573 mg/día, y para el masculino de 768 mg/día, ambos valores por debajo de las recomendaciones de FAO y OMS de 1200 mg diarios para mantener un balance cálcico y estructural equilibrado para el adolescente en crecimiento. En relación a las bebidas carbonatadas surge que el 24% de las mujeres consumían una media de 552 CC., y el 37% de los varones con una media de 694 CC. Discusión La vulnerabilidad del Adolescente es debida a que en este período es el segundo en magnitud luego del postnatal en cuanto a crecimiento; por lo que es el momento adecuado para realizar intervención a la hora de planificar estrategias de prevención, a su vez el aumento de las necesidades nutricionales por los cambios puberales hacen de esta etapa un desafío para el logro del desarrollo esquelético adulto. Vol. 10 Nº3 Año 2011 El pico de masa ósea que se alcanza aproximadamente al final de la pubertad en la estructura trabecular y compacta es uno de los principales factores que determinan el riesgo de osteoporosis. El pico de masa ósea es la cantidad de hueso que se logra durante la fase de desarrollo y maduración esqueléticas el hueso crece en la niñez y adolescencia y en menor medida hasta la mitad de la tercera década (23,24)). Los hombres alcanzan un pico de masa y resistencia óseas mayores que las mujeres, como en la población estudiada los varones presentaron valores absolutos de DMO superior a la femenina independientemente al estadío de Tanner y estas diferencias fueron mayores a partir del estadío III. Se evidenciaron valores mayores , en términos absolutos, de densidad mineral ósea para varones cuando se considero un mismo estadio de Tanner con respecto a las mujeres. Esta diferencia entre ambos sexos se relacionó a un mayor peso y IMC en varones , descriptos por el aumento de los niveles de testosterona plasmática con valores promedio de 50 ng por 100 ml en el grado I a 250 ng por 100 ml a partir del Tanner III, con posterior ascenso progresivo a lo largo de los demás estadios puberales lo que aumenta la actividad osteoblástica con aceleración del desarrollo esquelético produciéndose por esto un aumento mayor de los tejidos que no tienen un alto consumo de oxígeno , con un crecimiento inicial en función del tejido óseo, colágeno, muscular y graso al promediar y al finalizar la pubertad. (26) Teniendo en cuenta que la variación de la densidad mineral es expresión de los cambios hormonales y no de la edad cronológica la maduración esquelética debería evaluarse según los Estadíos de Tanner. Uno de los factores interesantes es la ingesta diaria de calcio. En el adolescente los requerimientos cálcicos aumentan debido al rápido crecimiento óseo longitudinal y aposición perióstica. El National Institute of Health (NIH) ha sugerido que una ingesta diaria entre 1200 y 1500 mg/día durante este período podría contribuir a un incremento en el pico de masa ósea. 9 Revista Argentina de Osteología Si la ingesta cae por debajo de 500 mg/día, el balance positivo de calcio se pierde ya que se elimina principalmente por la orina. Consecuentemente, muchos adolescentes se encuentran en riesgo de desarrollar un inadecuado pico de masa ósea. La ingesta adecuada de lácteos a lo largo de toda la vida ha sido descripta como factor fundamental para el desarrollo de una adecuada masa ósea y más específicamente la ingesta de calcio, dado que los productos lácteos podrían favorecer la adquisición de masa ósea a través de otros de sus componentes como la lactosa que aumenta la absorción de calcio por difusión en el íleon. El calcio acompañado de lactosa se absorbe en un 60% frente a un 30% en el caso del calcio sin lactosa. En este estudio, fue llamativo el bajo nivel de ingesta de calcio. El consumo promedio representó un 48% de las recomendaciones mínimos diarias en el sexo femenino y un 64% en el masculino. Esto sugiriere que los hábitos alimentarios de los sujetos jóvenes en nuestro país son deficitarios en aporte cálcico. Estos datos son coincidentes con el estudio de la situación nutricional de adolescentes urbanos (Carmuega, Bianculli.) en donde el 93% de la población femenina y el 86% de la población masculina no alcanzó a cubrir las recomendaciones mínimas. Teniendo en cuenta que varios estudios en adolescentes indican que existiría una correlación entre alta ingesta de calcio y adquisición de masa ósea, nuestros datos son preocupantes. La mayor densidad ósea asociada con el consumo de calcio persiste hasta la edad adulta solo si se mantiene como un hábito durante toda la vida pero no como una intervención temporal. Los requerimientos de calcio permanecen elevados mientras los huesos siguen ganando masa. 10 Aproximadamente 91% del contenido mineral óseo en mujeres se alcanza alrededor de los 17 años y el 99% alrededor de los 26 años . Por esto es fundamental trabajar en la prevención ya que este es el periodo más crítico para determinar la integridad ósea en los últimos años de la vida , debido a que los actuales hábitos alimentarios de los jóvenes son deficitarios en aporte cálcico déficit que se acentúa con los años. Conclusiones Por todo lo anterior concluimos que: 1) La densidad mineral ósea del adolescentes debe correlacionarse con estadios de Tanner y no con edad cronológica. 2) Los varones presentaron valores mayores de densidad mineral para un mismo estadio de Tanner. 3) Estos valores de DMO presentan un incremento a partir del estadio III coincidente con el aumento del IMC. 4) La población estudiada, en comparación con otros estudios de poblaciones de adolescentes urbanos normales, presentaron baja ingesta de calcio que no alcanzaron a cubrir las recomendaciones mínimas. Es la infancia y la adolescencia el periodo de la vida en que se puede ejercer intervención disminuyendo los factores de riego de un inadecuado pico de masa ósea. El conocimiento de valores referenciales para nuestra población en este grupo etáreo permitirá hacer un diagnóstico precoz y planificar estrategias para la prevención de osteoporosis . Revista Argentina de Osteología Figura 1. Determinantes de Pico de Masa Osea en Adolescencia FACTORES NUTRICIONALES ADOLESCENCIA FACTORES PICO DE MASA GENETICOS OSEA CALCIO FACTORES FACTORES MECANICOS AMBIENTALES DE CARGA Figura 2. Grados de Desarrollo Puberal Masculino Estadíos de Tanner Prepuber 1 Aguda Puntiforme VOZ MAMA PH SUDOR 4.5 4.5 2 3 Intermedia Pezón Areola Saliente ↔ pigmentada 5.5-6 6.6-7 Entradas Frontales S. PILOSO Facial Axilar Pectoral VELLO PUBIANO GENITALES Vol. 10 Nº3 Año 2011 5 Grave Puntiforme 7.5 7.5-8 --- --- --- ----- --- --- --- --- --- ---- 0 0 0 0 PENE (cm) 4x3 TESTICULOS Nº 1-2 (cm) (orquidómetro) ESCROTO 4 Barba Bigote Afeitada 0 0 --- --- --- ----- --- --- --- --- --- ---- 0 0 --- ---- GRADO 1 GRADO 2 GRADO 3 GRADO 4 0 Limitado Esparcido Grueso Enrulado Aislado Lacio Ginecoide Androide 5x6 6x7 8x9 8x10 9x10 15 3 5 8-10 Nº 3-4 Nº 20 Nº 4 Nº 6 Nº 12-15 25 Amplio Pliegues Más velludo ID: vello pliegues rugoso Congestión más escaso Pigmenamplios Pigmentados tados 0 Bozo Patillas Facial 11 Revista Argentina de Osteología Figura 3. Grados de Desarrollo Puberal Femenino Estadíos de Tanner AXILAR 1 0 2 0 S.PILOSO PUBIANO GRADO 0 3 0 GRADO 1 Lanugo Interlabial pH SUDOR 4.5 4.5-5 MAMAS Plana Prepúber Botón 4 5 --------------------------------> GRADO 4 GRADO 2 GRADO 3 Grueso Cubre labios Esparcido Enrrulado y asciende Lacio Ginecoide 5-6 6-7 7 Pezón, Botón y Pezón y areola y areola mama mama Tabla 1. Valores de “Bmi Según Tanner - Mujeres” Perc/Tanner I II III IV V Mín. 14 15 16 17 16 25 16 16 19 19.5 18.5 50 17.5 17.5 21 20.5 20 75 20 22 22 23.5 21 Máx. 25 30 25 25 27 50 18 19.5 19 20.5 22 75 19 22 21.5 23 24 Máx. 28 24 25 32 30 Valores de “Bmi Según Tanner - Varones” Perc/Tanner I II III IV V Mín. 14 15 15 17 17 25 16.5 18 17.5 19 20.5 Tabla 2. Correlacion Entre Valores de Imc y Estadios de Tanner Mujeres Varones Tanner I 17.5 18 Tanner II 17.5 19.5 Tanner III 21 19 Tanner IV 20.5 20.5 Tanner V 20 22 12 Revista Argentina de Osteología Tabla 3. Valores de “L2-l4 Según Tanner - Mujeres” Perc/Tanner I II III IV V Mín. 0.648 0.623 0.836 0.960 0.971 25 0.722 0.854 0.998 1.090 1.087 50 0.795 0.975 1.070 1.184 1.115 75 0.889 1.024 1.111 1.243 1.239 Máx. 1.103 1.101 1.249 1.453 1.364 50 0.743 0.895 0.946 1.075 1.166 75 0.819 1.010 1.007 1.159 1.254 Máx. 1.052 1.104 1.291 1.321 1.369 75 0.963 1.032 1.101 1.160 1.134 Máx. 1.097 1.101 1.193 1.274 1.252 75 0.946 1.071 1.062 1.180 1.231 Máx. 1.071 1.161 1.192 1.226 1.391 Tabla 4. Valores de “L2-l4 Según Tanner - Varones” Perc/Tanner I II III IV V Mín. 0.569 0.687 0.742 0.775 0.937 25 0.665 0.872 0.897 0.947 1.055 Tabla 5. Valores de “Bmd Total Segun Tanner - Mujeres” Perc/Tanner I II III IV V Mín. 0.792 0.852 0.910 0.927 1.020 25 0.866 0.930 1.006 1.187 1.059 50 0.893 0.981 1.060 1.133 1.078 Tabla 6. Valores de “Bmd Total Segun Tanner - Varones” Perc/Tanner I II III IV V Mín. 0.809 0.869 0.894 0.982 1.028 Vol. 10 Nº3 Año 2011 25 0.888 0.935 0.978 1.054 1.132 50 0.913 1.000 1.022 1.137 1.200 13 Revista Argentina de Osteología BIBLIOGRAFIA 1. 1. Bianculli C y col. Manual de Diagnóstico y Tratamiento del Adolescente. FUSA 2000 Editora.1994 9. A. Bagur, C Mautalen: Risk to develop osteoporosis in untreated premature menopause. Calcified Tissue International 51:4-7, 1992. 2. Criterios de Diagnóstico y Tratamiento: Crecimiento y Desarrollo 1986. Sociedad Argentina de Pediatría. 10. Bonjour J-P, Thientz G, Buchs B, Slosman D, Rizzoli R (1991). Critical years and atages of puberty for spinal and femoral bone mass acumulation during adolescence. J Clin Endocrinol Metab; 73: 555-563. 3. Knorr J, Bibgmaier I, Ehrt Nehle J. “Plasma testosterone in male Puberty”. Acta endorcinológica 75, 1-181, 1974. 4. Lejarraga H, Abeyá Rillardón E, Andrade JH, Boffi Boggero H. 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Coordinadoras: Rosa María Scuteri 1, Luciana González Paganti ² 1) Médica Nefróloga de Staff del Servicio de Nefrología del Hospital Alemán de la Ciudad de Buenos Aires. 2) Médica Nefróloga de Staff del Servicio de Nefrología del Hospital Militar Central. Coordinadora médica de Fresenius Medical Care, Centro Pilar Integrantes: Gustavo Laham 3, Elisa Del Valle 4, Marta Pascale 5 3) Médico Nefrólogo de Staff del Servicio de Nefrología del Centro de Educación Médica e Investigaciones Clínicas (CEMIC). Coordinador médico de la unidad de diálisis de Cemic Saavedra. 4) Médica Nefróloga de Staff del Instituto de Investigaciones Metabólicas (IDIM). Médica coordinadora en el área de metabolismo óseo y mineral de Fresenius Medical Care, Argentina. 5) Médica Nefróloga del Hospital General de Agudos Dr. Dalmacio Vélez Sarsfield. Médica de Planta del Servicio de Hemodiálisis y Diálisis peritoneal, Hemodiálisis Modelo. Introducción Los pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) desarrollan varias complicaciones que están asociadas con la nefropatía de base; las enfermedades sistémicas, como la diabetes mellitus (DM), que involucran al riñón; el tratamiento que reciben y también por estado “urémico” per se. Las complicaciones osteoarticulares han sido algunas de las de mayor preocupación porque producen una importante morbi-mortalidad y se asocian a dolor crónico, deformidades óseas, aumento de la incidencia de fracturas, retardo del crecimiento en niños, calcificaciones vasculares, valvulares, en tejidos blandos y órganos internos. Ésta complicación contribuye a la alta prevalencia y tiene un rol importante, en la morbimortalidad cardiovascular de los pacientes en diálisis (Wang YMA 2003, Scuteri RM 1993). Las complicaciones óseas y extraóseas del paciente con ERC, desde la estructuración del grupo internacional que confeccionó las guías KDIGO (Moe S 2009) reciben el nombre de “enfermedad ósea metabólica (EOM) asociada a ERC” (anteriormente llamada osteodistrofia renal” (ODF)). Se la define como el desorden sistémico del metabolismo mineral debido a la ERC que se manifiesta por una o varias de las siguientes anomalías: 1-Anormalidades del calcio, el fósforo, la PTH o la vitamina D. 2-Un amplio espectro de enfermedades óseas: la osteítis fibrosa y la enfermedad mixta (ambas formas de hiperparatiroidismo secundario (HPT2), osteomalacia, enfermedad ósea adinámica, anormalidades del cartílago de crecimiento, las enfermedades óseas post trasplante. Nota: Trabajo publicado con autorización del los Editores. TRABAJO ORIGINAL PUBLICADO EN LA REVISTA NEFROLOGIA ARGENTINA. Volumen 8 – Suplemento 1 – Año 2010 - Páginas 142-154. Actualización parcial realizada por la Dra Rosa Maria Scuteri en Noviembre de 2011. 16 Revista Argentina de Osteología 3-Presencia de calcificaciones vasculares o de otros tejidos blandos. La enfermedad ósea asociada a la ERC se clasifica en base a los hallazgos de la biopsia ósea con histomorfometría y marcada con tetraciclinas, para este ítem anatomopatológico ha quedado restringido el nombre de osteodistrofia renal (Goodman WG 2001, Moe S 2009). El paciente recibe las tetraciclinas por vía oral en dos secuencias y luego se mide la distancia en µm2/ mm2 área de tejido /día de separación entre las mismas a nivel microscópico; esta tasa de remodelado óseo o turnover (medida por los parámetros de mineralización, volumen y tiempo) permite clasificar a la enfermedad ósea como de alto o de bajo remodelado, según esta sea mayor o menor que los valores establecidos como normales. Se realizan además cortes teñidos para descartar y cuantificar depósitos de aluminio y hierro, en este caso se mide el porcentaje del osteoide cubierto por cada uno o ambos (son los más frecuentemente buscados, pero no los únicos). De los estudios así efectuados surgen las siguientes posibilidades de ODF: Hueso normal. Osteítis fibrosa o enfermedad ósea de alto recambio o remodelado óseo.* Osteomalacia (exceso de osteoide no mineralizado). Enfermedad ósea de bajo recambio o bajo remodelado óseo o Enfermedad ósea adinámica: asociada a metales o no. Enfermedad ósea mixta u osteítis fibrosa mixta* (conjunción de la segunda y tercera mencionadas en esta lista). *Suele coincidir con la forma clínica que llamamos hiperparatiroidismo secundario moderado a severo y cuya PTHi es habitualmente mayor de 500 pg/ml. Vol. 10 Nº3 Año 2011 Otra complicación osteoarticular que suelen presentar estos pacientes es la osteo-artropatía dialítica asociada con la amiloidosis por depósito de β2 microglobulina. En las últimas décadas se han producido considerables progresos para entender que varios factores están involucrados en la patogenia de los diferentes subtipos de enfermedad ósea que presentan los pacientes con ERC. También nuevas drogas se han desarrollado para la prevención y el tratamiento. Las alteraciones del metabolismo mineral y del tejido óseo, lo son desde el punto de vista metabólico, funcional y estructural. Generalmente llegan a su máxima expresión en los pacientes en diálisis de mantenimiento. Se sabe que los disturbios metabólicos que conducen a las lesiones óseas comienzan tempranamente en el curso de la ERC. Hay una amplia posibilidad de intervenciones preventivas y aún de tratamientos durante el período inicial de la ERC y durante el manejo conservador de la enfermedad renal (período pre-dialítico) (Heaf J 2001, Pei Y 1995, Rodriguez M 2001). La ERC ya establecida está asociada a disturbios metabólicos mayores, uno de los más importantes es el hiperparatiroidismo secundario: es decir el aumento de PTH circulante. Esto se debe a que por la reducción de la síntesis renal de 1-25 (OH)2colecalciferol (1-25 CC) o calcitriol, ocurre una disminución de la absorción intestinal de calcio, consiguiente hipocalcemia y estímulo para la síntesis y secreción de PTH, siendo éste al parecer, el primer evento que conduce al HPT2, toda vez que ocurre pérdida nefronal y de la microvasculatura adyacente. La enfermedad ósea asociada a hiperparatiroidismo secundario, en estos pacientes aparece tempranamente en su evolución. Es así que cuando el clearence de creatinina (CCreat) cae por debajo de 80 ml/min, aparece el descenso de 1-25 CC, por el déficit de la 1 α hidroxilasa, que se produce en la corteza renal. El hiperparatiroidismo inicial se pone en evidencia cuando el Ccreat está entre 50 y 70 ml/min. 17 Revista Argentina de Osteología Fisiopatología Como mencionamos, el primer evento que conduce a la EOM-ERC es la disminución de la producción renal de 1-25 CC (Rodriguez M 2001). Este déficit de vitamina D disminuye la absorción intestinal de calcio y el calcio iónico extracelular. El calcio iónico del fluido extracelular regula la secreción de PTH, ya que las células paratiroideas son sensibles a pequeños cambios, lo cual conduce en segundos al aumento de la secreción de PTH; luego de horas o días se estimula la síntesis, y finalmente en semanas a meses, se estimula la proliferación celular. Todo esto se explica porque las células paratiroideas tienen un receptor/sensor sensible al calcio (CaSR) que reconoce cationes bivalentes, trivalentes y polivalentes a nivel extracelular. La regulación del receptor/sensor del calcio estaría determinada por la 1-25 CC y el fósforo. Es así que la hipocalcemia que sobreviene se compensa con la salida de calcio óseo que se produce por la reabsorción ósea inducida por el aumento de la PTH. En esta etapa los pacientes mantienen el calcio sanguíneo normal a expensas del aumento progresivo de la PTH que aumenta la destrucción de la hidroxiapatita ósea vía la reabsorción osteoclástica liberando calcio y fósforo a la circulación. La hipocalcemia detectada en el laboratorio, es tardía porque el aumento constante de la PTH hace el esqueleto provea calcio suficiente por aumento de la actividad osteoclástica (hipótesis del trade-off). La hiperfosfatemia, por pérdida de nefrones funcionantes y por el aumento de PTH, también es una manifestación tardía. Esto se explica porque el progresivo aumento de la PTH que estimula la fosfaturia a nivel renal compensando el defecto de excreción por pérdida de nefrones y por el aumento de la fosfatonina FGF23, altamente fosfatúrica, hasta que el clearence cae a 30 o 40 ml/min. Esto se cumple siempre que la ingesta de fosfatos esté controlada por la dieta (600-800 mg/24 hs). La acidosis metabólica es un factor adicional que estimula a los osteoclastos y la reabsorción ósea con lo cual empeora el hiperparatiroidismo secundario. El 1-25 CC inhibe la producción de PTH al actuar sobre el receptor de calcitriol de las células 18 paratiroideas, y desencadena una serie de eventos a nivel nuclear que conducen a la inhibición a nivel del ARN mensajero de la pre-pro-PTH. Finalmente el círculo anterior de déficit de vitamina D, hiperfosfatemia e hipocalcemia conducen a la proliferación policlonal o hiperplasia difusa de las glándulas paratiroides. Con el tiempo se agregan otros eventos que conducen a la formación de zonas nodulares y/o mono o multiclonales, lo que es característico de las formas severas y autónomas de hiperparatiroidismo secundario (Rodriguez M 2001, Goodman WG 2001). A nivel celular estas zonas tienen una marcada disminución del número de receptores a la 1-25 CC y de la expresión del receptor/sensor de calcio; lo cual hace que estas regiones se vuelvan “insensibles” a la inhibición por calcitriol o calcio dentro de los valores normales. El aumento progresivo de fósforo empeora la hipocalcemia y disminuye los niveles plasmáticos de 1-25 CC por reducir la actividad renal de la 1α hidroxilasa. Estudios recientes demostraron que también estimula la síntesis del ARN mensajero de la PTH (actuando a nivel post transcripcional) independientemente de los cambios de calcio y de vitamina D. Adicionalmente aumenta en forma directa la proliferación celular de las glándulas paratiroideas. Otro factor que contribuye a la hiperplasia paratiroidea es la hipocalcemia. El déficit de 25 OH vitamina D también tiene un rol importante en la patogenia de la enfermedad ósea, el aumento de PTH y la morbimortalidad cardiovascular (Baz-Hercht M, 2010). Así, estudios de London (London GM, 2007) y Levin (Levin N, 2006) en pacientes en HD y población con diferentes FG estimado por formulas respectivamente, mostraron que aproximadamente el 40 % de los pacientes no en diálisis y hasta cerca del 80% de pacientes en HD, tienen valores de 25 OH vitamina D menores de 30 ng/ml y en todos los niveles de FG entre 10 y 20% tienen menos de 15 ng/ml. Los datos disponibles indican que las alteraciones óseas presentes en la DM1 son en general un “defecto anabólico” más que un efecto catabólico. La insulina es un agente anabólico para la formación ósea (Thrailkill KM, 2005). Revista Argentina de Osteología La inhibición de la formación ósea en estos pacientes tiene además de la insulinopenia otros contribuyentes (también frecuentemente hallados en la DM2) tales como el aumento de la adiposidad de la médula, la hiperlipidemia, la reducción de la señal de insulina, la hiperglucemia, la inflamación y el estrés oxidativo (que inhibe la diferenciación osteoblástica y induce lesión y apoptosis de los mismos), las alteraciones de la adipocina y otros factores endócrinos, el aumento de la muerte celular y otras anomalías del metabolismo, son jugadores que “juegan” diferentes roles en las complicaciones óseas de estos pacientes (McCabe LR, 2007 y Hamana Y, 2009). Tal es la complejidad de los elementos mencionados anteriormente, que en estudios celulares experimentales “in vitro” de osteoclastogénesis inducida por RANKL, los niveles elevados de glucosa y los AGES, pueden actuar para prevenir la excesiva pérdida ósea mediada por la función de los osteoclastos en algunos casos de DM. Estos hallazgos podrían modificar el remodelado óseo por la disminución de la diferenciación y la función de los osteoclastos (Wittrant Y, 2008). Tabla 1. Factores que contribuyen a la EOM-ERC Factor Hiperparatiroidismo secundario Deficiencia de 1,25(OH)2D3 Hiperfosfatemia Hipocalcemia Trastornos de la glándula paratiroides Alteraciones cromosómicas: mono y multiclonalidad Deficiencia del receptor de 1,25(OH)2D3 Déficit del receptor/sensor del calcio Intoxicación por metales Aluminio Hierro Cadmio, estroncio, plomo, etc. Deficiencia de 1,25(OH)2D3 Factores locales -citoquinas Interleuquina 1 Factor de necrosis tumoral Interleuquina 6 Interleuquina 4 Interleuquina 11 Prostaglandina E2 Endotelina Factor de relajación derivado del endotelio OPG/OPGL* y RANKL Vol. 10 Nº3 Año 2011 Rol Contribuyen a la osteitis fibrosa/ enfermedad mixta, ambas de alto remodelado óseo. Trastornos de la mineralización (osteomalacia) Factores adicionales de la osteitis fibrosa Inducen reabsorción ósea osteoclástica Factores potenciales en la enfermedad ósea adinámica Regula el turnover óseo inducido por PTH 19 Revista Argentina de Osteología Productos retenidos Fosfato Hidrogeniones: acidosis metabólica β2microglobulina PTHrp (fragmentos C terminal) Factores de crecimiento Deficiencia de proteína osteogénica I, IGF I y II Disfunción gonadal urémica *Sistema Osteoprotegerina / Ligando de la Osteoprotegerina La incidencia de la enfermedad ósea en los pacientes con diabetes ha sido variable en distintas series (Andress DL 1987, Pei Y 1993). Hay bastante acuerdo sobre una mayor incidencia de osteoporosis en la DM1 (disminución de los factores de crecimiento insulino símil) y se discute en el caso de la DM2, donde varias de las revisiones están afectadas por la variable simultánea del sobrepeso y la hiperinsulinemia. La población de pacientes con diabetes que evoluciona a la ERC, representa en nuestro país entre el 27 y 30 % de los pacientes que ingresan a diálisis. Los pacientes con diabetes e ERC tienen, en general, menor incidencia de hiperparatiroidismo secundario (HPT) severo que el resto de la población de pacientes con ERC (Cundy TF 1990, Vicenti F 1981). Entre las causas conocidas para esa menor secreción de PTH está la hiperglucemia misma y la hipoinsulinemia, ambas comprobadas in vitro. Los productos avanzados de glicación (PGA) también se pueden acumular en las glándulas paratiroideas, disminuir la producción de PTH (Yamamoto T 2001, Schinzel R 2001) y además tienen un rol importante en la patogénesis de las complicaciones vasculares aceleradas de la DM y la ERC (Wallin R 2001, Varguese K 2001). Los PGA activan monocitos/macrófagos que liberan citokinas y factores de crecimiento, 20 Tiene efectos directos en la proliferación de células paratiroideas, la secreción de PTH y la inhibición de la síntesis de 1,25(OH)2D3,, además de causar hipocalcemia Estimula la reabsorción ósea Osteoartropatía amiloidea Activa el receptor de PTH 1 Contribuye a la enfermedad ósea adinámica Contribuye a la osteopenia caumentan el stress oxidativo, la inflamación, la matriz extracelular y la proliferación celular, pero respecto del hueso, disminuyen la actividad osteoblástica (Schinzel R 2001). Estudios en ratas diabéticas con ERC mostraron que la diabetes no afecta el desarrollo de HPT secundario a corto plazo, pero a iguales elevaciones de PTH, el pobre control de la DM produce una disminución de la superficie de los osteoblastos y la tasa de formación ósea. La enfermedad ósea de bajo recambio parece ser, en este modelo, una consecuencia directa del estado insulinopénico, más que el resultado de una disminución de los niveles de PTH ya que pudo ser prevenida con la administración de insulina y la normalización de la glucemia (Jara A 1995, Hough S 1981). En paciente con DM y ERC pre-diálisis, los niveles de glucemia correlacionan inversamente con los niveles de PTH (Pabico RC 1983). Los pacientes con ERC presentan además resistencia a la acción de PTH que podría estar vinculada a la uremia misma o la disminución de los receptores de PTH/PTHrp en el osteoblasto. Podría haber además asociada una enfermedad microvascular ósea, producto de la misma diabetes mellitus (Mielke CH 2001). Al haber una disminución de los niveles de factores de crecimiento insulino-simil: IGF I, IGF II, se afecta su rol anabólico, parácrino y endócrino sobre el hueso con lo cual disminuye la deposición de matriz ósea, Revista Argentina de Osteología el reclutamiento de los osteoblastos y aumenta la degradación del colágeno. El complejo de citoquinas formado por el sistema de la osteoprotegerina/ligando de la osteoprotegerina está implicado en la osteoclastogénesis y a través de esto se relaciona con la regulación del turnover óseo inducido por PTH, las calcificaciones vasculares y la osteoporosis, tanto en sujetos normales como en pacientes con ERC. Los pacientes con enfermedad ósea adinámica y PTHi menor o igual a 300 pg/ml tienen niveles de osteoprotegerina menores que aquellos con hiperparatiroidismo secundario o enfermedad ósea mixta (Coen G 2002, Hass M 2002, Moe SM 2002). El suero de pacientes con diabetes poco controlados (HbA1C 9%) inhibe el crecimiento de osteoblastos humanos en cultivos, mientras valores normales (4.2%) no lo hacen (Goodman WG 1984). El déficit de 25 OH vitamina D y de 1-25 (OH)2 vitamina D son factores adicionales e importantes a considerar y ser tratados, en ésta afección ósea (Andress DL, 2008). Resumiendo: los pacientes con diabetes parecen tener un “Hipoparatiroidismo relativo” respecto a los no diabéticos, debido a múltiples causas, entre ellas el pobre control glucémico, los productos avanzados de glicación, el estado insulinopénico y a factores que directamente inhiben el remodelado óseo, por afección de los osteoblastos y disminución de la tasa formación ósea (Holgado R 2000, Levin ME 1976, Mori H 1984). Esta situación de menor nivel y/o actividad de PTH se refleja en la mayor incidencia de enfermedad ósea adinámica pre-diálisis y durante el período dialítico (Pabico RC 1983, Mori H 1984, Hearcz G 1993). La enfermedad ósea adinámica o de bajo remodelado, se describe como un trastorno de la formación y mineralización de la matriz ósea sin modificación del volumen y espesor del osteoide. Se evidencia por la histomorfometría ósea donde en la evaluación estática se observa ausencia de fibrosis (típica del hiperparatiroidismo secundario) y disminución de la celularidad, tanto de osteoblastos como de osteoclastos. Vol. 10 Nº3 Año 2011 En la histomorfometría dinámica (doble marcación con tetraciclinas) se observa disminución de la velocidad de aposición mineral. Los pacientes con enfermedad ósea adinámica presentan en el laboratorio niveles normales o apenas elevados de PTH (considerar el límite superior normal para cada método analítico bioquímico) (Heaf J 2001). No obstante algunos pacientes con DM y ERC pueden presentar PTHi (ensayos radioinmunométricos (IRMA) de primera generación, tipo Nichols, M.R. de hasta 400 pg/ml, 5 a 6 veces el valor máximo normal (Lepage R 1998). Hoy se sabe que la PTHi (“intacta”) sobrestima el valor de PTH “real” tanto en sujetos con función renal normal como con ERC, debido a que detecta fragmentos inactivos circulantes de PTH (PTH 7-84) (John MR 1999). EL ensayo radioinmunométrico, como la PTH Whole, detecta sólo la PTH 1-84, o sea la realmente activa y sus valores son 40 a 50% menores respecto de la PTHi. Los valores de PTHi generalmente predicen el tipo de enfermedad ósea renal en pacientes no tratados o que reciben bajas dosis de vitamina D por vía oral. En los pacientes tratados con dosis altas intermitentes de vitamina D o calcio ocurre una disrupción de la relación entre los niveles de PTH y el remodelado óseo, debido a la inhibición de la función de los osteoblastos, entonces la PTHi sobreestima el real turnover óseo (Goodman WG 2003). En estos casos los valores de fosfatasa alcalina total y ósea relativamente bajos o normales, son útiles para identificar la enfermedad ósea adinámica aún con PTHi tan altas como 500 pg/ml o más (Couttenye MM 1996, Negri AL 2001). Los marcadores de formación: fosfatasa alcalina, fosfatasa alcalina ósea, osteocalcina, etc. y los de resorción ósea como la TRAP (fosfatasa ácida tartratoresistente), piridinolina y deoxipiridinolina (en suero y no en orina) también son bajos, normales o levemente aumentados, ya que ambos procesos están frenados (Schmidt-Gayk HE 2001). 21 Revista Argentina de Osteología La forma de identificar a estos pacientes con enfermedad ósea adinámica inicialmente es a través del laboratorio, porque tienen los niveles de PTHi inadecuadamente bajos para el bajo clearence o filtrado glomerular calculado por fórmulas, así como tienen niveles bajos de fosfatasa alcalina ósea (Negri AL 2001). Los antecedentes clínicos, como la no ingesta de antiácidos y ausencia de ferropenia pueden ayudar a descartar en parte la enfermedad ósea adinámica por intoxicación alumínica y/ o déficit de hierro que lleva a una mayor absorción del aluminio. La fosfatasa alcalina, fosfatasa alcalina ósea y osteocalcina suelen ser normales o estar apenas elevadas, y la calcemia puede ser normal o elevada. Los niveles de fosfatemia son variables y dependen en forma significativa de la ingesta de fósforo proveniente de los alimentos. No es infrecuente encontrar en pacientes con diabetes desnutridos con hipofosfatemia relativa o absoluta para el grado de ERC (Lorenzo V 2001, Mitch WE 1991). Los síntomas y signos clínicos de las EOMERC son los dolores óseos, las fracturas y aplastamientos vertebrales, calcificaciones metastásicas extraóseas: vasculares, valvulares y en tejidos blandos, todos los cuáles son inespecíficos, es decir, el diagnóstico depende de la sospecha y los marcadores de laboratorio clásicos o los parámetros óseos establecidos cuando se realice una biopsia ósea con estudio histomorfométrico dinámico y de detección de metales. En un estudio sistemático reciente de los cambios del metabolismo mineral en pacientes con ERC estadio 3 a 5 (no en diálisis), un grupo español (Lorenzo Sellares V y Torregrosa V, 2008) mostró que los estudios radiológicos son de baja utilidad diagnóstica porque los cambios bioquímicos preceden en largo tiempo a esos cambios (téngase presente que si son de utilidad frente a la aparición de nuevas manifestaciones clínicas y/o para evaluar la presencia de calcificaciones vasculares o aplastamientos vertebrales silentes o artropatías agudas o crónicas). En el mismo trabajo, lo autores concluyen que la densitometría ósea (DMO) por DEXA, usualmente de columna vertebral y cuello femoral, puede proveer información 22 de contenido mineral pero no de la patología ósea subyacente que da origen a esta osteoporosis secundaria (alto o bajo remodelado sumado o no a osteoporosis primaria) y que por lo tanto, su valor predictivo del riesgo de fractura, no ha sido establecido ni demostrado en estos pacientes con enfermedad renal. Este hecho podría deberse, entre otras causas, al efecto sumatorio de “densidad” de las calcificaciones vasculares o de los tejidos blandos circundantes y porque los estudios por DEXA no pueden discriminar la procedencia de contenido mineral, que si pueden, los estudios de contenido mineral óseo por tomografía cuantitativa vertebral (QCT). La ISCD (International Society of Clinical Desintometry) ha sugerido que en osteoporosis secundaria a ERC, la DMO que podría aportar información del “contenido mineral” más real, seria la DMO de radio distal. Un estudio de DMO con más de 6600 pacientes varones y mujeres, mayores de 55 años con DM2 e intolerancia a la glucosa, encontró en ambas situaciones un aumento de la DMO en fémur y columna vertebral, pero los sujetos con intolerancia a la glucosa tenían un riesgo de fractura disminuida en tanto que los DM2 tenían un riesgo aumentado de fracturas no vertebrales y lo asociaron a las otras complicaciones crónicas de la DM (de Liefde II y col, 2005). Otro estudio de cohortes que incluyó prospectivamente 583 pacientes con DM2 y 1081 controles con una edad promedio de 70 años que vivían en instituciones de Austria y fueron seguidos por 2 años, encontraron que los bajos niveles de PTH y los altos niveles de glucemia independientemente contribuyeron al bajo remodelado óseo en estos pacientes. Aun con alto contenido mineral óseo y bajo remodelado, el riesgo de fractura de cadera y otras fracturas no vertebrales es comparable con el de mujeres sin DM (Dobnig H y col, 2006). El alto riego de fracturas en los pacientes con DM estaría asociado al deterioro de la calidad ósea, entendida como histoarquitectura, resistencia y elasticidad (por el pobre control metabólico, el aumento de glucemia crónica) más que a la reducción de la masa ósea, entendida como cantidad de mineral depositado. Revista Argentina de Osteología Por este motivo tanto los pacientes con DM1 como DM2 con baja masa ósea o normal, o aún “aumentada”, tienen mayor riesgo de sufrir fracturas (Yamaguchi T, 2010 Khazai NB, 2009). Este riesgo de fracturas se ve aumentado por la neuropatía, los trastornos visuales, los eventos de hipoglucemia, el déficit de vitamina D, la enfermedad renal, el tratamiento con tiazolidinedionas, etc, etc, (Khazai NB, 2009 ). La biopsia ósea sigue siendo la única forma de confirmación de la enfermedad ósea adinámica. Sin embargo su realización no es una práctica sistemática y queda reservada a criterios clínicos específicos y de laboratorio (por ejemplo valores discordantes de marcadores y PTHi no concluyentes o ambiguos) que la justifiquen y / o al pretrasplante o pre paratiroidectomia. El control adecuado del paciente con DM y ERC en cualquier estadio, implica el seguimiento periódico conjunto por el diabetólogo y el nefrólogo, de los niveles de PTHi (al menos cada 6 meses, según la SAN y cada 3 o 6 meses, según otras recomendaciones internacionales como la KDIGO), a fin controlar que se encuentre dentro de los niveles sugeridos según el estadio de la ERC, ya sea por el uso de vitamina D o compuestos de calcio (ya sea medicación oral o baño de diálisis) o exceso de magnesio, que también frena la síntesis de PTH por la glándula paratiroidea (Coen G 2001), o por el depósito de metales o déficit de 25 y/o de 1-25 (OH)2 Vitamina D. Los niveles de calcemia y fosfatemia es conveniente monitorearlos con cada control de laboratorio que el paciente realice y deben mantenerse en rangos normales (Ver Tabla 2), al igual que el bicarbonato venoso con cada determinación del ionograma (el valor normal suele ser 2 mEq/l superior a los valores de bicarbonato medido en sangre arterial) y se acepta que se deben corregir cuando son menores de 22 o 23 mEq/l. No solo por su efecto deletéreo sobre la salud ósea, sino también por el efecto altamente negativo sobre el estado nutricional y los síntomas de ERC, tales como nauseas y vómitos o pituitas matinales (Mitch WE 1991). Nota: Calcemia en mg/dl = Ca mMol/l X 4. Ejemplo: 2.4 mMol/l X 4 = 9.6 mg/dl Fosfatemia en mg/dl = P mMol/l // 0.323). Ejemplo: 1.5 mMol/l // 0.323= 4,6 mg/dl DIABETES MELLITUS ASOCIADA A ALTERACIONES DEL METABOLISMO ÓSEO Y MINERAL y VICEVERSA. ROL DE LA VITAMINA D Y LA PTH EN EL SÍNDROME METABÓLICO Y LA DIABETES MELLITUS En la última década una serie de trabajos han puesto foco en el desarrollo de DM, síndrome metabólico (SM) y obesidad mórbida y su asociación con el déficit de vitamina D y/o el exceso de PTH. Se ha encontrado una asociación inversa de los niveles de 25 OH vitamina D (25 OHD) con el síndrome metabólico, independientemente de los potenciales confusores, ingesta de Ca++ y PTH y una asociación positiva de los niveles de PTH con el SM en los hombres mayores en una cohorte de adultos de Estados Unidos (Reis JP , 2008) y en Europa, un estudio poblacional, crossseccional de más de 3300 hombres de 40 a 79 años, mostró una relación inversa entre los niveles de 25 OHD y el SM, el fue Vol. 10 Nº3 Año 2011 también independientes de los confusores y los autores sugieren que la insulino resistencia explicaría parcialmente este hecho (Lee DM, 2009) La prevalencia de déficit de Vitamina D y de hiperparatiroidismo secundario es alta en pacientes con obesidad mórbida. Bajos niveles de Vitamina D y magnesio (Mg) están asociados con un aumento del riesgo de padecer síndrome metabólico y recientemente la PTH también. La hipoMg crónica está relacionada con el aumento del riesgo de insulino resistencia, DM2, intolerancia a la glucosa, disfunción endotelial, alteraciones del metabolismo lipídico, inflamación, estrés oxidativo, hipertensión arterial, stroke, aterosclerosis, 23 Revista Argentina de Osteología trastornos cognitivos, fatiga crónica y muerte cardiovascular (Bargallo M, 2009). La PTH es un predictor independiente de SM en obesos mórbidos (Hjelmesaeth J, 2009). La PTH es una “toxina” que produce un aumento del calcio intracelular y ha sido demostrado que causa aumento de la fragilidad osmótica de los eritrocitos, disfunción miocárdica e hipertrofia cardiaca, neuropatía periférica, intolerancia a la glucosa, aumento de la secreción de aldosterona, disminución de los niveles séricos de testosterona, aumento de los niveles circulantes de prolactina, anormalidades del sistema inmune, alteración del metabolismo de los lípidos (Rodriguez M, 2009). La hiperinsulinemia estuvo asociada significativamente a los niveles de PTH en el estudio NHANES realizado entre 2003 y 2006 publicado por Zhao G y col (Zhao G 2009). En ese estudio también se concluyó que las bajas concentraciones de 25 OH Vitamina D estaban asociadas a con los marcadores de insulino resistencia. La proteína relacionada con la PTH (PTHrp) es postulada como candidata entre los péptidos insulinotropicos y tiene una fuerte relación positiva con la glucosa. Se la encontró aumentada en paciente con DM2 respecto de una cohorte sana en un estudio donde se midió conjuntamente con la insulina y el péptido C en ayunas (Legakis I y Mantouridis T, 2009). La suplementación de vitamina D en la infancia tiene un efecto protector por su efecto modulador sobre el sistema inmune y protege del desarrollo de DM1 en sujetos susceptibles que sufren un insulto temprano de causa ambiental (The EURODIAB Substudy 2, 1999). La suplementación de vitamina D en la infancia temprana y durante el embarazo también están asociados a disminución del riesgo de DM1 o DM2 relacionada con autoanticuerpos en niños incluidos en estudios observacionales y en algunos estudios de efecto dosis-respuesta (Harris SS, 2005 , Zipitis CS, 2008). Su uso durante el embarazo tiene el efecto de disminuir el desarrollo de autoanticuerpos en contra de la decarboxilasa del acido glutámico o contra antígenos de los islotes tipo 2 en el primer año post parto pero no luego de 2,5 años (Brekke HK, 2007). 24 En el 2007 un metaanálisis de estudios observacionales y estudios clínicos en adultos, Pittas AG y col (Pittas AG 2007), concluyeron que el déficit de vitamina D y calcio podrían tener un influencia negativa sobre la glucemia, la prevalencia de DM2 y SM, en la población con alto riego (por ejemplo en aquellos con intolerancia a la glucosa), mientras que la suplementación de ambos nutrientes podrían ser beneficiosos para optimizar el metabolismo de la glucosa. Resumiendo: el hueso está involucrado en el desarrollo de la sensibilidad a la insulina, similarmente el tejido adiposo ejerce una importante influencia en la masa ósea, su desarrollo y mantenimiento. Esta red relaciona la osteoporosis a la obesidad y la DM y por lo tanto los fármacos utilizados en su tratamiento influencian el metabolismo óseo (Paula FJ, 2010). Esto ha llevado a decir recientemente a algunos autores, que “el hueso es el target para el tratamiento de la DM2” (Lecka-Czerniuk B, 2009). Este hecho es de la mayor importancia, ya que puede modificar en forma negativa o neutra o aún beneficiosa, la posibilidad éstos factores comórbidos y de efecto negativo sobre la calidad de vida y la supervivencia, como son la osteoporosis y las fracturas óseas. Tratamiento de la Eom-erc Los principales objetivos del tratamiento son (Coen G 2001, Ritz E 2001, Hörl WH 2002, Locatelli F 2002, Moe S 2009): a. Mantenimiento de niveles normales de calcio, fósforo sérico y producto fosfocálcico entre 45 y 55 (ver Tabla 2). b. Control adecuado del hiperparatiroidismo secundario estimado por PTHi (o Whole PTH cuando esté disponible para uso clínico generalizado). c. Evitar la exposición a agentes tóxicos como el aluminio o el hierro en exceso, entre otros. Revista Argentina de Osteología d. Evitar las calcificaciones extraesqueléticas (controlando estrictamente a, b y c, radioló radiológicamente y/o ecocardiograficamente su aparición y progresión) con sus manifestaciones locales o sistémicas: subcutáneas, articulares, cardiovasculares, pulmonares, etc. (Scuteri RM 1993). e. Evitar la supresión excesiva (por vitamina D, calcio y / o metales) del remodelado ósea a fin de minimizar el riesgo de enfermedad ósea adinámica. f. Suplementar vitamina D2 o D3 para mantener los niveles plasmáticos de 25 OH Vit D mayores a 30 ng/ml. Manejo del Calcio. La calcemia sugerida, en pacientes con ERC (Enfermedad Renal Crónica) estadio 3-5D debe estar dentro de valores séricos normales (2D) (Moe S 2009). En pacientes con ERC estadio 5D (diálisis), se sugiere una concentración de calcio en el dializado entre 1.25 y 1.50 mmol/L (2.5 y 3 mEq/L) (2D). Para mantenerla se utilizarán lo compuestos de calcio, como el carbonato o acetato de calcio, alejado de las comidas, aportando hasta 1.5 gramos de calcio elemento por día. Cada comprimido de carbonato de calcio de 1250 mg, aporta 500 mg de calcio elemento. El acetato de calcio de 500 mg aporta 127 mg de calcio elemento. Recordar que los valores de la calcemia reflejan el calcio unido fundamentalmente a la albúmina, a diferencia del calcio iónico. Para ajustar la calcemia según niveles de albuminemia y cuando sean menores a 4 gr/dl (frecuentemente encontrado en pacientes con diabetes y ERC), se utilizará la fórmula que ajuste por cada gramo de descenso de albúmina, la calcemia aumentará en 0,8 mg/dl. Por ejemplo, un paciente con 3 gr/dl de albúmina y una calcemia de 8,9 mg/dl, en realidad tendría 9,7 mg/dl y estaría en los rangos sugeridos por el consenso de metabolismo óseo mineral, grupo de MOM, Sociedad Argentina de Nefrología 2009 (www.san.org) y no para normas DOQI (8,4- 9,5 mg/dl) ( Moe S 2009). Vol. 10 Nº3 Año 2011 Manejo del Fosforo En pacientes con ERC estadio 3-5 se sugiere mantener valores de fósforo sérico dentro límites normales (2C). En pacientes en estadio 5D (diálisis) se sugiere que los valores de fósforo sérico elevados se disminuyan al rango normal (2C), puesto que elevados niveles séricos de éste, se asocian con un aumento del riesgo de eventos cardiovasculares o mortalidad por todas las causas (Moe S 2009). El consenso de metabolismo óseo mineral (MOM), de la Sociedad Argentina de Nefrología sugiere valores de fósforo séricos hasta 5 mg/dl. Para lograr estos objetivos será necesario ajustar el contenido de fósforo de la dieta para conseguir un aporte de fósforo de entre 600 y 800 mg/día; como éste es difícil de alcanzar y sostener en el tiempo, habitualmente se requerirá el uso de quelantes del fósforo que disminuyan la absorción intestinal, formando complejos insolubles en la luz intestinal para su eliminación por esta vía (Locatelli F 2002, Hergesell O 2002, Mesa P 1998). Cuando el paciente se encuentra en hemodiálisis (HD) y / o diálisis peritoneal (DP) hay que recordar que la “dosis de diálisis y/o eficiencia dialítica” es un factor muy importante en el manejo de la hiperfosfatemia. Se sabe que la intensificación del proceso dialítico, es decir una dosis de diálisis óptima, de alta eficiencia y/o con mayor número de sesiones semanales (en el caso de la HD), lleva a un mejor control de la hiperfosfatemia. Esto es debido a que el equilibrio del fósforo entre los diferentes compartimientos corporales es un proceso lento, que puede mejorarse con diálisis más frecuentes, más que con un aumento del tiempo de diálisis, del flujo sanguíneo o del clearence del dializador (Scuteri RM 2000, Mucsi I 1998). Los estudios de cinética del fósforo demostraron que las 3 primeras horas de la sesión son las que remueven la mayor parte del fósforo disponible de ser dializado. Entre los quelantes disponibles se encuentran: 25 Revista Argentina de Osteología 1) Quelantes con aluminio: hidróxido, sucralfato, utilizados sólo por períodos cortos, menor a 4 semanas, tiempo que sugieren las normas DOQI y el consenso de metabolismo óseo-mineral, grupo de MOM, Sociedad Argentina de Nefrología, y cuando no se puedan usar compuestos conteniendo calcio, ya que presentan un riesgo severo de toxicidad. Los problemas más frecuentes asociados al uso crónico de quelantes con aluminio, son la osteomalacia, anemia microcítica y alteraciones del sistema nervioso central, por lo que el uso de este tipo de quelante debe limitarse. El uso en forma crónica en pacientes con ERC estadios 3-5D debe evitarse, así como también el uso de agua contaminada con aluminio, con el fin de prevenir la intoxicación por aluminio (5C) (Moe S 2009). El consenso de la Sociedad Argentina de Nefrología sugiere una dosis diaria máxima de 1 gramo. 2) Quelantes que contienen calcio: carbonato y acetato de calcio; estos no sólo quelan el fosfato a nivel intestinal, sino que cuando son utilizados lejos de las comidas constituyen la forma de aportar calcio sin quelar el fosfato. Recordar que el citrato de calcio debe ser evitado ya que aumenta la absorción intestinal de aluminio en pacientes con ERC. El acetato de calcio es más efectivo que el carbonato, como quelante, pero su tolerabilidad digestiva es menor, lo que disminuye la adherencia al tratamiento (Hutchison A 2009). El riesgo más importante de los compuestos cálcicos es la hipercalcemia, especialmente si se asocian con calcitriol, con el consiguiente riesgo de calcificaciones extraóseas (vasculares y valvulares). Motivo por el cual se sugiere restringir la dosis de estos quelantes en pacientes con calcificaciones arteriales (2C), y/o enfermedad ósea adinámica (2C) y/o si los niveles de PTH son persistentemente bajos (2C) (Moe S 2009). Por otra parte la hipercalcemia inhibe a la PTH pudiendo producir enfermedad ósea adinámica o empeorando aún más esta condición frecuente en pacientes con DM y/o ancianos o que hayan recibido un trasplante previo o corticoides, por esa u otras causas. 26 3) Quelantes con magnesio: el carbonato de magnesio puede utilizarse como alternativa a los quelantes cálcicos, pero son menos efectivos. Pueden producir aumento de la magnesemia y diarrea (Hutchison A 2009). Estudios retrospectivos sugieren que el magnesio puede prevenir las calcificaciones vasculares en pacientes en diálisis, aunque esto es motivo de controversia y no ha sido evaluado en estudios prospectivos. Por otra parte podría reducir el riesgo de arritmias en estos pacientes, pero esta hipótesis no ha sido confirmada (Hutchison A 2009). A corto plazo el carbonato de magnesio parece ser efectivo como quelante, pero más estudios se necesitan para evaluar los efectos a largo plazo sobre las calcificaciones vasculares, el hueso y la mortalidad. 4) Quelantes no cálcicos: Carbonato de Lantano (CL), es un catión trivalente, con alta afinidad por el fosfato. Quelante del fósforo que no contiene calcio ni aluminio, pero sí una “tierra rara o metaloide”. Es mínimamente absorbido en el tracto gastrointestinal (< 0.0013%), no se excreta por riñón sino por vía biliar, a diferencia del aluminio, cuya excreción es por vía renal, lo cual se asocia a un aumento del riesgo de toxicidad en pacientes con ERC. Sin embargo estudios experimentales en ratas urémicas y no urémicas demostraron la acumulación de carbonato de lantano en distintos tejidos como riñón, hueso e hígado, lo cual se incrementó con el tiempo de tratamiento. Los efectos del carbonato de lantano a largo plazo en pacientes con ERC necesitan ser evaluados (Slatopolsky EZ 2005). Un estudio realizado en pacientes en diálisis tratados durante 6 años con carbonato de lantano, demostró que es un quelante eficaz y seguro (Hutchison A 2009). No obstante más estudios clínicos en pacientes con ERC se necesitan para evaluar los eventos adversos a largo plazo sobre la función hepática, el hueso y el efecto sobre la morbi-mortalidad de los pacientes en diálisis y pre-diálisis. 5) Quelantes no cálcicos no metálicos no absorbibles: sevelamer. Es un polímero, quelante intestinal de fosfato que no contiene Revista Argentina de Osteología aluminio ni calcio, por lo que tiene la ventaja de no producir hipercalcemia ni aportar aluminio (Slatopolsky EZ 1999, Bleyer AJ 1999) siendo una alternativa segura y eficaz a los quelantes que contienen calcio. Asimismo sevelamer disminuye los niveles de colesterol total y de colesterol LDL, por su unión a ácidos biliares, que no pueden ser reabsorbidos, lo que proporciona beneficios adicionales (Chertow GM 1999). Actualmente se encuentran dos formulaciones de Sevelamer, Clorhidrato de Sevelamer (éste está siendo retirado del mercado local y mundial) y Carbonato de Sevelamer. La estructura polimérica es la misma en ambos, con la diferencia de una modificación en la composición de la sal, donde un carbonato reemplaza al cloro para formar la sal. Trabajos recientes demuestran que el Carbonato de Sevelamer es equivalente al clorhidrato, en cuanto la reducción de los niveles séricos de fósforo en pacientes en diálisis, así como sus efectos sobre el colesterol total y LDL. El carbonato tiene el beneficio de liberar el carbonato como sal/buffer, mejorando los niveles séricos de bicarbonato y disminuyendo la acidosis metabólica, frecuente en estos pacientes sobre todo en los estadios pre-diálisis, 4 y 5. Los efectos adversos de ambos fármacos son principalmente gastrointestinales, siendo más frecuentes con el clorhidrato (Delmez J 2007). Varios trabajos demostraron que sevelamer, al no aportar ni metales ni calcio, disminuye la progresión de las calcificaciones arteriales respecto de otros quelantes del fósforo cálcicos (Chertow GM 2002). Posteriormente el estudio RIND, demostró los mismo que el trabajo de Chertow, donde se evaluaron pacientes que iniciaban diálisis en el momento de ingresar al estudio, a diferencia del Treat to Goal en el cual los pacientes ya estaban en diálisis en el momento del estudio. Sevelamer se asoció no solo con una menor progresión de la calcificación vascular sino también con una disminución significativa del colesterol LDL (Block GA 2005). En otro estudio, Suki WN et al, evaluó el impacto de sevelamer y quelantes cálcicos sobre la morbilidad y mortalidad en pacientes en diálisis. Este estudio DCOR no se encontró una diferencia significativa entre los pacientes tratados con sevelamer y con quelantes cálcicos en cuanto a la Vol. 10 Nº3 Año 2011 mortalidad global (p=0,40), sin embargo al efectuarse los análisis según edad, se encontró una diferencia significativa en la mortalidad global en los pacientes de 65 o más años. Ninguna otra característica (raza, sexo, diabetes, causa de ERC y tiempo en diálisis) tuvo impacto significativo sobre la mortalidad. Los pacientes con 65 años o más, tratados con sevelamer y mejor aún si lo hacen por más de 2 años, tuvieron una tasa de mortalidad global menor comparada con los que recibían quelantes cálcicos (p=0.02). También se observó una menor tasa de hospitalización, medida como el número de hospitalizaciones/años-paciente y como en el número de días que los pacientes pasaron hospitalizados, siendo éste efecto más importante en los pacientes de edad más avanzada (Suki WN 2007). Además, disminuiría la progresión de las calcificaciones aórticas y coronarias y preservaría el contenido mineral óseo en la columna vertebral en pacientes en HD, respecto de los pacientes que utilizaron quelantes cálcicos, en quienes sí se observó un descenso de la DMO (Raggi P 2005). Uso de la Vitamina D y sus Análogos No se conocen los valores óptimos de PTH en pacientes con ERC estadios 3-5 sin diálisis. Sin embargo se sugiere mantener los valores de PTH intacta (PTHi) por debajo del límite superior. Ante la presencia de valores superiores al normal, evaluar la existencia de hiperfosfatemia, hipocalcemia o deficiencia de 25 OH vitamina D (2C). Corregido esto, si los valores de PTHi demuestran un incremento progresivo o se mantienen persistentemente por encima de los valores normales del ensayo bioquímico utilizado, se sugiere el tratamiento con calcitriol o análogos de la vitamina D (2C) (Moe S 2009). En pacientes con ERC estadio 5D, se sugiere mantener los valores de PTHi en un rango de aproximadamente 2 a 9 veces los valores normales superiores del ensayo bioquímico utilizado (es decir entre 130 y aproximadamente 500, para el ensayo más frecuentemente utilizado en nuestro país) (2C). 27 Revista Argentina de Osteología Se sugiere también, que en pacientes con elevación o incremento progresivo de los valores de PTHi, se debe utilizar calcitriol, análogos de la vitamina D o calcimiméticos (si el paciente está en diálisis), o una combinación de calcimiméticos y calcitriol o análogos de la vitamina D, para disminuir los niveles elevados de PTHi (2B) (Moe S 2009). La droga utilizada inicialmente para el tratamiento de la elevación de la PTHi, dependerá de los valores de calcio y fósforo, los cuales deben estar dentro de parámetros normales (sin grado de evidencia). La indicación para el uso de calcitriol y sus derivados aparece cuando la PTHi aumenta persistentemente por encima del rango normal para el nivel de ERC y siempre que el calcio y fósforo sérico se encuentren dentro de los valores detallados anteriormente. El déficit de 25 (OH) colecalciferol (D3) suele encontrarse muy frecuentemente en pacientes con ERC tanto en período dialítico como pre-dialítico, y esto contribuye al hiperparatiroidismo secundario (Ishimura E 1999) además de otras complicaciones propias del déficit, por el efecto pleotrópico de la vitamina D a nivel muscular, cardiovascular, sobre los islotes pancreáticos, la inmunidad, etc . Se sugiere en pacientes con ERC 3-5D, los niveles de 25 (OH) Vitamina D sean medidos y repetir dichas determinaciones de acuerdo a los niveles basales o las intervenciones terapéuticas. La deficiencia (< 15 ng/ml) o insuficiencia (15 – 30 ng/ml) de vitamina D debe ser corregida, utilizando estrategias terapéuticas similares a las aceptadas para la población general (2C) (Moe S 2009). La dosis diaria de Vitamina D puede estimarse entre 800 y 2000 UI, la misma puede utilizarse como D2 (ergocalciferol) o D3 (colecalciferol). Algunos investigadores sostienen que la D2 es 1/3 de potente respecto de la D3. Actualmente ambos están disponibles en nuestro país y se pueden administrar en dosis total mensual, por ejemplo 30000 UI por mes como recomiendan las guías de la Sociedad Española de Nefrología o 50000 UI como recomienda el Dr Slatopolsky en el capítulo de enfermedad ósea relacionada con la enfermedad renal crónica en The Kidney – Editores Brenner and Rector. 28 Esta dos dosis deben ser ajustadas en función de las mediciones posteriores para mantener un valor mayor de 30 ng/ml. Recordar que los niveles de Vitamina D dependen de la edad (menor síntesis en la piel a medida que se envejece), la exposición solar, la estación del año, la latitud geográfica, el tipo de piel, la alimentación, etc. Fue demostrado que la deficiencia de la Vitamina D altera la síntesis y secreción de insulina tanto en humanos como en animales. La deficiencia de Vitamina D puede predisponer a intolerancia a la glucosa alterando la secreción de insulina (Palomer X 2008). La reposición de Vitamina D mejora la glucemia y la secreción de insulina en pacientes DM2 cuando se restablece la hipovitaminosis D, lo que sugiere su rol en la patogénesis de la DM2 (Borissova AM 2003). La presencia de receptores para la Vitamina D (VDR) y de la proteína ligadora de Vitamina D (DBP) en el tejido pancreático y la relación entre alguna variación alélica en los genes de la VDR y DBP con la tolerancia a la glucosa y la secreción de insulina, tiene fuerte soporte en esta hipótesis (Borissova AM 2003). El tratamiento de la hipovitaminosis D mejora e incluso previene, la DM2 mejorando la función de las células β y la tolerancia a la glucosa (Tai K 2008). Esta revisión se enfoca en el rol de la Vitamina D como un factor genético y ambiental en la DM2. La Vitamina D aumenta su número de receptores intestinales (los upregula) y con ello la absorción de calcio y fósforo intestinal proveniente de la ingesta y también la absorción de calcio en el riñón, elevando estos iones en plasma y manteniendo una homeostasis en la remodelación ósea. Solo un 30% de la Vitamina D proviene de la dieta, el resto de sus requerimientos están cubiertos por la conversión fotoquímica del 7-dehidrocolesterol. La vitamina D debe hidroxilarse dos veces para producir la forma biológicamente activa (1-25OH vitamina D u hormona D), la primera sucede en el hígado y la segunda en el riñón. Su déficit puede causar raquitismo en los niños y osteomalacia en los adultos. Estos efectos se ven también en pacientes Revista Argentina de Osteología con DM2 que presentan anormalidades minerales que pueden producir osteopenia. Existe una amplia evidencia que sugiere el rol de la Vitamina D en la secreción de insulina, ésta incluye la presencia de VDR en células β de los islotes del páncreas y DBP en páncreas (Palomer X 2008). Se ha demostrado que la Vitamina D es esencial para la liberación de insulina en respuesta a la glucosa y en el mantenimiento de la normal tolerancia a la glucosa (Borissova AM 2003). Ante un déficit de Vitamina D existe intolerancia a la glucosa, con disminución de la respuesta a la insulina exógena. En humanos, el aporte de Vitamina D estimula la secreción de insulina en respuesta a la glucosa oral en pacientes diabéticos y no diabéticos. Existe evidencia de que esta vitamina influye en las células beta para la secreción de insulina mediante un aumento del Ca++ intracelular. Un tratamiento prolongado con Vitamina D corrige la osteomalacia y mejora la tolerancia a la glucosa cuando existe hipovitaminosis (Borissova AM 2003). Pero la administración de Vitamina D sin hipovitaminosis, aumenta la glucosa en pacientes con DM, por lo que no se ve un efecto beneficioso en la tolerancia a la glucosa en estos sujetos. En pacientes obesos se ha demostrado que frecuentemente existe hipovitaminosis D y se asocia al Síndrome metabólico, así esta alteración puede aumentar la PTH y el hiperparatiroidismo secundario resultante, puede producir o empeorar aún más la intolerancia a la glucosa y la insulino resistencia (Csabe 2007). La vitamina D también produce down regulation de la producción de sustancias inflamatorias, hecho que se traduce en una disminución del estado inflamatorio, medido PCR, en pacientes con DM2. La DBP funciona como un transportador proteico de vitamina D en la circulación, una alteración en la misma produce hipovitaminosis y su variación genética se asocia con DM (Borissova AM 2003). Los pacientes que presentan nefropatía diabética y proteinuria, debido a la pérdida del transportador de vitamina D pueden tener un factor adicional que empeora aún más el déficit de vitamina D. Es necesario tener en cuenta que el déficit de Vol. 10 Nº3 Año 2011 25 OHCC se torna importante y mantiene el hiperparatiroidismo secundario cuando se utilizan compuestos como el 1αOHCC, debido a que sólo el calcitriol (1-25 DiOHCC) sería parcialmente útil en los pacientes con déficit asociado de 25 OHCC. Tener en cuenta que 0,25 mcg de calcitriol (1-25 (OH)2 D3) son equivalentes a 1 mcg de 1 α D3 y que no son intercambiables, por ser diferentes moléculas y porque este último sólo será útil si la 25 OH vitamina D es y se mantiene normal, ya que es su sustrato para producir 1-25 (OH)2 CC a nivel hepático (y por supuesto, siempre que el paciente no presente una hepatopatía concomitante). Recordar que la vitamina D aumenta la absorción intestinal de calcio (hipercalcemia), fósforo (hiperfosfatemia) y aluminio, y disminuye el número de receptores disponibles de PTH en el osteoblasto, con lo cual el dosaje de los niveles de calcemia y fosfatemia se deberán realizar al menos mensualmente. Los nuevos análogos de vitamina D son 19-nor-1,25-dihidroxivitaminaD2 (paricalcitol) y 1-alfa Hidroxivitamina D2 (doxercalciferol). Pueden utilizarse por vía oral o intravenosa (cuando el paciente se encuentra en hemodiálisis) y a diferencia del calcitriol tienen menor efecto sobre la concentración sérica de calcio y fósforo (Li Yan Chun 2009). El doxercalciferol es activado por la enzima CYP 27 en el hígado, dando lugar a 1 α 25 hidroxivitamina D2 (metabolito principal) y 1 α 24 hidroxivitamina D2 (metabolito menor). La activación de este no requiere la participación del tejido renal. La vida media de eliminación es de 32 a 37 horas, y no es removido de la sangre durante la hemodiálisis. De todos ellos los actualmente disponibles en Argentina son el paricalcitol, vía oral, cápsulas de 2mcg y endovenoso, ampollas de 5mcg, y el doxercalciferol, vía oral, cápsulas de 2,5 mcg. Para pacientes con ERC en estadios 3, 4 y 5 y en diálisis, la dosis inicial de ambos compuestos dependerá de los valores de PTHi basal. El tratamiento con vitamina D y análogos de la vitamina D muestra múltiples efectos beneficiosos en pacientes con ERC con o sin diálisis, aumentando la sobrevida. 29 Revista Argentina de Osteología De acuerdo a los últimos trabajos, los beneficios sobre la mortalidad serían mayores con los nuevos análogos de la vitamina D (paricalcitol o doxercalciferol) cuando se compara con calcitriol (Alborzi P 2008). Teng et al, analizó retrospectivamente durante 2 años la mortalidad en una cohorte de pacientes en hemodiálisis en EEUU, quienes recibieron o no calcitriol o análogos de la vitamina D y encontró que el grupo de pacientes que recibió tratamiento tuvo una sobrevida 20% mayor de quienes no recibieron dicho tratamiento (Li Yan Chun 2009). Numerosos factores podrían estar involucrados en la diferencia de mortalidad entre el calcitriol y análogos de la vitamina D, uno de ellos podría estar relacionado con la mayor tendencia a hipercalcemia, del primero, lo que favorece las calcificaciones vasculares, con el consiguiente incremento en la mortalidad. Asimismo el impacto de los análogos de la vitamina D sobre la calcificación vascular, la ateroesclerosis y la inflamación, independiente de los efectos sobre el calcio, el fósforo y la PTH, podrían contribuir a las diferencias observadas en la mortalidad. Por otra parte las diferencias en la toxicidad celular reportadas con calcitriol y paricalcitol en estudios animales, podrían también contribuir a estas diferencias (Tentori F 2006). Los efectos beneficiosos del tratamiento con vitamina D y sus análogos, incluyen efectos hemodinámicos y no hemodinámicos, estos últimos incluyen la regulación de la proliferación celular, apoptosis, angiogénesis, efectos antitrombóticos, antiaterogénicos, fibrinolíticos y antiinflamatorios. En un estudio doble ciego, randomizado y controlado, Alborzi et al, estudió el efecto del paricalcitol sobre la albuminuria y la inflamación en pacientes con ERC. En esta breve (un mes) exposición a paricalcitol los resultados encontrados en este estudio fueron los siguientes: no hubo una mejoría significativa en la función endotelial; efecto antiinflamatorio y reducción de la albuminuria fue de un 50%. Estos cambios no son atribuibles a modificaciones en la TA, en el FG, ni en las concentraciones de PTH. Los efectos antiinflamatorios y antialbuminúricos del paricalcitol, parecen estar mediados por mecanismos no hemodinámicos e independientes de los efectos sobre el metabolismo mineral. 30 Así mismo estos efectos protegerían cardiovascularmente a los pacientes portadores de ERC (Alborzi P 2008). Diferentes estudios demuestran el efecto nefroprotector de los análogos de la vitamina D, principalmente en la nefropatía diabética (ND). Los principales mediadores de la injuria renal y de progresión de la ERC en la nefropatía diabética son el sistema renina angiotensina (SRA) y el factor de transcripción Kappa B (NF-kB). (Li Yan Chun 2009). Estudios in vitro demuestran que la exposición a altos niveles de glucosa, aumentan la producción de renina, de angiotensina II (ATII) y del NF-kB, lo cual provoca injuria renal por diferentes vías (incremento de la permeabilidad glomerular, daño en los podocitos, inducción de stress oxidativo, promueve la síntesis de factores pro inflamatorios y profibróticos, y proliferación de la matriz extracelular), produciendo proteinuria, glomeruloesclerosis y fibrosis tubulointersticial (Zhang Y 2009). Tanto el calcitriol, como los análogos de la vitamina D, suprimen la transcripción del gen de renina (actuando sobre el AMPc) y suprimen la activación del NF-kB. Estas drogas han demostrado reducir la progresión de la glomeruloesclerosis, la fibrosis tubulointersticial y la proteinuria en ND, efectos independientes de los valores de PTHi. (Li Yan Chun. 2009, Zhang Y, 2009, Zhang Z 2008). En otro reciente estudio, Zhang et al, indujo en ratas nefropatía diabética. Las trató con losartán y paricalcitol solos o combinados. Encontró que el tratamiento combinado produjo efectos sinérgicos mejor que el tratamiento solo con losartán o paricalcitol. Aunque el tratamiento con losartán o paricalcitol, disminuyó moderadamente la injuria renal, la combinación de ambos fármacos previno completamente la albuminuria, restauró la estructura de la barrera de filtración glomerular, disminuyó la glomeruloesclerosis, y bloqueó el infiltrado de macrófagos. Esto se acompañó de supresión de las proteínas de la matriz extracelular y de citoquinas pro fibróticas y pro inflamatorias como TGF-B (factor de crecimiento transformante b), MCP-1 (proteína quimiotáctica de monocitos 1), CTGF (factor de crecimiento del tejido conectivo) y VEGF (factor de crecimiento del endotelio vascular). Revista Argentina de Osteología Las bases moleculares del efecto sinérgico entre ambas drogas, es el bloqueo del SRA. Similar efecto es visto por Zhang en un estudio recientemente publicado con losartán solo o combinado con doxercalciferol en modelos experimentales en ratas (Zhang Y 2009). El tratamiento combinado con losartán y doxercalciferol, previno la albuminuria, la pérdida de podocitos, y restauró la barrera de filtración glomerular, y fue más efectivo que el losartán o doxercalciferol solos. Este trabajo mostró en este modelo experimental, que las bases moleculares para el efecto sinérgico del tratamiento combinado, es la supresión del SRA intrarrenal, el cual es el principal mediador de la injuria renal en la diabetes. También se pudo demostrar que doxercalciferol bloquea la expresión de angiotensinógeno inducida por la hiperglucemia. La combinación de doxercalciferol y ARAII produce efectos sinérgicos en la prevención de la injuria renal en modelos experimentales. Este estudio permitió la evaluación de los efectos de esta pro droga durante un periodo de seguimiento de 20 semanas de tratamiento, versus estudios previos de menor duración (10 semanas) y concluyó que a largo plazo, doxercalciferol y losartán, solos o combinados atenuaron la injuria renal de la diabetes. Calcimiméticos y Drogas Calcimiméticas: Debido a que la terapéutica utilizada en el tratamiento del Hiperparatiroidismo secundario no ha sido muy exitosa en cuanto al cumplimiento de las normas DOQI, KDIGO, etc., en alcanzar valores de Ca, Pi y PTH, el descubrimiento de un nuevo receptor de membrana, que es capaz de censar mínimos cambios de calcemia, receptor/sensor de calcio (CaSR), pude ser promisorio y por eso el estudio de la función y la modulación de su actividad, son de suma importancia clínica y para el desarrollo de nuevos fármacos (Messa P 2006). Los CaSR no solo se encuentran en las células paratiroideas sino también en células intestinales, osteoblastos y células de diferentes segmentos del nefrón. Vol. 10 Nº3 Año 2011 Una estimulación prolongada o corta de los mismos es capaz de inducir una reducción en la síntesis de PTH y de la proliferación de las células paratiroideas. Un gran número de cationes orgánicos e inorgánicos pueden interactuar con los CaSR realizando los mismos efectos del calcio (calcimiméticos tipo I) pero tienen su limitación en la práctica clínica debido a la toxicidad (Straub SG 2000). Por eso una segunda clase de sustancias fue producida (NPS-R467-S467-R568-S568AM607 o cinacalcet) para el uso clínico, son los calcimiméticos tipo II que inducen en su interacción con los CaSR cambios conformacionales aumentando su afinidad por el calcio (Messa P 2006, Ureña P 2005). De ellos sólo el cinacalcet ha sido estudiado ampliamente y aprobado por la FDA para su uso en hiperparatiroidismo secundario (HPT2) de pacientes con ERC en diálisis. El uso de calcimiméticos ha demostrado que son efectivos en el descenso de los niveles de PTH circulante previniendo el desarrollo de HPT2, suprimiendo la proliferación celular paratiroidea y revirtiendo la osteítis fibrosa en modelos animales. El cinacalcet ha sido es el más utilizado en los estudios realizados por su perfil farmacocinético y su seguridad (Messa P 2006). Estudios probaron su eficacia en hiperparatiroidismo primario y secundario con el descenso de PTH >=30% en el 50% de los pacientes y donde se vio también, el descenso del producto P-Ca en un 15%. Dentro de los efectos adversos tener en cuenta, están los episodios de hipocalcemia (incluyendo la posibilidad de convulsiones) y los síntomas gastrointestinales. No hay experiencia aún a largo plazo con su utilización. Trabajos iniciales, estudiando la acción del calcimimético R467, desechado para su uso clínico en HPT2, habían mostrado que el mismo potenciaba la secreción de insulina en las células B del páncreas por medio de la activación de canales inespecíficos. El R467 estimula los CaRS aumentando el efecto sobre la liberación de insulina por los islotes pancreáticos, sólo ante la presencia de glucosa (Straub SG 2000). Se podría, en un futuro pensar en su utilización en el tratamiento de la DM2 sin causar hipoglucemia, pero esto sólo es una hipótesis actualmente. 31 Revista Argentina de Osteología Tabla 2. Resumen de los valores sugeridos en las Guías KDIGO de calcemia, fosfatemia y PTHi según el estadio de la ERC Estadio ERC Calcio (mg/dl) Fósforo (mg/dl) PTH 3 (5930ml/min) Valores normales (dosar cada 6-12 meses) Valores normales (dosar cada 6-12 meses) 15 - 65 4 (29-15 ml/min) Valores normales (dosar cada 3-6 meses) Valores normales (dosar cada 3-6 meses) 15 -65 5 sin diálisis(< 15ml/min) Valores normales (dosar cada 1-3 meses) Valores normales (dosar cada 1-3 meses) 15 -65 5 Diálisis <15ml/min Valores normales (dosar mensualmente) Valores normales (dosar mensualmente) 2 a 9 veces valor normal (dosar cada 3-6 meses) (pg/ml) Metabolismo Mineral Oseo Post Trasplante Renal. Cuando los pacientes con insuficiencia renal crónica terminal (IRCT) reciben un trasplante tanto renal como renopancreático, se corrigen la mayoría de las anomalías del metabolismo óseo y mineral que se desarrollaron durante la etapa dialítica. Si bien después del trasplante se corrigen la hiperfosfatemia, la calcemia, la capacidad de síntesis de calcitriol y la respuesta del hueso y los túbulos renales a la hormona paratiroidea (PTH), se observan un buen número de complicaciones óseometabólicas. Es frecuente la persistencia del hiperparatiroidismo (HPT), como también la aparición de nuevas alteraciones secundarias a la inmunosupresión (esteroides y 32 anticalcineurinicos), persistencia de diferentes grados de insuficiencia renal, acidosis metabólica y uso de diuréticos de asa (Torres A 2003). Por lo tanto después de un trasplante pueden aparecer los siguientes problemas (Torres A 2002): 1) Hipercalcemia por HPT persistente; 2) Hipofosfatemia; 3) Pérdida de masa ósea y fracturas; 4) Necrosis ósea avascular; 5) Síndrome óseo doloroso. Revista Argentina de Osteología 1) Hipercalcemia: La hipercalcemia (calcio sérico mayor a 10.5 mg/dl) es una alteración frecuente. En general es consecuencia de la persistencia del HPT secundario. Los niveles elevados de PTH mantienen la reabsorción ósea y promueven el aumento de la síntesis de 1-25 HO CC renal, y llevan a un aumento de la absorción de Ca y P a nivel intestinal. Otra causa podría ser la reabsorción de calcificaciones ectópicas de tejidos blandos. Aproximadamente un 50 % de los pacientes pueden desarrollar hipercalcemia en los primeros 3 meses post-trasplante, de carácter transitoria y sin daño para el injerto. Un 5 % puede cursar con hipercalcemia prolongada (después del año del Tx) que puede producir disfunción del injerto, nefrocalcinosis, pancreatitis y calcificaciones vasculares. Estos pacientes deben ser paratiroidectomizados (Torres A 2002). 2) Hipofosfatemia: Aproximadamente un 90 % de los pacientes trasplantados presenta hipofosfatemia en los primeros meses post-trasplante. Las causas pueden ser: disfunción tubular, PTH persistentemente elevada, efecto de drogas inmunosupresoras, diuréticos (Olgaard 1980). Actualmente se cree que es producida también por niveles elevados de factores humorales fosfatúricos llamados fosfatonina como la FGF23, que son capaces de de provocar hipofasfatemia a través de una reducción de la reabsorción de renal de P y de la supresión de la transformación de la 25 HO vitamina D en calcitriol a través de la inhibición de la 1-alfa-hidroxilasa renal (Rosembaum RW 1981, Levi M 2001, Green J 2001). La hipofosfatemia crónica puede ser un factor importante en el desarrollo de osteomalacia, por lo cual debe ser tratada tanto en niños como en adultos, al igual que el déficit de 25 HO vitamina D y 1,25 HO vitamina. 3) Pérdida de masa ósea y fracturas: Diferentes estudios demostraron que existe una pérdida rápida de masa ósea en los primeros 6 meses post-trasplante que afecta principalmente al hueso trabecular. Vol. 10 Nº3 Año 2011 A nivel de columna lumbar dicha perdida es de 1.5 % por mes a diferencia de lo que ocurre en mujeres menopáusicas en donde la pérdida anual es de 1.7 % por año (Julian BA 1991). Entre los 6 meses y el año la masa ósea tiende a estabilizarse e incluso a recuperarse (Almond MK 1994). En estudios a largo plazo algunos autores han documentado una persistente y progresiva pérdida de masa ósea del 1.7 % anual, mientras que otros describen una recuperación parcial con densidad mineral ósea estable (Torres 2002)2. Estos diferentes hallazgos podrían deberse a las distintas dosis recibidas de esteroides y anticalcineurinicos (Grotz WH 1995), asi como la persistencia del HPT2. Sí sabemos que la gran mayoría de los pacientes trasplantados a los 5 años tienen una densitometría ósea (DMO) reducida con alteraciones de la arquitectura del hueso trabecular (Grotz WH 1995). Los factores de riesgo relacionados a una disminución de la masa ósea son (Torregrosa V 2006): 1) factores de riesgo clásicos de la osteoporosis como la edad avanzada, menopausia, inactividad física, dieta pobre en Ca, déficit dietético de vitamina D, tabaco y el exceso de alcohol 2) drogas asociadas a pérdida de masa ósea como diuréticos de asa y anticoagulantes (heparina) 3) Factores asociados al Tx como la enfermedad ósea metabólica asociada a la ERC previa al Tx, el grado de función renal post-Tx y el tratamiento inmunosupresor (esteroides y anticalcineurinicos) 4) Predisposición genética. Describiremos solamente las condiciones relacionadas al trasplante renal y reno pancreático y la predisposición genética. a) Enfermedad ósea metabólica asociada a la ERC -Hiperparatiroidismo secundario. En los primeros tres a seis meses post Tx ocurre un descenso progresivo de los valores de PTH, sin embargo cerca de un 50 % de los pacientes persiste con HPT al final del primer año post Tx. Los valores de PTH pueden normalizarse en meses o incluso en años y dependerá de: el tiempo en diálisis, duración y severidad del HPT pre Tx, presencia de una hiperplasia nodular, síntesis inadecuada de calcitriol, 33 Revista Argentina de Osteología y el uso de drogas como los esteroides que pueden aumentar la excreción urinaria de Ca e impedir la absorción de calcio y/o bloquear la síntesis de calcitriol (Torregrosa JV, 2006). Otra condición a tener en cuenta es la función renal del injerto tras el trasplante, ya que la mayoría de los pacientes receptores de un trasplante renal tiene un aclaramiento de creatinina menor a los 60 ml/min (estadio III-V de ERC), lo que condicionara cierto grado de HPT en conjunción con una alteración del metabolismo de la vitamina D (Torregrosa JV, 2006). La mayoría de los estudios en trasplantados renales concluyen en que la persistencia del HPT2 severo cursa con aumento del remodelado y disminución de la densidad mineral ósea, principalmente a nivel de cabeza de fémur. En cambio en el HPT2 leve a moderado, el efecto anabólico de la PTH prevalece, equilibrando el efecto catabólico de los esteroides (Torres A 2003, Torregrosa JV 1995). Osteomalacia (OM) La OM podría deberse a uno o varios de los siguientes factores: hipofosfatemia, déficit de vitamina D, depósitos de metales (hierro, aluminio, estroncio, etc.). La prevalencia de enfermedad ósea asociada al aluminio ha disminuido francamente gracias al empleo de mejores tratamientos de agua para hemodiálisis y la disminución en el uso de quelantes del P a base de aluminio. Algunos autores sugieren que en el trasplante renal hay una recuperación total. Esto estaría fundamentado en que la eliminación de aluminio aumenta en el periodo inmediato post trasplante y que en meses o anos, el aluminio depositado en el hueso desaparece, excepto en pacientes con hipoparatiroidismo por paratiroidectomia total en quienes la eliminación del aluminio es más lenta (Monier-Faungere MC 2000). La OM asociada al déficit de vitamina D, déficit de 1,25 HO vitamina D, se podría corregir con la adecuada recuperación de la función renal, pero el déficit de 25 HO vitamina D, debe ser evaluado y tratado siguiendo los lineamientos de los pacientes con ERC (opinión). 34 Enfermedad ósea adinámica Esta se resuelve después del Tx renal, salvo en pacientes con un importante hipoparatiroidismo post-quirúrgico. El tratamiento con altas dosis de esteroides puede condicionar su resolución (Monier-Faungere MC 2000) y hacer que persista un tiempo más prolongado. b) Tratamiento Inmunosupresor: - Esteroides La incidencia de osteoporosis inducida por esteroides es aproximadamente del 50 % en aquellos pacientes que los reciben por más de 6 meses. Las dosis mayores a 7.5 mg/d se asocian a una mayor pérdida de masa ósea y fracturas patológicas. A mayor dosis el riesgo aumenta de manera exponencial (Saag KG 2003, Clowes JA 2001). Es una de las causas más importantes de pérdida de masa ósea en el post-trasplante. Dicha pérdida es tanto trabecular como cortical, aunque el hueso trabecular parece ser más susceptible (Canalis E 1996). El riesgo de fractura es mayor en los primeros meses, decreciendo si se suprime las dosis de esteroides, sin embargo el riesgo de fractura puede permanecer largo tiempo (Torregrosa JV 1995). Existirían dos fases asociadas a la pérdida de masa ósea producida por esteroides: la primera se caracteriza por un aumento en la resorción ósea y la segunda que en general es la predominante se debe a una disminución de la formación ósea. (King CS 1996) Los esteroides inhiben la proliferación y diferenciación de los osteoblastos e inducen apoptosis. También pueden suprimir la actividad de los osteoblastos a través de la inhibición de la síntesis de osteocalcina, colágeno tipo 1, fibronectina, alterando la transcripción de genes de las mismas. (Doherty WJ 1995). Recientemente se ha descripto que los esteroides tienen un efecto negativo sobre el sistema osteoprotegerina-RANKL, con inhibición de la osteoprotegerina y estimulación de RANKL lo que conlleva a una disminución de la masa ósea. (Vidal NO 1998) Por último los esteroides producen pérdida de masa ósea a través de un mecanismo indirecto que consiste en una disminución de la absorción intestinal de Ca e hipercalciuria, Revista Argentina de Osteología lo que provocaría un HPT que en los pacientes trasplantados y dificultaría la normalización de la secreción de PTH (Clowes JA 2001, Canalis E 1996). -Anticalcineurínicos (Ciclosporina- Tacrolimus) El rol de la ciclosporina (CSA) es controvertido. Estudios en ratas han demostrado que tanto la CSA como el tacrolimus inducen una enfermedad ósea de alto remodelado, aunque esto no ha podido ser demostrado en el hombre, ya que estudios en pacientes trasplantados y en monoterapia con CSA en un periodo de 12-18 meses la masa ósea no sufrió cambios (Torregrosa JV 1995). Algunos autores han aportado evidencias indirectas de que la CSA puede incluso aumentar la actividad osteoblástica y balancear el efecto deletéreo de los esteroides. (Westeel 2000) Sin embargo esto es tema de debate ya que otros estudios mostraron que la CSA induce una supresión de la actividad osteoblástica. (Cueto-Manzano AM 1999) Por lo expuesto se necesitan más estudios que aclaren el efecto de los anticalcineurínicos en el hombre. Otros inmunosupresores como los ácidos Micofenólicos (Micofenolato Mofetil y Micofenolato sódico y los inhibidores de la M-Tor (Sirolimus y Everolimus) no parecen modificar el metabolismo mineral óseo. (Dissanayake IR 1998). Fracturas Óseas En el trasplante se produce una rápida pérdida de masa ósea que conlleva a una elevada prevalencia (7-20 %) e incidencia (3-4 % por año) de fracturas patológicas, muy superior a la población general de la misma edad y sexo. (Ramsey-Goldman R 1999, O`Shaughnessy EA 2002). Si comparamos con pacientes hemodializados la tasa de fracturas en el trasplantado es 3 veces superior. (Grotz WH 1994). Las fracturas suelen ocurrir en el post trasplante tardío afectando al hueso trabecular y preferentemente en tobillos y pies (O`Shaughnessy EA 2002). Estas fracturas son más frecuentes en pacientes con DM1. (Torres A 2002).) Nisbeth y col demostraron que la prevalencia de fracturas entre los diabéticos fue del 40 % comparado contra Vol. 10 Nº3 Año 2011 un 11 % % en los no diabéticos (Nisbeth N 1999). Los pacientes portadores de un trasplante doble de riñón y páncreas son los que presentan una mayor tasa de fracturas (12 % anual). (Ramsey-Goldman R 1999) También se sabe que el porcentaje de fracturas es mayor en mujeres post menopáusicas y menor en varones. (RamseyGoldman R 1999) Un estudio retrospectivo de 1572 pacientes mostró una prevalencia de fracturas del 19.1 % a los 6.5 años de seguimiento. 8.3 % fueron fracturas de pies y tobillos, 5.5 % osteonecrosis, 2.1 % de cadera, 1.8 % de vértebras y 12.5 % en otras localizaciones. (O`Shaughnessy EA 2002) Los factores de riesgo de fracturas en los pacientes trasplantados renales son (O`Shaughnessy EA 2002, Patel S 2001): -Diabetes (tipo 1 y 2) -Corticoterapia -Mujeres > 46 años y post-menopáusicas -Edad > 50 años -Tiempo en diálisis pre trasplante -Osteoporosis o fracturas pre trasplante -Índice de masa corporal bajo Densitometría ósea y riesgo de fractura El valor predictivo de la densitometría por DEXA en población trasplantada es inferior a la de la población general, por lo que se están buscando otros métodos diagnósticos para evaluar la pérdida de la masa ósea como la resonancia magnética de alta resolución de calcáneo o la tomografía axial computada cuantitativa de columna lumbar (QCT). Las guías KDIGO en pacientes trasplantados con ERC estadios IV/V sugieren que la DMO no sea realizada de rutina dado que no predice riesgos de fracturas (2B) (Moe S 2009). Marcadores óseos y pérdida de masa ósea La mayoría de los estudios no demostraron una correlación entre los marcadores bioquímicos de formación o resorción ósea con la histomorfometría osea en pacientes trasplantados renales (Patel S 2001). Cruz y col (Cruz DN 2001) demostró que los pacientes con más de 1 año de trasplante y elevación de los marcadores bioquímicos 35 Revista Argentina de Osteología de remodelado óseo (osteocalcina y piridolinas en orina) tuvieron mas perdida ósea durante un año que aquellos con valores normales. Se necesitan más estudios para definir la utilidad de estos marcadores en el contexto de trasplante renal y Reno- Pancreático. Por lo tanto sólo sugerimos considerar como útiles en la práctica clínica los de uso habitual: calcio, fósforo, PTHi, FAL (si es posible fracción ósea), 25 HO vitamina D, igual que en pacientes con ERC en estadio 3-5 (opinión). c) Predisposición genética En pacientes con una similar situación pretrasplante y mismo régimen inmunosupresor se observa una amplia variabilidad individual en la pérdida de masa ósea posttrasplante. Esto sugiere que en esta población existe un condicionante genético a la pérdida ósea similar a la de la población general. (Torres A 2003) Un estudio en 71 pacientes demostró que el polimorfismo del receptor de vitamina D en el extremo 5”-UTR se asoció a los cambios de densidad ósea en el primer año post –Tx. (Torres A 1996) Los esteroides disminuyen la absorción intestinal de Ca y es posible que esta situación se haga más evidente por la influencia del polimorfismo. Todos los autores coinciden en que se necesitan estudios adicionales que aclaren el papel del polimorfismo en la pérdida de masa ósea post trasplante. 4) Necrosis ósea avascular: Se debe a necrosis de las trabéculas óseas y la pérdida de los osteocitos y no está relacionada a infección bacteriana. El cuello del fémur es el sitio afectado más frecuentemente, pero también se afectan el húmero, el calcáneo, etc. Los esteroides son los principales agentes responsables, pero la etiología es multifactorial, interviniendo también la dislipidemia, el sobrepeso, el síndrome metabólico, el consumo de alcohol y tabaco, etc. El advenimiento de nuevas drogas inmunosupresoras llevó a una disminución en el uso de corticosteroides lo cual hizo que la incidencia pase de 15 a 5 %. En casos graves el tratamiento es la artroplastia con colocación de prótesis en el sitio afectado. 36 5) Síndrome óseo doloroso: Las principales causas de dolores óseos agudos son las fracturas o la necrosis ósea avascular. También existen otras causas de dolor óseo como la secundaria a vasoconstricción e hipertensión intra ósea, en los pacientes tratados con ciclosporina en altas dosis. El tratamiento para estos casos es el uso de bloqueantes cálcicos y el descenso de la dosis de ciclosporina. También se ha descripto el síndrome distrófico simpático reflejo, el cual se acompaña rash cutáneo y responde a una reducción de ciclosporina o al uso de calcitonina. Prevención y tratamiento Análogos de vitamina D y calcitriol Los metabolitos de la vitamina D probablemente reducen la pérdida de masa ósea post trasplante normalizando la absorción de Ca que es reducida por los esteroides y suprimiendo directa o indirectamente los niveles séricos de PTH. (Derieux S 2002) Estudios previos demostraron que el uso de alfacalcidol o calcitriol durante 6 meses preserva en forma parcial o total la densitometría ósea a nivel de columna y cadera (DMO) en comparación con grupos control. (De Sevaux RG 2002) En el estudio de Cueto-Manzano (Cueto-Manzano AM 2000) 30 pacientes fueron aleatorizados a recibir calcitriol (0.25 ug/día) y Ca (0.5 g/d) o placebo. Se realizaron a nivel basal y al año DMO y biopsia ósea. En el grupo de calcitriol se observó una reducción del número de osteoclastos y una tendencia a la preservación del volumen óseo trabecular. No hubo diferencias significativas en los cambios en la DMO al año a nivel de columna, cuello de fémur y antebrazo. El riesgo de hipercalcemia ha limitado el uso sistemático de metabolitos de la vitamina D. Torres y col (Torres A 2004) en otro estudio comparó calcitriol oral más Ca elemental vs placebo más Ca elemental en los 3 primeros meses post-trasplante y demostró que el grupo calcitriol no sufrió más episodios de hipercalcemia que el grupo placebo y por otro lado la pérdida ósea de cadera se previno completamente. Revista Argentina de Osteología Bifosfonatos El empleo de bifosfonatos ha demostrado un incremento de la densidad mineral ósea en los primeros 6 meses a un año posttrasplante. Este efecto se observó principalmente en los sitios del hueso trabecular. Se debe evitar en los pacientes con enfermedad adinámica previa al trasplante y en aquellos con aclaramiento de creatinina menor a 50 ml/min. En las normas K/DOQI (2003) no existe una recomendación para el tratamiento de la enfermedad ósea posttrasplante renal. Se propone el uso de vitamina D activa en pacientes con función renal en estadios 3, 4 y 5, cuando la PTH esta elevada y el Ca y P controlado. Su uso en la actualidad se encuentra en discusión para este grupo de pacientes. Las KDIGO menciona a los bifosfonatos en el tratamiento de pacientes con FG estimado mayor a 30ml/min y baja densidad mineral ósea. En estos pacientes se debe indicar calcio, vitamina D, calcitriol o α calcidiol y considerar la utilización de bifosfonatos (2D). Siendo en este caso recomendada la realización de una punción biopsia ósea para guiar el tratamiento previo al uso de bifosfonatos debido a la alta de incidencia de enfermedad ósea adinámica. (Moe S 2009) Recomendaciones para prevenir la pérdida ósea precoz post-trasplante renal y tratamiento de la osteoporosis establecida en etapas tardías. (Torres A 2003). - Mantener niveles óptimos de hormona paratiroidea intacta (PTHi) según el estadio de la ERC (ver Tabla 2). - Utilizar dosis reducidas de esteroides (no superar los 5 mg/d) en etapa de mantenimiento. - Tratar la hipofosfatemia con suplementos de P en las etapas iniciales del Tx. Evitar reposición de P en etapas tardías en contexto de HPT ya que puede empeorar el estimulo para la elevación de las cifras de PTH y empeoramiento del HPT2. Vol. 10 Nº3 Año 2011 - Todos los pacientes que reciban esteroides deben ser tratados con aportes de calcio y dosis bajas de calcitriol, siempre que no haya hipercalcemia. - Mantener niveles adecuados de 25 OH vitamina D . Suplementar si fuera necesario. - Modificar el estilo de vida: evitar consumo de alcohol y tabaco y hacer ejercicio sin carga. - Monitorizar la densidad mineral ósea por DMO de columna lumbar y del cuello de fémur en el post-trasplante en la primera semana o basal, luego repetirla a los 3-6 meses y luego a los 2 años. - Si hay pérdida ósea rápida en los primeros 3-6 meses post-trasplante usar agente anti-resortivo adicional como los bifosfonatos, si la función renal estimada (FGe) por fórmula MDRD es mayor de 30ml/min o la reposición hormonal en mujeres postmenopáusicas, si no está contraindicada. Tiazolidinedionas y Riesgo de Fracturas. Las Tiazolidinedionas (TZD), son ligandos selectivos de activación de receptores de proliferación de peroxisomas y se vio que reducen la densidad de mineralización ósea aumentando el riesgo de fracturas comparados con otros agentes antidiabéticos. En un estudio de cohorte se analizaron 20.964 pacientes con DBT y 686 (3,3%) experimentaron una fractura durante su seguimiento en 10 meses (Salomon D 2009). A pesar de no ser significativamente satisfactorio el porcentaje, se vio que los pacientes que fueron tratados con TZD experimentaron una fractura con respecto a los que utilizaron metformina o sulfonilurea en su tratamiento. El riesgo ajustado de fractura asociado a TZD fue elevado en relación a los tratados con metformina para pacientes diabéticos no insulino requirientes tanto en hombres como en mujeres. 37 Revista Argentina de Osteología Algunas preguntas son importantes cuando uno decide entre los agentes hipoglucemiantes: El riesgo de fractura, significativo ? ¿es clínicamente El riesgo, ¿es similar entre Rosiglitazona y otra glitazona ? El riesgo, ¿está restringido a un subgrupo de pacientes específico ? con tioglitazona, rosiglitazona o pioglitazona durante un año. También relacionaron las fracturas con otras drogas anti-diabéticas como sulfonilureas y metformina. Hallaron que se producían mayor cantidad de fracturas con rosiglitazona. También se produjeron otros efectos adversos con las glitazonas, como cardiovasculares, hepatotoxicidad. El riesgo, ¿se vio en todas las zonas anatómicas ? Diabetes y Litiasis Renal En este estudio se hallaron en pacientes mayores de 65 años fracturas de cadera, húmero, costilla y vertebrales. Se incluyó a pacientes con diagnóstico de DM por lo menos 6 meses antes del estudio. Se vio que el efecto de las TZD sobre el metabolismo óseo aparece luego de los 90 días de tratamiento. Los resultados de dicho estudio fueron: experimentaron fractura con TZD un 28.7 x1000/año, con sulfonilureas un 23.7 x1000/año, con metformina un 19,7 x1000/año. Este patrón se vio en todos los sitios anatómicos salvo con sulfonilureas que fue mayor en cadera (Salomon D 2009). En un grupo de pacientes diabéticos existe una predisposición a fractura mayor asociada a glitazonas en comparación con otros hipoglucemiantes, en múltiples sitios anatómicos debido a que reduce la densidad ósea mineral por lo que se debería limitar su uso en pacientes con riesgo de fractura y no utilizar en aquellos con insuficiencia cardíaca (Salomon D 2009, Meier C 2008, Cauley J 2008). En las últimas décadas la prevalencia de la litiasis renal (LR) en los países occidentales (Stamatelou KK 2003) aumentó un 37% paralelamente con el crecimiento en la tasa de sobrepeso /obesidad (Flegal KM 2002, Ogden CL 2006). Estudios epidemiológicos han mostrado una significativa asociación entre nefrolitiasis y obesidad (West B 2008, Curhan GC 1998). Taylor estudió la asociación entre obesidad, ganancia de peso y riesgo de litiasis renal en 3 grandes estudios de cohorte, Nurses´Health Study I y II ( NHS I y NHS II) y Health Professional Follow-up Study(HPFS), donde pudieron observar como a medida que aumenta el BMI aumenta el riesgo de formación de cálculos y en aquellos sujetos con un BMI > 30 el riesgo fue significativamente mayor en relación a los sujetos con normal BMI (Taylor EN 2005). Este incremento en la obesidad se asocia con un aumento en la prevalencia de síndrome metabólico (SM) y DM2 y estas asociaciones sugieren que podría haber una relación entre LR, SM y DM2. En los últimos años se han publicado una serie de estudios sugiriendo que DM2 y el síndrome metabólico también están relacionados a un aumento en el riesgo de litiasis úrica (LU). Taylor utilizando datos de los estudios NHS (I y II) y HPFS encontró un aumento en el riesgo relativo de formación de cálculos en aquellos sujetos que reportaron tener diabetes comparados a los que no Diferentes Glitazonas y Riesgo de Fracturas: Un estudio realizado en Inglaterra en 1020 pacientes DM2, con diagnóstico reciente de trauma y fractura de cadera, muñeca, vértebras, antebrazo, húmero proximal y costilla. Se tomó en cuenta el tratamiento 38 Revista Argentina de Osteología tenían (Taylor EN 2005) sin embargo como no se realizó el análisis de los cálculos renales no quedó claro si los diabéticos tenían riesgo aumentado para todos o algún tipo de LR. Distintos autores pudieron observar que los pacientes con diabetes presentan mayor riesgo para formar cálculos de ácido úrico. Daudon (Daudon M 2006) mostró con el análisis de 2464 cálculos de pacientes litiásicos, que aquellos que tenían DM2 presentaban una proporción de cálculos de ácido úrico 3 veces mayor que los pacientes litiásicos no diabéticos. Hallazgo similar fue observado por Pak (Pak CY 2003) en los pacientes litiásicos con DM2, el 34% formaron LU mientras que los pacientes litiásicos no diabéticos sólo el 6,2% formó cálculos de ácido úrico. Sakhaee (Sakaee K 2002) por su lado, observó en 21 pacientes con LU, que 33% eran diabéticos y el 24% presentaban intolerancia a la glucosa. La cristalización del ácido úrico depende de 3 factores: pH urinario, excreción de ácido úrico y volumen urinario. Pero la presencia de un pH urinario ácido es el requisito sine qua non para la formación de cálculos úricos porque el pH urinario es el principal determinante de la solubilidad del ácido úrico en orina y la mayoría de los pacientes con LU presentan excreción de ácido úrico normal mientras que el pH urinario está marcadamente disminuido. Diferentes autores han investigado la relación entre obesidad, DM, SM y pH urinario. El primer estudio que estudio la relación entre pH urinario y obesidad abarcó una gran población, 4883 pacientes con nefrolitiasis provenientes de dos centros de referencia de USA y observaron una correlación inversa significativa entre pH urinario y peso corporal. Esta correlación persistió luego de ajustar el pH por edad, creatinina y sulfato. Este último indica que este pH bajo no se explica totalmente por la carga ácida proteica (Maalouf NM 2004). Por otro lado Cameron (Cameron MA 2006) comparó el pH urinario en pacientes con DM2 sin litiasis renal, pacientes con LU y sujetos controles. Se observó una relación inversa significativa Vol. 10 Nº3 Año 2011 entre pH y peso corporal en todos los grupos y los pacientes con LU y DM2 presentaron un pH urinario muy similar y significativamente más ácido que los sujetos normales controles. La relación entre SM y pH urinario fue evaluada en 148 sujetos no litiásicos, de los cuales 44 presentaban características de SM y pH urinario significativamente menor. (Maalouf NM 2007). Todos estos estudios muestran que el pH urinario ácido es un hallazgo frecuente en la obesidad, SM y DM2 y podría ser secundario a insulino resistencia. La insulina aumenta la síntesis y secreción de amonio a nivel renal y estimula el intercambio Na/H+ (o Na/NH4+) en TCP favoreciendo la secreción de NH4+ a éste nivel, estas acciones de la insulina favorecen la amortiguación de iones de hidrógeno. De esta manera la resistencia a la insulina se acompaña de una menor excreción de amonio y podría ser en parte responsable de la acidez urinaria en esos pacientes (Chobanian MC 1987, Gesek FA 1991). Durante el estudio de clampeo hiperinsulinémico-euglucémico comparando pacientes con LU y sujetos no litiásicos se pudo observar que los pacientes con LU presentan resistencia a la insulina y en los sujetos no litiásicos el menor requerimiento de glucosa se asoció a menor pH urinario, favoreciendo la hipótesis que la insulino resistencia juega un rol en la generación de pH urinario ácido en estos pacientes (Abate N 2004). Recientemente un estudio en pacientes con DM2 sin LR y pH urinario ácido, comparados con sujetos normales ajustados por edad, sexo e IMC y sometidos a una dieta metabólica fija, mostró que la orina excesivamente ácida en los pacientes con DM2 se debería a la combinación de una relativa supresión en la excreción de amonio y una mayor excreción neta de ácidos en relación a los sujetos normales. (Naim M 2010) predisponiendo a los pacientes con DM2 a la formación de cálculos de ácido úrico. Si el aumento en la excreción neta de ácidos es atribuida a menor pérdida urinaria de aniones no medidos o a una sobreproducción de ácidos orgánicos aún no se ha determinado. 39 Revista Argentina de Osteología Resumen de Lr y Dm. La DM2 está asociada a un aumento en el riesgo de LR particularmente a la litiasis úrica Un pH urinario excesivamente ácido es reconocido como el principal factor de riesgo para la precipitación del ácido úrico y formación de cálculos. Los factores que favorecen la presencia de un pH urinario ácido en estos pacientes son: 1- la insulino resistencia que provoca una menor excreción de amonio 2- una mayor excreción neta de ácido. Conclusión Final Finalmente es fundamental el control de la enfermedad de base , DM, con insulina cuando y como corresponda según el estadio de la ERC (ver Tratamiento Insulínico del Paciente con Diabetes Mellitus y ERC) a fin de evitar el “freno” de la actividad de formación/remodelación ósea y la función paratiroidea por la hiperglucemia, la insulinopenia, los productos avanzados de glicación y/o la inflamación crónica (arterio o no arteriosclerótica) y/o el estrés oxidativo local y general, que estos pacientes suelen presentar. La insulina tiene un efecto anabólico sobre el hueso y efectos cualitativamente diferentes en la DM1 y DM2 y sobre la masa ósea, que son consistentes con el estado secretorio 40 opuesto de hipoinsulinemia vs hiperinsulinemia, pero esta última también tiene efectos deletéreos sobre la salud ósea, vía otros mecanismos que hemos mencionado. Los datos de los antidiabéticos orales como metformina y glibenclamida sugieren que disminuyen el riesgo de fractura, en tanto que las tiazolidinedionas lo aumentan (además de otros efectos adversos potencialmente peligrosos en pacientes con DM y ERC, como la retención hidrosalina) y deben usarse con precaución en mujeres post menopáusicas con baja masa ósea y en pacientes con fracturas previas (Adami S, 2009). Recordar además que la edad, la desnutrición calórico-proteica, el exceso de ingesta de alcohol, el tabaquismo, el déficit de vitamina K, el uso de corticoides, la inmovilidad y la falta de ejercicios, el déficit hormonal femenino y masculino (asociado a menopausia precoz, meno/ andropausia y empeorado por la ERC), las catecolaminas y las hormonas tiroideas, son los otros factores que predisponen, sostienen y empeoran la enfermedad ósea de bajo remodelado y la osteoporosis secundaria, que tienen los pacientes con DM y ERC y que por supuesto, deben ser estudiados y corregidos según corresponda y en forma conjunta, no olvidando que el adecuado manejo de la acidosis metabólica, del metabolismo del calcio, fósforo, PTH y vitamina D/hormona D, es la primera línea de tratamiento cuando el enfermo tiene ERC. 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Es así que los miembros de esta familia participan en la diferenciación, proliferación y supervivencia de variadas estirpes celulares como adipocitos, hepatocitos, células B pancreáticas, mioblastos, timocitos y hasta células neoplásicas. Inicialmente se localizan a nivel citoplasmático, localización facilitada por diferentes factores de crecimiento y por la insulina, pero su verdadera acción es realizada en el núcleo celular. Esta translocación es facilitada por protein kinasas que estimulan su fosforilacion, y le permiten definir el destino celular a través de diferentes acciones como, transactivación de ciclinas específicas, inhibición de kinasas ciclinasdependientes, reparación de ADN, y regulación de genes que controlan apoptosis y enzimas antioxidantes. Se han descripto hasta ahora 4 tipos de moléculas Fox: la Fox01, Fox03, Fox04 y Fox06, siendo cada una codificadas por diferentes genes, a pesar de tener gran semejanza estructural (excepto la 06 que es diferente del resto de las isoformas). Sin dudas de todas ellas, es la Fox01 la más estudiada y conocida, y es a la cual se refiere éste escrito. Fuera de todas las potenciales funciones biológicas que ejercería esta molécula, es bien reconocida su acción en tres vías supervivencia celular; la resistencia al stress oxidativo, el metabolismo glucidico y en la supresión de la tumorgenesis. 48 No hace mucho se comenzó a evaluar si además, no tendría algún papel en la fisiología ósea dado que la osteoporosis es una enfermedad relacionada al envejecimiento y esta molécula participa activamente en dicho proceso. Al igual que otras enfermedades asociadas al envejecimiento, la osteoporosis involucra un incremento en los niveles de stress oxidativo celular, en este caso de los osteoblastos, lo cual ha demostrado tener un impacto negativo en la masa ósea. Coincidentemente, el stress oxidativo, produce una activación transcripcional de los factores FoxO, con una mayor expresión de sus 3 elementos efectores: la enzima superóxido dismustasa 2 mitocondrial, la enzima peróxido catalasa y la GADD45 (de su nomenclatura en ingles Growth-arrest and DNA damage inducible protein). Todos estos mecanismos contribuyen a la defensiva antioxidante intracelular. El Fox01 es sin duda, el principal regulador del balance redox en los osteoblastos y de su impacto en el control de la masa ósea. Esto esta respaldado, por lo observado luego de la delecion del gen del Fox01 en osteoblastos y sus progenitores, lo que genera disminución en el numero de estas células, en la formación ósea y en el volumen óseo. En los modelos de knock-out para este gen, el deterioro esquelético se correlaciona con el incremento de productos de stress oxidativo en la línea celular osteoblastica, tales como las ROS: Especies Reactivas al Oxigeno y los productos de peroxidación lipídica. También ejercería una acción antiresortiva, interactuando con la B catenina, encargada de suprimir la formación de osteoclastos, al incrementar los niveles de osteoprotegerina en osteoblastos. Revista Argentina de Osteología Mecanismos postulados y otros efectos La explicación mas vigente de esta capacidad del Fox01 para organizar la defensa antioxidativa y mantener la proliferación osteoblastica, seria por un lado a través de la promoción de la síntesis proteica al interactuar con el ATF4, un factor de transcripción que regula la importación de aminoácidos y la síntesis de colágeno en osteoblastos, y por otro lado, por la inhibición de la vía stress-dependiente de acción inhibitoria sobre la proteína p53, de conocido efecto antioxidativo. Lo interesante de esta molécula, es que a través de su acción fisiológica ósea, ejercería influencia sobre otros órganos, y orquestaría ciertas funciones endocrinas en el hueso que influirían la regulación del metabolismo energético. Para ello interactuaría con la osteocalcina, que en estado descarboxilado, ya ha demostrado favorecer la proliferación de las células B, y la secreción y sensibilidad insulínica. La carboxilación de la osteocalcina es promovida por una proteína tirosin fosfatasa (en humanos seria la PTP-1B) y por el gen Esp (de su nomenclatura en ingles Proteína de Superficie Enterococcica), que a su vez codifica a la protein fosfatasa y que normalmente es un inactivador del receptor insulínico. La señal insulínica en el osteoblasto, promueve la resorción ósea vía Fox01. Al unirse a su receptor en el osteoblasto, la insulina produce una disminución en la concentración de Fox01 (también disminuye la expresión del Esp), lo que conlleva a una disminución de la Osteoprotegerina y la consiguiente facilitación de la acción del RANKL, reconocido estimulador de la función osteoclastica (vía catepsina y tcirg1), produciéndose así la acidificación de la matriz ósea extracelular. El ambiente acido generado (pH 4.5) promueve la decarboxilación de la osteocalcina, convirtiéndola en su forma metabólicamente activa y encargada de estimular la secreción insulínica. La secreción osteoblastica de osteocalcina, también esta regulada por el tono simpático, que a su vez es controlado por la leptina, vía serotonina, a nivel hipotalámico. Vol. 10 Nº3 Año 2011 Esta función esquelética del Fox01, termina de completar su acción principal que es ser el factor transcripcional de la señal insulínica en todos los tejidos target. Tiene una acción supresora sobre la proliferación y secreción de la célula B y es un regulador negativo de la sensibilidad insulínica en dichas células, y también en adipocitos y hepatocitos (en estos últimos también promueve la gluconeogenesis). Así el Fox01 controlaría al menos 3 pasos importantes del metabolismo glucídico; sensibilidad insulínica, producción de insulina y producción hepática de glucosa. Lo novedoso fue encontrar evidencia, que esta función depende de los efectos esqueléticos del Fox01, tal como se observo en los ratones con osteoblastos con knock-out de Fox01, en los que se detectaron menores concentraciones de glucemia en ayunas y postprandiales y mejoría de la tolerancia a la glucosa. Profundizando el conocimiento del modelo pudo definirse que esto se debe a una mayor producción de insulina (mayor numero de células B y del tamaño del islote), acompañada de una mayor sensibilidad tisular (ya que aumenta la actividad mitocondrial en el musculo) y al haber mayor concentración de insulina circulante una mayor supresión de la gluconeogenesis hepática (además de disminuir su contenido graso). Esto seria independiente de la acción de otras hormonas contrarreguladoras de la insulina, como el glucagón y la hormona de crecimiento, o de la acción hipotalámica del Fox01, ya que hay evidencias que regula la ingesta de alimentos interactuando con la leptina. Una nueva perspectiva Actualmente existe la hipótesis que una variedad de condiciones que generen un stress leve, provocarían una respuesta de supervivencia en el organismo, de modo tal, que alterándose determinadas vías metabolicas, se incrementarían las defensas orgánicas contra distintas agresiones asociadas con el envejecimiento. 49 Revista Argentina de Osteología El esqueleto no quedaría fuera de esta teoría, ya que al ser un órgano dinámico, sometido a diferentes tipos de stress, biomecánico, oxidativo y metabólico, generalmente sostenidos y de baja intensidad, sufriría cambios celulares que favorecerían su regeneración y la preservación de la masa ósea. La identificación del Fox01 como mediador crucial de la señal de ROS en osteoblastos avalaría el impacto del stress oxidativo generado por el incremento de los radicales libres asociado con el envejecimiento en la actividad celular ósea. La activación del Fox01 ante niveles bajos y fisiológicos de stress, ayudaría a prevenir el daño que pueden producir los ROS dentro del osteoblasto a nivel del ADN, proteínas y lípidos. Para concluir, el Fox01 es un importante mediador de los efectos insulínicos en páncreas e hígado, y es un factor transcripcional de la señal insulínica en los osteoblastos. Recientemente se ha demostrado la presencia de receptor insulínico en osteoblastos, y a través de ellos la insulina regula la función osteoblástica y el metabolismo glucídico. Pero esta acción se debe a la inducción de la resorción osteoclástica, lo cual acidifica el medio y favorece la decarboxilación y activación metabólica de la osteocalcina. Comienza a gestarse el concepto que existiría un mecanismo molecular patogénico común en las alteraciones del metabolismo glucídico, lipídico y óseo y que ante situaciones de stress, el hueso, al igual que el páncreas y el hígado, podría constituirse en otro órgano que favorecería al aporte energético al organismo. BIBLIOGRAFIA 1. Kousteni S. Fox01 A molecule for All seasons. Journal of Bone and Mineral Research 26/5 2011, 912-17 2. Rached MT. Fox01 is a positive regulator of bone formation by favoring protein synthesis and resistance to oxidative stress in osteoblasts. Cell Metab 2010; 11; 136-46 3. Ferron M. Insulin Signaling in osteoblasts integrates bone remodeling and energy 50 metabolism. Cell 2010; 142; 296-308 4. Matsumoto M. Imparired regulatin of hepatic glucose production in mice lacking the forkhead transcription factor Fox01 in liver. Cell Metab 2007 6: 208=16 5. Confavreux C. Bone: from reservoir of minerals to a regulator of energy metabolism. 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