Agradecimientos

Marquet Jorge
Genstar
Hacia una Psiquiatria Preventiva
1ª Ed. Buenos Aires: Dunken, 2011
ISBN 978-987-02-3732-7
Hecho el depósito que prevé la ley 11.723
Impreso en argentina
© 2011 Jorge Marquet
A Sebastián
Ariana
Alan
Agradecimientos:
National Center for Biotechnology
Psychiatric Genetics
Alzheimer Disease and Associated Disorders
Genetic Science Center University of Utah
National Human Genome Research Institute
Human Gene Mutation Database at the Institute of Medical Genetics in Cardiff
Institute
HUGO Gene Committee by the National Human Genome Research Institute
Database of Interacting Proteins University of California
UCSC Genome Bioinformatics University of California
Reactome by the US National Institutes of Health
The Universal Protein Resource Uniprot Georgetown University
Expasy Proteomics Swiss Institute of Bioinformatics
Instituto de Medicina Molecular de Lisboa
INDICE
Primera Parte
Genética
Segunda Parte
Neuroimágenes
Tercera Parte
Neuroquímica
Primera Parte
Genética
La genética cualitativa es aquélla aproximación a la genética en la cual no se
emplean herramientas de biología molecular. Los primeros estudios en el campo
de la transmisión de los caracteres, de la herencia genética por tanto, corresponden
a este campo: por ejemplo, las Leyes de Mendel o el análisis del ligamiento. Pese al
advenimiento de la genética molecular, los enfoques de la clásica siguen siendo
utilizados: por ejemplo, en el mundo de la agricultura, durante la mejora genética;
o, en la cartografía genética de baja resolución, a fin de situar la posición relativa
de los genes en los cromosomas.
A veces se emplea el término genética clásica como un sinónimo de geńetica
directa, oponiéndola no a la genética molecular sino a la genética inversa. Ambas
difieren en el enfoque empleado durante el diseño de experimentos. De este modo,
la genética directa busca situar y clonar un determinado gen de interés partiendo
de individuos cuyo fenotipo es llamativo (generalmente mutantes), mientras que la
genética inversa parte del conocimiento de la secuencia de ADN de los genes
putativos y emplea herramientas de genética molecular y de transgénesis para
generar mutantes que diluciden la función del gen.
La genética cuantitativa muestra un rango continuo de fenotipos que no pueden
clasificarse fácilmente. Esta variación se mide y es descrita en términos
cuantitativos. Debido a que la variación fenotípica es el resultado de la
participación de genes de múltiples loci, los caracteres cuantitativos se denominan
a menudo caracteres poligenéticos.
Esta hipótesis surgió a principios del siglo XX, fruto de una controversia entre
aquellos científicos que sostenían que la variación genotípica continua podría
explicarse en términos mendelianos, y los que no. Fue postulada por genéticos
como William Bateson y Gudny Yule. Según esta hipótesis, muchos genes
comportándose cada uno de ellos de modo mendeliano contribuirían al fenotipo de
modo acumulativo.
Esta hipótesis se basa en gran medida en los experimentos de Hermann NilssonEhle, quien utilizó el color del grano de trigo para comprobar que el rango
acumulativo de alelos en múltiples loci daba lugar al rango de fenotipos observado
en los caracteres cuantitativos.
Sus experimentos consistían en cruzar trigo de granos rojos con otro de granos
blancos. La F1 presentaba un color rosa que parecía ser dominancia incompleta,
pero carecía de las proporciones fenotípicas 3:1. En cambio, aproximadamente
15/16 presentaban tonalidad roja y 1/16 blancos. Examinando la F2 observó que
había 4 tonalidades de rojo diferentes. Teniendo en cuenta que las proporciones se
presentaban en dieciseisavos, parecía que dos genes, con dos alelos cada uno,
controlaba el fenotipo, segregando de forma independiente de forma mendeliana.
Así pues, esta ley consta de 5 puntos principales:
Los caracteres fenotípicos con variación continua se pueden cuantificar.
A menudo, dos o más genes, actúan sobre el fenotipo de modo aditivo.
Cada locus puede estar ocupado por un alelo aditivo, que contribuye con una
cantidad dada al fenotipo, o por un alelo no aditivo, que no contribuye.
La contribución de cada alelo aditivo al fenotipo es aproximadamente equivalente.
Juntos, los alelos aditivos dan lugar a una variación fenotípica sustancial.
La mutación en genética y biología, es una alteración o cambio en la información
genética (genotipo) de un ser vivo y que, por lo tanto, va a producir un cambio de
características, que se presenta súbita y espontáneamente, y que se puede
transmitir o heredar a la descendencia. La unidad genética capaz de mutar es el
gen que es la unidad de información hereditaria que forma parte del ADN. En los
seres multicelulares, las mutaciones sólo pueden ser heredadas cuando afectan a
las células reproductivas. Una consecuencia de las mutaciones puede ser una
enfermedad genética, sin embargo, aunque en el corto plazo puede parecer
perjudiciales, a largo plazo las mutaciones son esenciales para nuestra existencia.
Sin mutación no habría cambio y sin cambio la vida no podría evolucionar.
La definición que en su obra de 1901 "teoria de la mutacion" Hugo de Vries dio de
la mutación, era la de cualquier cambio heredable en el material hereditario que
no se puede explicar mediante segregación o recombinación. Más tarde se
descubrió que lo que de Vries llamó mutación en realidad eran más bien
recombinaciones entre genes.
La definición de mutación a partir del conocimiento de que el material hereditario
es el ADN y de la propuesta de la doble hélice para explicar la estructura del
material hereditario (Watson y Crick,1953), sería que una mutación es cualquier
cambio en la secuencia de nucleótidos del ADN.
La mutación somática, es la que afecta a las células somáticas del individuo. Como
consecuencia aparecen individuos mosaico que poseen dos líneas celulares
diferentes con distinto genotipo. Una vez que una célula sufre una mutación, todas
las células que derivan de ella por divisiones mitóticas heredarán la mutación
(herencia celular). Un individuo mosaico originado por una mutación somática
posee un grupo de células con un genotipo diferente al resto, cuanto antes se haya
dado la mutación en el desarrollo del individuo mayor será la proporción de
células con distinto genotipo. En el supuesto de que la mutación se hubiera dado
después de la primera división del cigoto (en estado de dos células), la mitad de las
células del individuo adulto tendrían un genotipo y la otra mitad otro distinto. Las
mutaciones que afectan solamente a las células de la línea somática no se
transmiten a la siguiente generación.
Las mutaciones en la línea germinal, son las que afectan a las células productoras
de gametos apareciendo, de este modo, gametos con mutaciones. Estas mutaciones
se transmiten a la siguiente generación y tienen una mayor importancia desde el
punto de vista evolutivo.
Las consecuencias fenotípicas de las mutaciones son muy variadas, desde grandes
cambios hasta pequeñas diferencias tan sutiles que es necesario emplear técnicas
muy elaboradas para su detección.
Las mutaciones morfológicas afectan a la morfología del individuo, a su
distribución corporal. Modifican el color o la forma de cualquier órgano de un
animal o de una planta. Suelen producir malformaciones. Un ejemplo de una
mutación que produce malformaciones en humanos es aquella que determina la
neurofibromatosis. Esta es una enfermedad hereditaria, relativamente frecuente (1
en 3.000 individuos), producida por una mutación en el cromosoma 17 y que tiene
una penetrancia del 100% y expresividad variable. Sus manifestaciones principales
son la presencia de neurofibromas, glioma del nervio óptico, manchas cutáneas de
color café con leche, hamartomas del iris, alteraciones óseas (displasia del
esfenoide, adelgazamiento de la cortical de huesos largos). Con frecuencia hay
retardo mental y macrocefalia.
Las mutaciones letales y deletéreas, son las que afectan la supervivencia de los
individuos, ocasionándoles la muerte antes de alcanzar la madurez sexual. Cuando
la mutación no produce la muerte, sino una disminución de la capacidad del
individuo para sobrevivir y/o reproducirse, se dice que la mutación es deletérea.
Este tipo de mutaciones suelen producirse por cambios inesperados en genes que
son esenciales o imprescindibles para la supervivencia del individuo. En general las
mutaciones letales son recesivas, es decir, se manifiestan solamente en homocigosis
o bien, en hemicigosis para aquellos genes ligados al cromosoma X en humanos.
Las mutaciones condicionales, son aquellas que sólo presentan el fenotipo mutante
en determinadas condiciones ambientales (denominadas condiciones restrictivas),
mostrando la característica silvestre en las demás condiciones del medio ambiente
(condiciones permisivas). Un ejemplo es la mutación Curly en Drosophila
melanogaster que se manifiesta como las puntas de las alas del insecto curvadas
hacia arriba. A temperaturas permisivas de 20 a 25 °C (las cuales son, por otro
lado, las típicas del cultivo de este organismo) las moscas homocigóticas para el
factor Curly no se diferencian de las moscas normales. No obstante, bajo
condiciones restrictivas de temperaturas menores a 18 °C, las moscas Curly
manifiestan su fenotipo mutante.
Las mutaciones bioquímicas o nutritivas, son los cambios que generan una pérdida
o un cambio de alguna función bioquímica como, por ejemplo, la actividad de una
determinada enzima. Se detectan ya que el organismo que presenta esta mutación
no puede crecer o proliferar en un medio de cultivo por ejemplo, a no ser que se le
suministre un compuesto determinado. Los microorganismos constituyen un
material de elección para estudiar este tipo de mutaciones ya que las cepas
silvestres solo necesitan para crecer un medio compuesto por sales inorgánicas y
una fuente de energía como la glucosa. Ese tipo de medio se denomina mínimo y
las cepas que crecen en él se dicen prototróficas. Cualquier cepa mutante para un
gen que produce una enzima perteneciente a una vía metabólica determinada,
requerirá que se suplemente el medio de cultivo mínimo con el producto final de la
vía o ruta metabólica que se encuentra alterada. Esa cepa se llama auxotrófica y
presenta una mutación bioquímica o nutritiva.
Las mutaciones de pérdida de función, suelen determinar que la función del gen en
cuestión no se pueda llevar a cabo correctamente, por lo que desaparece alguna
función del organismo que la presenta. Este tipo de mutaciones, las que suelen ser
recesivas, se denominan mutaciones de pérdida de función. Un ejemplo es la
mutación del gen hTPH2 que produce la enzima triptófano hidroxilasa en
humanos. Esta enzima está involucrada en la producción de serotonina en el
cerebro. Una mutación (G1463A) de hTPH2 determina aproximadamente un 80%
de pérdida de función de la enzima, lo que se traduce en una disminución en la
producción de serotonina y se manifiesta en un tipo de depresión llamada
depresión unipolar.
Las mutaciones de ganancia de función, son aquellas donde la mutación puede
producir una nueva función al gen, generando un fenotipo nuevo. Si ese gen
mantiene la función original, o si se trata de un gen duplicado, puede dar lugar a
un primer paso en la evolución.
Según el mecanismo que ha provocado el cambio en el material genético, se suele
hablar de tres tipos de mutaciones: mutaciones cariotípicas o genómicas,
mutaciones cromosómicas y mutaciones génicas o moleculares.
Hay una tendencia actual a considerar como mutaciones en sentido estricto
solamente las génicas, mientras que los otros tipos entrarían en el término de
aberraciones cromosómicas.
Las mutaciones cromosómicas son modificaciones en el número total de
cromosomas, la duplicación o supresión de genes o de segmentos de un cromosoma
y la reordenación del material genético dentro o entre cromosomas. Pueden ser
vistas al microscopio, sometiendo a los cromosomas a la “técnica de bandas”. De
esta manera se podrá confeccionar el cariotipo.
Las alteraciones de la dotación diploide de cromosomas se denominan
aberraciones cromosómicas o mutaciones cromosómicas.
Hay 3 tipos de mutaciones cromosómicas:
Reordenamientos cromosómicos: implican cambios en la estructura de los
cromosomas (duplicación, deleción, inversión y traslocación).
Aneuploidías: supone un aumento o disminución en el número de cromosomas.
Poliploidia: presencia de conjuntos adicionales de cromosomas.
La aneuploidia: da lugar a monosomías, trisomías, tetrasomías, etc.
La poliploidia: dotaciones de cromosomas pueden tener orígenes idénticos o
distintos, dando lugar a autopoliploides y alopoloploides, respectivamente.
Las deleciones y duplicaciones pueden modificar grandes segmentos del
cromosoma.
Las inversiones y translocaciones dan lugar a una pequeña o ninguna pérdida de
información genética.
Los lugares frágiles son constricciones o brechas que aparecen en regiones
particulares de los cromosomas con una predisposición a romperse en
determinadas condiciones.
El estudio de las series normales y anormales de cromosomas se conoce como
citogenética.
En las células somáticas hay un mecanismo que inactiva a todos los cromosomas X
menos uno, la ganancia o perdida de un cromosoma sexual en genoma diploide
altera el fenotipo normal , dando lugar a los síndromes de Klinefelter o de Turner,
respectivamente. Tal variación cromosómica se origina como un error aleatorio
durante la producción de gametos. La no disyunción es el fallo de los cromosomas
o de las cromatides en separarse y desplazarse a los polos opuestos en la meiosis.
Cuando esto ocurre se desbarata la distribución normal de los cromosomas en los
gametos. El cromosoma afectado puede dar lugar a gametos anormales con dos
miembros o con ninguno. La fecundación de estos con un gameto haploide normal
da lugar a cigotos con tres miembros (trisomía) o con solo uno (monosomía) de este
cromosoma. La no disyunción da lugar a una serie de situaciones aneuploides
autosómicas en la especie humana y en otros organismos.
El otro tipo de aberración cromosómicas incluye cambios estructurales que
eliminan, añaden o reordenan partes sustanciales de uno o más cromosomas, se
encuentran las deleciones y las duplicaciones de gene o de parte de un cromosoma
y las reordenaciones del material genético mediante las que segmentos de un
cromosoma se invierten, se intercambian con un segmento de un cromosoma no
homologo o simplemente se transfieren a otro cromosoma. Los intercambios y las
transferencias se denominan translocaciones, en las que la localización de un gen
esta cambiada dentro del genoma. Estos cambios estructurales se deben a una o
más roturas distribuidas a lo largo del cromosoma, seguidas por la pérdida o la
reordenación del material genético. Los cromosomas pueden romperse
espontáneamente, pero la tasa de roturas puede aumentar en células expuestas a
sustancias químicas o a radiación. Aunque los extremos normales de los
cromosomas, los telómeros, no se fusionan fácilmente con extremos nuevos de
cromosomas rotos o con otros telómeros, los extremos producidos en los puntos de
rotura son “pegajosos” y pueden reunirse con otros extremos rotos. Si la rotura y
reunión no restablece las relaciones originales y si la alteración se produce en el
plasma germinal, los gametos tendrán una reordenación estructural que será
heredable. Si la aberración se encuentra en un homologo, pero no en el otro, se
dice que los individuos son heterocigotos para la aberración. En tales casos se
producen configuraciones raras en el apareamiento durante la sinapsis meiótica. Si
no hay pérdida o ganancia de material genético, los individuos que llevan la
aberración en heterocigosis en uno de los dos homólogos probablemente no
quedaran afectados en su fenotipo. Los complicados apareamientos de las
ordenaciones dan lugar a menudo a gametos con duplicaciones o deficiencias de
algunas regiones cromosómicas. Cuando esto ocurre, los descendientes de
“portadores” de ciertas aberraciones tienen a menudo una mayor probabilidad de
presentar cambios fenotípicos.
Las mutaciones genómicas o numéricas son las mutaciones que afectan al número
de cromosomas o todo el complemento cromosómico (todo el genoma).
Poliploidía: Es la mutación que consiste en el aumento del número normal de
“juegos de cromosomas”. Los seres poliploides pueden ser autopoliploides, si todos
los juegos proceden de la misma especie, o alopoliploides, si proceden de la
hibridación, es decir, del cruce de dos especies diferentes.
Haploidía: Son las mutaciones que provocan una disminución en el número de
juegos de cromosomas.
Aneuploidía: Son las mutaciones que afectan sólo a un número de ejemplares de
un cromosoma o más, pero sin llegar a afectar al juego completo. Las aneuploidías
pueden ser monosomías, trisomías, tetrasomías, etc, cuando en lugar de dos
ejemplares de cada tipo de cromosomas, que es lo normal, hay o sólo uno, o tres, o
cuatro, etc. Entre las aneuplodías podemos encontrar diferentes tipos de trastornos
genéticos en humanos como pueden ser:
Trisomía 21 o Síndrome de Down que tienen 47 cromosomas.
Trisomía 18 o Síndrome de Edwards. También tienen 47 cromosomas.
Monosomía X o Síndrome de Turner.
Trisomía sexual XXX o Síndrome del triple X.
Trisomía sexual XXY o Síndrome de Klinefelter.
Trisomía sexual XYY o Síndrome del doble Y.
Cromosoma extra Síndrome de Down.
Las mutaciones génicas o moleculares son las mutaciones que alteran la secuencia
de nucleótidos del ADN. Estas mutaciones pueden llevar a la sustitución de
aminoácidos en las proteínas resultantes (se denominan mutaciones no sinónimas).
Un cambio en un solo aminoácido puede no ser importante si es conservativo y
ocurre fuera del sitio activo de la proteína. Así, existen las denominadas
mutaciones sinónimas o "mutaciones silenciosas" en las que la mutación altera la
base situada en la tercera posición del codón pero no causa sustitución
aminoacídica debido a la redundáncia del código genético. El aminoácido insertado
será el mismo que antes de la mutación. También, en el caso de las mutaciones
neutras, el aminoácido insertado es distinto pero con unas propiedades
fisicoquímicas similares, por ejemplo la sustitucion de glutámico por aspártico
puede no tener efectos funcionales en la proteína debido a que los dos son ácidos y
similares en tamaño. También podrían considerarse neutras aquellas mutaciones
que afecten a zonas del genoma sin función aparente, como las repeticiones en
tándem o dispersas, las zonas intergénicas y los intrones.
De lo contrario, la mutación génica o también llamada puntual, puede tener
consecuencias severas, como por ejemplo:
La sustitución de valina por ácido glutámico en la posición 6 de la cadena
polipéptidica de la beta-globina da lugar a la enfermedad anemia falciforme en
individuos homocigóticos debido a que la cadena modificada tiene tendencia a
cristalizar a bajas concentraciones de oxígeno.
Las proteínas del colágeno constituyen una familia de moléculas estructuralmente
relacionadas que son vitales para la integridad de muchos tejidos incluidos la piel y
los huesos. La molécula madura del colágeno está compuesta por 3 cadenas
polipeptídicas unidas en una triple hélice. Las cadenas se asocian primero por su
extrempo C-terminal y luego se enroscan hacia el extremo N-terminal. Para lograr
este plegado, las cadenas de colágeno tienen una estructura repetitiva de 3
aminoácidos: glicina - X - Y (X es generalmente prolina y Y puede ser cualquiera
de un gran rango de aminoácidos). Una mutación puntual que cambie un solo
aminoácido puede distorsionar la asociación de las cadenas por su extremo Cterminal evitando la formación de la triple hélice, lo que puede tener consecuencias
severas. Una cadena mutante puede evitar la formación de la triple hélice, aun
cuando haya 2 monómeros de tipo salvaje. Al no tratarse de una enzima, la
pequeña cantidad de colágeno funcional producido no puede ser regulada. La
consecuencia puede ser la condición dominante letal osteogénesis imperfecta.
Mutación por sustitución de bases: Se producen al cambiar en una posición un par
de bases por otro (son las bases nitrogenadas las que distinguen los nucleótidos de
una cadena). Distinguimos dos tipos que se producen por diferentes mecanismos
bioquímicos:
Mutaciones transicionales o simplemente transiciones, cuando un par de bases es
sustituido por su alternativa del mismo tipo. Las dos bases púricas son adenina (A)
y guanina (G), y las dos pirimídicas son citosina (C) y timina (T). La sustitución de
un par AT, por ejemplo, por un par GC, sería una transición.
Mutaciones transversionales o transversiones, cuando un par de bases es sustituida
por otra del otro tipo. Por ejemplo, la sustitución del par AT por TA o por CG.
Mutaciones de corrimiento estructural, cuando se añaden o se quitan pares de
nucleótidos alterándose la longitud de la cadena. Si se añaden o quitan pares en un
número que no sea múltiplo de tres (es decir si no se trata de un número exacto de
codones), las consecuencias son especialmente graves, porque a partir de ese punto,
y no sólo en él, toda la información queda alterada. Hay dos casos:
Mutación por pérdida o deleción de nucleótidos: en la secuencia de nucleótidos se
pierde uno y la cadena se acorta en una unidad.
Mutación por inserción de nuevos nucleótidos: Dentro de la secuencia del ADN se
introducen nucleótidos adicionales, interpuestos entre los que ya había,
alargándose correspondientemente la cadena.
Las mutaciones de corrimiento del marco de lectura también pueden surgir por
mutaciones que interfieren con el splicing del ARN mensajero. El comienzo y final
de cada intrón en un gen están definidos por secuencias conservadas de ADN. Si un
nucleótido muta en una de las posiciones altamente conservada, el sitio no
funcionará más, con las consecuencias predecibles para el ARNm maduro y la
proteína codificada. Hay muchos ejemplos de estas mutaciones, por ejemplo,
algunas mutaciones en el gen de la beta globina en la beta talasemia son causadas
por mutaciones de los sitios de splicing.
Las mutaciones pueden ser espontáneas o inducidas. Las primeras son aquellas
que surgen normalmente como consecuencia de errores durante el proceso de
replicación del ADN. Tales errores ocurren con una probabilidad de 10 ^ -7 en
células haploides y 10 ^ -14 en diploides.
Las mutaciones inducidas surgen como consecuencia de la exposición a mutágenos
químicos o biológicos o a radiaciones. Entre los mutágenos químicos se pueden
citar: los análogos de bases del ADN (como la 2-aminopurina), moléculas que se
parecen estructuralmente a las bases púricas o pirimidínicas pero que muestran
propiedades de apareamiento erróneas; los agentes alquilantes como la
nitrosoguanidina, que reacciona directamente con el ADN originando cambios
químicos en una u otra base y produciendo también apareamientos erróneos; y,
por último, los agentes intercalantes como las acridinas, que se intercalan entre 2
pares de bases del ADN, separándolas entre sí.
Como mutágenos biológicos podemos considerar la existencia de transposones o
virus capaces de integrarse en el genoma.
Las radiaciones ionizantes (rayos X, rayos cósmicos y rayos gamma) y no
ionizantes (sobre todo la radiación ultravioleta) también inducen mutaciones en el
ADN; las primeras se originan por los radicales libres que reaccionan con el ADN
inactivándolo, y las segundas aparecen como consecuencia de la formación de
dímeros de pirimidina en el ADN, es decir, como consecuencia de la unión
covalente de 2 bases pirimidínicas adyacentes.
Un agente utilizado a menudo para inducir mutaciones (mutagénesis) en
organismos experimentales es el EMS (sulfato de etilmetano). Este mutágeno
puede alterar la secuencia del ADN de diversas maneras como modificar
químicamente las bases de G en ADN. Esta alteración en la secuencia de un gen se
conoce como mutación puntual.
Las principales causas de las mutaciones que se producen de forma natural o
normal en las poblaciones son tres: los errores durante la replicación del ADN, las
lesiones o daños fortuitos en el ADN y la movilización en el genoma de los
elementos genéticos transponibles.
Durante la replicación del ADN pueden ocurrir diversos tipos de errores que
conducen a la generación de mutaciones. Los tres tipos de errores más frecuentes
son:
La tautomería: las bases nitrogenadas se encuentran habitualmente en su forma
cetónica y con menos frecuencia aparecen en su forma tautomérica enólica o
imino. Las formas tautoméricas o enólicas de las bases nitrogenadas (A*, T*, G* y
C*) muestran relaciones de apareamiento distintas que las formas cetónicas: A*-C,
T*-G, G*-T y C*-A. El cambio de la forma normal cetónica a la forma enólica
produce transiciones. Los errores en el apareamiento incorrecto de las bases
nitrogenadas pueden ser detectados por la función correctora de pruebas de la
ADN polimerasa III.
Las mutaciones de cambio de fase o pauta de lectura: se trata de inserciones o
deleciones de uno o muy pocos nucleótidos. Según un modelo propuesto por
Streisinger, estas mutaciones se producen con frecuencia en regiones con
secuencias repetidas. En las regiones con secuencias repetidas, por ejemplo,
TTTTTTTTTT..., o por ejemplo, GCGCGCGCGCGCG...., durante la replicación
se puede producir el deslizamiento de una de las dos hélices (la hélice molde o la de
nueva síntesis) dando lugar a lo que se llama "apareamiento erróneo deslizado". El
deslizamiento de la hélice de nueva síntesis da lugar a una adición, mientras que el
deslizamiento de la hélice molde origina una deleción. En el gen lac I (gen
estructural de la proteína represora) de E. Coli se han encontrado puntos calientes
(regiones en las que la mutación es muy frecuente) que coinciden con secuencias
repetidas: un ejemplo es el punto caliente CTGG CTGG CTGG.
Deleciones y duplicaciones grandes: las deleciones y duplicaciones de regiones
relativamente grandes también se han detectado con bastante frecuencia en
regiones con secuencias repetidas. En el gen lac I de E. Coli se han detectado
deleciones grandes que tienen lugar entre secuencias repetidas. Se cree que estas
mutaciones podrían producirse por un sistema semejante al propuesto por
Streisinger ("apareamiento erróneo deslizado") o bien por entrecruzamiento
desigual.
Pueden darse tres tipos de daños fortuitos en el ADN:
La despurinización consiste en la ruptura del enlace glucosídico entre la base
nitrogenada y el azúcar al que está unida con pérdida de una adenina o de una
guanina. Como consecuencia aparecen sitios apurínicos (o sea, sin bases púricas).
Existe un sistema de reparación de este tipo de lesiones en el ADN. Este tipo de
lesión es la más recurrente o frecuente: se estima que se produce una pérdida de
10.000 cada 20 horas a 37°C.
La desaminación consiste en la pérdida de grupos amino. La citosina por
desaminación se convierte en uracilo y el uracilo empareja con adenina
produciéndose transiciones: GC→AT. El uracilo no forma parte del ADN,
existiéndo un enzima llamada glucosidasa de uracilo encargada de detectar la
presencia de este tipo de base en el ADN y retirarlo. Al retirar el uracilo se
produce una sede o sitio apirimidínico. La 5-Metil-Citosina (5-Me-C) por
desaminación se convierte en Timina (T). La Timina (T) es una base normal en el
ADN y no se retira, por tanto estos errores no se reparan. Este tipo de mutación
también genera transiciones.
El metabolismo aeróbico produce radicales superoxido O2, peróxido de hidrógeno
H2O2 e hidroxilo. Estos radicales producen daños en el ADN, y una de las
principales alteraciones que originan es la transformación de la guanina en 8-oxo7,8-dihidro-desoxiguanina que aparea con la Adenina. La 8-oxo-7,8-dihidrodesoxiguanina recibe el nombre abreviado de 8-oxo-G. Esta alteración del ADN
produce transversiones: GC→TA.
Los elementos genéticos transponibles son secuencias de ADN que tienen la
propiedad de cambiar de posición dentro del genoma, por tal causa también
reciben el nombre de elementos genéticos móviles. Por tanto, cuando cambian de
posición y abandonan el lugar en el que estaban, en ese sitio, se produce un
deleción o pérdida de bases. Si el elemento transponible estaba insertado en el
interior de un gen, puede que se recupere la función de dicho gen. De igual forma,
si el elemento genético móvil al cambiar de posición se inserta dentro de un gen se
produce una adición de una gran cantidad de nucleótidos que tendrá como
consecuencia la pérdida de la función de dicho gen. Por consiguiente, los elementos
genéticos transponibles producen mutaciones.
Su existencia fue propuesta por Barbara McClintock (1951 a 1957) en el maíz. Sin
embargo, su existencia no se demostró hasta mucho más tarde en bacterias. En el
fenómeno de la transposición no se ha encontrado una relación clara entre la
secuencia de la sede donadora (lugar en el que está el transposón) y la sede
aceptora (lugar al que se incorpora el transposón). Algunos transposones muestran
una preferencia por una determinada región (zona de 2000 a 3000 pares de bases),
pero dentro de ella parecen insertarse al azar.
En Bacterias existen dos tipos de transposones:
Transposón Simple, Secuencia de Inserción o Elemento de Inserción (IS): los
transposones simples contienen una secuencia central con información para la
transposasa y en los extremos una secuencia repetida en orden inverso. Esta
secuencia repetida en orden inverso no es necesariamente idéntica, aunque muy
parecida. Cuando un transposón simple se integra en luna determinado punto del
ADN aparece una repetición directa de la secuencia diana (5-12 pb).
Transposón Compuesto (Tn): contienen un elemento de inserción (IS) en cada
extremo en orden directo o inverso y una región central que además suele contener
información de otro tipo. Por ejemplo, los Factores de transferencia de resistencia
(RTF), poseen información en la zona central para resistencia a antibióticos
(cloranfenicol, kanamicina, tetraciclina, etc.).
Tanto los elementos IS como los transposones compuestos (Tn) tienen que estar
integrados en otra molécula de ADN, el cromosoma principal bacteriano o en un
plasmidio, nunca se encuentran libres.
Los transposones fueron descubiertos por Barbara McClintock (entre 1951 y 1957)
en maíz, sin embargo, cuando postuló su existencia la comunidad científica no
comprendió adecuadamente sus trabajos. Años más tarde, ella misma comparó los
"elementos controladores" que había descrito (elementos cromosómicos
transponibles) de maíz con los transposones de los plasmidios. Sus trabajos
recibieron el Premio Nobel en 1983.
Dentro de las familias de elementos controladores de maíz se pueden distinguir dos
clases:
Los elementos autónomos: capaces de escindirse de la sede donadora y
transponerse.
Los elementos no autónomos: son estables, y solamente se vuelven inestables en
presencia de los autónomos en posición trans.
En el sistema Ac-Ds (Activador-Disociación) estudiado por McClintock, Ac es el
elemento autónomo y Ds es el elemento no autónomo. Además del sistema Ac-Ds
en maíz se han descrito otros sistemas como el Mu (Mutador), sistema Spm
(Supresor-Mutador), sistema R-stippled y sistema MrRm. También se han
encontrado transposones en otras especies de plantas, tales como en la "boca de
dragón" o "conejito" (Anthirrhinum majus), en Petunia y en soja (Glycine max).
En mamíferos se conocen tres clases de secuencias que son capaces de transponerse
o cambiar de posición a través de un ARN intermediario:
Retrovirus endógenos: semejantes a los retrovirus, no pueden infectar nuevas
células y están restringidos a un genoma, pero pueden transponerse dentro de la
célula. Poseen largas secuencias repetidas en los extremos (LTR), genes env (con
información para la proteína de la cubierta) y genes que codifican para la
trasncriptasa inversa, como los presentes en retrovirus.
Retrotransposones o retroposones: carecen de LTR y de los genes env (con
información para la proteína de la cubierta) de retrovirus. Contienen genes para la
transcriptasa inversa y pueden transponerse. Tienen una secuencia rica en pares
A-T en un extremo. Un ejemplo, son los elementos LINE-1 (elementos largos
dispersos) en humanos y ratones.
Retropseudogenes: carecen de genes para la transcriptasa inversa y por
consiguiente son incapaces de transponerse de forma independiente, aunque si
pueden cambiar de posición en presencia de otros elementos móviles que posean
información para la trasncriptasa inversa. Poseen una región rica en pares A-T en
un extremo y los hay de dos tipos:
Pseudogenes procesados: están en bajo número de copias y derivan de genes
transcritos por la ARN Polimerasa II, siendo genes que codifican para
polipéptidos. Estos pseudogenes procesados carecen de intrones.
SINES (elementos cortos dispersos): están en alto número de copias en mamíferos.
Dos ejemplos son la secuencia Alu de humanos y B1 de ratón, que derivan de genes
transcritos por la ARN polimerasa III utilizando un promotor interno.
La secuencia Alu es la más abundante en el genoma humano, existiendo 750.000
copias dispersas por el genoma, aproximadamente existe una copia cada 4000 pb.
Esta secuencia posee un contenido relativamente alto en (G+C) y presenta una
elevada homología (70-80%) con la secuencia B1 de ratón. Se la denomina
secuencia Alu por poseer en su interior una diana para la endonucleasa de
restricción Alu. Las secuencias Alu humanas tienen alrededor de 280 pb y están
flanqueadas por repeticiones directas cortas (6-18 pb). Una secuencia típica Alu es
un dímero repetido en tandem, la unidad que se repite tiene un tamaño
aproximado de 120 pb y va seguida de una corta secuencia rica en pares A-T. Sin
embargo, existe una asimetría en las unidades repetidas, de manera que la segunda
unidad contiene una secuencia de 32 pb ausente en la primera. Las unidades
repetidas de la secuencia Alu muestran un elevado parecido con la secuencia del
ARN 7SL, un componente que juega un papel importante en el transporte de las
proteínas a través de la membrana del retículo endoplasmático.
La mayoría de las mutaciones son recesivas debido a que la mayor parte de los
genes codifica para enzimas. Si un gen es inactivado la reducción en el nivel de
actividad de la enzima puede no ser superior al 50% ya que el nivel de
transcripción del gen remanente puede aumentarse por regulación en respuesta a
cualquier aumento en la concentración del sustrato. Asimismo, la proteína en si
misma puede estar sujeta a regulación (por fosforilación, por ejemplo) de tal forma
que su actividad pueda ser aumentada para compensar cualquier falta en el
número de moléculas. En cualquier caso, a menos que la enzima controle la
velocidad del paso limitante en la ruta bioquímica, una reducción en la cantidad de
producto puede no importar. Mutaciones en el gen que codifica para la enzima
fenilalanina hidroxilasa, la cual convierte el aminoácido fenilalanina a tirosina,
causan determinada enfermedad. Si un individuo es homocigota para alelos que
eliminen completamente cualquier actividad de esta enzima, la fenilalanina no
podrá ser metabolizada y aumentará sus niveles en sangre hasta un punto en el
cual comienza a ser dañina para el cerebro en desarrollo. Es de rutina determinar
esta condición en los recién nacidos mediante el análisis de una pequeña gota de
sangre (Test Guthrie). Este estudio ha revelado que existen pocas personas con una
condición conocida como Hiperfenilalaninemia Benigna. Estos individuos tienen
niveles moderadamente altos de fenilalanina en sangre. Sus niveles de fenilalanina
hidroxilasa constituyen aproximadamente el 5% del normal. A pesar de esto, son
aparentemente perfectamente saludables y no sufren de las anormailidades
cerebrales causadas por la falta total de la actividad enzimática.
Se entiende por mutaciones dominantes:
Haploinsuficiencia: en este caso, la cantidad de producto de un gen no es suficiente
para que el metabolismo sea el normal. Quizás la enzima producida sea la
responsable de regular la velocidad del paso limitante en una reacción de una ruta
metabólica. La telangiectasia hemorrágica hereditaria es una displasia vascular
autosómica dominante que lleva a telangiectasias y malformaciones arteriovenosas
de la piel, mucosas y vísceras, provocando ocasionalmente la muerte por sangrados
incontrolados. Está causada por una mutación en el gen ENG, que codifica para la
endoglina, proteína receptora del factor beta transformante de crecimiento (TGFbeta). Quizás el TGF-beta no sea capaz de ejercer un efecto suficiente en las células
cuando sólo está presente la mitad de la cantidad normal del receptor.
Efecto dominante negativo: ciertas enzimas tiene una estructura multimérica
(compuesta por varias unidades) y la inserción de un componente defectuoso
dentro de esa estructura puede destruir la actividad de todo el complejo. El
producto de un gen defectuoso, entonces, interfiere con la acción del alelo normal.
Ejemplos de este efecto son las mutaciones que causan la osteogénesis imperfecta y
ciertos tumores intestinales.
Ganancia de función: es imposible imaginar que por una mutación un gen pueda
ganar una nueva actividad, pero quizá el sitio activo de una enzima pueda ser
alterado de tal forma que desarrolle especificidad por un nuevo sustrato. Ejemplos
en genética humana de genes con 2 alelos tan diferentes son raras pero un ejemplo
está dado por el locus ABO. La diferencia entre los loci A y B está determinada por
7 cambios nucleotídicos que llevaron a cambios en 4 aminoácidos. Probablemente
sólo uno de estos cambios es responsable del cambio en especificidad entre las
enzimas alfa-3-N-acetil-D-galactosaminiltransferasa (A) y alfa-3-Dgalactosiltransferasa. También hay muchos ejemplos de la evolución humana
donde muchos genes se han duplicado y en consecuencia han divergido en sus
especificidades por el sustrato. En el cromosoma 14 hay un pequeño grupo de 3
genes relacionados, alfa-1-antitripsina (AAT), alfa-1-antiquimotripsina (ACT) y un
gen relacionado que ha divergido de tal forma que probablemente ya no sea
funcional. Las relaciones estructurales entre AAT y ACT son muy obvias y ambos
son inhibidores de proteasas, pero ahora claramente cumplen roles levemente
diferentes debido a que tienen diferentes actividades contra un rango de proteasas
y están bajo una regulación diferente.
Dominancia a nivel organísmico pero recesividad a nivel celular: algunos de los
mejores ejemplos de esto se encuentran en el área de la genética del cáncer. Un
ejemplo típico sería el de un gen supresor de tumor como en el retinoblastoma.
Las tasas de mutación han sido medidas en una gran variedad de organismos. La
cantidad de mutaciones tiene relación con el tipo de enzima involucrada en la copia
del material genético. Esta enzima (ADN o ARN Polimerasa, según el caso) tiene
distintas tasas de error y esto incide directamente en el número final de
mutaciones. A pesar de que la incidencia de las mutaciones es relativamente
grande en relación con el número de organismos de cada especie, la evolución no
depende solo de las mutaciones que surgen en cada generación, sino de la
interacción de toda esta acumulación de variabilidad con la selección natural y la
derivación genética durante la evolución de las especies.
Las mutaciones pueden considerarse patológicas o anormales, mientras que los
polimorfismos son variaciones normales en la secuencia del ADN entre unos
individuos a otros y que superan el uno por ciento en la población, por lo que no
puede considerarse patológico. La mayoría de los polimorfismos proceden de
mutaciones silentes.
Las mutaciones son la materia prima de la evolución. La evolución tiene lugar
cuando una nueva versión de un gen, que originalmente surge por una mutación,
aumenta su frecuencia y se extiende a la especie gracias a la selección natural o a
tendencias genéticas aleatorias (fluctuaciones casuales en la frecuencia de los
genes). Antes se pensaba que las mutaciones dirigían la evolución, pero en la
actualidad se cree que la principal fuerza directora de la evolución es la selección
natural, no las mutaciones. No obstante, sin mutaciones las especies no
evolucionarían.
La selección natural actúa para incrementar la frecuencia de las mutaciones
ventajosas, que es como se produce el cambio evolutivo, ya que esos organismos
con mutaciones ventajosas tienen más posibilidades de sobrevivir, reproducirse y
transmitir las mutaciones a su descendencia.
La selección natural actúa para eliminar las mutaciones desventajosas; por tanto,
está actuando continuamente para proteger a la especie de la decadencia
mutacional. Sin embargo, la mutación desventajosa surge a la misma velocidad a
la que la selección natural la elimina, por lo que las poblaciones nunca están
completamente limpias de formas mutantes desventajosas de los genes. Esas
mutaciones que no resultan ventajosas pueden ser el origen de enfermedades
genéticas que pueden transmitirse a la siguiente generación.
La selección natural no actúa sobre las mutaciones neutrales, pero las mutaciones
neutrales pueden cambiar de frecuencia por procesos aleatorios. Existen
controversias sobre el porcentaje de mutaciones que son neutrales, pero
generalmente se acepta que, dentro de las mutaciones no neutras, las mutaciones
desventajosas son mucho más frecuentes que las mutaciones ventajosas. Por tanto,
la selección natural suele actuar para reducir el porcentaje de mutaciones al
mínimo posible; de hecho, el porcentaje de mutaciones observado es bastante bajo.
La hipermutación somática (o SHM, por sus siglas en inglés) es un mecanismo
celular, que forma parte del modo en cómo se adapta el sistema inmune a nuevos
elementos extraños (por ejemplo bacterias). Su función es diversificar los
receptores que usa el sistema inmunitario para reconocer elementos extraños
(antígeno) y permite al sistema inmune adaptar su respuesta a las nuevas
amenazas que se producen a lo largo de la vida de un organismo. La
hipermutación somática implica un proceso de mutación programada que afecta a
las regiones variables de los genes de inmunoglobulina. A diferencia de muchos
otros tipos de mutación, la SHM afecta solo a células inmunitarias individuales y
sus mutaciones, por lo tanto, no se trasmiten a la descendencia.
En general, polimorfismo describe múltiples y posibles estados de una única
propiedad.
En biología, un polimorfismo genético son los múltiples alelos de un gen entre una
población, normalmente expresados como diferentes fenotipos (p.e. el color de la
piel es un polimorfismo).
El polimorfismo genético hace referencia a la existencia en una población de
múltiples alelos de un gen. Es decir, un polimorfismo es una variación en la
secuencia de un lugar determinado del ADN entre los individuos de una población.
Aquellos polimorfismos que afectan a la secuencia codificante o reguladora y que
producen cambios importantes en la estructura de la proteína o en el mecanismo
de regulación de la expresión, pueden traducirse en diferentes fenotipos (por
ejemplo, el color de los ojos).
Un polimorfismo puede consistir en la sustitución de una simple base nitrogenada
(por ejemplo, la sustitución de una A (adenina) por una C (citosina) o puede ser
más complicado (por ejemplo, la repetición de una secuencia determinada de ADN,
donde un porcentaje de individuos tenga un determinado número de copias de una
determinada secuencia).
Los cambios poco frecuentes en la secuencia de bases en el ADN no se llaman
polimorfismos, sino más bien mutaciones. Para que verdaderamente pueda
considerarse un polimorfismo, la variación debe aparecer al menos en el 1% de la
población.
Un polimorfismo de un solo nucleótido o SNP (Single Nucleotide Polymorphism,
pronunciado esnip) es una variación en la secuencia de ADN que afecta a una sola
base (adenina (A), timina (T), citosina (C) o guanina (G)) de una secuencia del
genoma. Sin embargo, algunos autores consideran que cambios de unos pocos
nucleotidos, como también pequeñas inserciones y deleciones (indels) pueden ser
consideradas como SNP, donde el término Polimorfismo de nucleótido simple es
más adecuado. Una de estas variaciones debe darse al menos en un 1% de la
población para ser considerada como un SNP.
Los SNP constituyen hasta el 90% de todas las variaciones genómicas humanas, y
aparecen cada 1,300 bases en promedio, a lo largo del genoma humano. Dos tercios
de los SNP corresponden a la sustitución de una citosina (C) por una timina (T).
Estas variaciones en la secuencia del ADN pueden afectar a la respuesta de los
individuos a enfermedades, bacterias, virus, productos químicos, fármacos, etc.
Los SNP que se localicen dentro de una secuencia codificante pueden modificar o
no la cadena de aminoácidos que producen, se llama SNP no-sinónimos los
primeros y SNP sinónimo (o mutación silenciosa) a los segundos. Los SNP que se
encuentren en regiones no codificantes pueden tener consecuencias en el proceso
de traducción, sobre todo en procesos como el splicing, la unión de factores de
transcripción o modificando la secuencia de ARN no codificante.
Debido a que los SNP no cambian mucho de una generación a otra, es sencillo
seguir su evolución en estudios de poblaciones. También se utilizan en algunos
tipos de pruebas genéticas y su estudio es de gran utilidad para la investigación
médica en el desarrollo de fármacos.
Los SNP se consideran una forma de mutación puntual que ha sido lo
suficientemente exitosa evolutivamente para fijarse en una parte significativa de la
población de una especie.
Un método extendido para la detección de SNP es el de polimorfismo en la longitud
de fragmentos de restricción (SNP-RFLP). Si un alelo contiene un punto de
reconocimiento para una enzima de restricción mientras que otro no, la digestión
de los dos alelos genera fragmentos de diferente longitud. Si no existe este punto
discriminatorio para la enzima de restricción, a menudo puede introducirse
mediante una reacción en cadena de la polimerasa (PCR).
En biología molecular, el término polimorfismos en la longitud de los fragmentos
de restricción o RFLP (del inglés Restriction Fragment Length Polymorphism) se
refiere a secuencias específicas de nucleótidos en el ADN que son reconocidas y
cortadas por las enzimas de restricción (también llamadas endonucleasas de
restricción) y que varían entre individuos.
Las secuencias de restricción presentan usualmente patrones de distancia, longitud
y disposición diferentes en el ADN de diferentes individuos de una población, por
lo que se dice que la población es polimórfica para estos fragmentos de restricción.
La técnica RFLP se usa como marcador para identificar grupos particulares de
personas con riesgo a contraer ciertas enfermedades genéticas, en ciencia forense,
en pruebas de paternidad y en otros campos, ya que puede mostrar la relación
genética entre individuos.
El ADN de un individuo se extrae y se purifica. El ADN purificado puede ser
amplificado usando la técnica molecular Reacción en cadena de la polimerasa o
PCR (del inglés Polymerase Chain Reaction), luego tratado con enzimas de
restricción específicas para producir fragmentos de ADN de diferentes longitudes.
Los fragmentos de restricción se separan mediante electroforesis en geles de
acrilamida. Esto proporciona un patrón de bandas que es único para un ADN en
particular.
Cuando un RFLP normalmente se asocia con una enfermedad de origen genético,
la presencia o ausencia de éste puede usarse a modo de consejo sobre el riesgo de
desarrollar o transmitir la enfermedad.
La suposición es que el gen en el que los investigadores están realmente interesados
está localizado tan cerca del RFLP que su presencia puede servir como indicador
de la alteración en el gen. A veces, un RFLP en particular puede estar asociado con
el alelo sano. Por esto es esencial examinar no sólo al paciente, sino a todos los
miembros de la familia que sea posible.
Las pruebas más útiles para tales análisis son las asociadas a una única secuencia
del ADN; esto es, una secuencia que está presente en un solo lugar del genoma. A
menudo, este ADN presenta una función que es desconocida. Esto puede ser de
ayuda si ha mutado libremente sin dañar al individuo. La muestra del sujeto
sometido al diagnóstico hibridará con distintas longitudes de ADN digerido de
diferentes personas dependiendo de los sitios de corte de la enzima que haya
heredado. Una gran variedad de polimorfismos puede presentarse en la población,
obteniendo una gran colección de alelos. Algunas personas serán homocigotos y
presentarán una única banda, otros serán heterocigotos y presentarán una banda
distinta por cada alelo.
El pedigree muestra la herencia del marcador RFLP a través de tres generaciones
en una sola familia.
Si, por ejemplo, cada persona que heredó el alelo RFLP 2 tuviera también cierto
desorden heredado, y ninguno de los que carecieran del alelo tuviera la afección,
deduciríamos que el gen de la enfermedad está ligado de manera muy próxima al
RFLP. Si los padres decidieran tener otro hijo, un test prenatal podría revelar si el
niño presentaría la enfermedad. Pero destacar que el cruzamiento durante la
formación de los gametos podría mover el marcador RFLP al alelo sano. Por esto,
a mayor distancia entre el RFLP y el locus del gen, disminuye la probabilidad de
un diagnóstico preciso.
La cartografía genética es una disciplina de la genética que, mediante varias
técnicas, busca asignar a los distintos genes de un genoma su lugar físico en aquél.
Existen dos variantes fundamentales de mapas: los genéticos, definidos mediante
unidades de frecuencia de recombinación, y los físicos, en los que las distancias
entre loci se expresan en unidades de distancia en nucleótidos.
Tras los estudios de genética clásica sobre la transmisión de caracteres
independientes por parte de Mendel que condujeron en el siglo XIX a la
formulación de sus leyes, otros investigadores, William Bateson y R. C. Punnet,
encontraron en 1911 una desviación a este tipo de herencia al estudiar la
segregación de cruzamientos entre dos líneas de flores que diferían en dos
caracteres dados. Aunque la base física de esta peculiaridad se desconocía en la
época, dicha anomalía se debe a que aquellos caracteres se encontraban acoplados
físicamente en el cromosoma: esto es, se encontraban ligados, a diferencia de los
estudiados por Mendel, que se encontraban en cromosomas distintos. De esta
manera, la tasa de recombinantes producidos tras el cruce de los parentales era
menor a la esperada, debido a que, por cercanía física en la hebra de ADN, la
probabilidad de que se produjese un evento de recombinación, un quiasma, era
pequeña, e inversamente proporcional a la distancia entre los dos loci codificantes
de esos caracteres. En cambio, en el modelo inicial de Mendel, la probabilidad de
recombinación, de 0,5, expresaba la transferencia aleatoria de uno u otro alelo de
cada carácter debido a la transferencia al azar hacia el gameto de uno u otro
cromosoma durante la meiosis.
Se define recombinación meiótica como cualquier proceso meiótico que da lugar a
un genotipo haploide distinto de los dos genotipos haploides cuya fusión dieron
lugar a la célula meiótica diploide. Esto es, la recombinación meiótica da lugar a
recombinantes. Dicha recombinación puede proceder tanto de una segregación
independiente como de una existencia de entrecruzamientos.
En el caso de la segregación independiente, se observa que, al cruzar dos líneas
puras, la progenie resultante es homocigótica en su totalidad. De efectuar un
cruzamiento de prueba, es decir, un cruce de la primera generación filial, la F1
heterocigótica en este caso, con uno de los parentales, que es una línea pura, se
obtiene una distribución genotípica en la cual el porcentaje de recombinantes es de
la mitad de la progenie: existe un 25% de cada tipo recombinante.
En cuanto a los recombinantes obtenidos mediante entrecruzamiento, éstos se
producen mediante hechos de recombinación entre cromátides no hermanas en un
lugar entre dos loci dados. Tras el entrecruzamiento, la mitad de los productos de
esa meiosis son recombinantes para esos dos loci.
La hibridación fluorescente in situ es una técnica que se basa en la unión selectiva
de un polinucleótido de cadena sencilla y de secuencia dada (denominado sonda) a
una o más zonas del genoma que posean secuencias complementarias, en una
preparación de células o tejidos. Dicha unión se observa mediante un microscopio
de fluorescencia o un microscopio confocal, puesto que la sonda está marcada
mediante un fluorocromo. Dicha técnica se emplea sobre muestras histológicas en
los que los ácidos nucleicos han sido fijados: por ejemplo, puede emplearse sobre
células en estado metafásico (debido a un tratamiento previo con colchicina o
colcemida) lo cual puede permitir asignar un marcador a un cromosoma concreto.
No obstante, también es posible emplear la técnica sobre núcleos interfásicos.
Un RFLP (denominado RFLP por el inglés restriction fragment length
polimorphism, es decir, polimorfismo en la longitud del fragmento de restricción) o
polimorfismo en la longitud de un fragmento de restricción representa un
polimorfismo asociado generalmente a una mutación puntual en un punto
determinado de un genoma. Se detecta mediante la digestión mediante enzimas de
restricción de ADN genómico o bien de una ampliación producida mediante PCR
previamente (en este último caso, se habla de CAPS o Cleaved Amplified
Polymorphic Sequence, o polimorfismo de fragmento amplificado y digerido).
Una forma de detectar dicho polimorfismo es mediante Southern blot. Para ello se
digiere el ADN genómico de dos individuos con una enzima y luego se hibrida la
mezcla de fragmentos resultante con una sonda marcada que hibrida en la zona de
la diana que muestra polimorfismo. De este modo, puede detectarse luego el
tamaño de los fragmentos generados.
Las deleciones son mutaciones que ocasionan la pérdida de fragmentos de ADN.
Empleando cruzamientos de mutantes, las deleciones pueden permitir la topología
de una determinada secuencia. Este método permitió a Seymour Benzer definir la
topología del gen, es decir, la forma en que están interconectadas sus partes.
Los trastornos del espectro autista TEA, a menudo muestran síntomas obsesivos
repetitivos que caracterizan al trastorno obsesivo-compulsivo TOC. La función
alterada del glutamato ha sugerido un riesgo tanto para los TEA y el TOC.
Teniendo en cuenta la vía metabólica común y los resultados recientes de estudios
de asociación tanto en el TOC y trastornos del espectro autista, se intentó
averiguar si hay antecedentes comunes moleculares en los TEA y el TOC. Se
analizaron diez polimorfismos de nucleótido simple SNPs, en las regiones 9p24 y
11p12-p13 que contiene los genes del transportador de glutamato SLC1A1 y
SLC1A2 y sus regiones vecinas en 175 pacientes con TEA y 216 controles,
mediante PCR-secuenciación directa. La asociación más fuerte fue detectada con
rs1340513 en el gen JMJD2C en la región 9p24.1 que es el mismo SNP asociado
con el autismo infantil en el proyecto genoma del autismo (2007). No se encontró
asociación en la región 11p12-p13 con TEA. Curiosamente, la asociación más
fuerte en el TOC se ha encontrado en rs301443 entre los genes SLC1A1 y JMJD2C
en la región 9p24. Estos resultados proporcionan evidencia de un locus común
posible para el TOC y los TEA en la región 9p24. Dicha área puede representar
una región especial para los síntomas candidatos obsesivos repetitivos en los TEA.
(Kantojarvi, Katri; Onkamo, Paivi)
El autismo es un trastorno del desarrollo neurológico, y los factores genéticos
juegan un papel importante en su patogénesis. Los hallazgos sugieren al gen
CNTNAP2 como un locus de predisposición al autismo. Se describen tres
polimorfismos de nucleótido simple ubicados dentro del gen CNTNAP2 que fueron
genotipados en 185 familias autistas, por reacción en cadena de polimerasa-análisis
de restricción, seguido por una prueba de desequilibrio de transmisión. Los
resultados muestran que una variante común no codificante rs10500171, se asocia
con el aumento del riesgo para el autismo, y el haplotipo TA, rs7794745rs10500171 y haplotipo ATA, rs10244837-rs7794745-rs10500171, también
mostraron evidencia de la asociación. Los resultados del estudio basado en la
asociación de las familias sugirieron que el CNTNAP2 es un gen de susceptibilidad
del autismo. (Li, Xiaoping; Hu, Zhengmao).
Mapeos de todo el genoma han indicado la presencia de un locus de susceptibilidad
del autismo dentro de la zona distal del brazo largo del cromosoma 7 (7q), en la
región 7q22. Dentro de esta región es la reelina el gen candidato (RELN). RELN
codifica una proteína de señalización que juega un papel fundamental en la
migración de varios tipos de células neuronales y en el desarrollo de las conexiones
neuronales. Dadas sus funciones en el desarrollo neurológico, informes recientes de
que RELN ejerce influencias de riesgo genético para el autismo son de interés
significativo. Se estudiaron 370 familias de autistas para establecer la asociación de
variantes genéticas RELN con el autismo. Se incluyeron cinco polimorfismos de
nucleótido simple (SNPs) y una repetición de la región 5 ' no traducida (5'-UTR).
Las pruebas de asociación en familias también se realizaron en cuatro SNPs
adicionales en los genes PSMC2 y ORC5L. Análisis de asociación (PDT, GenoTFD, y FBAT) fueron utilizados para probar la asociación de los marcadores de
un solo locus y haplotipos multilocus con autismo. La asociación más importante
identificada a partir de este conjunto de datos combinados fue para la repetición
de 5'-UTR. Estos análisis muestran el potencial de RELN como un importante
factor de riesgo genético para el autismo. (Skaar, D.; Haines, J.)
El autismo es un síndrome neurológico complejo genéticamente en el cual los
déficits del lenguaje son un elemento central. Se realizaron investigaciones para
identificar variantes de riesgo en el cromosoma 7, que probablemente contribuye a
la etiología del autismo. Se genotiparon 2758 polimorfismos de nucleótido simple
en 200 genes de la región 7q35 con la finalidad de encontrar asociación con el
autismo y el lenguaje. Se encontró asociación significativa con la proteína asociada
a contactina, miembro de la familia de las neurexinas, codificada por el gen
CNTNAP2. Los cuatro polimorfismos de nucleótido simple en CNTNAP2
identificados: rs2710102, rs759178, rs1922892 y rs2538991. (Alarcón M; Brett A)
Los individuos con trastornos del espectro autista (TEA) tienen deficiencias en la
función ejecutiva y la cognición social, siendo los varones generalmente más
gravemente afectados en estas áreas que las mujeres. Debido a que el receptor de
dopamina D1 (codificada por DRD1) es parte integral de los circuitos neurales, se
analizó el gen DRD1 por su papel en la susceptibilidad a la TEA realizando
comparaciones de casos y controles, pruebas de asociación basados en la familia, y
genotipo-fenotipo (pruebas cuantitativas desequilibrio QTDT) con tres
polimorfismos en DRD1, rs265981C / T, rs4532A / G y rs686T / C. Los resultados
anteriores sugieren que el sistema dopaminérgico puede ser más integralmente
involucrado en las familias con varones afectados que en otras familias. Por lo
tanto, nuestro estudio ha sido restringido a las familias con dos o más hombres
afectados (N = 112). Hubo exceso de transmisión de rs265981-C y rs4532-A en
estas familias (P = 0,040, P = 0,038), con análisis de haplotipos TDT mostrando
incremento de la transmisión del haplotipo CAT (P = 0,022) de las madres a hijos
afectados (P = 0,013). Además, las comparaciones de casos y controles revelaron un
aumento de este haplotipo de riesgo de los individuos afectados en relación con un
grupo de comparación (P = 0,004). Análisis QTDT mostraron asociaciones de los
alelos rs265981-C, rs4532-A, rs686-T, y el haplotipo CAT, con problemas más
graves en la interacción social, mayores dificultades con la comunicación no verbal
y estereotipias, en comparación con individuos con otros haplotipos. La
transmisión de haplotipos en el locus DRD1 y una mayor frecuencia de un
haplotipo específico en el gen DRD1, se observó en las familias en las que sólo los
varones son afectados. (JA Hettinger, Liu X, CE Schwartz, Michaelis RC, JJ
Holden)
El autismo es un trastorno neurológico y del desarrollo y existen factores genéticos
que cumplen una función muy importante en la patogénesis. Descubrimientos
recientes, indican que el CNTNAP2 (CNTNAP2: Contactin Associated Protein-like
2, por sus siglas en ingles) es el locus de predisposición al autismo. En este estudio,
tres polimorfismos de nucleótidos simples que se encuentran dentro del
CNTNAP2, fueron genotipificados, en 185 familias que padecían autismo,
mediante análisis de reacción en cadena de la polimerasa y fragmentos de
restricción de longitud polimórfica, seguido de un test de desequilibrio de
transmisión. Los resultados demuestran que una variante común no codificante
(rs10500171) se asocia al creciente riesgo de autismo, y también tanto el haplotipo
T-A (rs7794745- rs10500171, P=0,011) como el A-T-A (rs10244837- rs7794745rs10500171, P=0.032) también se asocian. Según los resultados de los estudios de
asociación de base familiar, el CNTNAP2, es un gen de susceptibilidad al autismo.
(Li, Xiaoping; Hu, Zhengmao; He, Yiqun; Xiong, Zhimin; Long, Zhigao; Peng,
Yu; Bu, Fengxiao; Ling, Jie; Xun, Guanglei; Mo, Xiaoyun; Pan, Qian; Zhao,
Jingping; Xia, Kun)
El autismo es uno de los trastornos neuropsiquiátricos con mas influencia genética.
Sin embargo, su base genética detallada está lejos de ser clara. Estudios de
asociación amplia del genoma han revelado una serie de genes candidatos, en su
mayoría relacionados con la sinaptogénesis y varios caminos neuroendocrinos. En
nuestro estudio nos hemos centrado en la oxitocina (OT), el receptor de la
oxitocina (OXTR), receptor de GABA gamma 3 (GABRG3), neuroligin
(NLGN4X), y (RELN). Después de la autorización firmada, 90 niños autistas y 85
controles sanos fueron reclutados en el estudio. Polimorfismos de OT (rs2740204),
OXTR (rs2228485), GABRG3 (rs28431127), y NLGN4X (rs5916338) se analizaron
con los fragmentos de restricción. El polimorfismo (GGC) STR en la UTR 5 'del
gen RELN se genotipó utilizando análisis de fragmentos. La única asociación
significativa en los niños autistas se halla con el mayor número de repeticiones
CGG en el gen RELN (P = 0,001) que explica los niveles más bajos posibles de
RELN en la sangre y cerebro de los pacientes autistas. (Kelemenova, Silvia;
Schmidtova, Eva; Ficek, Andrej; Celec, Peter; Kubranska, Aneta; Ostatnikova,
Daniela)
Muchos estudios han sugerido que el autismo puede estar asociado con anomalías
metabólicas en el folato / vía de la homocisteína, que participa en la metilación del
ADN, alterando la expresión génica. Uno de los polimorfismos más importantes de
esta vía es C677T del gen de la metilentetrahidrofolato reductasa, ya que el alelo T
se asocia con una disminución de la actividad enzimática. Se evaluó la asociación
entre el polimorfismo C677T y los trastornos del espectro autista a través de un
estudio caso - control. Además, se analizó la influencia de este polimorfismo,
relativa a determinados comportamientos autistas, como los movimientos del
cuerpo complejos, auto-lesiones y evitación de la mirada de acuerdo con la
Entrevista Diagnóstica del Autismo-Revisada. El análisis se realizó con 151 niños
con trastorno del espectro autista idiopático y 100 niños sanos del grupo control.
La frecuencia del alelo T fue de 0,56 para el grupo de casos y de 0,35 para el grupo
control. La distribución genotípica demostró la asociación entre el alelo T y los
comportamientos seleccionados. (Santos, Pollyanna Almeida Costa dos; Longo,
Dânae; Brandalize, Ana Paula Carneiro; Schüler-Faccini, Lavínia)
La dopamina beta-hidroxilasa sérica (DßH) se cree interviene en el funcionamiento
de dos neurotransmisores: la dopamina y la norepinefrina. En vista de que
estudios previos mostraron que los niños con autismo en algunas familias tenían
niveles bajos de DßH en la sangre, un grupo de investigadores (Robinson y col.,
2001) estudiaron el gen que produce la DßH como un gen candidato potencial.
Estos investigadores estudiaron versiones del gen DßH en familias con dos o más
hermanos con autismo. Aunque no encontraron que los hermanos con autismo
compartieran una versión específica del gen más comúnmente de lo que se habría
esperado por azar, sí encontraron que las madres de niños con autismo tenían un
tipo específico de gen DßH (llamado variación 'DßH–') más comúnmente que
madres de niños sin autismo. La variación 'DßH–' está asociada con niveles
sanguíneos de actividad enzimática DßH más bajos que el promedio. Estos
investigadores teorizaron que este nivel enzimático reducido podría crear
alteraciones en el útero durante el embarazo, las cuales quizás influenciarían el
desarrollo de autismo en algunas familias cuando se combinaban con otros factores
genéticos no conocidos. El gen DßH también es un candidato interesante porque se
encuentra próximo a un gen en el cromosoma 9 que causa esclerosis tuberosa. La
esclerosis tuberosa ha sido descrita asociada con el autismo en ocasiones. Como se
mencionó atrás, el gen transportador de serotonina ha sido considerado un buen
candidato para el autismo, y se ha estudiado de manera extensiva.
Desafortunadamente, hasta ahora las investigaciones no han revelado asociaciones
consistentes entre las diferentes versiones del gen transportador de serotonina y el
autismo. Por ejemplo, varios investigadores han estudiado variaciones en una
región cercana al gen transportador de serotonina, llamada 'región reguladora'.
Las regiones reguladoras influencian la actividad de los genes, y por lo tanto
pueden estar implicadas en las causas de trastornos genéticos si no funcionan de
manera adecuada. Algunos investigadores (Cook y col., 1997) encontraron una
asociación entre un tipo de variación en esta región y el autismo. Otros
investigadores (Klauck y col., 1997; Yirmiya y col., 2001) encontraron una
asociación entre una variación diferente en esta región y el autismo. Otros grupos
(Maestrini y col., 1999; Zhong y col., 1999; Persico y col., 2000) no encontraron
asociación alguna entre las variaciones en esta región y el autismo. Los científicos
que trabajan en el estudio de otros tipos de variaciones en regiones diferentes del
gen transportador de serotonina no han hallado asociaciones significativas entre
las variaciones del gen y el autismo (Cook y col., 1997; Klauck y col., 1997;
Maestrini y col., 1999). Aunque estos resultados diferentes son confusos, reflejan la
complejidad del estudio genético del autismo. Se requieren investigaciones
adicionales para comprender mejor qué papel, si existe alguno, puede ejercer el
gen transportador de serotonina en el desarrollo del autismo. (Cook y col., Klauck
y col., Zhong y col., Maestrini y col., Persico y col., Tordjman y col., Yirmiya y col.)
El fascículo arqueado es un grupo de fibras de materia blanca que cumple un rol
importante en el lenguaje. En este estudio, se utilizo la tractografía por tensores de
difusión (DTI, por su sigla en ingles) para deducir la integridad de la material
blanca en el fascículo arqueado en un grupo de sujetos con autismo y en un grupo
de individuos de control de misma edad, lateralidad manual, CI y tamaño de
cabeza. El fascículo arqueado de cada sujeto fue automáticamente extraído gracias
a través de un diagnostico por imágenes, utilizando un nuevo algoritmo de
segmentación DTI volumétrico. Los resultados mostraron un aumento en la
difusividad de pensamiento (MD por sus siglas en ingles) en el grupo con autismo,
debido en su mayoría a un aumento en la difusividad radial (DR). Un test sobre la
lateralización de las medidas DTI demostraron que la MD y la anisotropía
fraccional (FA) eran menos lateralizada en el grupo con autismo. Estos resultados
indicaron que la macroestructura de materia blanca en el fascículo arqueado es
afectada por el autismo y que la especialización del lenguaje manifiesto en el
arqueado izquierdo en sujetos sanos no es igual de evidente que en el autismo, el
cual podría relacionarse con un funcionamiento pobre del lenguaje. (Jönsson, Erik
G.; von Gertten, Christina; Gustavsson, J. Petter; Yuan, Qiu-Ping; Lindblad-Toh,
Kerstin; Forslund, Kaj; Rylander, Gunnar; Mattila-Evenden, Marja; Åsberg,
Marie; Schalling, Martin)
Los investigadores en busca de una base genética para el autismo han aprendido
que diferentes genes pueden ser responsables de causar el autismo en niños que en
niñas. Además, otros genes pueden jugar un papel en la forma de aparición
temprana del trastorno del desarrollo y en la regresión verificado recientemente, o
de aparición tardía, el tipo de autismo de acuerdo con los investigadores de la
Universidad de Washington. El nuevo estudio se publica en la edición online de la
revista Molecular Genetics, y proporciona nueva evidencia para la idea de que
múltiples genes contribuyen al autismo. El equipo de investigación, está
encabezado por Gerard Schellenberg, Wijsman Ellen, un profesor de investigación
de UW de la genética médica y Geraldine Dawson, director de Autismo del UW
Center. "Es muy poco probable que sólo hay un gen responsable de autismo", dijo
Schellenberg. "No puede ser de cuatro a seis genes principales y otros 20 a 30 que
podrían contribuir al autismo en menor grado. "Si una persona sólo tiene tres
variantes de alto riesgo de estos genes, podría significar una forma menos severa
de autismo. Y debido a que el autismo es más raro en las mujeres, que puede
tomarse más genes de riesgo para una mujer de tener autismo. También existe la
posibilidad de que podría haber una diferencia biológica en el autismo de las
mujeres que en los varones ", dijo. "Lo que es significativo es que hemos
encontrado evidencia de dos subtipos genéticos del autismo, masculino versus
femenino y temprano versus inicio tardío", agregó Geraldine Dawson, profesor de
psicología. "Esta es una pieza crítica de información. Con la investigación de
enfermedades de Alzheimer, un gran avance fue la segregación de las formas de
aparición tardía y temprana de la enfermedad, lo que condujo a importantes
descubrimientos genéticos. "Schellenberg dijo que el estudio se le ocurrió "fuerte
apoyo" a un gen del autismo en el cromosoma 7 y "menos, pero las evidencias aún
imperiosa" de los genes en los cromosomas 3, 4 y 11. Estos resultados confirman
algunos datos de estudios previos, en particular con el cromosoma 7. La búsqueda
de los genes del autismo es parte de un esfuerzo a largo plazo del Centro de
Autismo para descubrir las causas genéticas y neurobiológicas del autismo. Para
encontrar las regiones del genoma que contienen genes humanos autismo, los
investigadores escanearon el ADN de 169 familias que tenían al menos dos
hermanos que cumplían los criterios estrictos para el autismo. Ellos también se
exploran el ADN de otras 54 familias que, además de contar con personas con
autismo estrictamente definidos, los miembros también se incluye que había
formas menos graves del trastorno, como el síndrome de Asperger. "Hemos estado
trabajando casi 10 años para llegar a este punto", dijo Schellenberg. "Si podemos
encontrar y confirmar que un determinado gen está implicado en el autismo el
campo va a explotar. Tenemos que encontrar un gen para que la biología
molecular puede ser definido y podemos entender lo que está dentro del autismo.
Hasta que eso ocurra, estamos bailando en el exterior. "Dawson dijo que los
investigadores están buscando los genes de susceptibilidad del autismo, los que
aumentan el riesgo de una persona autista consiguiendo, al igual que hay genes que
aumentan las posibilidades de contraer cáncer de mama. "Una vez descubrimos
estos genes de susceptibilidad, inmediatamente puede examinar a los bebés para
identificar personas en riesgo temprano en la vida. La identificación temprana
puede conducir a la intervención temprana, que podría tener un efecto mucho más
dramático. "Además, cuando un gen se descubre, descubre la biología subyacente
del autismo a nivel molecular. Una vez que entender la biología se puede
desarrollar una estrategia de prevención, incluidos los enfoques médicos. La
investigación genética es una buena estrategia para finalmente diseñar
tratamientos médicos efectivos para el autismo ", dijo. (Gerard Schellenberg, Ellen
Wijsman, Geraldine Dawson)
El polimorfismo Ts65Dn (TS) se presenta en varios ratones con características
fenotípicas del síndrome de Down en humanos, entre ellas una expresión creciente
en el cerebro de la proteína precursora de amiloide-beta (AbetaPP) y la presencia
de los trastornos cognitivos. La señalización aberrante del N-metil-D-aspartato
(NMDA) se ha sospechado en ratones TS, debido a un deterioro de la generación
de la potenciación a largo plazo (LTP) en el hipocampo. La memantina, un
antagonista del receptor NMDA no competitivo aprobado para el tratamiento de la
enfermedad de Alzheimer moderada y grave, es utilizada para normalizar la LTP
y mejorar la cognición en ratones transgénicos con los niveles cerebrales de
AbetaPP alta y de la proteína amiloide-beta. Recientemente se ha demostrado que
las inyecciones de memantina en los ratones TS en una prueba de
condicionamiento del miedo ha sido satisfactoria en cuanto a los resultados si se
realiza en el momento agudo. Aquí mostramos que el tratamiento oral de ratones
TS con una dosis clínicamente relevantes de memantina (30 mg / kg / día durante 9
semanas) mejora el aprendizaje espacial en la tarea de laberinto de agua y reduce
ligeramente los niveles cerebrales de AbetaPP. También se encontró que los
ratones TS exhibieron un recuento reducido significativamente de células
granulares y vesiculares del transportador-1 (VGLUT1) de glutamato en
comparación con ratones control. Después del tratamiento con memantina, los
niveles de hipocampo VGLUT1 aumentaron significativamente, llegando a los
niveles observados en los animales tratados y controles. Memantina no afectó
significativamente la densidad de células granulares. Estos datos indican que la
memantina puede normalizar la existencia de anormalidades fenotípicas en
ratones TS, muchos de los cuales - como el deterioro cognitivo - también están
asociados con el síndrome de Down y enfermedad de Alzheimer. (Rueda N,
Llorens-Martín M, Flórez J, Valdizán E, Banerjee P, Trejo JL, Martínez-Cué C.)
Los trastornos del espectro autista (TEA) se caracterizan por la alteración en las
interacciones sociales, el déficit de comunicación, limitación de intereses y
conductas repetitivas. Un papel potencial para la disfunción inmune se ha sugerido
en la ASD. Para probar esta hipótesis, investigamos las pruebas de aptitud
diferencial de citocinas en muestras de plasma obtenidas entre los 2 a 5 años de
edad, los niños con TEA en comparación a los niños con la misma edad con
desarrollo típico (TD) y los niños con discapacidades del desarrollo que no sea
autista (DD). Los participantes fueron reclutados como parte de la población
CARGO base de caso-control (Childhood Autism Los riesgos de la Genética y
Medio Ambiente) de estudio, y contó con 97 participantes con un diagnóstico
confirmado con el uso de las evaluaciones estándar (criterios DSM IV y ADOS,
ADI-R), 87 controles TD, y 39 controles DD. El plasma fue aislado y la producción
de citoquinas fue evaluada por análisis multiplex de Luminex (TM). Las
observaciones indican un aumento significativo en los niveles plasmáticos de una
serie de citocinas, como IL-1beta, IL-6, IL-8 e IL-12 en el grupo de TEA en
comparación con los controles de TD (p <0,04). Por otra parte, cuando el grupo se
separó, se observó que el aumento de los niveles de citocinas se observó
predominantemente en niños ASD que tenía una forma regresiva de ASD. Además,
el aumento de los niveles de citocinas se veían asociados con la comunicación más
perjudicada y comportamientos aberrantes. En conclusión, usando el número
mayor de participantes que los estudios anteriores, se presenta de manera
significativa un cambio en los perfiles de citoquinas en la TEA. Estos resultados
sugieren que las respuestas inflamatorias en curso pueden estar relacionadas con
alteraciones en el comportamiento y tendrán que ser confirmadas en estudios de
replicación más grande. La caracterización de los parámetros inmunológicos en
ASD tiene implicaciones importantes para el diagnóstico, y debe considerarse en el
diseño de estrategias terapéuticas para tratar los síntomas principales y
alteraciones del comportamiento de la CIA. (Ashwood P, Krakowiak P, HertzPicciotto I, Hansen R, Pessah I, Van de Water J.)
Los endofenotipos son simples aspectos biológicos de una enfermedad que puede
ser observado en familiares no afectados a un ritmo mayor que en la población
general; un endofenotipo autismo justifica la observación de que una reducción
leve en la fluidez ideacional y capacidad de generación no verbal puede ser
observada en voluntarios sanos, los familiares no afectados de los niños con
autismo. Debido a que es cada vez más evidente que el autismo se asocia con los
alelos dados de codificación dentro de la región de antígenos de leucocitos
humanos, una región de importancia fundamental en la inmunidad, se examinó si
el endofenotipo autismo extendería sus efectos sobre el sistema inmunológico. Los
parámetros inmunológicos se analizaron en los niños autistas (AC) (n = 20), sus
hermanos (HSAC) (n = 15), y los sujetos sanos comparables en el género de control
(HC) (n = 20) sin ningún tipo de familiaridad para el autismo. Los perfiles inmune
de HSAC fueron significativamente más similares a los de sus hermanos autistas
que a los observados en la HC. Así, en AC y HSAC en comparación con HC: 1) las
células inmunes proinflamatorias y la producción de interleucina-10 se vieron
aumentadas (p <0.01 en ambas comparaciones), 2) CD8 (+) no tratados
previamente (CD45RA (+) / CCR7 +) linfocitos T se incrementaron (p <0,0001 yp
= .001), y 3) CD8 (+) de memoria efectoras (CD45RA (-) / CCR7-) (p <0,0001 yp = .
03), así como CD4 (+) diferenciación terminal (CD45RA (-) / CCR7 +) (p <0.05 en
ambas comparaciones) disminuyeron. Suero autoanticuerpos (GM1) se pudo
detectar en el 10% de los niños de CA solo. Los resultados de este estudio piloto
indican que una disfunción inmune está presente tanto en los niños autistas y en
sus hermanos no autistas y mostró la presencia de un endofenotipo autismo que
expande sus efectos sobre las funciones inmunológicas. (Kempuraj D, Asadi S,
Zhang B, Manola A, Hogan J, Peterson E, Theoharides TC.)
Una revisión aleatoria retrospectiva se llevó a cabo para documentar los niveles
séricos de carnitina en 100 niños con autismo. Al mismo tiempo se evaluó piruvato,
lactato, amoniaco, y los niveles de alanina disponible en muchos de estos niños. Los
valores de carnitina libre y total (p <0,001) y piruvato (p = 0,006) se redujeron
significativamente, mientras que los niveles de amoníaco y alanina fueron
considerablemente elevados (p <0,001) en los sujetos autistas. La deficiencia
relativa de carnitina en estos pacientes, acompañado de ligeras elevaciones de
lactato y alanina y significativo incremento en los niveles de amoníaco, es sugestiva
de disfunción mitocondrial leve. Existe la hipótesis de que un defecto mitocondrial
puede ser el origen de la deficiencia de carnitina en estos niños autistas. (Filipek
PA, Juranek J, Nguyen MT, Cummings C, Gargus JJ.)
El autismo es uno de los trastornos del desarrollo con más influencia genética
dentro de los trastornos neuropsiquiátricos. Sin embargo, su base genética
detallada está lejos de ser clara. Estudios de asociación amplia del genoma han
revelado una serie de genes candidatos, en su mayoría relacionados con la
sinaptogénesis y varios aspectos neuroendocrinos. En nuestro estudio nos hemos
centrado en la oxitocina (OT), el receptor de la oxitocina (OXTR), receptor de
GABA gamma 3 (GABRG3), neuroligin (NLGN4X), y (RELN). Después de la
autorización firmada, 90 niños autistas y 85 controles sanos fueron reclutados en el
estudio. Polimorfismos (rs2740204), OXTR (rs2228485), GABRG3 (rs28431127), y
NLGN4X (rs5916338) se analizaron con los fragmentos de restricción
polimorfismo de la longitud. (GGC) n polimorfismo STR en la UTR 5 'del gen
RELN se genotipó utilizando análisis de fragmentos. La única asociación
significativa en los niños autistas en se hallan con mayor número de repeticiones
CGG en el gen RELN (P = 0,001) que explica los niveles más bajos posibles RELN
en la sangre y cerebro de los pacientes autistas. (Kelemenova S, Schmidtova E,
Ficek A, Celec P, Kubranska A, Ostatnikova D.)
El autismo es un enigma médico, a falta de tratamientos realmente eficaces. Tanto
la genética como los factores ambientales son reconocidos como actores en el
desarrollo de trastornos del espectro autista (TEA). Sin embargo, el mecanismo
exacto (s) para el desarrollo de los TEA es (son) no se conoce sobre todo porque los
conocimientos actuales sobre la etiología de la enfermedad es limitada. La pérdida
selectiva de las células de Purkinje del cerebelo y las degeneraciones son las
alteraciones neurológicas más consistentemente en las personas diagnosticadas con
autismo. Dado que las células de Purkinje están involucradas en la coordinación
motora, la memoria de trabajo y el aprendizaje, la pérdida de estas células pueden
causar síntomas que definen parámetros de comportamiento de los TEA.
Actualmente, el mecanismo (s) por la pérdida de las células de Purkinje del
cerebelo en el de los autistas no se entiende. Aquí se postula una hipótesis para el
desarrollo de los síntomas autistas, la gravedad de que se basa en el grado de
pérdida de células de Purkinje provocada por anticuerpos glutamato
decarboxilasa del ácido (GAD-Ab). Este modelo se adapta a cualquier base
genética del autismo y trastorno de ansiedad generalizada resultante inmunogénico
desencadena-Ab en la sangre de la madre durante el embarazo con el niño
diagnosticado con autismo después del nacimiento o de una persona diagnosticada
con autismo en algún momento del tiempo de la vida. Identificación y
caracterización de GAD-Abs de las madres embarazadas con antecedentes
familiares de autismo, de los niños autistas con sus hermanos, y los individuos
diagnosticados con autismo puede permitir encontrar vías terapéuticas preventivas
y nuevos. (Rout UK, Dhossche DM.)
La severidad del autismo se asocia con el niño y los genotipos maternos MAOA.
Puede repetirse y ampliarse una asociación notificada anteriormente entre la
severidad del autismo y un polimorfismo funcional en la monoamino oxidasa A la
región promotora (MAOA), MAOA-uVNTR, en una muestra de 119 varones, con
edades entre 2-13 años, con trastorno del espectro autista de familias simple .
Hemos demostrado que (i) los niños con el alelo de baja actividad alelo3-repetido
de MAOA tenían conductas más graves sensoriales, trastornos de la excitación
regulación, y la agresión, y peor habilidades de comunicación social que los
hombres con el alelo de alta actividad, y (ii) problemas con la agresión, así como
con los miedos y rituales, fueron modificados por el genotipo de la madre. Los
niños con el alelo4-repetido de alta actividad provenían de madres homocigotas 4repetido y se observó mayor severidad de estas conductas en relación con los
nacidos de madres heterocigóticas. Estos resultados indican la importancia de
considerar genotipo materno en el examen de las asociaciones de MAOA y otros
genes con el comportamiento en la descendencia masculina. (IL Cohen, Liu X,
MES Lewis, Chudley A, C Forster-Gibson, M González, Jenkins CE, WT Brown,
JJA Holden.)
El autismo provoca problemas neurológicos discapacitantes en los niños que duran
toda la vida. El autor de este artículo estipuló previamente la hipótesis de que el
autismo puede ser causado por la autoinmunidad en el cerebro, posiblemente
provocado por una infección viral. Este artículo es un resumen de los hallazgos de
laboratorio hasta la fecha, más los nuevos datos en apoyo de una patogenia
autoinmune para el autismo. Se analizaron los marcadores de autoinmunidad en el
suero de los niños autistas y normales, y el líquido cefalorraquídeo (LCR) de
algunos niños autistas también se analizó. Procedimientos de laboratorio que
incluyó inmunoensayo ligado a enzimas y proteínas inmunotransferencia ensayo.
La autoinmunidad se demostró por la presencia de autoanticuerpos del cerebro, la
serología viral anormales, el cerebro y los anticuerpos virales en el líquido
cefalorraquídeo, una correlación positiva entre autoanticuerpos cerebro y la
serología viral, niveles elevados de citoquinas proinflamatorias y reactantes de fase
aguda, y una respuesta positiva a la inmunoterapia. Muchos niños autistas
albergaban autoanticuerpos proteína básica de mielina del cerebro y los niveles
elevados de anticuerpos al virus del sarampión y el sarampión-paperas-rubéola
(MMR). El sarampión puede ser etiológicamente relacionados con el autismo
debido a los anticuerpos contra el sarampión y MMR (un marcador viral) se
correlacionó positivamente con autoanticuerpos cerebro (un marcador
autoinmune) - características principales que caracterizan la patología autoinmune
en el autismo. Los niños autistas también mostraron niveles elevados de reactantes
de fase aguda - un marcador de inflamación sistémica. La evidencia científica es
muy creíble para nuestra hipótesis autoinmune, lo que lleva a la identificación del
trastorno autoinmune autista (DAA) como un subconjunto importante de autismo.
Acuerdo Antidumping, puede ser identificado mediante pruebas de inmunidad
para determinar problemas inmunológicos antes de administrar la inmunoterapia.
El autor ha avanzado en una teoría neuroautoimmune especulativa (NAI) como
modelo para el autismo, en el que la autoinmunidad inducida por virus es un
jugador clave. Este último debe ser el blanco de inmunoterapia para ayudar a
niños con autismo. (Singh VK.)
El papel de las mutaciones de novo (DNMs) en enfermedades complejas es en gran
parte desconocida. No obstante, la tasa de mutaciones deletéreas de novo y la
fuerza de la selección contra mutaciones de novo son fundamentales para entender
la arquitectura genética de una enfermedad. Descubrimiento de DNMs de alto
impacto requiere de interrogatorio sustancial de alta resolución de los genomas
parcial o total de las familias a través de resecuenciación. Nuestra hipótesis es que
DNMs nocivos pueden jugar un papel en los casos de trastornos del espectro
autista (TEA) y la esquizofrenia (SCZ), dos trastornos de etiología heterogénea,
con la aptitud reproductora reducida significativamente. Se presenta una medida
directa de la tasa de mutación de novo (mu) y las restricciones selectivas de DNMs
estimada a partir de una base de datos resecuenciación hundidos generados a
partir de una gran cohorte de ASD y SCZ casos (n = 285) y los individuos control
de la población (n = 285) con el ADN de los padres disponible. Una encuesta de
aproximadamente 430 Mb de ADN de los genes expresados sinapsis-401 en todos
los casos y 25 Mb de ADN en los controles han encontrado 28 DNMs candidatos,
de los cuales 13 eran artefactos de líneas celulares. Nuestra tasa calculada directa
mutación neutra (1,36 x 10 (-8)) es similar a las anteriores estimaciones indirectas,
pero se observó un exceso significativo de DNMs potencialmente perjudiciales en la
ASD y particulares SCZ. Nuestros resultados destacan la importancia de DNMs
como mecanismos genéticos en la ASD y SCZ y las limitaciones del uso de ADN a
partir de líneas celulares archivadas para identificar variantes funcionales.
(Awadalla P, Gauthier J, Myers RA, Casals F, Hamdan FF, Griffing AR, Côté M,
Henrion E, Spiegelman D, Tarabeux J, Piton A, Yang Y, Boyko A, Bustamante C,
Xiong L, Rapoport JL, Addington AM, Delisi JL, Krebs MO, Joober R, Millet B,
Fombonne E, Mottron L, Zilversmit M, Keebler J, Daoud H, Marineau C, Roy-
Gagnon MH, Dubé MP, Eyre-Walker A, Drapeau P, Stone EA, Lafrenière RG,
Rouleau
Aunque los estudios familiares, de gemelos y de adopción realizados, han
proporcionado pruebas sólidas acerca del importante papel que desempeña la
variación genética en la etiología del trastorno bipolar, los genes de predisposición
han resultado difíciles de identificar. Se encontraron en la tipificación de las
isoformas de APOE, genotipos E2/E2, en el gen del transportador de serotonina
5HTTLPR, presencia de alelos L, en el intrón 2 del gen 5HTTVNTR, presencia de
alelos 9, en el gen 5HTR2A, polimorfismos 5HTR2A T102C, en el gen 5HTR2A,
polimorfismo 5HTR2A C1354T, en el gen 5HTR2A, polimorfismo 5HTR2A
C516T, en el gen DRD2, polimorfismo DRD2 S311C, en el gen TPH2 A>G,
presencia de alelo G, en el gen 5HTR5A, polimorfismo 5HTR5A A12T, en el gen
ACE, polimorfismo ACE T286C, en el gen MAOA, polimorfismo MAOA T941G,
en el gen BNDF, polimorfismo BNDF T32A, en el gen PDE4A, polimorfismo
PDE4A C204T y en el gen SMG, polimorfismo SMG C1302G. (Almazy L;
Blangero J)
Los estudios sobre la forma de transmisión hereditaria han sugerido que es
probable que existan múltiples genes implicados en la etiología del trastorno
bipolar, lo que concuerda con los resultados de más de veinte análisis de ligamiento
del genoma completo. Dado que en general, el efecto de cualquier gen aislado para
el trastorno bipolar es moderado, es posible identificar los rasgos clínicos que
caracterizan a los subtipos más homogéneos genéticamente, facilitando así la
identificación de los genes de predisposición. El subtipado clínico ha resultado un
método efectivo para la determinación de la etiología de otras enfermedades, en las
cuales un inicio precoz de la enfermedad en determinadas familias, permite
identificar a los genes responsables. Se ha demostrado que varias características
clínicas aumentan la evidencia de ligamiento genético a las regiones cromosómicas
o de asociación con variantes de los genes. El trastorno bipolar con angustia parece
aumentar el ligamiento al cromosoma 18q, los rasgos psicóticos dentro del
trastorno bipolar mostraron ligamiento al cromosoma 13q, y el inicio precoz del
trastorno bipolar, en edades jóvenes, mostró ligamiento al cromosoma 21, en la
región 21q22, el inicio del trastorno bipolar con manía, aumenta el ligamiento al
cromosoma 16p, y las tentativas de suicidio en pacientes bipolares, presentan un
ligamiento con el cromosoma 2. Los rasgos psicóticos, incongruentes con el estado
de ánimo y los delirios persecutorios dentro del trastorno bipolar refuerzan los
indicios de la existencia de una asociación genética con la disbindina DTNBP1, la
neuroregulina NRG1 y la DAOA G72 respectivamente. Esto sugiere que la
presentación clínica del trastorno bipolar nos puede ayudar a definir formas más
genéticamente homogéneas de dicha enfermedad. (Gottesman I; Gould T)
Se presenta un polimorfismo en el gen codificador de la catecol oxi metil
transferasa COMT, enzima de la vía catabólica de las catecolaminas, polimorfismo
Val 108/156Met, que consiste en una sustitución de una guanina por una
adenosina, en su ADN codificador, que hace que el aminoácido valina se sustituya
por metionina en la enzima, éste aminoácido ocupa el lugar 108 en la enzima
soluble y el 158 en la ligada a la membrana. Se relaciona este polimorfismo con la
distinta capacidad que tienen los portadores de los distintos alelos para catabolizar
la dopamina, siendo el homozigota Val-Val, más activo que el Met-Met. La
distribución de este genotipo determinó una mayor concentración de pacientes
bipolares en el genotipo Val-Val de la COMT. (Glahn D; Bearden C)
Basado en la hipótesis de la dopamina, el gen del receptor D1 (DRD1) es
considerado como un gen candidato para el trastorno bipolar (BP). En nuestro
estudio, tres polimorfismos del gen DRD1,-800T / C,-48A / G y 1403T / C, se
analizaron en 286 pacientes con trastorno bipolar. Tanto la prueba de
desequilibrio de transmisión (TDT) y estudio de haplotipo se realizaron para
detectar la presencia de desequilibrio de ligamiento entre el trastorno bipolar y
DRD1. Con la prueba de transmisión de desequilibrio prolongado (ETDT),
también se calcula la transmisión materna y la transmisión paternal para cada
alelo. Aunque no se encontró asociación para cada polimorfismo individual, hay
una asociación significativa entre DRD1 y BP para el análisis de haplotipos (χ2 =
16.068, gl = 3, p = 0,0011). Estos resultados indican que DRD1 pueden jugar un
papel en la etiología del trastorno bipolar. (Xingqun Ni, José M Trakalo,
Emanuela Mundo, Fabio Macciardi M, Parikh Sagar, Lisa Lee, James Kennedy L)
Estudios de asociación realizados acerca del trastorno afectivo bipolar (TAB),
señalan que el cromosoma 12q24 es una región de gran importancia. Para
investigar esta región, realizamos un estudio de asociación con 22 ADN, dentro de
la región Mb 1.14, en una muestra con 166 participantes que padecían de TAB y
311 individuos de control. Doscientos cuatro pacientes con esquizofrenia también
se incluyeron en el estudio. Observamos importantes asociaciones alélicas y
genotípicas entre el TAB y dos marcadores altamente relacionados. El riego alelico
de ambos marcadores en forma separada otorga un cociente de probabilidades de
2 a un individuo que posea un alelo de riesgo, y un cociente de probabilidades de 4
para los individuos que presenten ambos alelos de riesgo, suponiendo un modelo
genético aditivo. Estos descubrimientos fueron respaldados por análisis de
haplotipos. Además, obtuvimos una replicación de 4 marcadores asociados con
TAB en un estudio reciente. El marcador de mayor asociación también fue
analizado en muestras de caso y control en, y al poco tiempo fue asociado con el
TAB en un estudio de cohorte. La asociación de ese marcador en especial fue
altamente asociado con el TAB en una meta-análisis. (P=0,0003). La región
cromosómica, que fue confirmada por nuestros marcadores más distantes, es un
gen pobre y alberga a unos pocos genes. Este estudio implica el locus Slynar.
Confirmamos un slynar anotado transcripto e identificamos una novedosa
transcripción en el ADN del cerebro humano. Este estudio confirma que el
cromosoma 12q24.3 es una zona funcional de gran importancia en la patogénesis
del TAB y resalta la importancia del genotipado central. (Buttenchøn, Henriette
Nørmølle; Foldager, Leslie; Flint, Tracey J.; Olsen, Inger Marie L.; Deleuran,
Thomas; Nyegaard, Mette; Hansen, Mette M.; Kallunki, Pekka; Christensen,
Kenneth V.; Blackwood, Douglas H.; Muir, Walter J.; Straarup, Steen E.; Als,
Thomas D.; Nordentoft, Merete; Børglum, Anders D.; Mors, Ole)
Los objetivos de este estudio fueron evaluar 21 loci para el trastorno bipolar
afectivo (TAB) identificados anteriormente en estudios de asociación de genoma
completo. Se evaluaron 74 familias con TAB, con un total de 411 individuos,
incluyendo 96 pacientes que llevaron a cabo un criterio clínico para el TAB, de
acuerdo con El Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales,
cuarta edición. Se llevaron a cabo estudios de asociación de base familiar
utilizando el software UNPHASED. Hemos identificado un polimorfismo de
nucleótido simple (rs9834970) localizado en el cromosoma 3p22.3, el cual mostro
una asociación estadística importante con el TAB luego de la corrección de
Bonferroni para múltiples comparaciones (P corregida=0,0025), con un cociente de
probabilidad de 2,64 (intervalo de confianza 95%: 1,30–5,35). El polimorfismo de
nucleótido simple rs9834970 se encuentra en una región intergenica la cual no se
asocia con secuencias genómicas reguladoras. (Secolin, Rodrigo; Banzato, Cláudio
E.M.; Oliveira, Maria C.M.; Bittar, Maria F.R.; Santos, Marilza L.;
Dalgalarrondo, Paulo; Lopes-Cendes, Iscia)
Este resumen tiene que ver con un estudio de asociación breve entre el RGS4 y el
trastorno bipolar, mediante un estudio de asociación con 5 polimorfismos de
nucleótidos simples, rs951436, rs951439, rs2842030, rs2661319, and rs2344671, en
484 pacientes y 288 individuos de control. En nuestro estudio de caso y control, el
alelo T del polimorfismo de nucleótido simple rs951436, tendió a ser protector
(P=0, 0078), y además, un haplotipo que contenía este alelo T, también prevenía el
trastorno bipolar (P=0, 02). Nuestros resultados proveen evidencia que indica que
el RGS4 es un posible gen susceptible de desarrollar trastorno bipolar. (Li, You;
Zhao, Qian; Zhang, Zhao; Wang, Peng; Che, Ronglin; Tang, Wei; Feng, Guoyin;
Lindpaintner, Klaus; He, Lin; Shi, Yongyong)
El trastorno bipolar afectivo (TAB) y la esquizofrenia (SCZ) son dos afecciones
comunes. Se desconocen las causas, pero si incluyen un componente genético
sustancial. Previamente, encontramos relaciones significantes entre el TAB y el
cromosoma 4p dentro de un gran genograma (F22). Posteriormente se demostró
que existe una relación entre el TAB y la SCZ en esta región. Construimos
haplotipos de alta resolución para cuatro familias relacionadas, calculamos
logaritmos de las probabilidades de la puntuación LOD y desarrollamos un
novedoso método para evaluar el alcance del alelo compartido dentro de los genes
entre las familias. Encontramos un aumento en la puntuación LOD F22 en esta
región. La definición y comparación de los haplotipos relacionados nos permitió
priorizar dos subregiones de 3,8 y 4,4 MB. Los análisis del alcance del alelo
compartido dentro de estas subregiones identificaron 200 kb que muestra un
aumento de alelos compartidos entre las familias. La relación del TAB con el
cromosoma 4p ha sido intensificada. El análisis de haplotipo en las familias
relacionadas adicionales perfeccionó la región asociada a 20-Mb. El desarrollo del
método del alelo compartido nos permite salvar las diferencias entre las
asociaciones convencionales y los estudios de asociación. La descripción de la
región 200-kb del creciente alelo compartido prioriza esta región, la cual contiene
dos genes candidatos funcionales para el TAB, el SLC2A9 y el WDR1, para
estudios posteriores.(Berrettini, Wade H.; Detera-Wadleigh, Sevilla D.; Goldin,
Lynn R.; Martinez, Maria; Hsieh, Wang-Ting; Hoehe, Margaret; Choi, Henry;
Muniec, David; Ferraro, Thomas N.; Guroff, Juliet G.; Kazuba, Diane; Harris,
Nina; Kron, Eric; Nurnberger, John I. Jr.; Alexander, Robert C.; Gershon, Elliot
S.)
La evidencia que emerge de los estudios de asociación de genoma completo
(GWAS) orienta hacia el apoyo de la asociación de polimorfismos en la subunidad
alfa 1C del gen de calcio tipo L de canales dependientes de voltaje (CACNA1C)
con trastorno bipolar. Estos estudios implican a los canales de calcio tipo L
(LTCCs) en la fisiopatología de los trastornos neuropsiquiátricos. Por otra parte,
los antagonistas del calcio reducen el flujo de Ca2 mediante la unión a la
subunidad α1 del LTCC y se utilizan ampliamente para tratar la hipertensión, la
prevención de la angina de pecho, arritmias cardíacas y los accidentes
cerebrovasculares. Bloqueadores de los canales de calcio también se han estudiado
clínicamente en trastornos psiquiátricos como la depresión y el abuso /
dependencia de sustancias, con resultados contradictorios. A través del examen de
diseño y el estudio de ensayos clínicos publicados, ofrecemos algunas de las
posibles razones por las que todavía no se tienen pruebas definitivas de la eficacia
de los antagonistas de los canales de calcio para los trastornos del estado de ánimo.
Perfeccionar los resultados genéticos y los fenotipos de destino, los tamaños de
muestra adecuados en los ensayos clínicos y los avances en los estudios fisiológicos
y farmacológicos para la síntesis de tejidos e isoformas de los antagonistas
específicos de los canales de calcio, son los retos futuros de la investigación en este
prometedor campo. (Francesco Casamassima, Aleena C. Hay, Alessandra
Benedetti, Lorenzo Lattanzi, Giovanni B. Cassano, Roy H. Perlis)
El locus prolina deshidrogenasa debe considerarse como un candidato posicional y
funcional en la esquizofrenia. Se encuentra en la región cromosómica 22q11 y se
cree que contiene genes importantes de la esquizofrenia. También se relaciona con
el metabolismo de los neurotransmisores. Asociaciones positivas entre el
polimorfismo de nucleótido simple en el locus prolina deshidrogenasa y la
esquizofenia apuntalaron el rol que desempeña la prolina deshidrogenasa en el
desarrollo de la esquizofrenia. Analizamos tres polimorfismos de nucleótido
simples en muestras de 299 pacientes con esquizofrenia y en 300 de control, con el
objetivo de replicar estos descubrimientos. Debido a que el cromosoma 22q11 se
relaciona con el trastorno afectivo bipolar, también evaluamos si la prolina
deshidrogenasa se relacionaba con el trastorno. Por lo tanto incluimos 300
pacientes con trastorno afectivo bipolar. Este es el primer estudio que se lleva a
cabo en donde se relaciona potencialmente el locus prolina deshidrogenasa con el
trastorno afectivo bipolar. Tanto ni un marcador como un análisis de haplotipo
demostraron una asociación entre variantes en el locus prolina deshidrogenasa y la
esquizofrenia o trastorno afectivo bipolar. (Byerley, W.; Plaetke, R.; Hoff, M.;
Jensen, S.; Leppert, M.; Holik, J.; Reimherr, F.; Wender, P.; Waldo, M.; MylesWorsley, M.; Freedman, R.; O'Connell, P.)
Evaluar las asociaciones putativas y controversiales entre tres polimorfismos
comunes (número variable de repeticiones en tandem (uVNTR por sus siglas en
ingles) T941G, y numero variables de repeticiones CA) de monoamina oxidasa A
(MAO A por sus siglas en ingles) y trastornos del animo (trastornos de depresión
grave y trastornos bipolares TB) mediantes estudios de asociación de base y
control y meta análisis publicados sistemáticamente. Nuestro meta análisis
demostró una importante asociación entre uVNTR y trastornos depresivos graves
(cociente de probabilidades= 1,23 (1,02–1,47), P=0,03) y en hombres (cociente de
probabilidades = 1,47 (1,06–2,05), P=0,02). Además encontramos una importante
asociación del polimorfismo CA con el TB (cociente de probabilidades= 1,28 (1,01–
1,62), P=0,04) y en el grupo de mujeres (cociente de probabilidades= 1,36 (1,031–
1,81), P=0,03). Identificamos una asociación significante entre el polimorfismo CA
y el TB para todos los alelos y para los alelos específicos en a6 (cociente de
probabilidades= 1,35 (1,11–1,64), P=0,002)y en las mujeres para todos los alelos y
alelos específicos en a2 (cociente de probabilidad= 0,65 (0,48–0,90), P=0,009), en a5
(cociente de probabilidades= 1,44 (1,04–1,99), P=0,03), y en a6 (cociente de
probabilidades= 1,41(1,12–1,78), P=0,004).Nuestro meta análisis indica que existe
una asociación significante del gen MAO A con trastornos depresivos graves y el
TB, indicando que estos tres polimorfismos del gen MAO A podrían asociarse con
trastornos del animo. Además, nuestro meta análisis sistemático, ha demostrado
que a pesar de que MAO A podría ser un gen candidato común para los trastornos
de animo, diferentes polimorfismos y alelos parecerían desempeñar diferentes
roles en trastornos depresivos graves y TB. (Alexander, R. C.; Duda, J.; Garth, D.;
Vogel, W.; Berrettini, W. H.)
Una comorbilidad frecuente entre el trastorno de pánico (PD) y los trastornos del
estado de ánimo ha sido ampliamente reportada en estudios clínicos y
epidemiológicos y, recientemente, una mayor atención se ha prestado a la coocurrencia de la EP y el trastorno bipolar (TB). Varios estudios han demostrado
que un desequilibrio de la actividad de la serotonina podría estar relacionado con
los síntomas de pánico. Triptófano hidroxilasa 2 (TPH2) son candidatos plausibles
para la asociación con enfermedad de Parkinson. El objetivo de este estudio es
investigar una posible asociación entre polimorfismos del gen TPH2 y la
comorbilidad. Nuestra muestra consistió en 515 pacientes, 274 pacientes con TB
(subtipos I y II), incluyendo 45 pacientes con comorbilidad de trastorno de pánico
de por vida y 241 controles. Estos pacientes fueron genotipados para ocho
polimorfismos de nucleótido único del gen de la TPH2 en humanos. Hemos
encontrado diferencias significativas entre los pacientes con TB, con comorbilidad
del trastorno de pánico, y los controles, en el análisis de alelos (rs4448731, P =
0,0069; rs4565946, P = 0,0359; rs4760820, P = 0,0079; rs1487275, P = 0,0439) y el
análisis genotípico (rs4448731, P = 0,011; rs4760820, P = 0,0259). También se
identificaron diferencias significativas entre los pacientes con TB, con y sin
comorbilidad del trastorno de pánico en el análisis de alelos (rs4448731, P = 0,004;
rs4565946, P = 0,011; rs11179000, P = 0,031; rs4760820, P = 0,018; rs1487275, P =
0,038; rs10879357, P = 0,023) y el análisis genotípico (rs4448731, P = 0,004;
rs4565946, P = 0,010; rs4760820, P = 0,023; rs10879357, P = 0,052). El análisis de
haplotipos en el grupo de pacientes con TB, con y sin comorbilidad del trastorno
de pánico, también fue significativa (rs4448731, rs4565946, P = 0,0190; rs4448731,
rs4565946, P = 0,0220; rs10506645-rs4760820, P = 0,0360). Se necesitan más
estudios para replicar la asociación positiva que hemos observado. (Campos,
Simone Becho; Miranda, Debora M.; Souza, Bruno R.; Pereira, Patricia A.; Neves,
Fernando S.; Tramontina, Juliana; Kapczinski, Flavio; Romano Silva, Marco
Aurelio; Correa, Humberto)
En estudios de familia, gemelos y adopción se demostró el rol que desempeña la
genética en numerosos trastornos psiquiátricos incluyendo la esquizofrenia (SZ) y
trastornos bipolares (TB). Debido a que la SZ y el TB tienen genes susceptibles en
común y a que sus parientes de primer grado de consanguinidad no afectados
tienen probabilidades de tener este gen susceptible, tenemos por objetivo dilucidar
el rol que desempeñan las variantes genéticas de la enzima convertidora de
angiotensina (ECA) en pacientes con SZ, TB y sus parientes de primer grado de
consanguinidad. El estudio constaba de 239 pacientes con SZ, 184 con TB, 284
parientes biológicos de primer grado de consanguinidad no afectados de pacientes
con SZ, 301 parientes biológicos de primer grado de consanguinidad no afectados
de pacientes con TB y 210 individuos sanos de control. Los genotipos ECA se
determinaron mediante la reacción en cadena de la polimerasa. El polimorfismo de
inserción/deleción del ECA se asocio con la SZ y el TB. Las distribuciones del
genotipo DD y el alelo D en pacientes bipolares y en parientes de primer grado de
consanguinidad eran significativamente mayores que en pacientes con SZ, sus
parientes y los individuos de control. Sin embargo, el genotipo II y el alelo I son
menores en pacientes y sus parientes en comparación con los individuos de control.
En este estudio, el alelo D podría ser responsable de síntomas psicóticos, y resultar
en manifestaciones psicóticas de TB, mientras que el alelo I pareciera impedir el
desarrollo de SZ y TB. Tanto la SZ como el TB que se caracterizan por variantes
similares o diferentes del gen ECA, podría ser un marcador útil de estos trastornos
psiquiátricos, si es que este polimorfismo se replica en estudios futuros. (Nöthen,
M. M.; Körner, J.; Lannfelt, L.; Sokoloff, P.; Schwartz, J. -C.; Lanczik, M.;
Rietschel, M.; Cichon, S.; Kramer, R.; Fimmers, R.; Möller, H. -J.; Beckmann, H.;
Propping, P.; Grandy, D. K.; Civelli, O.; O'Dowd, B. F.)
Polimorfismo en el gen MC4R que codifica para la melanocortina 4, que es una
proteína de 322 aminoácidos, expresada abundantemente en el núcleo
hipotalámico, región implicada en el control del apetito. Es un receptor de siete
dominios transmembrana, acoplado a proteínas G, y que actúa mediante la
estimulación del agonista alfa-MSH, provocando la inhibición de la ingesta. Los
efectos mediados por MC4R se corresponden con la estimulación de vías
anorexígenas y la inhibición de las rutas neuronales orexígenas. (Matthews D;
Hosker J)
Polimorfismo asociado al gen del receptor adrenérgico ADRB2, que participa en la
homeostasis del metabolismo lipídico, ya que interviene en el control de la lipólisis.
La lipólisis y la oxidación de grasas es más limitada en las personas portadoras de
este polimorfismo, y presentan menos capacidad para utilizar los depósitos de
grasa como fuente de energía durante el ejercicio físico. (Brown M; Shuldiner A)
Polimorfismo en el gen de la proteína G, polimorfismo GNB3 C825T, está en el
exón 10 de la subunidad Gb3 del gen que codifica para la proteína G. El alelo T
genera la aparición de una variante de splicing que pierde los nucleótidos 498 al
620 del exón 9 del transcripto primario y la pérdida de 41 aminoácidos en la
proteína codificada. La presencia de este alelo fue asociado a obesidad,
hiperorexia, ganancia de peso e hipertensión arterial. (Agren J; Vidgren H)
En la tipificación de isoformas de la APOE, se presenta el genotipo E2/E3, en el
gen del transportador de serotonina 5HTTLPR, presencia de alelos S/L, en el gen
5HTR2A, polimorfismo A1438G, una mutación en el gen NTRK2 y en el gen de la
leptina LEP, polimorfismo LEP G2548A, para los trastornos de alimentación.
(Chui K; Chuan L)
Polimorfismo en el gen del proliferador de peroxisomas gamma, polimorfismo
PPARG P12A, este gen codifica para el receptor activado del proliferador de
peroxisomas gamma que pertenece a la superfamilia de receptores nucleares
capaces de regular la expresión de diversos genes. Este receptor es un regulador de
la diferenciación de los adipocitos, y un modulador de la sensibilidad a la insulina,
además de participar en la homeostasis energética. La presencia del alelo P12A se
asocia a niveles bajos de insulina, menor índice de masa corporal, anorexia, papel
protector frente a la resistencia a la insulina y niveles de colesterol HDL altos.
(Mitchell B; Kammerer C)
Polimorfismo en el gen que codifica a la proteína desacoplante 2, polimorfismo
UCP2 G866A, este gen se expresa fundamentalmente en el tejido adiposo blanco y
en el músculo esquelético. Las proteínas desacoplantes, ubicadas en la membrana
interna mitocondrial, actúan desacoplando la fosforilación oxidativa de la cadena
respiratoria, impidiendo la formación de ATP y liberando energía en forma de
calor. La sobrealimentación o la exposición al frío, desencadena en humanos y
animales la denominada termogénesis adaptativa o facultativa, que permite
regular el peso y la temperatura corporal, parte de la cual está mediada por la
activación de las UCPs. Se indica una asociación entre el polimorfismo G866A y un
mayor riesgo de desarrollar obesidad e hiperorexia. (Ito K; Nakatani K)
Polimorfismo en el gen de la leptina, polimorfismo LEPR Q223R, este gen codifica
para el receptor de la leptina. La leptina actúa mediante la unión y activación al
receptor de leptina del hipotálamo, provocando una reducción de la ingesta y un
aumento del gasto energético. Algunas mutaciones en el gen del receptor de leptina
causan la aparición de obesidad precoz en ratones. Las mutaciones en el gen del
receptor de leptina son poco frecuentes en humanos, pero cuando aparecen
producen obesidad mórbida, niveles de leptina altos, hiperorexia, y compulsión por
la ingesta a causa de homocigosis en el receptor de la leptina. El alelo A223 en
homocigosis se asocia a niveles altos de leptina, pudiendo llevar asociada una
alteración en la función del receptor. (Lei H; Coresh J)
Polimorfismo en el gen NPY, polimorfismo NPY T1128C, este gen codifica para el
neuropéptido Y, que es un neurotransmisor localizado en el hipotálamo. Cuando el
neuropéptido Y es inyectado en éstos núcleos hipotalámicos en ratas, estimula
poderosamente la ingesta de nutrientes, particularmente los de alto contenido
energético, la secreción de insulina y la actividad lipoproteínlipasa del tejido
adiposo, facilitándose de esta forma el anabolismo y la repleción de los depósitos
energéticos. El exceso de neuropéptido Y a nivel hipotalámico condiciona
hiperfagia, hiperinsulinemia, resistencia del tejido muscular a la insulina,
disminución del consumo energético de los depósitos, desarrollo de la obesidad e
hiperorexia. La síntesis del neuropéptido Y está estimulada por la insulina y los
glucocorticoides, siendo inhibida por la leptina y los estrógenos. El alelo 7Pro, está
relacionado con obesidad, hiperfagia y aumento de los triglicéridos. (Duarte N;
Colagiuri S)
Polimorfismo en el gen CETP, polimorfismo CETP G279A, este gen codifica a la
proteína de transferencia de ésteres de colesterol, que facilita el intercambio de
triglicéridos y ésteres de colesterol entre las partículas lipoproteicas, estimulando
la recuperación del colesterol. Este polimorfismo también denominado Taq1B, con
la presencia de los alelos A o B1 está asociado a enfermedades cardiovasculares,
niveles bajos de colesterol HDL, niveles altos de actividad CETP en plasma,
obesidad, compulsión por las ingestas e hiperfagia. (Campagna F; Montali A)
Polimorfismo en el gen FABP2, las FABP constituyen una familia de proteínas
citoplasmáticas involucradas en el transporte y metabolismo intracelular de ácidos
grasos de cadena larga. La familia de proteínas ligantes de ácidos grasos está
formada por más de veinte proteínas que han sido identificadas y numeradas de
acuerdo a su tejido de expresión. Su expresión es regulada por factores
hormonales, factores de transcripción y factores ambientales como la composición
de la dieta. El gen que codifica para la FABP2 se encuentra en la región
cromosómica 4q27-4q31. Las FABP2 participan en la modulación génica a través
de señales de transducción lipídicas e influyen en la expresión génica de PPAR. La
variante Thr54 tiene el doble de afinidad por ácidos grasos de cadena larga en
forma más eficiente que la forma A54A. El polimorfismo de FABP2 más frecuente
es la sustitución de alanina por treonina en el gen de un nucleótido en el codón 54
del exón 2. Estos polimorfismos están asociados directamente a obesidad e
hiperfagia. (Formanak M; Baier L)
Los pacientes con anorexia nerviosa tipo restrictivo (AN-R) a menudo desarrollan
síntomas bulímicos y cruzado con AN atracones / purgativo (AN-BP), o la bulimia
nerviosa (BN). Hemos informado anteriormente que las variantes genéticas de un
péptido orexigénico, grelina se asocian con BN. Aquí, fue investigada la relación
entre una variante genética de grelina y la tasa de cambio de otros fenotipos de los
trastornos alimentarios (TCA). Fueron 165 pacientes con DE, inicialmente
diagnosticados como AN-R. Las fechas de su inicio un R-y los cambios en el
diagnóstico de otros subtipos de ED, se analizaron retrospectivamente. El gen
grelina 3056 T → C SNP (polimorfismo de nucleótido único) fue genotipado.
Probabilidad y cocientes de riesgo fueron analizados utilizando el análisis de tablas
de vida y proporcional de Cox, modelo de riesgo de regresión, en la que el punto de
partida fue el momento de inicio AN-R y los eventos de resultado fueron la época
de (i) el inicio de los atracones, es decir, cuando los pacientes cambiaron a comer
en exceso, la AN y BN y (ii) la recuperación del peso normal, es decir, cuando los
pacientes cambiaron a BN. Los pacientes con el genotipo TT en 3056 T → C tienen
una probabilidad mayor de riesgo de padecer trastornos alimentarios y mayor
dificultad para la recuperación del peso normal. La grelina SNP no estaba
relacionada con la aparición de atracones. El 3056 T → C SNP del gen de la
grelina se relaciona con la probabilidad de padecer trastornos alimentarios y
mayor dificultad de recuperación del peso normal del cuerpo en la AN restrictiva.
(Ando, Tetsuya; Komaki, Gen; Nishimura, Hiroki; Naruo, Tetsuro; Okabe,
Kenjiro; Kawai, Keisuke; Takii, Masato; Oka, Takakazu; Kodama, Naoki;
Nakamoto, Chiemi; Ishikawa, Toshio; Suzuki-Hotta, Mari; Minatozaki, Kazunori;
Yamaguchi, Chikara; Nishizono-Maher, Aya; Kono, Masaki; Kajiwara, Sohei;
Suematsu, Hiroyuki; Tomita, Yuichiro; Ebana, Shoichi; Okamoto, Yuri; Nagata,
Katsutaro; Nakai, Yoshikatsu; Koide, Masanori; Kobayashi, Nobuyuki;
Kurokawa, Nobuo; Nagata, Toshihiko; Kiriike, Nobuo; Takenaka, Yoshito;
Nagamine, Kiyohide; Ookuma, Kazuyoshi; Murata, Shiho; the Japanese Genetic
Research Group for Eating Disorders)
La desensibilización del subtipo 1A de autorreceptores de la serotonina (HTR1A) y
del subtipo 1B de autorreceptores de la serotonina (HTR1B) ha sido propuesto
como responsable en el retraso en la aparición de la respuesta a los inhibidores
selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). Las variaciones en la expresión
génica de estos genes por lo tanto puede afectar la respuesta de ISRS. Se estudian
varias variantes genéticas solas y en interacción. Tres polimorfismos de nucleótido
simple (SNP) en el gen HTR1B y en el gen HTR1A fueron analizados en 153
pacientes con depresión tratados con citalopram. Los individuos homocigotos para
el alelo G -1019 (rs6295) en HTR1A mostraron la línea de base superior en el
inventario rápido de la sintomatología depresiva y por 12 semanas presentaron
una tasa de respuesta significativamente menor. Los haplotipos HTR1B se
estimaron de acuerdo a los niveles de expresión. Las personas que eran
homocigotos para la expresión de haplotipos mostraron una importante respuesta
más lenta de manera significativa a citalopram. Se encontró que los homocigotos
para el alelo G en rs1364043 en HTR1A y el alelo C del rs6298 en HTR1B
mostraron una mejor respuesta al citalopram en el tiempo. La prueba para la
interacción entre rs6298 en HTR1B y rs1364043 en HTR1A fue significativa. Estos
datos sugieren que una mayor capacidad de HTR1B o HTR1A en la actividad
transcripcional puede perjudicar la desensibilización de los autorreceptores
durante el tratamiento con ISRS. (Villafuerte, S.; Vallabhaneni, Kamana)
Tipificación de isoformas de APOE, presencia del genotipo E4/E4, polimorfismos
en el gen del transportador de serotonina, en su promotor, polimorfismo
5HTTVNTR, presencia de alelos 10/12, polimorfismos en el gen del transportador
de serotonina 5HTTLPR, presencia de alelos S/S, polimorfismos en el gen TPH2 –
A>G, presencia de alelos G/G polimorfismos en el gen 5HTR5A, polimorfismo
5HTR5A G19C, polimorfismos en el gen 5HTR5A, polimorfismo 5HTR5A A12T, y
polimorfismos en el gen 5HTR1B, polimorfismo 5HTR1B A164T. (Evans J;
Battersby S)
Polimorfismo 5HTTLPR en la región promotora del gen para el transportador de
serotonina SLC6A4 parece tener importancia en la aparición de los cuadros de
depresión mayor. Se evaluó la hipótesis de que sujetos homozigotas para el alelo
largo L del polimorfismo 5HTTLPR, estuviesen menos predispuestos a la patología
que los portadores de dos copias del alelo corto S. Se utilizaron las baterías de test
HAM-D y CGI-I, semanalmente durante el transcurso de 8 semanas, en sujetos
depresivos jóvenes comparados con sujetos sanos. Los sujetos homozigotas para el
alelo largo L del polimorfismo 5HTTLPR mostraron pocos incrementos
significativos en los valores de la escala CGI-I comparados con los sujetos
portadores de una o dos copias del alelo corto S. No hubo diferencias significativas
en los sujetos sanos. (Arranz M; Erdmann J)
La depresión y el comportamiento suicida se observan con frecuencia en los
pacientes con esquizofrenia. La proteína transportadora de serotonina regula la
señalización en las sinapsis serotoninérgicas y es codificada por un solo gen
(SLC6A4; Locus enlace ID: 6532), situado en 17q11.1-q12 con dos variantes
polimórficas (el alelo corto y el alelo largo). El alelo corto del gen transportador de
serotonina se ha asociado con la depresión y las tendencias suicidas en los
individuos que sufrieron eventos negativos de la vida y depresión en personas con
psicosis crónica. Los sujetos fueron reclutados en un estudio genético de la
esquizofrenia. Los autores plantearon la hipótesis de que los sujetos con al menos
una copia del polimorfismo del promotor del gen transportador de la serotonina
(5-HTTLPR) "s" alelo que tienen una historia de depresión mayor, vida útil y tasa
de suicidabilidad mayor que los que tenían un genotipo "l / l". Los autores
analizaron 155 pacientes con un diagnóstico DSM-IV (Manual Diagnóstico y
Estadístico de los Trastornos Mentales, Cuarta Edición) el diagnóstico de
esquizofrenia (73% varones, edad en la entrevista 38.3, SD = 11.23). La
distribución de los genotipos fue "ss" 58 (37%), "sl" 69 (45%), y "ll", 28 (18%).
En el análisis secundario, los autores exploran la asociación del alelo "s" con la
historia de vida de la conducta suicida en 173 sujetos (18 sujetos más que en el
análisis primario porque los individuos esquizofrénicos se incluyeron
independientemente de la historia de la depresión). Los autores encontraron que
los sujetos que presenten al menos un alelo corto tuvieron un riesgo
significativamente mayor de por vida para los síndromes depresivos (χ2 = 5.4, df =
1, P = 0,02; odds ratio [OR] = 2,7, 95% intervalo de confianza [IC] = 1,15 -6,3). No
se encontró asociación para la conducta suicida en la misma muestra (χ2 = 0,928, P
= 0,629). En conclusión, el genotipo del promotor de 5-HTTLPR “s/s” aumenta el
riesgo de desarrollar depresión mayor, pero no el comportamiento suicida durante
el curso de la esquizofrenia en estos pacientes. Debido al pequeño tamaño de
muestra, estos resultados deben ser seguidos por la réplica definitiva. (Javier
Contreras; Sandra Hernández, Paulina Quezada, Albana Dassori, Consuelo
Walss-Bass, Michael Escamilla, Henriette Raventos)
Polimorfismo en el gen 5HTR2A, polimorfismo 5HTR2A T102C, este
polimorfismo se debe a un cambio T/C en la posición 102 y aunque se refiere a un
polimorfismo no codificante, existe un desequilibrio de ligamiento con una variante
funcional del gen 5HTR2A. Existe una asociación directa entre este polimorfismo y
la depresión mayor y los trastornos del estado de ánimo en general. Hay relación
directa entre el genotipo 2/2 del alelo 2 y subgrupos clínicos de depresión. La
frecuencia de este genotipo es significativamente más alta en los depresivos con
mala evolución a largo plazo y de inicio más precoz que los portadores del genotipo
1/1. (Bakish D; Ravindran A)
EL factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF por sus siglas en ingles) un
polipéptido de 27Kd, es una de las neurotrofinas manifestadas con mayor
intensidad en el cerebro, y regula el desarrollo y la plasticidad neural. El gen
BDNF contiene un polimorfismo de nucleótido simple funcional (rs6265), el cual
resulta en valina para la sustitución de metionina (val66met), lo cual conlleva a
una reducción de la maduración de las expresiones BDNF. Este polimorfismo ha
sido implicado con numerosos trastornos psiquiátricos fundamentalmente con la
depresión mayor y es el centro de varios estudios genéticos psiquiátricos en curso.
Desarrollar un método eficiente y rápido para detectar el polimorfismo val66met
en reacción en cadena de la polimerasa (PCR por sus siglas en ingles) en un solo
paso nos llevó a diseñar 4 manuales sobre una única reacción de PCR que
amplifica la región del gen BDNF que contiene rs6265. La especificidad de los 4
manuales en una sola reacción de PCR amplifica los dos alelos específicos (253 y
201 bp) y toda la región (401 bp), como un control interno, los cuales son
fácilmente distinguidos en un gel de poliacrilamida. La efectividad y la eficacia de
los resultados son validados mediante la tradicional digestión con la enzima de
restricción NlaIII, secuenciación de bandas resultantes y la confirmación en 308
muestras de ADN genómico. Este nuevo método describe al genotipado del
polimorfismo BDNF val66met rápido, sensible, rentable y de alta capacidad, ideal
para estudios de genotipificacion a gran escala. (Sheikh, Haroon I.; Hayden,
Elizabeth P.; Kryski, Katie R.; Smith, Heather J.; Singh, Shiva M.)
La investigación implica el alelo A1 del gen del receptor de dopamina D2 (DRD2) y
la presencia del polimorfismo Taq1A en la susceptibilidad de la depresión y la
ansiedad. Estudios recientes sugieren que los niños con el alelo A1 del gen puede
recibir una paternidad positiva, y que los efectos de este gen en los síntomas del
niño pueden ser moderados por los padres. Hemos tratado de replicar y ampliar
estos resultados a través de medidas de comportamiento en una muestra no clínica
de niños pequeños. En una muestra de 473 niños en edad preescolar y sus madres,
medidas estructuradas de entrevista clínica y los informes de los síntomas de la
madre del niño han sido recogidos, y las observaciones estandarizadas de las
interacciones entre padres e hijos se llevó a cabo. Se encontró una asociación entre
el alelo DRD2 A1 y síntomas de la depresión y la ansiedad usando métodos de
entrevista e informes de los padres. Como en informes anteriores, los niños con el
alelo A1 DRD2 recibieron menos apoyo de sus padres y se muestran los niveles
más altos de emocionalidad negativa durante las interacciones entre padres e hijos.
Las pruebas de la mediación y moderación se llevaron a cabo. Se encontró
asociación entre el alelo DRD2 A1 y principios emergentes de síntomas ansiosos y
depresivos en una muestra comunitaria de niños en edad preescolar, y la evidencia
de una correlación gen-ambiente y la moderación del efecto principal del genotipo
del niño sobre los síntomas del niño por los padres. (Hayden, P. Isabel, Klein,
Daniel N.; Dougherty, R. Lea; Olino, Thomas M.; Laptook, Rebecca S.; Dyson,
Margaret W.; Bufferd, Sara J.; Durbin, Emily C.; Sheikh, Haroon I.; Singh, Shiva
M.)
Se investigo la relación entre variantes genéticas que fueron previamente asociadas
con los rasgos de la personalidad y/o estrés psicológico, o los niveles de marcadores
de inflamación, con la auto-percepción de los rasgos de personalidad, la ansiedad y
depresión en dos cohortes de ancianos. Diez genes (29 SNPs) fueron investigados
(~70 years, N = 1,091). Cuatro de estos genes y otros siete (35 SNPs) fueron
evaluados, los cuales fueron medidos en las mismas características y estados en dos
ocasiones (~80 years, N = 550; 87 years, N = 229). Se encontraron asociaciones
entre NOS1 y rasgos de la personalidad (especialmente extraversión), entre PSEN1
y depresión/trastorno neurótico, y entre GRIK3 y la depresión, en genes
investigados previamente (nivel de significación nominal 0,05/0,01). En cuanto a los
niveles de marcadores de inflamación, TF demostró una asociación con el estrés
psicológico. Ningún SNP soporto la corrección para los niveles de significancia en
múltiples evaluaciones. Sin embargo, los resultados serán importantes para futuros
meta-análisis de estos genes, en relación al estrés psicológico y a la personalidad.
(Berrettini, Wade H.; Goldin, Lynn R.; Martinez, Maria M.; Maxwell, M.
Elizabeth; Smith, Anne L.; Guroff, Juliet J.; Kazuba, Diane M.; Nurnberger, John
I. Jr.; Hamovit, Joel; Simmons-Alling, Susan; Muniec, David; Choi, Henry; York,
Carolyn; Robb, Adelaide S.; Gershon, Elliot S.)
Un polimorfismo funcional en la región promotora del gen transportador 5hidroxitriptamina (serotonina) (5-HTT por 5-hidroxytriptamine Transporter),
denominado 5-HTTLPR (por sus siglas en ingles 5-HTT linked polimorphic
region) modifica la transcripción del gen 5-HTT. La variación corta (alelo S)
produce una transcripción de serotonina menos eficiente lo cual podría explicar los
trastornos psiquiátricos. A pesar de una verosimilitud biológica muy fuerte, la
relación entre 5-HTTLPR y el riesgo de trastornos depresivos mayores (TDM) no
se encuentra muy clara. Para aclarar esta relación, llevamos a cabo estudios
moleculares de 5-HTTLPR y TDM y aplicamos técnicas de meta –análisis.
Frecuencias breves del alelo S del 5-HTTLPR basado en un modelo de efectos
aleatorios fue de 42,1 %(Intervalo de Confianza (IC) 95%= 40,5–43,6) y 76,8% (CI
95% = 73,9–79,7) respectivamente. El genotipo SS fue significativamente asociado
con el aumento del riesgo de TDM entre la población (cociente de probabilidades:
1,41; IC 95% 1,15–1,72). A pesar de que el riesgo de desarrollar TDM en
individuos con el genotipo SS del 5-HTTLPR podría no ser considerable, TDM es
una enfermedad que hasta el menor aumento del riesgo se traduce en un exceso de
casos de TDM en la población. De este modo, 5-HTT será un gen candidato
susceptible a desarrollar TDM. (Myles-Worsley, Marina; Dale, Paul; Polloi,
Anthony; Levy, Deborah; Freedman, Robert; Byerley, William)
Los datos de estudios epidemiológicos sugieren que la variabilidad genética en los
rasgos de la personalidad se explica, al menos en parte, por factores genéticos.
Recientemente, un número creciente de estudios de genética molecular han
sugerido la implicación de la serotonina en el sistema de rasgos específicos. El
objetivo de este estudio fue investigar la asociación entre polimorfismos
serotoninérgicos (A 1438G-(rs6311) del gen de HTR2A y VNTR STin2 y 5HTTLPR del gen SLC6A4) y rasgos de personalidad evaluados con el Inventario
de Temperamento y Carácter. Cuatrocientos cuatro voluntarios sanos no
relacionados [50% varones, edad media (desviación estándar) = 40,5 (11,3)] fueron
genotipados utilizando métodos estándar. El test Temperamento de Cloninger y el
Inventario de Caracteres se utilizó para la investigación de temperamento y rasgos
de carácter. Las variantes genéticas estaban en equilibrio de Hardy-Weinberg y las
frecuencias observadas fueron similares en ambos sexos. 5-HTTLPR se asoció con
un efecto directo sobre la orientación directa hacia uno mismo (F = 6,20, P =
0,002), e interactuando con el nivel educativo (F = 3,10, P = 0,016) y A-1438G (F =
3,34, P = 0,011) con respecto a la búsqueda de novedad. VNTR STin2 interactuado
con la edad en relación con la dependencia de recompensa (F = 2,74, P = 0,013) y
con el sexo en relación con la cooperación (F = 5,10, P = 0,007). Además, los
haplotipos de SLC6A4 han tenido efectos significativos en la evitación del daño
(menor en los voluntarios con L12), auto direccionalidad (mayor en los voluntarios
con L12) y auto trascendencia (mayor en los voluntarios con S10). Nuestros
resultados sugieren un fuerte componente genético en rasgos de personalidad que
se manifiesta principalmente a través de efectos de interacción que se producen
entre los factores genéticos solos y entre los factores genéticos y ambientales. (Saiz,
Pilar Alejandra; Garcia-Portilla, Maria P.; Herrero, Rocío; Arango, Celso;
Corcoran, Paul; Morales, Blanca; Bascarán, Maria-Teresa; Alvarez, Victoria;
Coto, Eliecer; Paredes, Begoña; Fernández, Juan M.; Bobes, Julio)
Se ha identificado recientemente una asociación entre un polimorfismo Val66Met
del factor neurotrofico derivado del cerebro y el volumen hipocampal en pacientes
con depresiones graves. Nuestro objetivo es replicar este descubrimiento en
muestras independientes. Incluimos 79 pacientes con episodios de depresión
unipolar graves y 84 individuos sanos de control. Se identifico en todos los
pacientes el polimorfismo Val66Met del factor neurotrofico derivado del cerebro.
Se trazo manualmente el volumen del hipocampo en imágenes de resonancia
magnética de alta definición. Confirmándose lo dicho anteriormente, el volumen
del hipocampo de los pacientes era significativamente menor que el de los
individuos de control. Sin embargo, en ambos grupos, no se vio afectado el
volumen hipocampal por el Val66Met. En conclusión, tanto en pacientes con
depresiones graves como en individuos sanos, no se replico el efecto el Val66Met en
el volumen hipocampal. (Drebing, C.J; Sikela, J.M; Hopkins, J.A; Byerley, W;
Khan, A.S; Leonard, S; Freedman, R.)
Evaluar las asociaciones putativas y controversiales entre tres polimorfismos
comunes (número variable de repeticiones en tandem (uVNTR por sus siglas en
ingles) T941G, y numero variable de repeticiones CA) de monoamina oxidasa A
(MAO A por sus siglas en ingles) y trastornos del animo (trastornos de depresión
grave y trastornos bipolares TB) mediantes estudios de asociación de base y
control y meta análisis publicados sistemáticamente. Nuestro meta análisis
demostró una importante asociación entre uVNTR y trastornos depresivos graves
(cociente de probabilidades= 1,23 (1,02–1,47), P=0,03) y en hombres (cociente de
probabilidades = 1,47 (1,06–2,05), P=0,02). Además encontramos una importante
asociación del polimorfismo CA con el TB (cociente de probabilidades= 1,28 (1,01–
1,62), P=0,04) y en el grupo de mujeres (cociente de probabilidades= 1,36 (1,031–
1,81), P=0,03). Identificamos una asociación significante entre el polimorfismo CA
y el TB para todos los alelos y para los alelos específicos en a6 (cociente de
probabilidades= 1,35 (1,11–1,64), P=0,002) y en las mujeres para todos los alelos y
alelos específicos en a2 (cociente de probabilidad= 0,65 (0,48–0,90), P=0,009), en a5
(cociente de probabilidades= 1,44 (1,04–1,99), P=0,03), y en a6 (cociente de
probabilidades= 1,41(1,12–1,78), P=0,004). Nuestro meta análisis indica que existe
una asociación significante del gen MAO A con trastornos depresivos graves y el
TB, indicando que estos tres polimorfismos del gen MAO A podrían asociarse con
trastornos del animo. Además, nuestro meta análisis sistemático, ha demostrado
que a pesar de que MAO A podría ser un gen candidato común para los trastornos
de animo, diferentes polimorfismos y alelos parecerían desempeñar diferentes
roles en trastornos depresivos graves y TB. (Alexander, R. C.; Duda, J.; Garth, D.;
Vogel, W.; Berrettini, W. H.)
Existen informes que se oponen a la asociación entre un polimorfismo de
nucleótido simple funcional común (rs6295C/G) en el gen del receptor de
serotonina 1A (HTR1A) y trastornos psicológicos. En nuestra investigación
estudiamos asociaciones entre este polimorfismo y síntomas de ansiedad y
depresión en una población de 6445 personas de 20–24, 40–44, y 60–64 años.
También investigamos la posibilidad de interacción del polimorfismo y los factores
ambientales estresantes de la adversidad en la niñez o hechos recientes estresantes
con la ansiedad o depresión. No se encontraron asociaciones significantes entre el
polimorfismo y la ansiedad, depresión o rasgos de la personalidad asociados en las
tres cohortes de edad. No se identificaron interacciones significativas del genmedioambiente entre el polimorfismo y los factores ambientales estresantes en
ansiedad y depresión. No se encontraron asociaciones o interacciones genmedioambiente que involucren al polimorfismo y a los síntomas de ansiedad y
depresión. (Abe, K.; Oda, N.; Ikenaga, K.; Yamada, T.)
El sistema serotoninérgico es considerado como uno de los principales sistemas
involucrados en el desarrollo de diversos trastornos psiquiátricos. El gen en
humanos que codifica para el transportador de serotonina (5HTT) se denomina
SLC6A4 y se encuentra localizado en el cromosoma 17q12.2.Se ha descrito un
polimorfismo funcional en la región promotora del gen (5HTTLPR), el cual
confiere una actividad transcripcional diferencial alelo-dependiente, determinada
por sus dos variantes alélicas: larga o L y corta o S. Desde la perspectiva
conductual, se ha asociado a los individuos portadores del alelo S con una mayor
susceptibilidad para presentar trastornos del afecto, personalidad con rasgos
ansiosos y aumento en la respuesta condicionada al miedo. Estudios in vivo en
humanos, para cuantificar los sitios de unión al 5HTT han mostrado una menor
disponibilidad del 5HTT en el rafé mesencefálico de sujetos portadores del alelo S.
Sin encontrar diferencias en regiones corticales. Asimismo, se ha encontrado una
mayor reactividad amigdalina, ante estímulos afectivos, en los portadores del alelo
S. Hasta el momento, ningún estudio ha evaluado las diferencias en el metabolismo
cerebral basal de acuerdo al genotipo HTTLPR. El objetivo de este estudio fue
comparar la actividad metabólica basal mediante Tomografía por Emisión de
Positrones (PET) entre sujetos homocigotos al alelo funcional S o L. Esto para
determinar las regiones con mayor o menor metabolismo (actividad) de acuerdo a
la variante alélica. Se incluyeron 14 sujetos sin enfermedad psiquiátrica (criterios
DSM-IV) a los cuales se les realizó un PET cerebral con (18) F-fluorodeoxiglucosa.
Todos fueron genotipados para el gen HTTLPR. Las imágenes de PET de los
sujetos S/S (n=8) y L/L (n=6) se seleccionaron para su comparación voxel a voxel
mediante un análisis de covarianza. Se utilizaron como covariables la puntuación
de las subescalas de ansiedad y depresión del SCL-90. Se consideró a priori como
significativas aquellas regiones límbicas con una p-corregida <0.01 con al menos 10
voxeles por grupo (clusters). Además se realizó un análisis de conectividad en
donde se correlacionó (coeficiente de Pearson) el metabolismo regional entre las
áreas cerebrales límbicas con mayores diferencias en el análisis de covarianza. Las
regiones en donde el grupo S/S presentó un metabolismo mayor que el grupo L/L
son: Giro fusiforme izquierdo y derecho, lóbulo anterior del cerebelo izquierdo,
parietal superior derecho y cíngulo posterior derecho, cíngulo anterior izquierdo,
cuerpo del núcleo caudado izquierdo, giro frontal superior izquierdo y derecho,
giro frontal inferior derecho, amígdala temporal izquierda y derecha, giro
temporal superior izquierdo. Por otro lado las regiones en donde el grupo L/L
presentó mayor metabolismo con respecto al S/S son: giro frontal medio izquierdo
y giro frontal superior derecho. El análisis de conectividad entre estructuras
límbicas presentó coeficientes de correlación más elevados en el grupo S/S en
comparación al L/L. Nuestros resultados muestran la presencia de diferencias en el
metabolismo basal entre los sujetos homocigotos al alelo S y L.El análisis de
conectividad muestra mayor acoplamiento en la actividad metabólica de las
estructuras límbicas en los sujetos homocigotos al alelo S. Esto pudiera explicar la
mayor susceptibilidad de los S/S para presentar trastornos del espectro depresivoansioso. Se propone un posible endofenotipo (metabolismo cerebral) asociado a la
expresión de las variantes alélicas del 5-HTTLPR que podría servir como
marcador de susceptibilidad para los trastornos que se han asociado a este
genotipo. (Graff Guerrero, Ariel)
La actividad transcripcional del SLC6A4 está modulada por una región
polimórfica denominada 5-HTTLPR (5-HTT gene-linked polymorphic region)
presente en la región promotora del gen. La 5-HTTLPR está compuesta por un
elemento que se repite varias veces. El número de repeticiones de este elemento,
que determina el tamaño del 5-HTTLPR, define alelos S y L (14 o 16 repeticiones,
respectivamente). Se trata de un polimorfismo (inserción/deleción de 44 bp)
funcional en la región promotora aproximadamente 1kb, 5’ del codon iniciador. 5HTT alelo corto (S, ‘Short’) presenta una 5-HTTLPR más corta, compuesta por 14
elementos repetitivos. Este alelo se ha asociado a una reducción de la transcripción
del gen, que conlleva a una disminución de los niveles de transportador. 5-HTT
alelo largo (L, ‘Large’) presenta una 5-HTTLPR más larga, compuesta por 16
elementos repetitivos. Este alelo se ha asociado a una transcripción del gen y unos
niveles de transportador normales. (Gutierrez y col.)
Se cree que los trastornos depresivos graves (TDG) tienen un factor genético en su
patogénesis. De acuerdo con estudios sobre los TDG, que demuestran una
disminución de la energía cerebral y herencia materna en algunas familias,
surgieron hipótesis sobre si el factor genético surge de la herencia materna del
ADN mitocondrial (ADNmt). Se analizaron 662 linajes en un proyecto de Genética
de la Depresión Recurrente de Aparición Temprana en pares matrilineales y no
matrilineales. Se construyeron los pares para controlar el sexo, la edad y la
contribución de el gen autosomal (tíos paternos vs. tíos maternos). Los individuos
con y sin trastornos del ánimo se contaban y se comparaban con 5 pares diferentes.
Los parientes matrilineales (con la misma secuencia de ADNmt de acuerdo con el
propósito) tenían mayor susceptibilidad a padecer un trastorno de ánimo que los
parientes no matrilineales (con otra secuencia de ADNmt; índice de probabilidad
2,0; intervalo de confianza 95%: 1,5–2,6, P = 3×10−6). Nuestra información
demostró que existe una moderada tendencia materna en cuanto a la
susceptibilidad en el desarrollo de la depresión, indicando que el factor genético
radica en el ADNmt. Por consiguiente, nuestra información fortalece la hipótesis
de que el metabolismo podría estar involucrado en la patogénesis de la depresión.
(Hebebrand, Johannes; Reichelt, Ralf; Körner, Judith)
El trastorno depresivo mayor (TDM) es uno de los principales contribuyentes a la
carga de morbilidad en todo el mundo. Anteriores estudios genéticos han revelado
evidencia significativa de la vinculación de la región CREB1 a los trastornos del
humor entre las mujeres de familias con trastorno depresivo mayor, de aparición
temprana, MDD (RE-TDM), un subtipo grave y familiar de trastorno depresivo
mayor. Resecuencias sistemáticas del gen CREB1 en los miembros afectados de
estas familias han identificado variantes raras de secuencia en las posiciones -656 y
-115 que parecen cosegregar con trastornos del estado de ánimo unipolar en dos
grandes familias multigeneracionales y tres familias nucleares pequeñas,
respectivamente. Los resultados de los experimentos de transfección anteriores que
empleaban las construcciones que contiene la naturaleza de tipo o variante de
promotores de CREB1, junto a un gen reportero de la hipótesis de que el alelo A656 contribuye al desarrollo del trastorno depresivo mayor en las mujeres de
forma selectiva, indica el aumento de la actividad del promotor CREB1 en el
cerebro con líneas de células expuestas a 17 β-estradiol. Experimentos análogos de
transfección revelaron que el G-115 variante de promotor de reducción de la
actividad del promotor en células neuronales CATHa sin importar el ambiente
hormonal, de acuerdo con la observación de que el aumento de riesgo de
trastornos del estado de ánimo unipolar conferidos por este alelo no estaba
limitado por sexo. Los efectos de las variantes del promotor CREB1 en la actividad
del promotor, su influencia en el desarrollo de los trastornos del estado de ánimo y
determinadas características clínicas, y la interacción de su expresión fenotípica
con el sexo parece probable y la relación con el alelo específico del locus CREB1.
(George S. Zubenko, Hugh B. Hughes)
La depresión posparto (PPD) es una patología subdiagnosticada dentro del
capítulo de los trastornos del estado de ánimo tratados, con un impacto negativo
tanto en la madre y la salud del bebé. El objetivo de este estudio es examinar si las
variaciones genéticas en el sistema de neurotransmisores monoaminérgicos, junto
con los factores estresantes del medio ambiente, pueden contribuir al desarrollo de
los síntomas de PPD. En este estudio se incluyeron 275 mujeres. Un cuestionario
con la Escala de Depresión Postnatal de Edimburgo fue recogido a las 6 semanas y
6 meses después del parto. Se investigaros tres polimorfismos funcionales de
genotipo, la catecol-O-metiltransferasa (COMT), Val158Met, transportador de la
monoamina oxidasa A (MAOA) número variable de repeticiones en tándem
(uVNTR) y la serotonina vinculados a la región polimórfica (5HTT-LPR). Los
eventos estresantes en la vida, los factores de estrés de la maternidad y el contacto
psiquiátrico anterior eran considerados como factores de riesgo potenciales. La
COMT-Val158Met se asoció significativamente con los síntomas de PPD a las 6
semanas, pero no a los 6 meses post-parto. Un efecto significativo de interacción
gen-gen estaba presente entre la COMT y MAO-Val158Met uVNTR. En un genambiente modelo multivariado, la COMT-Val158Met, fue positiva en pacientes con
contacto psiquiátrico previo y los factores de estrés de la maternidad se asociaron
significativamente con los síntomas de PPD. Entre aquellos con antecedentes de
problemas psiquiátricos, la COMT-Val158Met y variantes de riesgo 5HTT-LPR se
asociaron con síntomas de PPD, mientras que en la ausencia de contactos
psiquiátricos anteriores, factores de estrés de la maternidad sólo se relacionaban
con los síntomas de PPD. El efecto de la interacción entre los genes y los factores de
estrés ambientales monoaminérgicos es probable que contribuyan a la
vulnerabilidad de PPD. Los diferentes patrones de asociación de acuerdo a
antecedentes de problemas psiquiátricos, de aplicarse, podría ser útil en la
selección de estrategias. (Comasco, Erika; Sylven, Sara M.; Papadopoulos, Fotios
C.; Sundstrom-Poromaa, Inger; Oreland, Lars; Skalkidou, Alkistis)
Los rasgos de la personalidad que se encuentran bajo el control genético, se
asociaron con los genes que se involucran en los sistemas de neurotransmisión
dopaminergicos, serotoninergicos y noradrenergicos, generalmente con resultados
opuestos. Se realizaron pocos estudios que evaluaron la relación con el sistema
glutamatergico y los rasgos de la personalidad. En la familia del gen de los
receptores de glutamato, existe un polimorfismo T/G en el codón 928 del gen del
receptor ionotrópico de glutamato kainato 3 (GRIK3 por sus siglas en ingles) el
cual realiza el cambio de serina a alanina en la posición 310 en la región Nterminal extracelular de la proteína. Este polimorfismo ha sido asociado
últimamente con la susceptibilidad a desarrollar algunas psicosis graves y la
depresión grave (DG). Realizamos un estudio de asociación con 195 individuos
sanos, con el objetivo de evaluar si el polimorfismo funcional Ser310Ala se
relaciona con el desarrollo de rasgos de la personalidad específicos, por ende con la
DG. Los rasgos de la personalidad se midieron de acuerdo con la escala del
Inventario del Temperamento y el Carácter (TCI). Los resultados indicaron que el
alelo Ala en el homocigoto se asocia con puntajes más altos en evitar hacer daño y
subescalas respectivas: subescalas HA1 miedo anticipatorio y HA3 timidez, al igual
que puntajes mas bajos en NS1 excitabilidad exploratoria, SD1 responsabilidad,
SD3 recursos, C3 utilidad y C4 compasión, además de puntajes bajos de autodireccionalidad y cooperatividad. Estos patrones de puntajes de TCI se asemejan
con los observados en pacientes depresivos. Debido al tamaño pequeño de la
prueba, el trabajo representa un estudio piloto y demuestra la primera evidencia
de asociación específica del gen GRIK3 en estos rasgos, indicando el rol que
cumple el sistema glutamatergico en los antecedentes genéticos de los rasgos de la
personalidad humana. (Gorwood, P; Bouvard, M; Mouren-Siméoni, M.C;
Kipman, A; Adès, J.)
Las alteraciones en la función de la serotonina central han sido implicadas en el
comportamiento impulsivo y agresivo. La supresión y polimorfismo de inserción
dentro del promotor del gen transportador de 5-HT (5-HTTLPR) se cree que está
asociado con trastornos del control de impulsos, ansiedad y depresión. El
transportador de la serotonina (5-HTT) es el sitio de acción principal de los
inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). Varios estudios de
depresión mayor han demostrado que el alelo L de 5-HTTLPR se asocia con
mejores efectos antidepresivos ISRS que el alelo S. Se investiga la asociación entre
la respuesta de la impulsividad con el tratamiento con fluoxetina y el polimorfismo
5-HTTLPR en 49 pacientes con trastornos de personalidad. Además, se estudiaron
los genes TPH1, 5HT1B y polimorfismos de los receptores 5HT2C como
predictores de la respuesta en esta población. Los resultados revelaron que los
pacientes con el genotipo L / L de 5-HTTLPR tenían una mejor respuesta de
manera significativa a la fluoxetina en comparación con los portadores del alelo S,
evaluada sobre la base del total y la subescala de agresión y la escala modificada de
agresión abierta. No hubo asociaciones significativas entre la fluoxetina y la
respuesta sobre los grupos de genotipos TPH1 (A218C) (-6525 Un G>) (-5806 G>
T), HTR1B (G861C) y HTR2C (G68C). Como el genotipo S se asocia con una peor
respuesta a los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina en la
depresión, la mayor respuesta en bulimia nerviosa y trastorno límite de
personalidad, podría representar un fondo común para la respuesta biológica a los
ISRS. (Silva, Hernán; Iturra, Patricia)
La psicopatía y sus rasgos relacionados, especialmente la disfunción emocional que
se caracteriza por la falta de respuesta emocional, se cree que son de origen
genético, pero estudios de genética molecular aún no se han realizado. Variantes
genéticas que afectan a la COMT, MAOA y la actividad 5HTT se han ligado
previamente a la conducta antisocial. Los objetivos de este estudio fueron evaluar
si estas variantes genéticas están vinculadas con los rasgos de psicopatía en el
trastorno de hiperactividad por déficit de atención (TDAH). Los adolescentes
fueron objeto de seguimiento 5 años luego de un diagnóstico de TDAH. Fueron
genotipados con variable MAOA 30-pb de repeticiones en tándem, SLC6A4
inserción / deleción de 44pb y variantes de COMT Val158Met. Las tres variantes
genéticas se asociaron con disfunción emocional, MAOA y variantes 5HTT se
asociaron con las puntuaciones totales de psicopatía. Los resultados no fueron
explicados por los trastornos de conducta asociados. Los resultados sugieren que
las variantes específicas de los genes influyen en los rasgos de psicopatía en el
TDAH. (Fowler, Tom; Langley, Kate)
Se asoció la variación en el gen catecol O-metiltransferasa (COMT por sus siglas
en ingles) con el comportamiento antisocial en poblaciones con trastorno por
déficit de atención con hiperactividad (TDAH). Este estudio examinó si el COMT
podría predecir el comportamiento antisocial en personas con niveles altos de
problemas de comportamiento, no necesariamente TDAH. Además, debido a
estudios previos que indicaban que el COMT podría asociarse con el TDAH en
hombres, se examinó si había relación entre COMT y los síntomas de TDAH. Este
estudio evaluó si la variación en tres polimorfismos del gen COMT podría
pronosticar síntomas de trastornos de conducta y TDAH en 174 adolecentes
delincuentes presos. El alelo Val del polimorfismo Val158Met se asocio
significativamente con diagnósticos y síntomas del trastorno de conducta, mientras
que el alelo Met se asocio con los síntomas de TDAH. El polimorfismo Val158Met
del gen COMT indica una relación compleja con problemas de conducta,
influenciando al trastorno de conducta y a los síntomas del TDAH en dirección
opuesta en población de alto riesgo. (Nöthen, M. M.; Wildenauer, D.; Cichon, S.;
Schwab, S.; Kramer, R.; Hallmayer, J.; Maier, W.; Lichtermann, D.; Minges, J.;
Lanczik, M.; Rietschel, M.; Körner, J.; Ertl, M. A.; Fimmers, R.; Ackenheil, M.;
Propping, P.)
Se implicó la interrupción en la función de la serotonina central con el
comportamiento agresivo e impulsivo. Se cree que un polimorfismo de
supresión/inserción en el gen 5-HT promotor del transportador (5-HTTLPR por
sus siglas en ingles) se asociaría con el control de los impulsos, ansiedad y
depresión. El transportador de serotonina (5-HTT) es el principal sitio de accion
para los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). Varios
estudios sobre la depresión grave demostraron que el alelo L del 5-HTTLPR se
asocia con mejores efectos antidepresivos ISRS que el alelo S. Este estudio
investiga la asociación entre la respuesta de la impulsividad al tratamiento con
fluoxetina y el polimorfismo 5-HTTLPR en 49 pacientes con trastorno de
personalidad. Además estudiamos polimorfismos en receptores TPH1, 5HT1B y
5HT2C como indicador de la respuesta en la población. Los resultados demuestran
que pacientes con genotipo L/L del 5-HTTLPR tenían una mejor respuesta a la
fluoxetina cuando se compararon los alelos S de los portadores, debido a que se
evaluó sobre las bases de un total (P<0, 05) y subescala de Agresión (P<0,01) el
porcentaje del puntaje de la Escala de la Agresión Manifiesta cambió. No se
encontraron asociaciones significativas entre la respuesta a la fluoxetina y los
grupos genotípicos TPH1 (A218C) (−6525 A>G) (−5806 G>T), HTR1B (G861C) y
HTR2C (G68C). Este es el primer estudio en evaluar la asociación entre estos
polimorfismos y el efecto anti-impulsivo de fluoxetina en trastornos de
personalidad. Debido a que el genotipo S se asocia con respuestas pobre a
inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina en depresiones graves,
bulimia nerviosa y trastorno de personalidad límite, podría representar un
antecedente biológico para la respuesta a ISRS. (Egeland, Janice A.; Sussex, James
N.; Endicott, Jean; Hostetter, Abram M.; Offord, David R.; Schwab, John J.;
Allen, Cleona R.; Pauls, David L.)
La glucógeno sintasa quinasa 3 (GSK3) es un componente downstream del sistema
Wnt y estudios recientes reportaron niveles anormales de GSK-3beta en
esquizofrenia. En una prueba con 147 pacientes con esquizofrenia y 212 individuos
sanos, analizamos 2 SNP en la posición -1727 A/T y -50 C/T y un polimorfismo
repetido (CAA)(n) en el intron 1 del gen. Los resultados demostraron que la
distribución alelica, genotípica y haplotipica para estos tres polimorfismos
estudiados, no diferían entre pacientes con esquizofrenia en general y los sujetos de
control. Sin embargo en pacientes con el subtipo de esquizofrenia paranoide,
encontramos que los heterocigotos (CAA)(3)/(CAA)(5) eran representados con mas
frecuencia. A pesar de que nuestros resultados fueron tomados de pruebas
pequeñas, sostuvieron que GSK-3beta parecía estar involucrado en un subtipo de
pacientes con esquizofrenia, pero no con la esquizofrenia en general. En
conclusión, podríamos especular que este gen podría relacionarse con
características de trastornos psicóticos más que con la esquizofrenia en si.
(Burgert, E; Crocq, M.A.; Bausch, E; Macher, J.P; Morris Rosendahl, D.J.)
Tipificación de isoformas de APOE, presencia de genotipo APOE E2/E4, ya que se
considera al alelo E3 como protectivo contra la ansiedad, o sea que la ausencia de
este alelo estaría presente en los genotipos predispuestos a contraer trastornos de
ansiedad.
Polimorfismo en el gen del transportador de serotonina 5HTTLPR, polimorfismo
5HTTLPR S/L, ya que se considera que la presencia de los alelos largos L son
protectivos contra la ansiedad y la depresión y la presencia de los alelos cortos S
predisponen a la depresión mayor, por lo que el genotipo S/L sería predisponente
para adquirir trastornos de ansiedad.
Polimorfismo en el gen 5HTR1A, polimorfismo 5HTR1A C1019G, predisponente a
contraer trastornos de ansiedad generalizada por disfunción del subtipo 1A del
receptor de serotonina.
Polimorfismo en el intrón 2 del promotor del gen de serotonina, genotipo
5HTTVNTR 12/12, donde la repetición de bases en tandas 12/12 sería
predisponente para la presencia de trastornos de ansiedad, ya que la repetición de
tandas 10/10 sería la protectiva.
Polimorfismo en el gen de la colecistoquinina, polimorfismo CCKAR C36T,
presente en la predisposición para desencadenar trastornos de pánico y trastornos
obsesivos compulsivos. Los análisis de segregación sugieren un mecanismo de
transmisión genética de tipo dominante con penetrancia incompleta. Los estudios
de ligación indican una alteración en el cromosoma 4p.
Polimorfismos en el gen 5HTR1A, polimorfismo 5HTR1A C6295G, este gen
codifica para el subtipo 1A del receptor de serotonina y estaría vinculado a la
predisposición a desarrollar trastornos de ansiedad generalizada y trastornos
fóbicos.
Polimorfismo en el gen 5HTR3A, polimorfismo 5HTR3A C178T, este gen codifica
para el subtipo 3A del receptor de serotonina, y este polimorfismo está presente en
pacientes femeninas con conductas de evitación de daño y ansiedad.
Polimorfismo en el gen 5HTR2A, polimorfismo 5HTR2A T102C, este gen codifica
para el subtipo 2A de los receptores de serotonina y esta vinculado a las conductas
impulsivas y a las tendencias suicidas.
Deleción 13bp en el exón 1 del gen D4 que codifica para los subtipos 4 de los
receptores de dopamina, en pacientes buscadores de sensaciones, que adquieren
conductas peligrosas, ansiosas y anticipatorias. (Welch H; Burke W)
La investigación implica el alelo A1 del gen del receptor de dopamina D2 (DRD2) y
la presencia del polimorfismo Taq1A en la susceptibilidad de la depresión y la
ansiedad. Estudios recientes sugieren que los niños con el alelo A1 del gen puede
recibir una paternidad positiva, y que los efectos de este gen en los síntomas del
niño pueden ser moderados por los padres. Hemos tratado de replicar y ampliar
estos resultados a través de medidas de comportamiento en una muestra no clínica
de niños pequeños. En una muestra de 473 niños en edad preescolar y sus madres,
medidas estructuradas de entrevista clínica y los informes de los síntomas de la
madre del niño han sido recogidos, y las observaciones estandarizadas de las
interacciones entre padres e hijos ha sido llevada a cabo. Se encontró una
asociación entre el alelo DRD2 A1 y síntomas de la depresión y la ansiedad usando
métodos de entrevista e informes de los padres. Como en informes anteriores, los
niños con el alelo A1 DRD2 recibieron menos apoyo de sus padres y se muestran
los niveles más altos de emocionalidad negativa durante las interacciones entre
padres e hijos. Las pruebas de la mediación y moderación se llevaron a cabo. Se
encontró asociación entre el alelo DRD2 A1 y principios emergentes de síntomas
ansiosos y depresivos en una muestra comunitaria de niños en edad preescolar, y la
evidencia de una correlación gen-ambiente y la moderación del efecto principal del
genotipo del niño sobre los síntomas del niño por los padres. (Hayden, P. Isabel,
Klein, Daniel N.; Dougherty, R. Lea; Olino, Thomas M.; Laptook, Rebecca S.;
Dyson, Margaret W.; Bufferd, Sara J.; Durbin, Emily C.; Sheikh, Haroon I.;
Singh, Shiva M.)
El trastorno de pánico (TP) es un trastorno psiquiátrico que ocurre con mayor
frecuencia en mujeres que en hombres. Múltiples variantes comunes y/o poco
comunes en el genoma contribuyen a la etiología compleja del trastorno. Se indicó
que el neuropeptido colecistokinina (CCK) y su receptor (sistema CCK) están
involucrados con la patogénesis de TP.
Examinamos el promotor, exón, los límites de exón-intron de los genes que
codifican el CCK y sus receptores (CCKAR and CCKBR) debido a variaciones en
187 pacientes con TP y 277 individuos de control. Hasta 1342 pacientes de control
sanos adicionales fueron examinados por alguna de las variaciones. Se analizó una
variación del intrón del gen CCK para un Splicing alternativo a través de un
ensayo de captura de exones.
Se descubrió que una variante promotora (−36C > T; rs1799923) y el polimorfismo
del intrón 1 (IVS1-7C > G; rs754635) en el gen CKK protege de el TP (P<0,05). La
variación del intrón 1 no pareció alterar la unión del gen. Ninguna de todas las
otras variaciones mostró asociaciones con el TP, pero dos marcadores de
haplotipos ((rs1800855/rs1800857) en el gen CCKAR protegía a las mujeres del TP
(P=0,004). También encontramos dos variaciones raras, sin sentido, en el gen
CCKBR (Lys329Asn y Pro446Leu) en dos y un paciente respectivamente.
Los resultados indican que el sistema CCK podría desempeñar un rol importante
en la patogénesis del TP, con alelos susceptibles tanto para proteger como para
contribuir con la enfermedad. Ambas variantes, las comunes y las raras, parecen
estar involucradas. La relación del sistema CCK podría contribuir con el aumento
de la prevalencia de TP en mujeres. (Blacker, D.; Tsuang, M. T.)
Se observó previamente que una familia cosegrega una inversión pericéntrica inv.
(3) (p14: q21), con una afección de desarrollo temprana, que se caracteriza por un
comportamiento impulsivo y un déficit intelectual. El punto de ruptura de la
inversión yace dentro del DOCK3 y SLC9A9 en el brazo P y el brazo Q,
respectivamente. De acuerdo con este estudio, los genes fueron seleccionados para
ser evaluados en un estudio de asociación de base familiar de trastorno de déficit
de atención e hiperactividad (TDAH).
Se colectaron la Escala para Valoración de los Familiares (CPRS por sus siglas en
ingles) /Maestros (CTRS por sus siglas en ingles) de Conners sobre los síntomas de
TDAH y también las medidas de las Prueba del Desempeño Continuo (CPT por
sus siglas en ingles). Además se analizó un número mínimo de polimorfismos de
nucleótidos simple marcados en cada gen. El análisis se llevo a cabo con familias
con TP. Se utilizó el programa QTDT, y se evaluó si cada SNP marcado se
relacionaba con el puntaje T de la las subescalas del Manual Diagnóstico y
Estadístico de los Trastornos Mentales, cuarta edición (DSM-IV por sus siglas en
ingles) de acuerdo con CTRS y CPRS, y 5 medidas CPT. Luego de multiples
evaluaciones, un SNP en el 3´ UTR (región sin traducir) del SLC9A9, rs1046706 se
asocio significativamente (falso descubrimiento valor Q <0,05) con los puntajes de
la hiperactividad/impulsividad del DSM-IV y subescalas de síntomas totales de
acuerdo con el CTRS y errores de comisión en el CPT. Además, un SNP intronico
SLC9A9, rs2360867, se asoció significativamente con errores de comisión.
Nuestros resultados indican que SLC9A9 podría relacionarse con los síntomas de
hiperactividad e impulsividad de TP, y el trastorno de SLC9A9 podrá ser el
responsable del fenotipo de comportamiento observado en la familia. Es
interesante la asociación con SLC9A9 ya que se la implicó con el estudio de
asociación del genoma completo para el TP. Se garantizan futuros estudios sobre el
rol que desempeña SLC9A9 en el TP y otros trastornos de comportamiento.
(Byerley, W.; Plaetke, R.; Hoff, M.; Jensen, S.; Leppert, M.; Holik, J.; Reimherr,
F.; Wender, P.; Waldo, M.; Myles-Worsley, M.; Freedman, R.; O'Connell, P.)
La investigación reciente cuestiona al polimorfismo de catecol-O-metiltransferasa
(COMT) Val108/158Met en la sensibilidad al estrés, a través de la modulación de
la función del eje hipotalámico-pituitario-adrenal (HPA). En las muestras sanas, la
homocigosidad Met ha sido asociada con una mayor actividad del eje HPA (por
ejemplo, cortisol) y la sensibilidad de estrés, aunque los resultados son mixtos entre
las muestras clínicas. Hasta la fecha, no existen informes de referencia o el examen
de los cambios longitudinales en la actividad HPA en función del genotipo COMT
en la juventud. Este estudio probó la hipótesis de que el genotipo COMT podría
estar asociado con la secreción de cortisol en condiciones normales y adolescentes
en situación de riesgo, específicamente, que el genotipo COMT podría estar
vinculado de una manera dosis-respuesta con los homocigotos. Además, este
estudio examinó la relación entre el genotipo COMT con los cambios
longitudinales en el cortisol. Este estudio examinó la asociación de la COMT con el
cortisol salival en un período de 1 año en adolescentes sanos y en riesgo clasificados
con el Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales, Cuarta
Edición, Revisado usando diagnósticos del Eje II. Los resultados indicaron
mayores niveles de cortisol para los homocigotos Met (en comparación con los
heterocigotos y homocigotos Val) al año de seguimiento, lo que sugiere que la
COMT se encuentra asociada con las diferencias en la secreción del cortisol
durante la adolescencia. Los hallazgos se discuten en relación con el genotipo
COMT como un indicador potencial genético de riesgo psiquiátrico que modula los
cambios evolutivos en la actividad del eje HPA. (Walder, Deborah J.; Trotman,
Hanan D.; Cubells, Joseph F.; Brasfield, Joy; Tang, Yi-Lang; Walker, Elaine F.)
Los datos de estudios epidemiológicos sugieren que la variabilidad genética en los
rasgos de la personalidad se explica, al menos en parte, por factores genéticos.
Recientemente, un número creciente de estudios de genética molecular han
sugerido la implicación de la serotonina en el sistema de rasgos específicos. El
objetivo de este estudio fue investigar la asociación entre polimorfismos
serotoninérgicos [A 1438G-(rs6311) del gen de HTR2A y VNTR STin2 y 5HTTLPR del gen] SLC6A4 y rasgos de personalidad evaluados con el Inventario
de Temperamento y Carácter. Cuatrocientos cuatro voluntarios sanos no
relacionados [50% varones, edad media (desviación estándar) = 40,5 (11,3)] fueron
genotipados utilizando métodos estándar. El test Temperamento de Cloninger y el
Inventario de Caracteres se utilizó para la investigación de temperamento y rasgos
de carácter. Las variantes genéticas estaban en equilibrio de Hardy-Weinberg y las
frecuencias observadas fueron similares en ambos sexos. 5-HTTLPR se asoció con
un efecto directo sobre la orientación directa hacia uno mismo (F = 6,20, P =
0,002), e interactuando con el nivel educativo (F = 3,10, P = 0,016) y A-1438G (F =
3,34, P = 0,011) con respecto a la búsqueda de novedad. VNTR STin2 interactuado
con la edad en relación con la dependencia de recompensa (F = 2,74, P = 0,013) y
con el sexo en relación con la cooperación (F = 5,10, P = 0,007). Además, los
haplotipos de SLC6A4 han tenido efectos significativos en la evitación del daño
(menor en los voluntarios con L12), auto direccionalidad (mayor en los voluntarios
con L12) y auto trascendencia (mayor en los voluntarios con S10). Nuestros
resultados sugieren un fuerte componente genético en rasgos de personalidad que
se manifiesta principalmente a través de efectos de interacción que se producen
entre los factores genéticos solo y entre los factores genéticos y ambientales. (Saiz,
Pilar Alejandra; Garcia-Portilla, Maria P.; Herrero, Rocío; Arango, Celso;
Corcoran, Paul; Morales, Blanca; Bascarán, Maria-Teresa; Alvarez, Victoria;
Coto, Eliecer; Paredes, Begoña; Fernández, Juan M.; Bobes, Julio)
Existen informes que se oponen a la asociación entre un polimorfismo de
nucleótido simple funcional común (rs6295C/G) en el gen del receptor de
serotonina 1A (HTR1A) y trastornos psicológicos. En nuestra investigación
estudiamos asociaciones entre este polimorfismo y síntomas de ansiedad y
depresión en una población de 6445 pacientes de 20–24, 40–44, y 60–64 años.
También investigamos la posibilidad de interacción del polimorfismo y los factores
ambientales estresantes de la adversidad en la niñez o hechos recientes estresantes
con la ansiedad o depresión. No se encontraron asociaciones significantes entre el
polimorfismo y la ansiedad, depresión o rasgos de la personalidad asociados en las
tres cohortes de edad. No se identificaron interacciones significativas del genmedioambiente entre el polimorfismo y los factores ambientales estresantes en
ansiedad y depresión. No se encontraron asociaciones o interacciones genmedioambiente que involucren al polimorfismo y a los síntomas de ansiedad y
depresión. (Abe, K.; Oda, N.; Ikenaga, K.; Yamada, T.)
Para los genetistas, la timidez se traduce en una sigla: 5-HTTLPR, la variante de
un gen que, cuando se encuentra presente en al ADN de una persona, se plasma en
un conjunto de comportamientos que los psicólogos etiquetan como timidez. El que
tiene este gen se comporta de una forma más inhibida con sus compañeros, no
consigue relacionarse bien con los demás y corre el riesgo de marginarse. Más aún,
de adulto tiene muchas probabilidades de convertirse en una persona ansiosa y
solitaria. La investigación se realizó sobre 49 niños de edades comprendidas entre
los siete y los nueve años. En la primera fase, los investigadores siguieron, durante
todo un año, a los niños definiendo su grado de timidez en el ámbito social. Al
mismo tiempo, se secuenció y analizó su ADN, utilizando simples muestras de
saliva. En la segunda fase, los expertos estudiaron la actividad cerebral de los niños
en respuesta a ciertos estímulos. Valoraron especialmente sus reacciones ante
imágenes de rostros, presentados en forma de videojuegos, que expresaban
diferentes sentimientos. Por ejemplo, de alegría, rabia u hostilidad. Pues bien,
todos los niños, independientemente de su predisposición genética, expresaban, por
medio de su actividad cerebral, aceptación ante los rostros alegres. Pero sólo los
niños tímidos, es decir, los poseedores de la citada variante del gen, reaccionaban
de forma anormal ante los rostros con expresiones hostiles. «El cerebro de los
niños tímidos que poseen una variante especial del gen llamado 5-HTTLPR
reaccionan de una forma diferente respecto a la media de sus compañeros cuando,
se les enseñan rostros que expresan hostilidad. En otras palabras, los niños más
tímidos tienen una menor habilidad para identificar las señales sociales y utilizan
las informaciones que les llegan del ámbito externo de una forma diferente a la de
los demás niños», explica el autor del estudio. Si el ambiente es favorable, un niño
tímido podrá modificar su actitud y prepararse para afrontar los estímulos
externos sin temor y sin ansiedad. Para los niños tímidos es suficiente un ambiente
familiar cálido, que le haga sentir al niño lo que vale. Pero precisamente porque la
timidez es genética a menudo también los padres son tímidos. De ahí que, en
muchas ocasiones sea indispensable una intervención precoz. Porque,
abandonados a su suerte, casi la mitad de los niños tímidos se tornan adultos
ansiosos, que tienen dificultades a la hora de afrontar la vida cotidiana.
(Fobiasocial.net)
El sistema serotoninérgico es considerado como uno de los principales sistemas
involucrados en el desarrollo de diversos trastornos psiquiátricos. El gen en
humanos que codifica para el transportador de serotonina (5HTT) se denomina
SLC6A4 y se encuentra localizado en el cromosoma 17q12.2.Se ha descrito un
polimorfismo funcional en la región promotora del gen (5HTTLPR), el cual
confiere una actividad transcripcional diferencial alelo-dependiente, determinada
por sus dos variantes alélicas: larga o L y corta o S. Desde la perspectiva
conductual, se ha asociado a los individuos portadores del alelo S con una mayor
susceptibilidad para presentar trastornos del afecto, personalidad con rasgos
ansiosos y aumento en la respuesta condicionada al miedo. Estudios in vivo en
humanos, para cuantificar los sitios de unión al 5HTT han mostrado una menor
disponibilidad del 5HTT en el rafé mesencefálico de sujetos portadores del alelo S.
Sin encontrar diferencias en regiones corticales. Asimismo, se ha encontrado una
mayor reactividad amigdalina, ante estímulos afectivos, en los portadores del alelo
S. Hasta el momento, ningún estudio ha evaluado las diferencias en el metabolismo
cerebral basal de acuerdo al genotipo HTTLPR. El objetivo de este estudio fue
comparar la actividad metabólica basal mediante Tomografía por Emisión de
Positrones (PET) entre sujetos homocigotos al alelo funcional S o L. Esto para
determinar las regiones con mayor o menor metabolismo (actividad) de acuerdo a
la variante alélica. Se incluyeron 14 sujetos sin enfermedad psiquiátrica (criterios
DSM-IV) a los cuales se les realizó un PET cerebral con (18) F-fluorodeoxiglucosa.
Todos fueron genotipados para el gen HTTLPR. Las imágenes de PET de los
sujetos S/S (n=8) y L/L (n=6) se seleccionaron para su comparación voxel a voxel
mediante un análisis de covarianza. Se utilizaron como covariables la puntuación
de las subescalas de ansiedad y depresión del SCL-90. Se consideró a priori como
significativas aquellas regiones límbicas con una p-corregida <0.01 con al menos 10
voxeles por grupo (clusters). Además se realizó un análisis de conectividad en
donde se correlacionó (coeficiente de Pearson) el metabolismo regional entre las
áreas cerebrales límbicas con mayores diferencias en el análisis de covarianza. Las
regiones en donde el grupo S/S presentó un metabolismo mayor que el grupo L/L
son: Giro fusiforme izquierdo y derecho, lóbulo anterior del cerebelo izquierdo,
parietal superior derecho y cíngulo posterior derecho, cíngulo anterior izquierdo,
cuerpo del núcleo caudado izquierdo, giro frontal superior izquierdo y derecho,
giro frontal inferior derecho, amígdala temporal izquierda y derecha, giro
temporal superior izquierdo. Por otro lado las regiones en donde el grupo L/L
presentó mayor metabolismo con respecto al S/S son: giro frontal medio izquierdo
y giro frontal superior derecho. El análisis de conectividad entre estructuras
límbicas presentó coeficientes de correlación más elevados en el grupo S/S en
comparación al L/L. Nuestros resultados muestran la presencia de diferencias en el
metabolismo basal entre los sujetos homocigotos al alelo S y L. El análisis de
conectividad muestra mayor acoplamiento en la actividad metabólica de las
estructuras límbicas en los sujetos homocigotos al alelo S. Esto pudiera explicar la
mayor susceptibilidad de los S/S para presentar trastornos del espectro depresivoansioso. Se propone un posible endofenotipo (metabolismo cerebral) asociado a la
expresión de las variantes alélicas del 5-HTTLPR que podría servir como
marcador de susceptibilidad para los trastornos que se han asociado a este
genotipo. (Graff Guerrero, Ariel)
La asociación entre la variante de una baja actividad de un polimorfismo en la
región del control transcripcional del transportador de la serotonina (5-HTTLPR)
y el neuroticismo o la evitación del daño fue encontrada en varios pero no en todos
los estudios. Los autores de esta investigación, han analizado la influencia de las
variantes 5-HTTLPR en los trastornos de la personalidad. Se estudiaron a los
pacientes con trastornos de la personalidad (N=320) y a los voluntarios sanos
(N=281) mediante el Inventario de la Personalidad Revisado NEO y el
Cuestionario de la Personalidad Tridimensional. Todos eran genotipados para las
variantes 5-HTTLPR. No se detectaron ningunas diferencias en la distribución del
genotipo 5-HTTLPR entre los pacientes con los trastornos de la personalidad de
tipo cluster B y C y los sujetos comparados. En contraste, entre los pacientes con
un diagnóstico de cluster C, los portadores del alelo corto de baja actividad del 5HTTLPR exhibieron puntuaciones más altas de neuroticismo que los no
portadores. Estos resultados apoyan la teoría de que no existe asociación general
entre el 5-HTTLPR y los rasgos relacionados con la ansiedad y que los efectos
genéticos diferenciales y/o las interacciones ambientales del gen son probablemente
operativos en subpoblaciones clínicas distintas. (Christian P. Jacob; A. Strobel; K.
Hohenberger; T. Ringel; L. Gutknecht; A. Reif; B. Brocke; K.P. Lesch.)
Tipificación de isoformas de APOE, genotipo APOE E2/E4, donde la ausencia del
alelo E3 caracteriza la presencia de ansiedad, obsesiones y compulsiones.
Polimorfismos en el gen 5HTR2A, polimorfismo 5HTR2A T102C, en sujetos
impulsivos, compulsivos, ansiosos y obsesivos.
Polimorfismos en el gen DRD1, polimorfismo DRD1 T800C, caracterizados por
conductas agresivas e impulsivas con ideas rumientes y obsesivas.
Polimorfismos en el gen 5HTR2A, polimorfismo 5HTR2A A1438G, en personas
con desarrollo de rituales, ideas obsesivas y conductas compulsivo impulsivas.
Polimorfismos en el gen del transportador de serotonina 5HTTLPR, genotipo
5HTTLPR S/L, en sujetos obsesivos, compulsivos y ansiosos.
Polimorfismos en el intrón 2 del gen 5HTTVNTR, genotipo 5HTTVNTR 9/12,
relacionados con conductas rígidas, autoexigentes, obsesivas y compulsivas, con
desarrollo de rituales. Polimorfismos en el gen 5HTR1A, polimorfismo 5HTR1A
C1019G, en sujetos con ideas obsesivas y conductas compulsivas.
Polimorfismos en los genes 5HTR2C, polimorfismo 5HTR2C C759T, polimorfismo
en el gen 5HTR2C, polimorfismo 5HTR2C G697C, polimorfismo en el gen
5HTR2A, polimorfismo 5HTR2A H452T, y polimorfismo en el gen SLITRK1,
polimorfismo SLITRK1 G647A, todos ellos relacionados con el desarrollo del
trastorno obsesivo compulsivo. (Hall M; Stephen S)
El trastorno del espectro autista (TEA) generalmente muestra síntomas obsesivos
repetitivos, característicos del trastorno obsesivo-compulsivo (TOC). La función
del glutamato ha sido identificada como riesgosa tanto para el TEA como para el
TOC. Diez polimorfismos de nucleótido simple(SNPs por sus siglas en ingles) en
9p24 y 11p12-p13 que contienen genes transportadores de glutamato SLC1A1 y
SLC1A2 y su region vecina, fueron analizados en 175 pacientes con el TEA y 216
individuos de control de origen, utilizando PCR en tiempo real o secuencia directa.
De acuerdo con el proyecto genoma del autismo, la asociacion mas fuerte fue
detectada con rs1340513 en el gen JMJD2C en el 9p24.1 (P=0,007; corregido
P=0,011) que es el mismo SNP asociado con el autismo infantil (P=0, 0007).
Ninguna asociacion fue detectada en el 11p12-p13 con TEA. La asociacion mas
fuerte en el TOC fue encontrada en el rs301443 (P=0, 000067) que radica entre
SLC1A1 y JMJD2C en el 9p24. En resumen, nuestros resultados evidencian un
posible locus en comun para el TEA Y el TOC en el 9p24. Creemos que el area
puede representar la region de los síntomas obsesivos repetitivos del TEA.
(Kantojärvi, Katri; Onkamo, Päivi; Vanhala, Raija; Alen, Reija; Hedman, Minttu;
Sajantila, Antti; Nieminen-von Wendt, Taina; Järvelä, Irma)
El sindrome de Gilles de la Tourette (GTS) es un trastorno crónico
neuropsiquiátrico caracterizado por tics motores y vocales. La evidencia
epidemiológica apoya la importancia de factores genéticos en la susceptibilidad a la
enfermedad, mientras que los estudios farmacológicos y de neuroimagen han
sugerido un defecto en el sistema de la dopamina. El receptor de dopamina D2 y
sus genes (DRD2) se asocia con GTS y los fenotipos relacionados. Aquí, evaluamos
la asociación genética entre DRD2 y GTS en una muestra de una población.
Determinamos el genotipo de nueve polimorfismos de nucleótido único (SNPs) en
toda la región del gen DRD2 en 69 GTS los pacientes y sus familias nucleares se
llevó a cabo tanto el análisis de SNP y desequilibrios en la transmisión de
haplotipos. La evidencia de la asociación se encontró en tres SNP (rs6279,
rs1079597 y rs4648318) y en cinco SNP por marcadores de haplotipos que
comprende tanto rs6279 y rs1079597. Nuestros hallazgos replican la asociación de
DRD2 y GTS, y son compatibles con la conexión entre el sistema propuesto de la
dopamina y la enfermedad neuropsiquiátrica GTS. (Herzberg, Ibi; ValenciaDuarte, Ana Victoria; Kay, Victoria A.; White, Daniel J.; Müller, Heike; Rivas,
Isabel C.; Mesa, Sandra Catalina; Cuartas, Mauricio; García, Jharley; Bedoya,
Gabriel; Cornejo, William; Ruiz-Linares, Andrés; Kremeyer, Barbara)
El Síndrome de Gilles de la Tourette (SGT) –MIM 137580– es un trastorno
neuropsiquiátrico complejo que se debe a la alteración de los neurotransmisores en
el circuito pre frontal-límbico-ganglio basal. Se postulo la herencia multifactorial o
poligénica; sin embargo, todavía no se ha identificado ningún gen susceptible que
lo confirme. Debido a que los estudios con neuroimagenes indicaron que las
disfunciones dopaminergicas y serotoninergicas en el SGT son un factor
importante en la liberación de dopamina, se llevo a cabo un genotipado de
polimorfismos comunes en el receptor serotoninergico (HTR1A: C-1019G;
HTR2A: T102C, His452Tyr, A-1438G; HTR2C: C-759T, G-697C) y en genes
transportadores (SLC6A4) en 87 pacientes con SGT y 311 individuos de control.
Encontramos una asociación significativamente nominal entre los polimorfismos
en HTR2C y el SGT, la cual era más pronunciada en pacientes hombres. Los
análisis sobre futuros polimorfismos serotoninergicos, no mostró resultados. Una
modificación en el funcionamiento de este polimorfismo promotor podría
contribuir con la interacción compleja de la serotonina y la dopamina y luego con
la manifestación de SGT. (Colombo, Mark; Cox, Gary; Dunner, David L.)
Straub et al. en el año 2002 encuentran una región de susceptibilidad para la
esquizofrenia en un locus del gen DTNBP1. Se han propuesto cinco hipótesis
acerca de la participación de la proteína disbindina en la genésis de la
esquizofrenia. Seis marcadores en DTNBP1 se han genotipado, mediante
espectroscopia de masa en una muestra de 663 personas con esquizofrenia. Treinta
y ocho marcadores con antepasados fueron genotipados en esta muestra para
inferir las proporciones de la ascendencia. Diplotipo, haplotipo, genotipo, y la
frecuencia de las distribuciones alélicas se compararon entre los casos y controles,
el control para la estratificación de la población posible, mezcla y efectos
específicos, el sexo y la interacción de los efectos, utilizando un análisis de
regresión logística. Las comparaciones de casos y controles convencionales
mostraron que los genotipos de P1578 (rs1018381) y P1583 (rs909706) eran
nominalmente asociados con la esquizofrenia. El análisis de regresión mostró que
el diplotipo común (ACCCTT / o GCCGCC GCCGCC / GCCGCC) y los efectos
de interacción de los haplotipos GCCGCC × GCCGCC afectaban
significativamente el riesgo de esquizofrenia. Este estudio demuestra que DTNBP1
es un gen de riesgo para la esquizofrenia. (Zuo, Lingjun; Luo, Xinguang).
Los genes del receptor de serotonina son objetivos importantes de los antipsicóticos
convencionales y atípicos, y pueden ser relevantes para la actividad antipsicótica y
las reacciones adversas. Se ha demostrado que la gran potencia sobre los
receptores 5-HT2 también puede estar asociada con la capacidad de moderar los
efectos secundarios extrapiramidales (EPS). Además, la neurotransmisión
serotoninérgica juega un papel importante en la alimentación, y está implicada en
la sintomatología relacionada con el síndrome metabólico, incluyendo obesidad,
diabetes e hiperlipidemia. Este estudio fue diseñado para investigar la hipótesis de
que los genes de serotonina juegan un papel en la mediación inducida por
reacciones adversas de los antipsicóticos, incluyendo EPS, discinesia tardía, la
obesidad y la diabetes. Los polimorfismos en el 5-HT2A (102 (T / C), His452Tyr),
5-HT2C (Cys23Ser, -759 (C / T), -995 (G / E), TPH2 (-366 (C / T), - 8933 (A / G) y
5-HTT (LPR, -15.370 (A / G) se han analizado en una cohorte de 427 personas bajo
tratamiento antipsicótico, utilizando técnicas de genotipado automatizado. Los
polimorfismos de 5-HTT (LPR) y 5-HT2A (102 (T / C) se encuentran asociados con
el IMC. La distribución de genotipos de la TPH2-366 (T / C) se encontró asociado
significativamente con la presencia de diabetes. Se observa una tendencia hacia
una asociación entre el polimorfismo 5-HT2C Cys23Ser y discinesia tardía cuando
la edad, duración del tratamiento, la dosis y el sexo fueron considerados. Los
polimorfismos en 5-HT2C -995 (G / A), 5-HT2C -759 (/ T C) y 5-HT2A His452Tyr
difirieron entre los pacientes que presentan EPS y los que no. Los polimorfismos
serotoninérgicos pueden jugar un rol moderador en el desarrollo de efectos
secundarios asociados con el tratamiento antipsicótico. (Al-Janabi, Ismail; Arranz,
María).
Tipificación de isoformas de APOE, genotipo APOE E2/E2, el genotipo con el
bialelo E2/E2 se encuentra presente y relacionado con los cuadros psicóticos de
etiología esquizofrénica.
Polimorfismo en el gen 5HTR2A, polimorfismo 5HTR2A T267C, este gen codifica
para el subtipo 2A del receptor de serotonina y está relacionado con las
esquizofrenias con intensa productividad.
Polimorfismo en el gen DRD2, polimorfismo DRD2 S311C, este gen codifica para
el subtipo 2 de los receptores de dopamina y se encuentra relacionado con las
conductas violentas de los pacientes esquizofrénicos.
Polimorfismo en el gen DRD2, polimorfismo DRD2 H313H, este gen codifica para
el subtipo 2 de los receptores de dopamina y se encuentra relacionado con las
alteraciones senso perceptuales de tipo auditivas de la esquizofrenia.
Polimorfismo en el gen 5HTR5A, polimorfismo 5HTR5A P15S, este gen codifica
para el subtipo 5A de los receptores de serotonina y se encuentra relacionado con
las manifestaciones cenestésicas de la esquizofrenia.
Polimorfismo en el gen DRD1, polimorfismo DRD1 G48A, este gen codifica para el
subtipo 1 de los receptores de dopamina y es la causa de las alteraciones senso
perceptuales de tipo visual de los esquizofrénicos.
Polimorfismo en el gen DRD4, polimorfismo DRD4 VNTR, se encuentra alojado en
el intrón 2 del gen que codifica para el subtipo 4 de los receptores de dopamina y
su frecuencia aumenta en las conductas suicidas de la esquizofrenia.
Polimorfismo en el gen DRD4, polimorfismo DRD4LPR, este gen codifica para el
transportador del subtipo 4 de los receptores de dopamina y esta relacionado con
las conductas agresivas y desafiantes de la esquizofrenia.
Polimorfismo en el gen DRD4, polimorfismo DRD4 C616G, este gen codifica para
el subtipo D4 de los receptores de dopamina y se encuentra presente en las
conductas de introversión y aislamiento de los esquizofrénicos.
Polimorfismos en los genes ACE C217T, DTNBP1, SYNGR1 S26G, DRD2
C6277T, DISC1 T452C, PON1 R192R, TP53 A382G, TBXAS1 G117C, SMG6
T1335C, todos ellos relacionados con las alteraciones de los procesos de exocitosis
presentes en la esquizofrenia.
Regiones cromosómicas mutadas, tales como 11q22.5, 3q13.3 y 11p15.5, donde se
encuentran los genes que codifican para los receptores de dopamina D2, D3 y D4,
respectivamente.
Polimorfismo en el gen DRD2, polimorfismo DRD2 Taq1A y Taq1B, relacionados
con la esquizofrenia, con exceso de transmisión dopaminérgica, presencia de los
alelos A2 y B2 y consumo de sustancias en comorbilidad.
Polimorfismo en el gen DRD2, polimorfismo DRD2 141C Ins/Del, donde el alelo
Del confiere protección frente a la esquizofrenia y la ausencia de dicho alelo,
predisposición para la enfermedad.
Polimorfismo en el gen DRD3, polimorfismo DRD3 Ser9Gly, también llamado
DRD3 Bal1, consiste en la sustitución del aminoácido serina por el aminoácido
glicina en la posición 9 del extremo extracelular N-terminal del receptor D3,
debido a un cambio del nucleótido adenina por el nucleótido guanina en el exón 1
del gen, presente en la esquizofrenia. ( Baldessarini R; Tarazi F)
Varios estudios informaron que existe una relación genética entre el gen AKT1 y la
esquizofrenia, a pesar de que algunos no han podido duplicar la asociación AKT1.
Este estudio fue llevado a cabo, para luego investigar la relación de AKT1 con más
polimorfismos de nucleótidos simples en muestras de pacientes. Un total de 222
familias, que incluían 148 padres, 204 madres y 222 hijos que padecían de
esquizofrenia fueron reclutadas para realizarles análisis genéticos. Se realizo un
análisis de asociación alelica y haplotipica con el programa UNPHASED,
utilizando análisis de asociación basados en probabilidades, con familias nucleares
sin información genotípica de los padres. Se detecto una asociaciones alelica en el
rs1130214 (χ2=6, 28; P=0,012) y en el rs11847866 (χ2=4, 64; P=0,031), a pesar de
que los polimorfismos de nucleótidos simples que quedaban no mostraban
asociaciones alelicas con la esquizofrenia. El valor global de P del total de las
asociaciones fue de 0, 059 luego de 10000 permutaciones. La evaluación que utilizo
el programa Haploview, mostro el rs1130214, rs2494746 y rs11847866 en el mismo
enlace desequilibrio bloque y en análisis de haplotipo y demostró asociación con la
enfermedad para los haplotipos rs1130214, rs2494746, rs11847866 (χ2=10,18; d.f.
=4; P=0,037), del cual el haplotipo T-G-A era excesivamente trasmitido (χ2=6.93,
incorrecto P=0.008) y esta asociación haplotipica sigue vigente con la corrección de
Bonferroni (P=0,04). Los resultados presentes proporcionan evidencias que
respaldan la relación entre AKT1 con la esquizofrenia. (Mathur, Aditi; Law,
Matthew H.; Megson, Ian L.; Shaw, Duncan J.; Wei, Jun)
El gen polipéptido 1 activador del Adenilato-ciclasa (ADCYAP1 por sus siglas en
ingles) codifica neuropeptidos con actividad de neurotransmisión, la cual se conoce
como polipéptido activador del adenilato ciclasa de la pituitaria. En un estudio de
caso y control se reporto la asociación de 2 polimorfismos, rs1893154 y rs2856966
(Asp54Gly), en el gen ADCYAP1 con esquizofrenia. En este estudio tratamos de
confirmar la asociación en 2027 pacientes que padecían esquizofrenia y 2058
pacientes de control. El poder para detectar una asociación fue de más de 0,9. Sin
embargo, no encontramos asociaciones alelicas de rs1893154 con esquizofrenia
(P=0,36). A pesar de que rs2856966 fue nominalmente significativa (P=0,045), la
asociación fue totalmente opuesta a la informada anteriormente. La información
combinada y meta-análisis de estos 2 estudios de caso y control que incluye
aproximadamente 6000 pacientes no mostro asociaciones importantes (P=0,53–
0,86). En conclusión, los polimorfismos de nucleótido simple, incluyendo
Asp54Gly, del gen ADCYAP1 son poco probables de contribuir con la
susceptibilidad genética a padecer esquizofrenia. (Koga, Minori; Ishiguro, Hiroki;
Horiuchi, Yasue; Inada, Toshiya; Ujike, Hiroshi; Itokawa, Masanari; Otowa,
Takeshi; Watanabe, Yuichiro; Someya, Toshiyuki; Arinami, Tadeo)
El trastorno bipolar, la esquizofrenia y las depresiones recurrentes son
enfermedades psiquiátricas complejas con un componente genético sustancial que
todavía se desconoce. Se identifico una relación entre el trastorno bipolar y
depresiones recurrentes con marcadores en el cromosoma 4p15-p16 . En un
estudio de asociación de caso y control, se realizaron análisis de haplotipos en el
cromosoma 4p de 4 familias, y se identificaron dos regiones, las cuales eran
compartidas por 3 de las 4 familias. El gen candidato fosfatidilinosito 4 quinasa
tipo 2 (PI4K2B por sus siglas en ingles) se encuentra en una de estas regiones. El
PI4K2B es un candidato funcional muy fuerte ya que es parte de la estructura del
fosfatidilinositol, el cual es dirigido por el litio con efectos terapéuticos para
trastornos bipolares. Se tuvieron en cuenta dos enfoques para evaluar el gen
candidato PI4K2B como factor susceptible a desarrollar enfermedades
psiquiátricas. Primero se llevo a cabo un estudio de asociación de caso y control,
marcando los SNP de la región genómica PI4K2B, en sujetos con trastornos
bipolares (n=368), esquizofrenia (n=386) y sujetos de control (n=458) y demostró
asociaciones con dos marcadores de los haplotipos con esquizofrenia pero no con
los trastornos bipolares (rs10939038 and rs17408391, global P=0,005, permuted
global P=0,039). Luego se llevaron a cabo estudios de expresión en el alelo
especifico RNA m y el nivel de proteína utilizando líneas celulares linfoblastoides
de miembros de una familia, la cual mostraba asociación con 4p15-p16 en sujetos
con trastornos bipolares y depresiones recurrentes, y demostró que no había
diferencias en las expresiones entre los miembros afectados y no afectados de la
familia. No existe evidencia que sugiera que el PI4K2B con contribuye a
desarrollar trastorno bipolar en esta familia, pero sin embargo no fue excluido en
cuanto a la esquizofrenia.(Sham, Pak C.; Morton, Newton E.; Rice, John P.)
Un polimorfismo de nucleótido único (rs7341475) en RELN, recientemente se ha
demostrado que se asocia con la esquizofrenia (SZ). Hemos replicado esta
asociación en mujeres (721 casos, 259 mujeres; 1455 controles, 834 mujeres) y
confirmado que se aplica tanto a SZ como a trastorno esquizoafectivo. Además,
exploramos los efectos de este polimorfismo a través de análisis de loci de
caracteres cuantitativos de nueve factores relacionados con SZ para proporcionar
información sobre el genotipo de cada sexo y correlaciones de fenotipo. (Liu,
Yaping; Chen, Pei-Lung; McGrath, John; Wolyniec, Paula; Fallin, Daniele;
Nestadt, Gerald; Liang, Kung-Yee; Pulver, Ann; Valle, David; Avramopoulos,
Dimitrios)
El locus prolina deshidrogenasa debe considerarse como un candidato posicional y
funcional en la esquizofrenia. Se encuentra en la región cromosómica 22q11 y se
cree que contiene genes importantes de la esquizofrenia. También se relacionan
con el metabolismo de los neurotransmisores. Asociaciones positivas entre el
polimorfismo de nucleótido simple en el locus prolina deshidrogenasa y la
esquizofenia apuntalaron el rol que desempeña la prolina deshidrogenasa en el
desarrollo de la esquizofrenia. Analizamos tres polimorfismos de nucleótido
simples en muestras de 299 pacientes con esquizofrenia y en 300 de control, con el
objetivo de replicar estos descubrimientos. Debido a que el cromosoma 22q11 se
relaciona con el trastorno afectivo bipolar, también evaluamos si la prolina
deshidrogenasa se relacionaba con el trastorno. Por lo tanto incluimos 300
pacientes con trastorno afectivo bipolar. Este es el primer estudio que se lleva a
cabo en donde se relaciona potencialmente el locus prolina deshidrogenasa con el
trastorno afectivo bipolar. Tanto ni un marcador como un análisis de haplotipo
demostraron una asociación entre variantes en el locus prolina deshidrogenasa y la
esquizofrenia o trastorno afectivo bipolar. (Byerley, W.; Plaetke, R.; Hoff, M.;
Jensen, S.; Leppert, M.; Holik, J.; Reimherr, F.; Wender, P.; Waldo, M.; MylesWorsley, M.; Freedman, R.; O'Connell, P.)
En estudios de familia, gemelos y adopción se demostró el rol que desempeña la
genética en numerosos trastornos psiquiátricos incluyendo la esquizofrenia (SZ) y
trastornos bipolares (TB). Debido a que la SZ y el TB tienen genes susceptibles en
común y a que sus parientes de primer grado de consanguinidad no afectados
tienen probabilidades de tener este gen susceptible, tenemos por objetivo dilucidar
el rol que desempeñan las variantes genéticas de la enzima convertidora de
angiotensina (ECA) en pacientes con SZ, TB y sus parientes de primer grado de
consanguinidad. El estudio constaba de 239 pacientes con SZ, 184 con TB 284
parientes biológicos de primer grado de consanguinidad no afectados de pacientes
con SZ, 301 parientes biológicos de primer grado de consanguinidad no afectados
de pacientes con TB y 210 individuos sanos de control. Los genotipos ECA se
determinaron mediante la reacción en cadena de la polimerasa. El polimorfismo de
inserción/deleción del ECA se asocio con la SZ y el TB. Las distribuciones del
genotipo DD y el alelo D en pacientes bipolares y en parientes de primer grado de
consanguinidad eran significativamente mayores que en pacientes con SZ, sus
parientes y los individuos de control. Sin embargo, el genotipo II y el alelo I son
menores en pacientes y sus parientes en comparación con los individuos de control.
En este estudio, el alelo D podría ser responsable de síntomas psicóticos, y resultar
en manifestaciones psicóticas de TB, mientras que el alelo I pareciera impedir el
desarrollo de SZ y TB. Tanto la SZ como el TB que se caracterizan por variantes
similares o diferentes del gen ECA, podría ser un marcador útil de estos trastornos
psiquiátricos, si es que este polimorfismo se replica en estudios futuros. (Nöthen,
M. M.; Körner, J.; Lannfelt, L.; Sokoloff, P.; Schwartz, J. -C.; Lanczik, M.;
Rietschel, M.; Cichon, S.; Kramer, R.; Fimmers, R.; Möller, H. -J.; Beckmann, H.;
Propping, P.; Grandy, D. K.; Civelli, O.; O'Dowd, B. F.)
La transición de una guanina (G) a una adenina (A) en el codon 108 de la COMT
soluble, o la misma transición en el codon 158 de la COMT unida a la membrana
se traduce en el cambio de un aminoácido (valina a metionina) en ambos casos. Ese
polimorfismo genético es funcional y afecta la actividad de dicha enzima (rango de
magnitud de la variabilidad: 4 veces). El polimorfismo Val158Met, define tres
genotipos (met/met, met/val y val/val) que fenotípicamente se traducen en una
actividad enzimática baja, intermedia y elevada. La frecuencia de los genotipos
para la COMT en la población es de met/met 35%, met/val 44% y val/val 21%
(Armero P et al 2005).
- homocigotos para los alelos metionina (cuya nomenclatura sería
COMTMET/MET) presentarían una actividad enzimática de la COMT, baja.
- heterocigotos: COMTMET/VAL presentarían una actividad enzimática
intermedia, mientras que los
- homocigotos para el alelo valina: COMTVAL/VAL, presentaría una elevada
actividad enzimática para la COMT. (Armero y col.)
Evidencias recientes identificaron al gen NR4A1 (NUR77, NGFI-B) como un
candidato fuerte en la disquinesia tardía (DT). Estudiamos la asociación de 6
polimorfismos de nucleótido simples dentro de la familia de genes NR4A con DT
en 171 pacientes de con esquizofrenia. El marcador del PNS NR4A1
rs2603751demostro una asociación nominal con riesgo de DT, al igual que con el
alcance de DT basado en los puntajes de la Escala Movimientos Involuntarios
Anormales (AIMS por sus siglas en ingles). El haplotipo generado por los
marcadores rs2603751 y rs2701124 también demostró una asociación con DT y,
luego de modificaciones por múltiples evaluaciones, tanto el marcador NR4A1
rs2603751 y el haplotipo continuaron demostrando asociaciones con DT. A pesar
que los resultados de este estudio están limitados por pocas muestras, presenta
información experimental importante asegura futuras investigaciones sobre la
relación de las variantes NR4A1 en DT. (Kendler, Kenneth S.)
Reportamos una evaluación del genoma completo de polimorfismos de nucleótido
simples (PNS) y variantes en el número de copias (VNC) en la esquizofrenia.
Investigamos PNS utilizando 871 pacientes y 863 individuos de control, siguiendo
los valores estandarizados internacionalmente en 4 cohortes independientes, los
cuales incluían 1460 pacientes y 12995 individuos de control. No encontramos
asociaciones significantes del genoma completo, como tampoco ninguna evidencia
de genes candidato o asociación de genoma completo reportados previamente.
Luego examinamos las VNC utilizando un subconjunto de 1013 casos y 1084
individuos de control. Encontramos que 8 casos y ningún individuo de control
tenían supresiones mayores a 2Mb, de las cuales 2, en el 8p22 y 16p13.11-p12.4, se
reportaron recientemente. A continuación, una evaluación de 1378 individuos de
control no identificó supresiones mayores a 2Mb, lo que indica una alta
probabilidad previa de relación con la enfermedad, cuando dichas supresiones se
observaron en los casos. Además proporcionamos evidencia para algunas VNC
asociadas con la esquizofrenia, tales como aquellas en NRXN1 y APBA2. No
pudimos encontrar evidencias fuertes para la hipótesis que sostiene que pacientes
con esquizofrenia tiene una mayor “carga” de VNC raros (>100 Kb), como
tampoco pudimos encontrar VNC comunes que se asocien con la esquizofrenia.
Finalmente no encontramos evidencias que indiquen que las VNC asociadas a la
esquizofrenia podrían preferentemente alterar los genes en el desarrollo
neurológico. A su vez, estos análisis proporcionan el primer estudio integrado de
PNS y VNC en la esquizofrenia, e indica que las variantes deletéreas raras podrían
ser más importantes en la predisposición a desarrollar esquizofrenia que
polimorfismos comunes. A pesar de que nuestros análisis no indiquen que los VNC
implicados afectan a un mecanismo clave en particular, si proporcionamos con la
con la contribución de que regiones genómicas especificas en la esquizofrenia,
supuestamente debido a mutaciones recurrentes. En conclusión, esta información
indica que muy pocos pacientes con esquizofrenia comparten las mismas causas
genómica, esfuerzos potencialmente complicados para personalizar regímenes de
tratamientos. (Sander, T.; Harms, H.; Rommelspacher, H.; Hoehe, M.; Schmidt, L.
G.)
El daño en la neurotransmisión glutamatergica es una de las principales hipótesis
propuestas para explicar la neurobiología de la esquizofrenia. Por lo tanto, los
genes involucrados en el sistema de neurotransmisión glutamatergica, podrían
considerarse genes candidatos potenciales en la susceptibilidad de desarrollar
esquizofrenia. Se llevo a cabo un estudio sistemático sobre los genes receptores de
AMPA (por sus siglas en ingles: alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid) y se reportaron los resultados de los análisis de GRIA2, GRIA3 y
GRIA4. No se encontraron asociaciones con la esquizofrenia para los genes GRIA2
y GRIA4; sin embargo se encontraron asociaciones fuertes con la esquizofrenia
para el GRIA3. El gen ligado al cromosoma X mostro un comportamiento
diferente en ambos sexos; se observo una asociación positiva con la esquizofrenia
en mujeres pero no en hombres. Se evidencio en mujeres portadoras del alelo A
rs1034428, un riesgo múltiple de 2,19 de desarrollar esquizofrenia en comparación
con aquellas que no lo eran, y un 3,28 de riesgo múltiple de desarrollar un fenotipo
no paranoide. En cuanto al nivel haplotipico del análisis, se demostró que la
susceptibilidad de desarrollar esquizofrenia se asocia con haplotipos específicos
rs989638-rs1034428-rs2227098 CAC (P = 0,0008). En conclusión, de los tres genes
AMPA analizados, solo GRIA3 parece estar relacionado con la patogénesis de la
esquizofrenia, pero solo en mujeres. (Jönsson, E. G.; Dahl, M-L.; Roh, H-K.;
Jerling, M.; Sedvall, G. C.)
Un estudio sobre el polimorfismo funcional G308A en el gen del factor de necrosis
tumoral alfa (TNF-alpha por sus siglas en ingles) como un factor susceptible para
la esquizofrenia proporciono resultados contrastantes en diferentes poblaciones.
Por lo tanto, llevamos a cabo un meta análisis de los estudios de asociación de caso
y control publicados y un estudio de replicación en grande muestras. El meta
análisis (muestras totales: 2512 casos contra 3223individuos de control) demostró
que el genotipo AA apenas se asociaba con la susceptibilidad de desarrollar
esquizofrenia (cociente de probabilidades (CP) 1,65, IC 95 %=1,00-2,71 Z=1,98
p=0,05). El estudio de asociación de caso y control replicado (323 DSM-IV-TR
pacientes con esquizofrenia y 346 individuos de control) demostró que el alelo A
proporciona de manera significante susceptibilidad a desarrollar esquizofrenia
solo en hombres (CP=1,73, IC 95% =1,07-2,79, p=0,025), y la asociación pasa a ser
mas especifica cuando los pacientes del subtipo paranoide fueron comparados con
los individuos de control (cociente de riesgo relativo: 3,09, IC 95% =1,28-7,47,
p=0,012). La presencia del alelo A también se asocio con los inicios de la
esquizofrenia en edad tardía en todas las muestras (F(1.291)=7,094, p=0,008).
Nuestros resultados confirman que el alelo A TNF-alpha podría tener efecto en la
vulnerabilidad de desarrollar esquizofrenia, sin embargo se necesita realizar
estudios para re-evaluar el rol que desempeña el sexo y los subtipos de diagnósticos
para poder confirmar los descubrimientos. (Cardno, A. G.; McCandless, F.;
Bowen, T.; Guy, C. A.; Jones, L. A.; Murphy, K. C.; McGuffin, P.; Owen, M. J.;
Craddock, N.; O'Donovan, M. C.)
Se dice que las especies reactivas de oxígeno (ROS por sus siglas en ingles)
desempeñan un papel importante en la psicopatología de la esquizofrenia. Los
polimorfismos en los genes que codifican las encimas antioxidantes, tales como la
superóxido dismutasas de Magnaneso (Mn-SOD) debería, de esta manera, resultar
en predisposición a desarrollar trastornos psiquiátricos. Un polimorfismo
funcional de aminoácido (Ala9Val) ha sido descripto en la secuencia de señales de
la enzima asociada con una disminución de la capacidad de defenderse contra el
estrés oxidativo. Evidencias preliminares, indican que estos polimorfismos
contribuyen con la fisiopatogenesis de la esquizofrenia. El objetivo de este estudio
fue verificar la asociación entre Ala9Val y la esquizofrenia en muestras
representativas. El polimorfismo fue genotipificado mediante análisis de
amplificación por PCR y polimorfismo conformacional de cadena sencilla (SSCP)
en 212 pacientes con esquizofrenia DSMIV y 257 voluntarios sanos. No se
observaron asociaciones entre casos e individuos de control (frecuencias
genotípicas y alelicas: p = 0.72, p = 0.55, respectivamente) ni siquiera cuando las
muestras fueron separadas por sexo, edad de inicio y subtipos de diagnósticos. Esto
indica que la variante del gen podría no ser un factor de riesgo de desarrollar
esquizofrenia. (Hayakawa, T.; Ishiguro, H.; Toru, M.; Hamaguchi, H.; Arinami,
T.)
En estudios de asociación sobre polimorfismos del sistema de neurotransmisión
dopaminérgica, se ha hipotetizado acerca de la relación de los receptores de
dopamina con la suceptibilidad a desarrollar esquizofrenia. Sin embargo,
anomalías estructurales y morfológicas en diferentes regiones del cerebro de
pacientes con esquizofrenia sostienen la etiología del desarrollo neurológico para la
esquizofrenia y los genes del factor neurotrofico podrían ser candidatos para
realizar estudios genéticos. El factor neurotrófico derivado de la línea celular glial
(GDNF) es un factor de diferenciación potencial y neurotrofica para los sistemas
dopaminergicos. Llevamos a cabo un estudio de asociación, con 3' UTR (AGG)n
repetida en el gen GDNF. Nuestros resultados evidenciaron una diferencia en las
frecuencias alelicas entre los pacientes y los individuos de control (CLUMP (T1)
chi2 = 17,365, df = 9, P = 0,043)y los alelos (AGG)n > o = 15 (test exacto de Fisher
(dos lados) chi2 = 11,818, df = 1, P = 0,0003) eran mas frecuentes en los individuos
de control. Muy parecido con los portadores de (AGG)n > o = 15 (CP = 0,176 IC
95%: 0,060-0,520) eran mas frecuentes en el mismo grupo. Estos resultados
sostienen que los alelos (AGG)n > o = 15 podrían ser factores protectores contra la
esquizofrenia y por lo tanto sugieren una posible relación con el gen GDNF en la
responsabilidad genética para la enfermedad. (Devor, E. J.; Dill-Devor, R. M.;
Magee, H. J.)
Se ha establecido que las citocinas desempeñan un rol critico en la regulación del
SNC (sistema nervioso central) y estudios recientes indicaron que las disfunciones
de las citocinas anti-inflamatorias (IL-1beta, IL-6, y TNF-alfa) y pro-inflamatorias
(IL-1RA y IL-10) podrían involucrarse en la patofisiología de la esquizofrenia.
Estudios previos reportaron que polimorfismos funcionales en algunos genes de
citocina podrían tener un importante efecto regulador en algunos sistemas. Por lo
tanto, el objetivo de este estudio fue explorar el posible rol de los polimorfismos
repetidos IL-1beta -511C/T y IL-1RA (86bp)(n) en la esquizofrenia. Se llevo a cabo
un estudio de asociación de caso y control en el cual se compararon frecuencias
genotípicas y alelicas en 346 sujetos (169 pacientes con esquizofrenia y 177
voluntarios sanos que no se relacionaban). Las frecuencias de IL-1beta -511C y IL1RA alelo 1 (86bp)(4) eran significativamente mayores en pacientes con
esquizofrenia que en los individuos de control (IL-1beta -511 P=0,047; IL-1RA
(86bp)(n) P=0,002). Además, nuestra información demostró un efecto protector
por parte del alelo IL-1RA 2 (86bp)(2) contra la esquizofrenia (CP=0,59 ; IC 95%:
0,388-0,910; P=0,016) y aumento mediante la presencia concomitante del IL-1beta
-511T (CP=0,48; IC 95%: 0,30-0,76; P=0,002). Nuestros descubrimientos sostienen
la hipótesis que sostiene que cambios determinados genéticamente en la regulación
del metabolismo IL-1 podría contribuir con la patogénesis de la esquizofrenia
confirmando el rol que desempeñan el conjunto de genes IL-1 en la susceptibilidad
de desarrollar la enfermedad. (Jönsson, Erik G.; Nöthen, Markus M.; Gustavsson,
J. Petter; Berggård, Cecilia; Bunzel, Roland; Forslund, Kaj; Rylander, Gunnar;
Mattila-Evenden, Marja; Propping, Peter; Åsberg, Marie; Sedvall, Göran)
El dominio PDZ y LIM con proteína 5 (PDLIM5) contiene un dominio PDZ
(densidad post-sinaptica-95/discos largos/zona ocludens-1) y tres dominios LIM
(Lin-11, Isl-1, and Mec-3), y también se conoce como Enigma homologa (EH) de la
proteína del dominio LIM o proteína Lim. Análisis de la micromatriz de ADN en
autopsias de cerebros de pacientes esquizofrénicos indicaron una regulación por
incremento del nivel de ARNm del PDLIM5, y Horiuchi y colegas, indicaron que
dos polimorfismos de nucleótido simples (PNS) (rs2433320 y rs2433322) en la
región 5´ del gen 5 del dominio PDZ y LIM (PDLIM5) se asociaba
significativamente con la esquizofrenia. Por el otro lado, Kato y colegas, no
indicaron asociaciones entre la esquizofrenia y en diferentes muestras. En este
estudio, genotipificamos 5 PNS (incluyendo rs2433320 y rs2433322) cubriendo
PDLIM5 en 507 pacientes con esquizofrenia y 530 individuos de control. A pesar
de que rs2433320 fue negativa en nuestras muestras, rs2433322 mostro frecuencias
diferentes significativas entre los casos y los individuos de control (P=0,000010).
Además, se observo una relación de desequilibrio alta entre rs2433320 y rs2433322
(D'=0,880), y los haplotipos construidos de los dos polimorfismos se asociaban
significativamente con la esquizofrenia (global P=0,00019, inclusive después de la
corrección de Bonferroni). Nuestros resultados demostraron evidencias que
sostienen que PDLIM5 es un gen susceptible para el desarrollo de la esquizofrenia.
(Auerbach, Judith G.; Benjamin, Jonathan; Faroy, Michal; Geller, Vadim;
Ebstein, Richard)
El gen sialiltransferasa 8b (SIAT8B) se encuentra en el 15q26, región susceptible
para la esquizofrenia y el trastorno bipolar. La proteína que codifican estos genes
desempeñana un rol importante en el desarrollo neuronal y en la síntesis de acido
sialico en las moléculas de adhesión celular neural (MACN). Estudios previos
indicaron que la región promotora de SIAT8B se asocia con la esquizofrenia. Por
lo tanto, llevamos a cabo un estudio de asociación con 643 pacientes con
esquizofrenia que no se relacionaban y 527 sujetos sanos que tampoco se
relacionaban. A pesar de que nuestros resultados difirieron de aquellos estudios
anteriores, rs3759915, también situado en la región promotora de SIAT8B, mostro
una asociación significativa con la esquizofrenia (P=0,0036). Además, los
haplotipos construidos de rs3759915 y otros dos polimorfismos, reportaron en el
estudio anterior (rs3759914 y rs3759916, también situados en la región promotora
de SIAT8B) el cual se situaba en el mismo bloque LD, se asociaban
significativamente con la esquizofrenia (global P=0,0000050). Nuestros
descubrimientos indicaron que SIAT8B podría ser un gen candidato susceptible de
desarrollar esquizofrenia y también proporciona evidencias de la importancia
potencial de los genes polisacáridos sintéticos en la etiología de la esquizofrenia.
(Kent, Lindsey; Middle, Fiona; Hawi, Ziarah; Fitzgerald, Michael; Gill, Michael;
Feehan, Cathy; Craddock, Nick)
La esquizofrenia es una enfermedad multifactorial que se caracteriza por
elementos múltiples genéticos susceptibles. El gen humano KIF2 representa un
ortólogo del gen murino Kif2a, el cual desempeña un rol importante en la
transportación de varias organelas membranosas y proteínas complejas en
microtubulos. Para examinar si este gen se involucra con la etiología de la
esquizofrenia, llevamos a cabo un test de desequilibrio de transmisión con una
cohorte de muestras de familias afectadas para evaluar si había alguna asociación.
A pesar de que no detectamos ningún resultado positivo en marcadores únicos, un
haplotipo común de 2 PNS (rs2289883/rs464058, G/A) demostró asociaciones
significantes con la enfermedad y se identifico un haplotipo de 4 PNS (T/G/A/G)
con una frecuencia de 23,4% en cromosomas parentales y mostraban una
asociación significante con la enfermedad (P=0,00795). Nuestros resultados
demostraron que el gen KIF2, situado en el 5q12.1, es un gen potencial susceptible
de desarrollar esquizofrenia. (Løvlie, Roger; Berle, Jan Øystein; Stordal, Eystein;
Steen, Vidar M.)
Llevamos a cabo un scan de dos pasos con 25 familias con esquizofrenia,
concentrándonos en 10 cromosomas los cuales ya han sido sujetos de estudios en
investigaciones previas. Al principio genotipificamos 237 individuos con 186
marcadores y luego elegimos 5 regiones candidatas, para luego realizar un mapeo
fino y también 49 marcadores adicionales fueron genotipificados. En la región
1q21-23, se observo el HLOD multipunto máximo (HLOD=2,38) entre D1S484 y
D1S2705, bajo el modelo dominante. En la región 5q35, el HOLD dominante de
2.36, 2.04 y 2, 31 se encontró en los marcadores D5S2030, D5S408, y D5S2006,
respectivamente. Los resultados del multipunto fueron consistentes y también
proporcionaron una relación con la región bajo el mismo modelo dominante, con el
HOLD más alto de 2,47. Además, se descubrió un solo punto en los HLOD
(HLOD=1,95 en D22S274, y HLOD=1,91 en D22S1157) en la región 22q13, bajo el
mismo modelo dominante. Se hallaron evidencias que sostenían el criterio de la
relación sugestiva y debería colaborar con la identificación de los genes
susceptibles a desarrollar esquizofrenia. (Feng, Jinong; Craddock, Nick; Jones, Ian
R.; Cook, Edwin H. Jr; Goldman, David; Heston, Leonard L.; Peltonen, Leena;
DeLisi, Lynn E.; Sommer, Steve S.)
Este estudio detecto dos polimorfismos de nucleótido simples (PNS) en el locus
PLA2G4D, rs2459692 y rs4924618, para investigar una asociación genética entre el
gen PLA2G4D y la esquizofrenia. Un total de 236 tríos de padres e hijos fueron
reclutados para realizarles análisis genéticos. No se observaron asociaciones
alelicas en el Test de Desequilibrio de Transmisión (TDT) tanto para rs2459692
(chi (2) = 0,217; P = 0,641) o para rs4924618 (chi (2) = 0,663; P = 0,416). Para ver el
efecto al combinar el locus PLA2G4D y los otros tres genes PLA2G4, utilizamos los
dos polimorfismos antes mencionados como un marcador condicional para evaluar
la combinación de la comparación por pares y así observar una posible asociación
con la enfermedad. El test de acondicionamiento del alelo (COA por sus siglas en
ingles) demostró una asociación leve para la combinación de rs2459692-PLA2G4A
(chi (2) = 7.16, df = 3, P = 0,028) y para la combinación de rs4924618-PLA2G4C
(chi(2) = 7.01, df = 2, P = 0.03), mientras que el test de acondicionamiento del
genotipo una asociación leve solo para la combinación de rs4924618-PLA2G4C
(chi(2) = 8.52, df = 3, P = 0.036). Debido a que en este estudio llevamos a cabo un
análisis de multilocus, las asociaciones leves que mostraron los test de
acondicionamiento, podrían tener un sentido biológico. En conclusión, el gen
PLA2G4D podría involucrarse con la susceptibilidad de desarrollar esquizofrenia.
(Fan, Ming; Liu, Bing; Jiang, Tianzi; Jiang, Xingpeng; Zhao, Huizhi; Zhang, Jing)
Este estudio detecto 3 PNS, BanISNP en el locus PLA2G4A, rs1648833 en el locus
PLA2G4B, y rs1549637 en el locus PLA2G4C, para investigar asociaciones
genéticas entre los genes PLA2 citosolicos (cPLA2) y la esquizofrenia. Un total de
240 tríos de padres e hijos, fueron reclutados para realizarles análisis genéticos. El
Test de Desequilibrio de Transmisión (TDT) demostró asociaciones alelicas para
rs1549637 (chi(2) = 5,68; P = 0,017), pero no para BanISNP y rs1648833. El test de
acondicionamiento del genotipo detecto una asociación con la enfermedad para la
combinación BanISNP-rs1648833 (chi(2) = 12,54, df = 3; P = 0,0057) y para la
combinación BanISNP-rs1549637 (chi(2) = 9,72; df = 2; P = 0,021), con el test de
acondicionamiento alelico de dicha asociación para las dos combinaciones
mencionadas. Ni el COA test ni el COG (conditioning on genotype) test mostraron
asociaciones con la enfermedad para la combinación rs1648833-rs1549637. En la
combinación de los tres PNS, test COG, pero no el COA test, detecto una fuerte
asociación (chi(2) = 22.93, df = 6, P = 0.0008). Estos descubrimientos indicaron que
los tres genes cPLA2 podrían estar involucrados en la etiología de la esquizofrenia
a pesar de que el tamaño de su efecto parecería ser relativamente leve. (Chipman,
Phillip; Jorm, Anthony F.; Tan, Xiao-Yan; Easteal, Simon)
El complejo mayor de histocompatibilidad en el cromosoma 6p a menudo ha sido
identificado como contenedor de factores de riesgo potenciales para la
esquizofrenia. El gen NOTCH4 se encuentra dentro de esta región (6p21.3) y
variantes de secuencias previamente han mostrado asociación con la enfermedad.
Está aún más implicado desde un punto de vista funcional, ya que desempeña un
papel fundamental durante el proceso del desarrollo neurológico. Este estudio
examinó el estado de metilación de una región que rodea la NOTCH4 -25 C / T del
sitio en el ADN genómico de leucocitos y las regiones del cerebro humano.
También se examinó el estado de NOTCH4, polimorfismo -25 C / T. La muestra
incluyó a 40 individuos (16 afectados, 24 controles) y 31 regiones de un cerebro
humano adulto (a partir de un solo individuo). El estudio estableció que el C -25
citosina fue el único que no mostró metilación en ninguna de las muestras de
sangre o el cerebro analizados. Por otra parte, -25 C (i) fue siempre total o
parcialmente desnaturalizado en la sangre (ii) fue desnaturalizado en un patrón
similar entre los afectados y los controles en la sangre (iii) fue desnaturalizado
variable en el cerebro, incluso totalmente desnaturalizado, parcialmente
desnaturalizado, sutilmente desnaturalizado o no desnaturalizado. También
estableció que los -25 C / T del polimorfismo no se asoció con la esquizofrenia. El
polimorfismo y el análisis de metilación de NOTCH4 establecido que (i) la C -25 /
polimorfismo T y el estado de metilación no se asocia a la esquizofrenia en la
sangre (ii) la C -25 es variable desnaturalizado de na región específica en el
cerebro ( iii) hay más variabilidad observada en el cerebro de un solo individuo
que en la sangre entre las personas. (McDonald, Patrick P.; O'Reilly, Richard;
Singh, Shiva M.)
En este estudio, nuestro objetivo es dilucidar predisposición a padecer
esquizofrenia mediante el uso de 14 marcadores micro-satelitales para reconstruir
la estructura genética de la población en 778 muestras. Además, con una gran
cantidad de marcadores alrededor de la región 5q34-35, construimos una cadena
de haplotipos de gran escala para cada población/sub-población y también
evaluamos la posibilidad de asociación con la esquizofrenia. Descubrimos que
mayores variantes en SLIT3 tendían a asociarse con la esquizofrenia en las
muestras de estructura genética, en comparación con las muestras de estructuras
geográficas y con las muestras sin identificar subestructuras de población.
Nuestros resultados indicaron que identificar una subestructura genética oculta
fortalece al detectar una asociación, e indica que SLIT3 o un gen cercano al mismo
se asocial con la esquizofrenia. (Kucukali, Cem Ismail; Aydin, Makbule; Ozkok,
Elif; Bilge, Emine; Zengin, Asli; Cakir, Ulku; Kara, Ihsan)
El parkinsonismo inducido por anti-psicóticos (PIA) es un efecto adverso grave del
tratamiento neuroléptico. La heterogeneidad interindividual en el desarrollo de
PIA y la gravedad se asocian con los factores de riesgo tales como, el tipo de droga
anti-psicótica, edad avanzada y el sexo femenino. Se sabe que existe una
predisposición genética a desarrollar PIA, pero sin embargo se desconocen las
variantes que desarrollan o nos protegen de la enfermedad. Con el objetico de
identificar los genes susceptibles a desarrollar PIA, llevamos a cabo un estudio de
asociación de genoma completo (GWAS por sus siglas en ingles) farmacogenómico
para dilucidar la gravedad de la enfermedad. Se incluyeron 397 pacientes con
esquizofrenia, los cuales participaron del proyecto de pruebas clínicas antipsicóticas de intervención de efectividad (CATIE por sus siglas en ingles) –GWAS.
Los pacientes recibieron de manera aleatoria tratamientos con monoterapia
antipsicótica por períodos de entre 2 semanas a 18 meses durante la fase 1 de la
prueba CATIE. Evaluaban regularmente la gravedad de PIA, mediante el uso de
la escala de Angus-Simpson (SAS por sus siglas en ingles). Para llevar a cabo
estudios estadísticos, los pacientes fueron dicotomizados en casos (promedio SAS
puntaje global > 0,3 durante CATIE fase 1, N = 199) o control (promedio SAS
puntaje global 0, N = 198). Utilizando regresión logística y controlando la
estratificación poblacional, edad, sexo, puntaje SAS inicial, y el uso concomitante
de drogas anti-colinérgicas, identificamos varios polimorfismos de nucleótido
simple asociados con la gravedad de PIA. A pesar de que ninguno alcanzo el nivel
alto GWAS de p < 4,2 x 10(-7), algunos genes futuros candidatos de próximos
estudios sobre la predisposición genética de desarrollar PIA fueron identificados
incluyendo EPF1, NOVA1, y FIGN. Nuestros hallazgos podrían ayudar a entender
la patofisiología de PIA como también una identificación a priori de pacientes
vulnerables a desarrollar PIA. (DeYoung, Colin G.; Getchell, Marya; Koposov,
Roman A.; Yrigollen, Carolyn M.; Haeffel, Gerald J.; Klinteberg, Britt af;
Oreland, Lars; Ruchkin, Vladislav V.; Pakstis, Andrew J.; Grigorenko, Elena L.)
El objetivo de ese estudio es investigar el rol de los genes que codifican reguladores
de proteína G señalizadoras en respuestas terapéuticas tempranas a drogas antipsicóticas y en los síntomas extrapiramidales inducidos por medicamentos. Al
regular a las proteínas G señalizadores tipo desempeñan un papel fundamental en
la señalización de receptores de dopamina, en la base genética, las variaciones
funcionales podrían contribuir con la variabilidad interindividual en los efectos
terapéuticos y adversos. Se incluyeron pacientes psicóticos hospitalizados con
Manual Diagnostico y Estadístico de los Trastornos Mentales –IV esquizofrenia
(n=121), si recibieron tratamiento con anti-psicóticos típicos (n=72) o tratamiento
con anti-psicóticos típicos y risperidona (n=49) durante por lo menos 2 semanas. El
estado clínico y los efectos adversos fueron considerados en un principio y luego de
dos semanas. Se genotipificaron 24 PNS en 5 genes reguladores de la proteína G
señalizadora. Ninguno de los PNS se relacionó con la respuesta clínica al
tratamiento con anti-psicóticos a las 2 semanas. Cinco de 6 PNS dentro o alrededor
del gen RGS2 se asociaron nominalmente con el desarrollo o el empeoramiento de
los síntomas de Parkinson (PARK+) debido a una de las medidas de la Escala de
Simpson Angus, luego de la corrección por múltiple testeo (rs4606, P=0,002). Un
haplotipo GCCTG que comprende un PNS controlado y bordea el RGS2 tuvo una
sobrerrepresentación significativa entre PARK+ comparado con pacientes PARK,
(0,23 vs. 0,08;P=0,003). Un Segundo haplotipo “protector” tuvo una
sobrerrepresentación en pacientes PARK—pacientes (0, 13 vs. 0, 30; P=0,009).
Ambas asociaciones haplotipicas sobrevivieron a la corrección por múltiples
testeos. Sujeto de replicación, estos hallazgos indican que la variación genética en
el gen RGS2 se asocia con los síntomas extrapiramidales inducidos por drogas
anti-psicóticas. (Silva, Hernán; Iturra, Patricia; Solari, Aldo; Villarroel, Juana;
Jerez, Sonia; Jiménez, Marco; Galleguillos, Felipe; Bustamante, Maria Leonor)
El papel de las mutaciones de novo (DNMs) en enfermedades complejas es en gran
parte desconocida. No obstante, la tasa de mutaciones deletéreas de novo y la
fuerza de la selección contra mutaciones de novo son fundamentales para entender
la arquitectura genética de una enfermedad. Descubrimiento de DNMs de alto
impacto requiere de interrogatorio sustancial de alta resolución de los genomas
parcial o total de las familias a través de resecuenciación. Nuestra hipótesis es que
DNMs nocivos pueden jugar un papel en los casos de trastornos del espectro
autista (TEA) y la esquizofrenia (SCZ), dos trastornos de etiología heterogénea,
con la aptitud reproductora reducida significativamente. Se presenta una medida
directa de la tasa de mutación de novo (mu) y las restricciones selectivas de DNMs
estimada a partir de una base de datos resecuenciación hundidos generados a
partir de una gran cohorte de ASD y SCZ casos (n = 285) y los individuos control
de la población (n = 285) con el ADN de los padres disponible. Una encuesta de
aproximadamente 430 Mb de ADN de los genes expresados sinapsis-401 en todos
los casos y 25 Mb de ADN en los controles han encontrado 28 DNMs candidatos,
de los cuales 13 eran artefactos de líneas celulares. Nuestra tasa calculada directa
mutación neutra (1,36 x 10 (-8)) es similar a las anteriores estimaciones indirectas,
pero se observó un exceso significativo de DNMs potencialmente perjudiciales en la
ASD y particulares SCZ. Nuestros resultados destacan la importancia de DNMs
como mecanismos genéticos en la ASD y SCZ y las limitaciones del uso de ADN a
partir de líneas celulares archivados para identificar variantes funcionales.
(Awadalla P, Gauthier J, Myers RA, Casals F, Hamdan FF, Griffing AR, Côté M,
Henrion E, Spiegelman D, Tarabeux J, Piton A, Yang Y, Boyko A, Bustamante C,
Xiong L, Rapoport JL, Addington AM, Delisi JL, Krebs MO, Joober R, Millet B,
Fombonne E, Mottron L, Zilversmit M, Keebler J, Daoud H, Marineau C, RoyGagnon MH, Dubé MP, Eyre-Walker A, Drapeau P, Stone EA, Lafrenière RG,
Rouleau GA)
Tipificación de isoformas APOE, genotipo E2/E2, polimorfismo en el gen 5HTR2A,
polimorfismo 5HTR2A C1354T, polimorfismo en el gen 5HTR1A, polimorfismo
5HTR1A C1019G, polimorfismo en el gen 5HTR1B, polimorfismo 5HTR1B
C816G, polimorfismo en el gen 5HTR2A, polimorfismo 5HTR2A T102C y
polimorfismo en el gen 5HTR2A, polimorfismo 5HTR2A A1438G, todos ellos
relacionados con conductas impulsivas, autoagresivas, heteroagresivas,
destructivas y tentativas de suicidio. (Gamma F; Faraone S)
El objetivo de este estudio fue investigar elementos genéticos que detecten el
aumento en la ideación suicida durante el tratamiento con inhibidores selectivos de
la recaptación de la serotonina o con antidepresivos tricíclicos. Se incluyeron 796
pacientes adultos con trastornos depresivos graves, tratados con dosis flexibles de
escitalopram o nortriptilina en el proyecto GENDEP (Genome-based Therapeutic
Drugs for Depression) y proporciono información sobre la ideación suicida. Se
seleccionaron nueve genes candidatos incluidos en los sistemas neurotroficos,
serotonergicos y no serotonergicos en base a estudios de asociación previos con
comportamiento o ideación suicida. Se utilizo un modelo de regresión logística, y se
compararon 123 polimorfismos en estos genes entre sujetos con una ideación
suicida incrementada y con aquellos que no la tenían. Los polimorfismos de BDNF,
el gen que codifica el factor neurotrófico derivado del cerebro, se asociaban
significativamente con el aumento en la ideación suicida. La asociación mas fuerte
se observo para rs962369 en BDNF (p=0.0015). Además se encontró una
interacción significante entre variantes en BDNF y NTRK2, el gen que codifica el
receptor BDNF (p=0.0003). Entre los sujetos que tomaban nortriptilina, la
tendencia de suicidio también se relaciono con el PNS rs11195419 en el receptor
adrenérgico alfa 2A (ADRA2A por sus siglas en ingles) (p=0,007). Las asociaciones
que se observaron con los polimorfismos en BDNF indico la relación entre el
sistema neurotrofico y vulnerabilidad al suicidio. La epítasis entre BDNF y
NTRK2 indicó que las variaciones genéticas en los dos genes se involucran con el
mismo mecanismo causal que conlleva al suicidio durante el tratamiento con
antidepresivos. Entre los hombres, las variaciones genéticas en la señalización
noradrenérgica podrían interactuar con antidepresivos inhibidores de la
receptación de norepinefrina, lo que contribuye con la tendencia de suicidio. (Joo,
E-J.; Lee, J. H.; Cannon, T. D.; Price, R. Arlen)
Investigar la posible asociación entre cuatro polimorfismos serotoninérgicos (A1438G (rs6311) y T102C (rs6313) del gen del receptor 5-HT2A y STin2 VNTR y 5HTTLPR del gen SLC6A4) e impulsividad de la tentativa suicida (TS). 180
pacientes que habían realizado una tentativa suicida fueron evaluados utilizando la
Suicidal Intent Scale (SIS) y, posteriormente, genotipados utilizando métodos
estándar. Las TS fueron divididas en dos subgrupos: impulsivas (puntuaciones
inferiores a 6 puntos) o no impulsivas (6 o más puntos), utilizando la subescala de
planificación suicida de la SIS. Edad media (SD) de la muestra total = 35,6 (12,5)
años; mujeres: 63,3%. La mayoría de los pacientes (95,6%) tenían al menos un
diagnóstico psiquiátrico. Los diagnósticos más prevalentes fueron: trastornos
afectivos (36,7%), esquizofrenia y otras psicosis (18,3%), trastornos de ansiedad
(12,2%) y trastornos de la personalidad (11,1%). En un 49,4% se constató la
existencia de TS previas. Un 64,4% de las TS fueron de tipo impulsivo. Los
polimorfismos A-1438G y T102C estaban en completo desequilibrio de ligamiento
en nuestra población. El genotipo –1438GG y el alelo –1438G fueron más
prevalentes entre los pacientes que realizaron TS impulsivas [34,5% vs 14,1%, 2
(2) = 11,5, p corregida = 0,012; 0,59 vs 0,41;  2 (1) = 11,2, p corregida = 0,004, OR
= 2,11 (1,36-3,27), respectivamente]. No se encontraron diferencias en las
distribuciones genotípicas o alélicas de los polimorfismos del gen SLC6A4.
Variaciones polimórficas del gen 5-HT2A podrían predisponer hacia la realización
de TS de tipo impulsivo. (BEGOÑA PAREDES, PILAR ALEJANDRA SÁIZ, M.ª
PAZ GARCÍA-PORTILLA, BLANCA MORALES, MERCEDES PAJÍN,
IGNACIO FERNÁNDEZ, IVÁN GARCÍA, VICTORIA ÁLVAREZ, ELIECER
COTO, MARÍA TERESA BASCARÁN, MANUEL BOUSOÑO, JULIO BOBES)
Tipificación de isoformas de APOE, genotipos E3/E4 y E4/E4, polimorfismo en el
gen 5HTR2A, polimorfismo 5HTR2A A1438G, polimorfismo en el gen 5HTR6,
polimorfismo 5HTR6 C267T, polimorfismo en el gen DRD3, polimorfismo DRD3 –
G>A, polimorfismo en el gen AGT, polimorfismo AGT T235M, polimorfismo en el
gen TGF1B, polimorfismo TGF1B P10L, polimorfismo en el gen SLC4A2 CDK5,
polimorfismo SLC4A2 CDK5 C151G, polimorfismo en el gen FCN2 P35,
polimorfismo FCN2 P35 T181C, polimorfismo en el gen DCTN5 P25, polimorfismo
DCTN5 P25 G136A, polimorfismo en el gen STAT3, polimorfismo STAT3 C609A,
polimorfismo en el gen BACE2, polimorfismo BACE2 T364C, polimorfismo en el
gen SAMSN1, polimorfismo SAMSN1 G65T, polimorfismo en el gen PRSS7,
polimorfismo PRSS7 C896T, polimorfismo en el gen NCAM2, polimorfismo
NCAM2 G194A, polimorfismo en el gen RUNX1, polimorfismo RUNX1 G463C y
polimorfismo en el gen DYRK1A, polimorfismo DYRK1A G195T. ( Lachman H;
Papolos D)
Uno de los genes que más estudiado en enfermedades neurológicas y mentales es el
de la catecol oxi metil transferasa COMT, gen dopaminérgico que tiene un
polimorfismo funcional que da lugar a variantes de la enzima, que cataliza la oxi
metilación de las catecolaminas biológicamente activas y es el mayor componente
del metabolismo de las drogas y neurotransmisores, tales como la L dopa,
dopamina, noradrenalina y adrenalina, siendo mayor su actividad en la corteza
frontal. La enzima COMT cataliza la transferencia de un grupo metilo de la
coenzima sulfo adenosil metionina SAME a uno de los grupos hidroxilo de las
catecolaminas, en presencia de magnesio, para degradarlas. La enzima es
codificada por el gen COMT, en el cromosoma 22, tiene dos alelos polimórficos, V
o H o G y M o L o A, y da lugar a tres genotipos, HH con actividad alta, HL con
actividad media y LL con actividad baja. Los polimorfismos del gen COMT
determinan la actividad de la enzima COMT y la capacidad de degradar o
inactivar las catecolaminas. Factores genéticos que afecten la función de COMT
afectan también la función de la dopamina. Este gen contiene una mutación en la
que una guanina es reemplazada por una adenina y que en la proteína se
manifiesta por la presencia de una metionina en vez de una valina en el codón 108
de la forma soluble o en el codón 158 de la forma unida a la membrana, por eso la
denominación Val108/158Met. Los alelos Met y Val son codominantes y los
individuos heterocigóticos tienen una actividad enzimática que es intermedia con
respecto a los individuos homocigóticos. La alta actividad relacionada con el alelo
Val produce un mayor catabolismo de la dopamina y en contraparte el alelo Met se
relaciona con un menor catabolismo, lo cual está asociado con diferentes
condiciones y características neuropsiquiátricas. Este polimorfismo funcional del
gen, está en relación a enfermedades neurológicas y mentales relacionadas con las
diferencias en las frecuencias alélicas y genotípicas. Las enfermedades
neurológicas que están relacionadas con actividad dopaminérgica y con el gen
COMT y las enzimas que catabolizan catecolaminas son la enfermedad de
Alzheimer, la enfermedad de Huntington y la enfermedad de Parkinson. La
importancia en neurociencias de este polimorfismo radica en su influencia en el
sistema dopaminérgico, pero no como un factor genético único, sino en su
interacción con otros neurogenes y con factores medioambientales. (Mannisto P;
Kaakkola S)
La apolipoproteína E, APOE, circula en el plasma asociada con todas las clases de
lipoproteínas y constituye una llave moduladora de la homeostasis del colesterol y
de los lípidos. Observamos incremento del colesterol total, colesterol HDL,
colesterol LDL y triglicéridos asociado al genotipo APOE. El componente proteico
de las lipoproteínas es conocido como apolipoproteínas. Al menos nueve
apolipoproteínas diferentes están distribuidas en cantidades significativas entre las
lipoproteínas humanas. Tres tienen como función el retirado del colesterol de la
circulación entregándolo a los tejidos donde es requerido. Estas son la APOB 48, la
APOB 100 y la APOE 1-2. El gen de la APOE está situado en el brazo largo del
cromosoma 19, o sea 19q13.2 y es polimórfico. Los tres alelos más frecuentes son 2,
3 y 4 codominantes, que codifican las tres isoformas de APOE en APOE 2, APOE 3
y APOE 4, y generan tres genotipos homocigotos y tres genotipos heterocigotos. La
isoforma más frecuente de APOE, la E3 se caracteriza por tener en la posición 112
un residuo de cisteína y en la posición 158 un residuo de arginina, en la región de
unión a receptores. La isoforma E4 presenta en la posición 112 un residuo de
arginina y en la posición 158 un residuo de arginina, está asociada con colesterol
elevado y es un factor que eleva la predisposición a sufrir enfermedad de
Alzheimer. La isoforma E2 contiene en la posición 112 un residuo de cisteína y en
la posición 158 un residuo de cisteína, está asociada a las hiperlipidemias tipo III, a
las psicosis y a los trastornos generalizados del desarrollo. El gen de la
apolipoproteína C1, gen APOC1 se encuentra en la misma región que el gen
APOE, formando un grupo de ligamiento genético. Este gen presenta un
polimorfismo en su región promotora dando lugar a dos alelos, A y B. La presencia
del alelo APOC1 A con o sin la coexistencia del alelo E4, haplotipo APOE 4APOC1 A, es un factor de riesgo para la enfermedad de Alzheimer, con menor
volumen del hipocampo izquierdo. (Jaramillo J; Demarchi D)
La enfermedad de Parkinson es un rasgo complejo de origen multifactorial que se
debe a la interacción de factores ambientales y uno o más genes que confieren
susceptibilidad. En el citoplasma de las neuronas que sobreviven se observan
inclusiones intracitoplasmáticas conocidas como cuerpos de Lewy, constituidos en
particular por una proteína presináptica, la alfa sinucleína, que es codificada por
el gen SNCA. Diversos polimorfismos en este gen están relacionados con la
enfermedad de Parkinson dominante esporádica. Estos polimorfismos afectan la
agregación de la proteína e influyen en la aparición de la enfermedad. Se ha
encontrado el polimorfismo SNCA C116G, con cambio de una citosina por una
guanina en el promotor del gen SNCA, en la enfermedad de Parkinson. Las
frecuencias alélicas halladas fueron C/C para el genotipo silvestre, C/G para el
genotipo heterocigoto y G/G para el genotipo mutado. Los polimorfismos en el gen
SNCA se originan por cambios en la secuencia del gen en diferentes locus, pero
muchos de estos cambios no afectan la función de la proteína, salvo el caso del
polimorfismo C116G que sí afecta la función de la proteína en forma notoria.
Winterer G; Goldman D)
La enzima convertidora de la angiotensina ACE forma parte del sistema renina
angiotensina RAS, asociado a patología vascular. En la enfermedad de Alzheimer
se ha encontrado un incremento de la ACE en diversas regiones corticales y
subcorticales. Se ha identificado un polimorfismo en el gen que codifica para la
ACE caracterizado por la presencia de una deleción de un fragmento de 287 pares
de bases en el intrón 16 del cromosoma 17, en 17q23. Los sujetos homocigotos para
el alelo D tienen mayor concentración plasmática y tisular de ACE que los
homocigotos para el alelo I, mientras que los heterocigotos presentan
concentraciones intermedias de ACE. La presencia del alelo D se ha asociado con
patología cerebrovascular y enfermedad de Alzheimer. Dicho efecto está
mediatizado por el papel de la enzima ACE en la degradación del péptido beta
amiloide, influyendo en la formación de las placas seniles. El polimorfismo ACE,
inserción/deleción, también se ha relacionado con el deterioro cognitivo propio del
envejecimiento cerebral. (McLeod H; Syvanen A)
El óxido nítrico es un potente vasodilatador y contribuye al mantenimiento del
flujo sanguíneo cerebral basal. La enzima que regula su producción es la óxido
nítrico sintetasa NOS, de la cual existen tres isoformas que se expresan en distintas
zonas. La tercera isoforma se expresa fundamentalmente en el endotelio y es por
eso llamada óxido nítrico sintetasa endotelial eNOS o NOS3. El gen de la NOS3
está localizado en el cromosoma 7, en 7q35. Se ha encontrado un polimorfismo con
cambio de aminoácido en el codón 298, Glu-Asp, que origina un cambio en la
proteína a nivel estructural. Este polimorfismo está relacionado con la aparición
de la enfermedad de Alzheimer. Los sujetos portadores de la variante Asp, alelo T,
presentan menores puntuaciones en el mini mental test, en memoria visual y en
fluencia fonética. (Kocabas N; Karayaka A)
La dopamina es el neurotransmisor clave en la regulación de las seis habilidades
cognitivas predominantes del hemisferio izquierdo, razonamiento abstracto,
memoria de trabajo, flexibilidad cognitiva, planificación motora, secuenciación
temporal y generatividad. El papel de este neurotransmisor en la cognición
también se ha evidenciado en los trastornos con disfunción dopaminérgica, como la
enfermedad de Parkinson. El receptor dopaminérgico que más se ha estudiado es
el DRD2, cuya mayor concentración se encuentra en el núcleo caudado. El gen
DRD2 está localizado en el cromosoma 11, en 11q23 y de él se han hallado
diferentes polimorfismos. El más importante es el Taq 1 que da lugar a dos alelos,
el A1 y el A2. Este polimorfismo afecta ciertas características del receptor,
alterando la transmisión dopaminérgica. Los individuos portadores del alelo A1
presentan una menor densidad de DRD2 y un menor ligamiento de la dopamina a
estos receptores en el estriado, así como un menor consumo de glucosa en regiones
cerebrales relacionadas con procesos motivacionales y cognitivos complejos. Se
han encontrado puntuaciones superiores en el cociente intelectual de individuos
portadores del genotipo A1A1, en comparación con aquellos con el genotipo A2A2.
También se ha encontrado un mayor volumen del núcleo caudado izquierdo en
sujetos portadores del alelo A1. Entonces el efecto del polimorfismo Taq 1 del gen
DRD2 en la cognición y el envejecimiento cerebral está mediatizado por la acción
de este gen sobre la morfología del núcleo caudado. (Watanabe M; Harada S)
El papel de la serotonina 5HT y sus receptores en los procesos de aprendizaje y
memoria es bien conocido. Por su expresión en la corteza prefrontal, hipocampo e
hipotálamo, se ha considerado al receptor inhibitorio 2A de la serotonina, el
5HTR2A como un buen gen candidato para los polimorfismos genéticos en el
deterioro cognitivo. El gen del receptor 5HTR2A se encuentra en el cromosoma 13,
en 13q14-21. Se ha encontrado una mutación en el codón 102 de la proteína,
polimorfismo T102C, que altera la expresión de la proteína. Dicha variación
resulta en dos alelos posibles T y C y tres genotipos, TT, TC y CC. Al tener en
cuenta los sujetos homocigotos CC y TT por un lado y los heterocigotos TC por
otro, se ha observado que éstos últimos presentan una menor puntuación en el
mini mental test, reproducción visual inmediata y a largo plazo, memoria lógica
inmediata y a largo plazo y alternancias motoras. Existe actividad diferencial del
receptor 5HTR2A en sujetos con el genotipo T102/C102, asociado a un menor
rendimiento cognitivo en pruebas de lóbulo frontal e hipocampo, regiones donde
mayormente se expresa este receptor. (Silva M; Cordeiro Q)
Polimorfismo Val-Met del gen catecol oxi metil transferasa COMT. La enzima
COMT actúa degradando la dopamina especialmente en regiones prefrontales.
Esta enzima presenta una variación genética resultando en dos alelos distintos y
tres genotipos, COMT Met/Met, COMT Met/Val y COMT Val/Val. La variante
Met presenta una actividad mucho menor que la enzima que contiene el
aminoácido Val. Los alelos COMT-Met y COMT-Val son codominantes, es decir,
los individuos heterocigotos Met/Val presentan una actividad enzimática que se
sitúa a niveles intermedios entre los sujetos homocigotos para uno u otro alelo.
(Malhotra A; Kestler L)
En el caso del envejecimiento cognitivo, se ha encontrado una variación genética,
sustitución Ala por Val en una proteasa, catepsina D, relacionada con la
enfermedad de Alzheimer y la muerte celular por apoptosis. Se ha encontrado el
alelo V, valina de un polimorfismo genético en el gen codificante para la proteína
priónica, causante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, que se ha relacionado
con una disminución de la capacidad cognitiva en sujetos sanos, así como un
mayor número de lesiones asociadas a la deposición de la proteína beta amiloide.
Se ha encontrado una repetición del triplete CAG en el receptor para los
andrógenos. Los receptores para los andrógenos se encuentran en regiones
cerebrales importantes para la memoria, como el hipocampo, el tálamo y las capas
profundas de la crteza cerebral. Las variaciones genéticas con mayor expansión
del triplete CAG son menos sensibles a los andrógenos. Se hallaron correlaciones
negativas entre el número de repeticiones del triplete CAG y las pruebas MMSE,
WAIS y TMT-B. (Winterer G; Goldman D)
Una reciente asociación de estudio y seguimiento del genoma completo muestra
una asociación significativa del gen 11 protocaderina ligado al cromosoma X
(PCDH11X).Carrasquillo et al. (2009) mostraron asociación estadística con cuatro
polimorfismos PCDH11X (rs5984894, rs2573905, rs5941047, rs4568761) en cinco
de las siete cohortes. El análisis combinado de 2356 casos y controles mostró la
asociación más fuerte con un valor de p de 2.2x10-7 con un odds ratio de alelo
específico de 1,30 (intervalo de confianza 95%, 1,18-1,43) en el polimorfismo
rs5984894. Se probó la asociación en estos cuatro polimorfismos de nucleótido
simple en dos conjuntos de datos independientes y luego se realizó un análisis
conjunto. Se detectó asociación entre la enfermedad de Alzheimer de inicio tardío
y los polimorfismos PCDH11X en nuestra base de datos de 889 casos y 850
controles, lo que indica la asociación PCDH11X, con la enfermedad de Alzheimer.
(Beecham, un Gary W.; Naj, Adam C. A; Gilbert, John R. A; Haines, Jonathan L.
b; Buxbaum, D. José c; Pericak-Vance, uno Margaret A.)
Para mejorar la salud de una creciente población anciana, es importante
comprender el envejecimiento cognitivo humano. Los niveles séricos de ácido úrico
han sido relacionados con diversas enfermedades que se asocian con el
envejecimiento y además con el funcionamiento cognitivo, a pesar de que la
asociación es dudosa. El transportador de urato SLC2A9 influencia los niveles
séricos de acido úrico. Este estudio primero evaluó cuatro SLC2A9 SNP,
previamente asociados con los niveles séricos de acido úrico. En este estudio se
evaluaron las capacidades cognitivas en general de participantes de 11 y 70 años.
Los de 70 años realizaron una bateria de diversas evaluaciones cognitivas. Se
investigaron dos replicaciones de cohorte. Primero en el LBC1921, se evaluó la
capacidad cognitiva en general en niños de 11 años. Los de 79 años, (n = 520), 83
años(n = 281) y 87 años(n = 177), completaron la bateria de evaluaciones sobre la
capacidad cognitiva. Luego en el estudio sobre la Diabetes Tipo 2(ET2DS por sus
siglas en ingles), se evaluó la capacidad cognitiva de los participantes de entre 60 y
75 años (n = 1066). Todos los análisis fueron realizados de acuerdo a la edad, sexo,
índice de masa corporal y tanto el puntaje de la evaluación de la capacidad
cognitiva en niños (LBC, Lothian Birth Cohort), como también el vocabulario- una
medida de capacidad cognitiva previa en ET2DS. Se detectaron asociaciones
importantes con SLC2A9 y un factor general de memoria en LBC1936 y otras
evaluaciones sobre la capacidad cognitiva en individuos (el mas bajo P = 0,0002).
La asociación con la memoria lógica replicada en LBC1921 en todas las edades
(todas P < 0,05). Estas asociaciones no se replicaron en ET2DS (todas P > 0, 1). Si
las asociaciones positivas resisten, entonces este estudio podría indicar que los
niveles séricos de acido úrico altos podrían asociarse con una función
incrementada en las tareas que se relacionan con la memoria. (Giunco, Carina
Tatiana; de Oliveira, Adriana B.; Carvalho-Salles, Andréa B.; Souza, Dorotéia
S.R.; Silva, Ana Elizabete; da Rocha, Simone Secco; Fett-Conte, Agnes C.)
Se ha informado que los alelos ancestrales evolutivos de dos polimorfismos
funcionales en el gen receptor adrenérgico β-2 (ADRB2 por sus siglas en ingles) se
relacionaban con niveles altos de capacidad cognitiva en pacientes de 70 años
(LBC1936). Un importante factor del envejecimiento cognitivo que surgió, es la
integridad de los tractos de sustancia blanca del cerebro. Mediante una
tractografía utilizando la técnica de tensor de difusión con resonancia magnética
(RM) para evaluar la integridad de 8 tractos de de sustancia blanca en
submuestras del LBC1936. La integridad mejorada del esplenium del cuerpo
calloso pronosticó una mejora de la capacidad cognitiva en ancianos, inclusive
luego de haber controlado su CI (Cociente Intelectual) a los 11 años de edad.
Además el alelo ancestral de un ADRB2 SNP se asocio con la integridad del
esplenium y con un mejor envejecimiento cognitivo. Mientras que los efectos de un
SNP y la integridad del esplenium en el envejecimiento cognitivo eran
prácticamente independientes, se encontró evidencia para el efecto de mediación
parcial del estatus ADRB2 mediante la integridad del esplenium. (Wilson, A. F.;
Elston, R. C.; Mallott, D. B.; Tran, L. D.; Winokur, G.)
Se desconoce si la relación entre el aumento de los biomarcadores de inflamación y
la capacidad cognitiva tardía es casual. Hemos investigado este tema evaluando la
asociación entre los reguladores genéticos de la proteína C reactiva del plasma
(CRP por sus siglas en ingles) y la cognición. Se analizo información de cuatro
cohortes (Total N = 4.782). Se evaluaron asociaciones entre las variantes en el gen
de la CPR y tanto los niveles de la CPR del plasma como también una batería de
tests psiconeurologicos, incluyendo un vocabulario –base que estima la máxima
capacidad cognitiva previa y un Puntaje general del factor cognitivo o “G”. Los
niveles de la CRP fueron asociados con un número de variantes en el gen de la
CRP (SNPs) incluyendo rs1205, rs1130864, rs1800947, y rs1417938 (P intervalo
4.2e-06 a 0,041). Valores altos de CPR también se asociaron con la capacidad
cognitiva del vocabulario ajustado, utilizado aquí para estimar los cambios
cognitivos durante el curso de vida (P intervalo1, 7e-04 a 0,038). Luego de una
corrección por múltiples evaluaciones y modificaciones por edad y sexo, no se
registraron asociaciones estadísticas importantes entre SNPs y la cognición. Es
muy poco probable que la CRP sea un determinante casual de la capacidad
cognitiva tardía. (Mankoo, B. S.; Sherrington, R.; Kalsi, G.; Melmer, G.;
Brynjolfsson, J.; Petursson, H.; Gurling, H. M.D.)
El deterioro cognitivo relacionado con la edad- o envejecimiento cognitivo normal
(no patológico, normativo, usual) es una experiencia humana importante que
difiere de gran manera entre los individuos. Los factores que determinan las
diferencias en el deterioro cognitivo relacionado con la edad se desconocen. Se esta
llevando a cabo un gran progreso en muchas áreas de la ciencia biomédica y
psicosocial. El fenotipo del envejecimiento cognitivo normal se encuentra bien
descripto. Algunas de las habilidades mentales se mantienen bien cuando llegamos
a la vejez. Desde el principio de la adultez, se observan algunos deterioros
mentales, tales como la velocidad de procesamiento, razonamiento, memoria y
funciones ejecutivas, las cuales algunas se deben al deterioro de un factor cognitivo
en general. Existen diversos factores que nos permiten entender las diferencias
individuales del envejecimiento cognitivo normal desde la genética, la salud en
general, y trastornos médicos tales como, la aterosclerosis, procesos biológicos
como por ejemplo la inflamación, cambios neurobiológicos, la dieta y el estilo de
vida. Varios de los efectos de los mismos son leves, algunos mal replicados, y en
algunos casos, existe la posibilidad de la retro-causalidad con una habilidad
cognitiva previa que ocasiona la supuesta “causa” de la habilidad cognitiva en
adultos mayores. El barrido genómico es probablemente una fuente que permite
establecer contribuciones genéticas. La función de los factores vasculares en el
envejecimiento cognitivo es cada vez más estudiada y entendida. Lo mismo se
aplica a la dieta, a los biomarcadores tales como la inflamación y los factores del
estilo de vida como la ejercitación. Existen grandes avances gracias a los
diagnósticos por imágenes del cerebro, proporcionando mejores estudios in vivo
sobre relaciones cerebrales de cambios cognitivos. Existen evidencias que indican
que los factores que afectan al envejecimiento del cuerpo en general también
influencian al envejecimiento cognitivo en adultos mayores. (Gurling, H. M.D.)
La genómica comparativa ofrece un novedoso acercamiento para acabar con la
base genética de los rasgos complejos. Llevamos a cabo un análisis en dos etapas,
donde los genes establecidos para mejorar la evolución de las proteínas en
primates, son posteriormente utilizados en diferentes codificaciones de
polimorfismos de nucleótido simple, en la ubicación de los aminoácidos que difiere
en los seres humanos de los chimpancés. Los genes seleccionados positivamente
entre los primates, generalmente se presume que determinan diferencias
fenotípicas entre los seres humanos y los chimpancés, como por ejemplo el
mejoramiento de la habilidad cognitiva de nuestra especie. Se espera que la
sustitución de aminoácidos que segregan los humanos en la selección positiva de
aminoácidos, afecte las diferencias fenotípicas entre los seres humanos. Por lo
tanto, realizamos un estudio de asociación en dos cohortes de familias y en una
cohorte de población entre la habilidad cognitiva y el gen candidato con mayores
probabilidades de albergar más de un polimorfismo. Se determino que el alelo
humano especifico que derivo del polimorfismos del receptor adrenérgico beta-2
Arg16Gly fue el alelo encargado de mejorar rendimiento del CI (coeficiente
intelectual) en el cohorte de la familia mas joven, pero el que deterioraba dos
medidas diferentes de cognición, en el cohorte de familia con mas integrantes que
no se relacionaban. El polimorfismo afecta la actividad de la señalización y se ha
demostrado que la modulación de la señal del receptor beta 2 adrenérgico regula la
consolidación de la memoria, un rasgo relacionado con la cognición. El efecto
opuesto del polimorfismo en la cognición en ambas edades observadas en
diferentes cohortes, se asemeja al efecto de ADRB2 en la hipertension, la cual
depende de la edad. Este resultado ilustra la relación de la genómica comparativa
para detectar genes que se relacionan con el comportamiento humano.(Pridmore,
Saxby; Abusah, Prosper Yawo; Singh, Veer Indra; Turaganivalu, llaitia N.;
Karim, Isaac M.; Rattan, Shiu Nandan; Narayan, Sishram)
Se indico que el daño subjetivo de la memoria (DSM) es una manifestación de la
enfermedad de Alzheimer (EA) que precede al daño cognitivo leve (DCL). En este
estudio determinamos el volumen del hipocampo, la corteza entorrinal (CE) y la
amígdala para proporcionar evidencias biológicas de la EA en el DSM. Se trazaron
manualmente medidas volumétricas regionales con 3-Tesla MRI scans. El total del
volumen del cerebro no difirió entre los grupos. A comparación con los individuos
de control, los que padecían DSM mostraban una reducción del volumen del
hipocampo bilateral (derecha p = 0,001; izquierda p < 0,001), de la CE bilateral
(derecho p = 0,031, izquierdo p = 0,006) y de la amígdala derecha (p = 0,01). La
reducción del volumen del hipocampo bilateral, la CE bilateral y la amígdala
derecha respalda la idea de que el DSM es una manifestación temprana de la EA,
previa al DCL. El DSM indica que el proceso degenerativo puede ser compensado
funcionalmente. (Alexander, R. C.; Duda, J.; Garth, D.; Vogel, W.; Berrettini, W.
H.)
La parálisis supranuclear progresiva (PSP) y el síndrome cortidobasal (SCB) son
enfermedades de tipo tauopatias, y se reconoce que tiene antecedentes genéticos
importantes. El hapoltipo H1 del tau MAPT es un factor de riesgo genético en las
dos afecciones, hasta el momento no se reporto ningún otro determinante genético.
El factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, por sus siglas en ingles) ha
sido reportado como factor de riesgo para la Demencia Frontotemporal (DFT). El
objetivo de este estudio fue evaluar el rol del determinante genético VEGF en la
susceptibilidad de PSP y SCB. Evaluamos un cohorte de 687 sujetos sin relación,
incluyendo 117 PSP, 108 SCB, 199 DFT y 263 individuos de control sanos. Se
llevaron a cabo frecuencias genotípicas y alelicas de 3 polimorfismos conocidos
situados dentro del promotor VEGF (-2578C/A, -1190G/A, y -1154G/A). Análisis
genéticos demostraron la presencia de cambios significativos en término de
distribución genotípica y alelica en los pacientes comparado con los individuos
sanos de control. El haplotipo A-G-G (-2578C/A, 1190G/A, -1154G/A) estaba
sobre-representado en PSP (CP=6,64; IC 95% =2,3-19,6; P=0,0003;
CGG=referencia) y en SCB (CP=5,20; IC 95% =1,70-15,9; P=0,003;
CGG=referencia) en comparación con sujetos sanos. No se encontraron diferencias
entre PSP, SCB y DFT, y el haplotipo A-G-G también se vio sobre-representado en
DFT. Esta información indico que la variabilidad del gen VEGF representa un
factor de susceptibilidad para PSP y SCB. Esta información indica que genes
adicionales son un factor de riesgo de enfermedad en PSP y SCB, como también en
DFT mas allá del hapoltipo H1 del tau MAPT. Se aseguran estudios futuros.
(Byerley, W.; Leppert, M.; O'Connell, P.; Mellon, C.; Holik, J.; Lubbers, A.;
Reimherr, F.; Jenson, S.; Hill, K.; Wender, P.; Grandy, D.; Litt, M.; Lalouel, J-M.;
Civelli, O.; White, R.)
Los síntomas neuropsiquiatricos en pacientes con la enfermedad de Alzheimer
dificultan el control clínico y agrava la carga para el profesional de la salud. Se
debe determinar hasta que punto los síntomas psicóticos son genéticamente
determinados y cuales son los genes que se involucran. Evaluamos la hipótesis que
establece que la aparición de delirios y alucinaciones en EA se asocia con las
variaciones en el gen G72/DAOA, el cual se supone que desempeña un rol clave en
el camino que recorre el glutamato regulado por receptores NMDA. Se
genotipifico un grupo de polimorfismos de nucleotido simple en un cohorte de 185
pacientes con la enfermedad de Alzheimer. El análisis demostró una asociación
nominalmente significante (p< 0,05) con un polimorfismo de nucleotido simple
(rs2153674). Además, de acuerdo con el inventario neuropsiquiatrico, una
regresión multivariada demostró que los genotipos rs2153674 explican hasta el
15% de las discrepancias en delirios graves. Si los resultados de este estudio de
replican, se podría utilizar la hipótesis sobre el glutamato para explicar la
aparición de psicosis en trastornos neurodegenerativos. (Hamilton, S. P.; Heiman,
G. A.; Haghighi, F.; Mick, S.; Klein, D. F.; Hodge, S. E.; Weissman, M. M.; Fyer,
A. J.; Knowles, J. A.)
La degeneración lobular frontotemporal (DLFT), tiene una alta incidencia
familiar, con hasta un 50% de los pacientes con antecedentes familiares con una
demencia similar. Se indico que las mutaciones en el gen progranulina (PGRN) son
la principal causa de DLFT en todo el mundo, con un 5-10% de DLFT y un 2025% de casos de DLFT familiares. El objetivo de este estudio fue definir el rol de
las variaciones genéticas de PGRN en pacientes consecutivos con DLFT. Se
investigaron 243 pacientes con DLFT. A cada sujeto se le realizo una evaluación
clínica y neuropsicologica, como también un diagnostico por imágenes funcional y
estructural del cerebro. El diagnostico se confirmo al menos un año después. Se
llevo a cabo una secuenciación de PGRN en todos los pacientes con DLFT y en 121
individuos de control sanos de la misma edad. Solo se encontró una mutación
patogénica del PGRN, la cual consistió en 4 pares de supresiones en la secuencia de
codificación del exón 8 (delCACT). Se reconoció esta mutación en 4 pacientes,
siendo el conjunto de frecuencia de mutaciones en nuestras series clínica de 1,
64%. Si solo tenemos en cuenta los pacientes con antecedentes familiares de
demencia, la secuencia de esta mutación era de 6%. Además, se descubrieron 4
mutaciones sin sentido en intrones (g.100474G>A, g.100674G>A, g.101266G>A,
g.102070G>A). La frecuencia de estas variaciones genéticas no difirió en pacientes
comparado con los individuos de control, y no influenciaron en el fenotipo clínico
del DLFT. En conclusión, este estudio proporciona bajas frecuencias de
mutaciones PGRN entre pacientes con DLFT, comparado con la información
bibliográfica, y también resalta la heterogeneidad genética de la DLFT. (Wei, J.;
Ramchand, C. N.; Hemmings, G. P.)
El aumento de riesgo de la enfermedad de Alzheimer (EA) se asocio con el
polimorfismo en el conjunto de genes IL-1, y en particular con el genotipo IL1alpha-889 T/T. Sin embargo esta asociación todavía no esta lo suficientemente
clara, y es por esto que necesita ser investigada. Con el objetivo de aclarar el rol
que desempeñan estos polimorfismo en la compleja patogénesis del la EA,
evaluamos las frecuencias genotípicas y haplotipicas de los dos C-a-T PNS en la
posición -889 y -551 en los genes IL-1alpha y IL-1beta, respectivamente, y del
polimorfismo 86 bp VNTR intron-2 en el gen IL-1Ra. El análisis fue llevado a cabo
en dos grupos diagnostico y genéticamente distintos con la EA esporádica. Se
encontró una asociación significativa entre el genotipo IL-1alpha-889 T/T y la EA
(CP=3,022; IC 95%: 1,001-9,119). Los resultados se compararon con estudios
publicados previamente que analizaban el mismo polimorfismo IL-1 en la EA. En
los dos grupos, el análisis de los haplotipos estimados, demostraron que los
pacientes con la EA y los individuos de control que tenían el alelo IL-1beta-511 C,
eran portadores del alelo IL-1Ra 1(-C-1) con mayor frecuencia. La frecuencia total
de de los dos haplotipos -C-1 (C-C-1 mas T-C-1) fue de alrededor de la mitad de la
frecuencia total de 8 haplotipos estimados. Esto se confirmo a través de la relación
significativa del desequilibrio entre estos dos loci. Se encontró una asociación no
muy significativa del haplotipo T-C-2 con la enfermedad (CP=1,648, IC 95%: 1,
519-1, 788). A pesar de que nuestra información y la publicada sobre diferentes
muestras con la EA mostro una gran heterogeneidad en las frecuencias de los
polimorfismos de los genes IL-1alpha-889, IL-1beta-511 y IL-1Ra VNTR,
confirmamos que el rol que desempeña el genotipo IL-1alpha-889 T/T es un factor
de riesgo en el desarrollo de la EA, y también demuestra la presencia de
asociaciones alelicas entre los alelos IL-1beta C y IL-1Ra 1 en ambos grupos,
confirmada por la presencia de niveles significantes de asociación con el
desequilibrio entre estos dos loci. (Waldinger, M. D.; Rietschel, M.; Nöthen, M. M.;
Hengeveld, M. W.; Olivier, B.)
La desregulación de la homeostasis del calcio es una de las principales alteraciones
celulares en la enfermedad del Alzheimer (EA). Estudiamos la proteína quinasa
tipo 2 dependiente de calmodulina (CaM kinase II), uno de los principales
encargados de la regulación de las respuestas a los cambios del flujo de calcio, en
cultivos de fibroblastos de piel de sujetos con la EA esporádica. A través del PCR y
el análisis Western, encontramos que los fibroblastos humanos expresan la
isoforma delta de esta quinasa, y que la CaM kinase II es la principal proteína
quinasa tipo 2 dependiente de calmodulina en estas células. Los niveles de
expresión proteica de la quinasa no eran muy deferentes al de los fibroblastos en la
EA. Sin embargo, la actividad total de la quinasa (estimulada por Ca
(2+)/calmodulina) fue significativamente reducida en las líneas celulares en la EA,
mientras que la actividad independiente de Ca (2+)-era significativamente mayor.
El porcentaje de la quinasa (%Ca (2+)-independiente/Ca (2+)-actividad
dependiente) en las líneas celulares de la EA fue del 62.8%, del porcentaje
correspondiente en los fibroblastos de control. La actividad anormal del calcio
independiente, no se debió al aumento de autofosforilacion basal de Thr(287). Si
las anormalidades observadas se encontrasen presentes en el tejido del cerebro,
podrían estar implicadas tanto con las disfunciones de la neuroplasticidad y
funciones cognitivas, como con la desregulación del ciclo celular. (Ricketts, M. H.;
Hamer, R. M.; Sage, J. I.; Manowitz, P.; Feng, F.; Menza, M. A.)
Evidencias clínicas e inmunopatologicas sostienen que la citocina anti y porinflamatoria desempeñan un rol potencial en la neurodegeneracion de la
enfermedad de Alzheimer (EA). Además estudios de asociación indican una posible
asociación de los genes relacionados con la citocina y la susceptibilidad a
desarrollar EA esporádica. Ya que se observaron resultados opuestos en cuanto a
la asociación con organismos pro-inflamatorios, investigamos el efecto putativo de
la contraparte anti-inflamatoria, concentrándonos en el gen de la interleucina-10
(IL-10 o IL10). La región flanqueadora 5' contiene numerosos polimorfismos; en
especial 3 polimorfismos de nucleótido simples (-1082 G/A, -819 T/C, -592 C/A)
que se relacionan con el desequilibrio resultando en tres haplotipos GCC, ACC y
ATA. Analizamos la distribución del haplotipo IL-10 en 215 pacientes con EA
esporádica y 153 individuos de control en un estudio de asociación de caso y
control. Las frecuencias haplotipicas no mostraron diferencias entre dos muestras,
sin embargo el genotipo GCC/ACC fue mayor en pacientes con EA (CP= 1,91, IC
95%: 1,18-3,07). Este factor de riesgo putativo podría no depender de la presencia
del alelo ApoE epsilon 4. Nuestros resultados proporcionaron nuevas perspectivas
sobre una posible relación entre el gen IL-10 y la susceptibilidad a desarrollar EA
esporádica, a pesar de que son necesarias investigaciones funcionales y genéticas
para clarificar el rol del gen en la EA. (Harrison, Lucy E.; Clayton-Smith, Jill;
Bailey, Susan)
Las mutaciones en PINK1 y PARK2 causan Parkinson recesivo autosomal, un
trastorno neurodegenrativo que se caracteriza por la perdida de neuronas
dopaminergicas. Para encontrar mecanismos terapéuticos potenciales,
identificamos factores que interactúan genéticamente con la Drosophila Park y
Pink 1. Descubrimos que la sobre expresión de inhibidores de traducción Thor
(4E-BP) reprime todos los fenotipos patológicos, incluyendo la degeneración de
neuronas dopaminergicas . 4E-BP se activa in vivo mediante el inhibidor de
rapamicina TOR, el cual podría suprimir potencialmente la patología en mutantes
Pink1 y Park. La rapamicina mejora los defectos mitocondriales en las células de
los individuos con mutaciones PARK2. Recientemente, se demostró que 4E-BP
podría ser inhibido por las causas mas comunes del Parkinson, mutaciones
dominante en LRRK2. También descubrimos que la perdida de la Drosophila
homologa LRRK2 activaba 4E-BP y también era capaz de la patología de Pink1 y
Park. De esta manera, en conjunto con descubrimientos recientes, nuestros
resultados indican que la estimulación farmacológica de la actividad 4E-BP podría
representar un acercamiento terapéutico viable para formas múltiples de
Parkinson. (Schmidt, Louis A.; Fox, Nathan A.; Perez-Edgar, Koraly; Hu, Stella;
Hamer, Dean H.)
Ts65Dn (TS) presentan varios ratones características fenotípicas del síndrome de
Down humanos, entre ellas una expresión creciente del cerebro de la proteína
precursora de amiloide-beta (AbetaPP) y los trastornos cognitivos. Aberrante Nmetil-D-aspartato (NMDA) de señalización se ha sospechado en ratones TS, debido
a un deterioro de la generación de la potenciación del hipocampo a largo plazo
(LTP). La memantina, un antagonista del receptor NMDA no competitivo
aprobado para el tratamiento de moderado a grave enfermedad de Alzheimer, es
conocido para normalizar LTP y mejorar la cognición en ratones transgénicos con
los niveles cerebrales de alta AbetaPP y de la proteína amiloide-beta.
Recientemente se ha demostrado que las inyecciones de memantina agudo déficit
de rescate de rendimiento de los ratones TS en una prueba de condicionamiento
del miedo. Aquí mostramos que el tratamiento oral de ratones TS edad con una
dosis clínicamente relevantes de memantina (30 mg / kg / día durante 9 semanas)
mejorar el aprendizaje espacial en la tarea de laberinto de agua y reduce
ligeramente los niveles cerebrales de AbetaPP. También se encontró que los
ratones TS exhibió un recuento reducido significativamente células granulares y
vesiculares de glutamato del transportador-1 (VGLUT1) etiquetado en
comparación con ratones control disómico. Después del tratamiento con
memantina, los niveles de hipocampo VGLUT1 aumentaron significativamente,
llegando a los niveles observados en el vehículo de los animales tratados y
controles. Memantina no afectó significativamente la densidad de células
granulares. Estos datos indican que la memantina puede normalizar la existencia
de anormalidades fenotípicas en ratones TS, muchos de los cuales - como el
deterioro cognitivo - también están asociados con el síndrome de Down y
enfermedad de Alzheimer. (Rueda N, Llorens-Martín M, Flórez J, Valdizán E,
Banerjee P, Trejo JL, Martínez-Cué C.)
El receptor ionotrópico de glutamato activado por N-metil-D-aspartato (iGluRNMDA), participa en prácticamente cualquier proceso que ocurra en el sistema
nervioso central y el periférico. Dada su diversidad, actúa en muchas funciones
neuronales básicas, tales como la transmisión sináptica rápida, la migración
neuronal, la proliferación y la excitabilidad, la formación de la sinapsis, la
estabilidad y la potenciación a largo plazo. En el sistema nervioso central participa
en los procesos de aprendizaje, memoria, plasticidad, diferenciación, migración de
la célula neural y apoptosis. Además, en los eventos de índole farmacológica, se ha
demostrado su intervención en excitotoxicidad, drogadicción y alcoholismo. El
iGluR-NMDA ha sido asociado, y en muchos de los casos confirmado
experimentalmente, como un actor fundamental en una gran cantidad de procesos
fisiológicos, farmacológicos, patológicos y psiquiátricos. Juega un rol
particularmente importante en varias enfermedades neuropsiquiátricas, como la
enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de
Parkinson, la esquizofrenia, la epilepsia, el dolor crónico, la ansiedad, las
alteraciones depresivas y algunas dependencias a fármacos y al alcohol. También,
se ha propuesto su participación en el síndrome de Rett, el autismo y en el
síndrome de muerte infantil súbita. Los hallazgos de la farmacología, de los
estudios post mórtem, de las intervenciones clínicas y los modelos animales,
indican que los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) pueden desempeñar un
papel importante en la esquizofrenia, puesto que la disminución en la función del
iGluRNMDA se puede relacionar en su fisiopatología. Además, el receptor tiene un
sitio de unión específico y no competitivo para la fenciclidina, la MK-801 y la
quetamina. Los cambios de comportamiento inducido por la fenciclidina simulan
los observados en pacientes esquizofrénicos, incluyendo tanto los síntomas
positivos como los negativos. Con certeza se conoce que los medicamentos
bloqueadores del NMDA, diseñados para el tratamiento de la neurotoxicidad,
producen movimientos o ataques prolongados, induciendo psicosis en los pacientes,
lo que afirma también la relación del receptor con la esquizofrenia. El iGluRNMDA es un complejo macromolecular multimérico, conformado por diferentes
subunidades denominadas NR1, NR2A-D y NR3A y B. Estas subunidades están
codificadas por los genes GRIN1, GRIN2 y GRIN3. Se ha detectado que algunos
polimorfismos en el gen GRIN1, localizado en el cromosoma 9q34.3 de este
receptor, presentan asociación con la esquizofrenia y se acepta la asociación de
éstos con el déficit de atención e hiperactividad, aunque no se conoce el efecto
sobre el iGluRNMDA. Por otro lado, dado que la variabilidad genómica de los
GRIN está estrechamente estrechamente asociada con la historia genética de la
población analizada, se hace necesario realizar un estudio detallado del gen GRIN1
en la población sana. Por ello, el objetivo principal de este trabajo fue identificar
polimorfismos presentes en la región 5.-UTR y en el exón 6 del gen GRIN1 en el
receptor ionotrópico de glutamato activado por N-metil-Daspartato en una
población sana. Esto se realiza utilizando técnicas estándar de reacción en cadena
de la polimerasa (PCR), polimorfismos de longitud de fragmentos de restricción
(RFLP) y electroforesis, en muestras de sangre de cordón umbilical de recién
nacidos sanos, tomadas en papel de filtro. Se estandarizó la extracción de ADN de
muestras de sangre de cordón umbilical en papel de filtro Schleicher & Schuell, y
se obtuvo un método rápido, simple, de bajo costo y que reduce el riesgo de
contaminación, debido a la escasa manipulación de las muestras durante la
extracción. El polimorfismo A1970G, ubicado en el exón 6, fue analizado. Con
respecto al polimorfismo G1140A, ubicado en la región 5.-UTR, también fue
analizado. El poder encontrar el polimorfismo G1140A ubicado en la región 5.UTR, en la población es de gran interés, primero, por ser la segunda población
estudiada en la que se reporta y, segundo, porque existe la posibilidad de que éste
pueda, de alguna manera, ser candidato para asociarse con alguna o varias de las
enfermedades con las cuales se relaciona el receptor ionotrópico del glutamato
activado por NMDA, por ubicarse en la región promotora del gen GRIN1. El
polimorfismo A1160G, ubicado en la región 5.-UTR, evaluado en la población, sólo
mostró una forma alélica, el alelo A. Se recomienda aumentar el tamaño de la
muestra para aumentar la probabilidad de poder encontrar otra forma alélica del
polimorfismo A1160G. Este estudio abre las puertas para establecer asociaciones
entre las frecuencias encontradas en población sana y las muestras de pacientes
con enfermedades como enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer o
esquizofrenia, entre otras. (DIEGO OJEDA, LEONARDO LAREO, PAOLA
AYALA, IGNACIO ZARANTE)
El objetivo del estudio era ilustrar la utilidad de la tomografía por emisión de
positrones (PET) con [11C] PiB y [18F] FDDNP junto con el líquido
cefalorraquídeo (LCR) las medidas de amiloide β1 al 42 (Aβ42), tau total (t -tau) y
tau fosforilado en treonina 181 (p-tau) en el diagnóstico in vivo de los síndromes de
demencia específicos. Dos hermanos que cumplían los criterios de diagnóstico para
la enfermedad de Alzheimer familiar (AD) se investigó mediante la [11C] PiB y
[18F] FDDNP PET en combinación con medidas LCR de Aβ42, T-tau y tau-p.
datos de PET se compararon con un par de [11C] PiB y [18F] FDDNP datos de la
misma edad esporádicos pacientes con EA (n = 9) y controles sanos (n = 6). [11C]
retención de producto y de los niveles en LCR de Aβ42 en ambos pacientes se
parecían a las de los controles lo que sugiere la presencia de patología nonamyloid.
Las pruebas genéticas confirman la ausencia de mutaciones en el gen de la
presenilina 1 en 1 paciente, pruebas posteriores revelaron que la mutación R406W
tau en los individuos que conducen a un diagnóstico de demencia frontotemporal
[retención 18F] FDDNP corresponden en líneas generales con los niveles en LCR
de t-tau y P- tau. A pesar de los individuos portadoras de la mutación misma, [18F]
retención FDDNP y T-CSF tau y tau-p fueron elevados en un paciente, pero no en
el otro. [11C] imágenes de producto y de las medidas de LCR de Aβ42 son útiles en
la refutación de la presencia de patología subyacente amiloide. Esto, en
combinación con niveles elevados de t-CSF tau y tau p-, tiene un valor potencial en
el diagnóstico diferencial de la demencia frontotemporal de EA. (Tolboom, Nelleke
MD; Koedam, Esther L.G.E. MD; Schott, Jonathan M. MD MRCP; Yaqub,
Maqsood MSc; Blankenstein, Marinus A. PhD; Barkhof, Frederik MD, PhD;
Pijnenburg, Yolande A.L. MD, PhD; Lammertsma, Adriaan A. PhD; Scheltens,
Philip MD, PhD; van Berckel, Bart N. M. MD, PhD)
La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno genéticamente heterogéneo
caracterizado por la atrofia del hipocampo y la deposición del péptido amiloidebeta (Abeta). Usando TissueInfo para buscar los genes expresados
preferentemente en el hipocampo y las regiones situadas en la vinculación de AD,
hemos identificado un gen en 10q24.33 que llamamos CALHM1. Mostramos que
CALHM1 codifica una glicoproteína transmembrana que controla la
permeabilidad citosólica de Ca (2 +) y los niveles de concentraciones de Abeta.
CALHM1, comparte similitudes de secuencia con el filtro de selectividad del
receptor NMDA, y genera una gran conductancia de Ca (2 +) a través de la
membrana plasmática. Es importante destacar que se determinó que el
polimorfismo CALHM1 P86L (rs2986017) se asocia significativamente con EA en
los estudios de casos y controles independientes de 3404 participantes (o alelo
específico = 1,44, p = 2 x 10 (-10)). Observamos además que los aumentos de los
niveles de péptido beta amiloide están mediados por la permeabilidad membranal
de calcio en presencia del polimorfismo P86L CALHM1. Proponemos que
CALHM1 codifica un componente esencial caracterizado previamente por la
alteración del canal de calcio que controla los niveles de Abeta y la susceptibilidad
a la EA de inicio tardío. (Dreses-Werringloer U, Lambert JC, Vingtdeux V, Zhao
H, Vais H, Siebert A, Jain A, Koppel J, Rovelet-Lecrux A, Hannequin D, Pasquier
F, Galimberti D, Scarpini E, Mann D, Lendon C, Campion D, Amouyel P, Davies
P, Foskett JK, Campagne F, Marambaud P.)
Genes polimórficos asociados con la enfermedad de Alzheimer delinean un sendero
claramente definido relacionado con el colesterol cerebral y periférico y la
homeostasis de las lipoproteínas. Se incluyen todos los componentes claves de la
glía, el colesterol neuronal incluyendo las lipoproteínas vinculantes a APOA1,
APOA4, APOC1, APOC2, APOC3, APOD, APOE y LPA, transportadores de
colesterol ABCA1, ABCA2, receptores de lipoproteínas LDLR, LRP1, LRP8 y
VLDLR, y las enzimas que metabolizan CYP46A1 CH25H, cuyos productos
oxysterol activan el receptor NR1H2 X del hígado y se metabolizan a los ésteres de
SOAT1. LIPA metaboliza ésteres de colesterol, que son transportados por el
colesterol éster proteína de transporte CETP. El factor de transcripción SREBF1
controla la expresión de la mayoría de las enzimas de la síntesis de colesterol. APP
está implicada en esta lanzadera, ya que metaboliza el colesterol a 7betahydroxycholesterol, un sustrato de SOAT1 y HSD11B1, se une a APOE y está
amarrado a través de LRP1 APPB1, APBB2 APBB3 y en el dominio
citoplasmático y vía LRPAP1 en el dominio extracelular. Los productos de APP
también son capaces de prevenir el colesterol vinculante para APOE. BACE
rompe tanto APP y LRP1. Gamma-secretasa (PSEN1, PSEN2, NCSTN) escinde
LRP1 y LRP8 así como APP y su degradación a los productos TFCP2 factor de
transcripción que regula la timidilato sintasa (TS) y la expresión GSK3B. GSK3B
interviene en la fosforilación de la proteína tau (MAPT). La disfunción de esta
cascada, está influenciada por los genes implicados en la enfermedad de
Alzheimer, y pueden desempeñar un papel importante en su patología. Muchos
otros genes asociados con la enfermedad de Alzheimer afectan al colesterol o
lipoproteína de función y / o también se han implicado en la aterosclerosis, una
característica de la enfermedad de Alzheimer, y esta dualidad puede muy bien
explicar la estrecha relación entre la patología vascular y cerebral en la
enfermedad de Alzheimer. La definición de muchos de estos genes como factores
de riesgo es muy controvertida. Sin embargo, el polimorfismo de los genes que
aumenta la susceptibilidad pertenecen a la misma vía de señalización, el riesgo
asociado con la enfermedad multigénica es mayor en relación con los efectos
integrados de múltiples polimorfismos de los genes dentro de la misma vía que a
las variantes de un único gen. (Wu, X., Gu, J. Grossman, HB, Amos, CI, Etzel, C.,
Huang, M., Zhang, Q., Millikan, RE, Lerner, S., Dinney, CP, Spitz)
La psicopatía y sus rasgos relacionados, especialmente la disfunción emocional que
se caracteriza por la falta de respuesta emocional, se cree que son de origen
genético, pero estudios de genética molecular aún no se han realizado. Variantes
genéticas que afectan a la COMT, MAOA y la actividad 5HTT se han ligado
previamente a la conducta antisocial. Los objetivos de este estudio fueron evaluar
si estas variantes genéticas están vinculadas con los rasgos de psicopatía en el
trastorno de hiperactividad por déficit de atención (TDAH). Los adolescentes
fueron objeto de seguimiento 5 años luego de un diagnóstico de TDAH. Fueron
genotipados variable MAOA 30-pb de repeticiones en tándem, SLC6A4 inserción /
deleción de 44pb y variantes de COMT Val158Met. Las tres variantes genéticas se
asociaron con disfunción emocional, MAOA y variantes 5HTT se asociaron con las
puntuaciones totales de psicopatía. Los resultados no fueron explicados por los
trastornos de conducta asociados. Los resultados sugieren que las variantes
específicas de los genes influyen en los rasgos de psicopatía en el TDAH. (Fowler T;
Langley K)
El ADHD es un trastorno con una etiología compleja, causado por la contribución
aditiva de varios genes de menor efecto y factores ambientales. La acción
combinada de variantes polimórficas funcionales en un cierto número de genes,
crea una susceptibilidad al trastorno que no se expresa en todos los ambientes.
Tipificación de isoformas de APOE, genotipo APOE E2/E4, polimorfismos en el
gen 5HTR2A, polimorfismo 5HTR2A A1438G, polimorfismos en el gen DBH,
polimorfismo DBH C1603T, polimorfismos en el gen DRD4, polimorfismo
DRD4VNTR, polimorfismos en el gen del transportador de DRD4, polimorfismo
DRD4LPR, otro polimorfismo en el gen DRD4, polimorfismo DRD4 C616G y un
polimorfismo en el gen COMT, polimorfismo COMT V158M. El gen del
transportador presináptico de dopamina DAT1 está asociado a esta patología tanto
como el gen DRD4 y el gen DRD5, como así también el gen de la dopamina beta
hidroxilasa DBH, esta última común también al sistema noradrenérgico. El
sistema serotoninérgico también se ha implicado desde un punto de vista
molecular, a través de los genes del transportador presináptico de serotonina
5HTT, del receptor serotoninérgico 5HT1B y de la proteína neuronal SNAP-25.
Los receptores noradrenérgicos alfa 2A como el ADRA2A y alfa 2C como el
ADRA2C, también se han asociado con el trastorno. Se han encontrado también
polimorfismos en los genes que codifican para la catecol oxi metil transferasa
COMT y para la mono amino oxidasa A, MAOA. Dentro del grupo de las
neurotrofinas se han encontrado polimorfismos para el gen BDNF. (Brookes K;
Mill J)
Se ha visto que los ratones knockout para los genes DAT1, DRD1, DRD2, DRD3,
COMT, BDNF, 5HT1B y 5HT4 presentan rasgos compatibles con la patología,
tales como hiperactividad, agresividad, ansiedad y dispersión. Los genes
relacionados con el receptor dopaminérgico D5, el DRD5, el transportador de
serotonina 5HTTLPR y el transportador del calcio, una proteína que interactúa
con el receptor DRD1, están localizados en locus en posible desequilibrio de enlace.
Se han encontrado cinco regiones cromosómicas implicadas en el ADHD, la 16p13,
la 17p11, la 6p12, la 5p13 y la 17p12. Con respecto al gen del receptor DRD4 y su
polimorfismo DRD4VNTR situado en el exón 15 del gen, se ha encontrado
vinculado al ADHD al alelo 9-R. Con referencia al gen del transportador de
serotonina, 5HTTLPR, se ha encontrado relacionado con la patología al alelo corto
S, alelo S, mediante un polimorfismo de deleción del promotor del gen situado en
17q11.2. Para el gen del transportador de dopamina DAT, los polimorfismos
hallados se encuentran relacionados con el alelo 10-R y el alelo 7-R. También hay
polimorfismos en los genes 5HTR2A, 5HTR1B el gen de la triptofano hidroxilasa
TPH. ( Kahn R; Khoury J)
Se observo previamente que una familia cosegrega una inversión pericéntrica inv.
(3) (p14: q21), con una afección de desarrollo temprana, que se caracteriza por un
comportamiento impulsivo y un déficit intelectual. El punto de ruptura de la
inversión yace dentro del DOCK3 y SLC9A9 en el brazo P y el brazo Q,
respectivamente. De acuerdo con este estudio, los genes fueron seleccionados para
ser evaluados en un estudio de asociación de base familiar de trastorno de déficit
de atención e hiperactividad (TDAH).
Se colectaron la Escala para valoración de los familiares (CPRS por sus siglas en
ingles) /maestros (CTRS por sus siglas en ingles) de Conners sobre los síntomas de
TDAH y también las medidas de las Prueba del desempeño continuo (CPT por sus
siglas en ingles). Además se analizo un número mínimo de polimorfismos de
nucleótidos simple marcados en cada gen. El análisis se llevo a cabo con familias
con TP. Se utilizo el programa QTDT, y se evaluó si cada SNP marcado se
relacionaba con el puntaje T de la las subescalas del Manual diagnóstico y
estadístico de los trastornos mentales, cuarta edición (DSM-IV por sus siglas en
ingles) de acuerdo con CTRS y CPRS, y 5 medidas CPT. Luego de multiples
evaluaciones, un SNP en el 3´ UTR (región sin traducir) del SLC9A9, rs1046706 se
asocio significativamente (falso descubrimiento valor Q <0,05) con los puntajes de
la hiperactividad/impulsividad del DSM-IV y subescalas de síntomas totales de
acuerdo con el CTRS y errores de comisión en el CPT. Además, un SNP intronico
SLC9A9, rs2360867, se asocio significativamente con errores de comisión.
Nuestros resultados indican que SLC9A9 podría relacionarse con los síntomas de
hiperactividad e impulsividad de TP, y el trastorno de SLC9A9 podrá ser el
responsable del fenotipo de comportamiento observados en la familia. Es
interesante la asociación con SLC9A9 ya que se la implico con el estudio de
asociación del genoma completo para el TP. Se garantizan futuros estudios sobre el
rol que desempeña SLC9A9 en el TP y otros trastornos de comportamiento.
(Byerley, W.; Plaetke, R.; Hoff, M.; Jensen, S.; Leppert, M.; Holik, J.; Reimherr,
F.; Wender, P.; Waldo, M.; Myles-Worsley, M.; Freedman, R.; O'Connell, P.)
Este estudio examinó la influencia de la variación alélica en dos genes de la
dopamina, el receptor de dopamina D4 (DRD4) y el gen transportador de
dopamina D1 (DAT1), y el trastorno de hiperactividad paterna por déficit de
atención (TDAH), y la sintomatología del TDAH en 96 niños de cuatro y medio
años de edad. El ADN se obtuvo por medio de un hisopo bucal y se realizaron
genotipados para DRD4 y DAT1. Las madres completaron la lista de verificación
DuPaul TDAH en sus hijos. Las puntuaciones de sintomatología TDAH para los
padres se basan en un resumen padre síntomas auto-reportados y el informe de su
cónyuge. (Conners adulto ADHD Rating Scale). Se encontraron efectos principales
de DAT1 relacionados con la sintomatología del padre para el niño con TDAH y
las puntuaciones totales hiperactividad-impulsividad. Los principales efectos de
DRD4 se limitaban a las puntuaciones del niño e hiperactividad-impulsividad.
Puntuaciones de falta de atención infantil se vieron influidos únicamente por la
sintomatología del padre. Se encontraron resultados de efectos de interacción entre
DAT1 y DRD4 y DAT1 entre el TDAH y el padre generando grupos de riesgo para
el niño e hiperactividad-impulsividad. Los niños con el más alto nivel de la
sintomatología fueron aquellos con el genotipo 10/10 DAT1 y el polimorfismo de
DRD4-7 o padres con sintomatología secundaria. Los hallazgos de este estudio
indican que el riesgo para el TDAH, sobre todo la hiperactividad-impulsividad, se
agrava ante la presencia de genes de riesgo de la dopamina y la sintomatología
TDAH paternal. Este estudio se suma a la creciente literatura sobre la eficacia de
la inclusión de múltiples factores de riesgo genéticos y ambientales en los estudios
relacionados con el desarrollo del TDAH. (Auerbach, Judith G.; Atzaba-Poria,
Naama; Berger, Andrea; Landau, Rivka; Arbelle, Shoshana; Raz, Yael; Ebstein,
Richard)
Se asocio la variación en el gen catecol O-metiltransferasa (COMT por sus siglas
en ingles) con el comportamiento antisocial en poblaciones con trastorno por
déficit de atención con hiperactividad (TDAH). Este estudio examinó si el COMT
podría predecir el comportamiento antisocial en personas con niveles altos de
problemas de comportamiento, no necesariamente TDAH. Además, debido a
estudios previos que indicaban que el COMT podría asociarse con el TDAH en
hombres, se examino si había relación entre COMT y los síntomas de TDAH. Este
estudio evaluó si la variación en tres polimorfismos del gen COMT podría
pronosticar síntomas de trastornos de conducta y TDAH en 174 adolecentes
delincuentes presos. El alelo Val del polimorfismo Val158Met se asocio
significativamente con diagnósticos y síntomas del trastorno de conducta, mientras
que el alelo Met se asocio con los síntomas de TDAH. El polimorfismo Val158Met
del gen COMT indica una relación compleja con problemas de conducta,
influenciando al trastorno de conducta y a los síntomas del TDAH en dirección
opuesta en población de alto riesgo. (Nöthen, M. M.; Wildenauer, D.; Cichon, S.;
Schwab, S.; Kramer, R.; Hallmayer, J.; Maier, W.; Lichtermann, D.; Minges, J.;
Lanczik, M.; Rietschel, M.; Körner, J.; Ertl, M. A.; Fimmers, R.; Ackenheil, M.;
Propping, P.)
Tipificación de isoformas de APOE, genotipo APOE E2/E4, polimorfismos en el
gen TPH2, polimorfismo TPH2 –A>G, polimorfismos en el gen 5HTR1B,
polimorfismo 5HTR1B A164T, polimorfismos en el gen DRD4, polimorfismo
DRD4VNTR 12-R, polimorfismos en el gen DRD4, polimorfismo DRD4LPR alelo
L, polimorfismos en el gen 5HTTLPR, polimorfismo L/L con VNTR 9/10,
polimorfismos en el gen DRD1, polimorfismos DRD1 G48A y polimorfismos en el
gen DRD1, polimorfismo DRD1 T1403C. De todos ellos, las variantes del gen del
receptor para la dopamina D2, el DRD2, son las que más se han encontrado
relacionadas con el alcoholismo, sobre todo una asociación positiva entre el alelo
Taq1 A1, variante mucho más frecuente entre alcohólicos que en los controles.
También se asocia con el alcoholismo a la variante Taq1 B1, con cambios en el
exón 7, en el exón 8, en el intrón 6 y un polimorfismo en el promotor. (Dick D;
Edenberg H)
Hay asociación entre un polimorfismo en la región 5’UTR del gen DRD1, gen del
receptor D1 de dopamina, con la severidad de la dependencia alcohólica. El gen
SLC6A3 del transportador de dopamina DAT, se considera relacionado, ya que se
hallaron reducciones de las concentraciones de DAT en el estriado de pacientes
alcohólicos, y se encontró un polimorfismo en la región 3’UTR del gen DAT.
También se debe tener en cuenta que la presencia del alelo A9 del gen DAT, es
predictiva del riesgo de presentar los síntomas más severos del síndrome de
abstinencia alcohólica, con convulsiones y delirium tremens. (Ambrosio E; Garcia
E)
En las investigaciones referentes a la catecol oxi metil transferasa COMT, se
describe alta frecuencia de individuos Met/Met, entre alcohólicos con inicio tardío
de la enfermedad y altos niveles de ansiedad y depresión. El alelo Met se encuentra
no solo relacionado con alcoholismo sino con altos consumos de alcohol semanales.
En las investigaciones sobre el sistema serotoninérgico se describe un polimorfismo
funcional en el gen del transportador de serotonina 5HTT, que consiste en una
deleción/inserción de 44 pares de bases en su región promotora, con diferente
actividad transcripcional en los dos alelos. Hay una reducción del transportador en
sujetos homocigotos de los alelos largos, para la región regulatoria del 5HTT,
genotipo 11. (Crabbe J; Phillips T)
Se ha encontrado una baja respuesta al consumo agudo de alcohol asociada con el
genotipo 11 y con la variante alélica Ser385, del polimorfismo Pro385Ser del
receptor GABA A subunidad alfa 6, con posterior llegada a la dependencia
alcohólica. Se describe un polimorfismo en la región promotora del gen de la
prodinorfina que consiste en una secuencia de 68 pares de bases, que puede
aparecer como tal o repetida 2, 3 o 4 veces. La expresión del ARNm para
prodinorfina aumenta tras el consumo crónico de alcohol, por lo que es probable
que este polimorfismo influya en la transcripción del gen que codifica la
prodinorfina. Para el gen HMOR que codifica el receptor µ de opioides, OPRM1,
el polimorfismo encontrado es el OPRM1 A118G, que tiene como consecuencia el
cambio de asparaginasa por ácido aspártico en el aminoácido 40 de la proteína.
Esta variación del receptor hace que la unión de la beta endorfina provoque una
activación tres veces superior que la producida por el otro alelo, influyendo en la
susceptibilidad al alcoholismo. (Rose R; Goate A)
Los genes del receptor GABA A son fuertes candidatos para influir en la
dependencia al alcohol. La mayoría de los genes del receptor GABA A están
organizados en clusters. El cromosoma 4p contiene los genes GABRA2, GABRA4,
GABRB1 y GABRG1, el cromosoma 5q contiene los genes GABRA1, GABRA6,
GABRB2 y GABRG2, y el cromosoma 15q contiene a GABRA5, GABRB3 y
GABRG3. Se han identificado polimorfismos en el gen del receptor GABA A alfa
6, asociado con la variante alélica Ser385, del polimorfismo Pro385Ser, en
presencia del genotipo 11 del 5HTT. También se han encontrado polimorfismos en
el gen GABRA2 relacionados con la dependencia al alcohol. Se identifica un
polimorfismo en el gen GABRG3 que permite heredar la predisposición al
alcoholismo mediante un mecanismo de desinhibición/hiperexcitabilidad. Los
genes de las subunidades GABA A beta 2, GABA A alfa 1 y GABA A gamma 2,
agrupados en el cromosoma 5, influyen en el desarrollo de la dependencia al
alcohol. (Haro G; Prades I)
Los factores genéticos plenamente establecidos en relación con una susceptibilidad
diferencial por el consumo de alcohol, son polimorfismos para las dos principales
enzimas del metabolismo del mismo. Estas variantes genéticas producen enzimas
con actividad alterada, cambiando la tasa de producción de metabolitos tóxicos y
su detoxificación. En los estudios de asociación se han encontrado factores de
protección en algunos de los polimorfismos funcionales de los genes que codifican
para la enzima alcohol deshidrogenasa y l aldehído deshidrogenasa, ellos son
ALDH2 Lys487 y ADH2 His47. Se relaciona una menor tasa de alcoholismo en
presencia de estos polimorfismos, dado que se favorece la sensibilidad por el
aumento de los efectos secundarios del consumo agudo de alcohol. La ADH es una
enzima citosólica capaz de metabolizar etanol y una amplia variedad de sustratos.
Está encargada de catalizar el paso de etanol a acetaldehído. Existe una familia de
siete genes localizados en el cromosoma 4, que codifica para varias formas de
ADH. La ADH es una proteína dimérica, las isoenzimas ADH1, ADH2 y ADH3
están formadas por combinaciones de las subunidades alfa, beta y gamma. El gen
ADH2 puede estar presente como ADH2*1, ADH2*2 y ADH2*3, codificando para
subunidades beta 1, beta 2 y beta 3 respectivamente. La subunidad beta 2,
codificada por ADH2*2 presenta en la posición 47 un residuo de histidina en lugar
de uno de arginina; este alelo, ADH2 His47, produce un importante incremento en
la tasa de metabolismo del alcohol, ocasionando una rápida formación de
acetaldehído que, a su vez, parece retraer a los individuos al consumo de alcohol.
La velocidad de oxidación del etanol es entre cuatro y siete veces más rápida en
presencia de esta variante alélica. Un polimorfismo del gen que codifica ADH3 y
que cambia isoleucina por valina en el aminoácido 271, de la proteína, produce una
diferencia en la actividad enzimática; la variante más activa ADH3 Val271. La
asociación del ADH3 al alcoholismo son atribuibles a un desequilibrio de
ligamiento con el ADH2, que está localizado en el mismo cluster genético sobre el
cromosoma 4. Los alelos ADH3*1 y ADH2*2 parecen conferir protección contra el
alcoholismo reduciendo su incidencia en un 20%. (Heinz A; Goldman D)
La enzima mitocondrial ALDH2, es la más implicada en la oxidación del
acetaldehído, siendo el polimorfismo funcional de ALDH2, el factor genético más
fuertemente correlacionado con el consumo reducido de etanol y la incidencia de
alcoholismo. La enzima ALDH2 es codificada por dos alelos distintos en el
cromosoma 6, el alelo salvaje ALDH2*1 y el alelo ALDH2*2. La proteína difiere
por la sustitución de glutamato a lisina en la posición 487 debido a una transición
G-A. Individuos homocigotos para el alelo mutado ALDH2*2, pierden
completamente la actividad de la enzima, mientras que individuos heterocigotos
mantienen cerca del 30 al 50% de la actividad de la enzima comparados con los
individuos que portan el alelo salvaje. Los niveles sanguíneos de acetaldehído de
los homocigotos ALDH2*2 son seis a veinte veces mayores que los de los
portadores del gen ALDH2*1. Las altas concentraciones de acetaldehído en los
sujetos con el genotipo ALDH2*2, causan efectos adversos desagradables como
enrojecimiento facial, cefaleas, taquicardia, hipotensión, náuseas y vómito, que
pueden proteger a los sujetos de la adicción alcohólica. (Hoenicka J; Ramos J)
El citocromo P450, CYP450, es un complejo enzimático que cataliza la oxidación
de muchos compuestos químicos; este complejo puede ser clasificado en varias
familias génicas, de las cuales la más implicada en el metabolismo del etanol es
CYP2E1. La proteína CYP2E1 es regulada transcripcional y post
transcripcionalmente a través de la estabilización proteica inducida por sustrato,
de formal tal que el consumo crónico de etanol lleva a un incremento de la proteína
por siminución en su degradación, sin afectar el ARNm; esta inducción enzimática
lleva a un incremento en el metabolismo del etanol que puede contribuír al
desarrollo de la dependencia al alcohol. El gen CYP2E1 está localizado en el
cromosoma 10, en el que se han reportado diez polimorfismos. La inducción de la
CYP2E1 es mayor en el polimorfismo CYP2E1*D y se ha sugerido que contribuye
al desarrollo de la dependencia al alcohol. El alelo CYP2E1*1D contiene una
secuencia repetida en el extremo 5' que puede interrumpir elementos regulatorios
negativos. Se ha encontrado que individuos homo y heterocigotos para este alelo
tienen mayor actividad de CYP2E1 después de consumo de etanol. El abuso de
alcohol por tiempos prolongados genera consecuencias insidiosas que son la
culminación de alteraciones en vías de trasducción de señales y llevan a cambios
neuroadaptativos y efectos neurotóxicos. El abuso crónico resulta en efectos
conductuales como tolerancia y dependencia que son probablemente el resultado
de cambios en la expresión de genes que subyacen a las adaptaciones celulares.
Estudios en alcohólicos crónicos indican cambios pronunciados en la expresión de
genes relacionados con la mielina y genes que codifica proteínas de trasducción de
señales; estos cambios pueden contribuir a la dependencia, la adicción y la
neuropatología asociada al alcoholismo. Se describen alteraciones significativas en
la expresión de familias de genes involucrados en el tráfico de proteínas, que se
relacionan con una variedad de funciones celulares como el anclaje y fusión
vesicular, la organización citoesquelética, el reciclaje de la membrana plasmática,
la sinaptogénesis y la plasticidad sináptica. ( Robin R; Babor J)
Se ha encontrado que la intensidad de la modificación producida por la exposición
al estrés y su influencia sobre el consumo de alcohol, puede depender del genotipo
DRD2 presente en el individuo expuesto. Se describe que los sujetos DRD2 A1(-)
no presentan ninguna asociación con el alcoholismo, el que los sujetos DRD2 A1(+)
presentaran asociación, parece indicar que los portadores de este alelo son más
sensibles al estrés que los DRD2 A2(+), en relación con la expresión de los
genotipos asociados con alcoholismo. Quienes presentan el genotipo A1A1 del
polimorfismo Taq1A del gen DRD2, tienen un mayor riesgo de alcoholismo cuando
se exponen al estrés. (Secades R; Fernández J)
Gen neurexin-1 NRXN1: se ha demostrado que desempeña un papel fundamental
en la sinaptogénesis y el mantenimiento sinápticos, así como Ca (2 +) del canal y el
reclutamiento de los receptores NMDA. Un estudio reciente informó que NRXN1
se asocia con dependencia a la nicotina (ND), lo que, junto con las funciones
fisiológicas del gen, nos motivó a investigar la participación de NRXN1 con ND en
muestras independientes. Se analizaron 21 polimorfismos de nucleótido simple
(SNPs) en NRXN1 para la asociación con ND, que fue evaluada por la cantidad de
fumar (SQ), el índice de pesadez de fumar (HSI) y el test de Fagerström de ND
(FTND). SNP individuales y las pruebas de asociación de haplotipos se llevaron a
cabo en una muestra de 2037 individuos de 602 familias. Análisis de SNP
individuales revelaron asociaciones significativas de rs2193225 con SQ, HSI y
FTND en la muestra de EA y con SQ en la muestra colectiva bajo el modelo
dominante y rs6721498 con SQ, HSI y en FTND la AA. El análisis de haplotipos
reveló seis haplotipos principales en la muestra AA, un haplotipo importante en la
muestra de EA y cinco haplotipos importante en la muestra colectiva, que
mostraron asociación significativa con las tres medidas ND; todos estos contenidos
en un alelo específico de uno de los dos SNPs antes mencionados. En base a los
hallazgos que ha dado el estudio del gen NRXN1, asociación significativa con la ND
en dos muestras independientes, los hallazgos recientes que NRXN1 juega un papel
importante en el desarrollo sináptico, y el informe previo de la asociación, se
concluye que este gen representa un fuerte candidato para la participación en la
etiología de ND. (Nussbaum J; Payne T)
El sistema dopaminérgico mesolímbico desempeña un papel importante en la
mediación de una variedad de comportamientos y está involucrada en la
participación de los efectos reforzantes del etanol. Los genes que codifican los
subtipos de receptores de dopamina son por lo tanto candidatos para la
comprensión de la etiología genética de la susceptibilidad a la dependencia del
alcohol y su antecedente de fenotipos conductuales. Evaluamos si la variación en
DRD1, influye en los macacos rhesus para el consumo de alcohol y si su influencia
está mediada por el sexo y la experiencia de cría temprana. Determinamos el
genotipo de un polimorfismo de nucleótido simple (-111 G / T) en la 5'UTR de
DRD1. En adultos jóvenes que se sometieron a una semana de consumo de etanol,
encontramos un principal efecto significativo del sexo (F1,95 = 6.3, P = 0,014) y una
interacción entre el genotipo, el sexo y la crianza en el consumo de etanol (F7,95 =
4,63, P = 0,0002). Los individuos portadores del alelo T consumen más etanol de
forma significativa (P > t≤ 0,0001) que los otros subgrupos. La privación materna
en la infancia puede producir individuos ansiosos e impulsivos, los cuales son
conocidos como factores de riesgo de dependencia al alcohol. Nuestro trabajo
demuestra un posible papel para la dopamina, y el gen del receptor D1 en la
modulación de consumo de alcohol, especialmente en el contexto de la tensión
ambiental temprana. (Parker, CC;, SJ Suomi; Goldman, D.; Barr, CS; Higley, J.
Dee)
La variacion en el polimorfismo Catechol O-metiltransferasa Val158Met (COMT)
ha sido asociada con la cognicion ejecutiva y el trabajo de la memoria,
supuestamente, mediatizada por la corteza prefrontal. Ampliaremos estas
observaciones examinando dos medidas de funciones cognitivas, lapsos en atencion
y velocidad de procesamiento viso-espacial-motor, en estado libre de droga y luego
de haber utilizado anfetaminas. Hombres y mujeres sanos (n=161), participaron en
un estudio cruzado doble ciego, donde recibieron placebo o D-anfetamina (10 y 20
mg). Las medidas finales incluyeron cuestionarios de estados de animo, tiempo de
reaccion simple a la tarea y mediciones de la velocidad en el proceso viso-espaciomotor. Al principio evaluamos si los grupos genotipicos diferian en alguna medida
cuando no se les administraba ninguna droga, incluyendo medicion de
personalidad. Luego evaluamos si los grupos genotipicos diferian sus respuestas
frente a altas dosis de D-anfetamina (10 o 20 mg). Hallamos que sin droga, los
portadores de val/val y val/met desarrollaban lapsos de atencion de mayor
intensidad en el tiempo de reaccion a la tarea, que los portadores de met/met; pero
los grupos genotipicos no diferian en la velocidad del procesamiento en la tarea
viso-espacio-motor. En la medicion de la personalidad los portadores de val/val
obtuvieron mayores puntajes en los resultados de extraversion que los portadores
de val/met y met/met. En ninguno de los grupos genéticos variaron los estados de
ánimo, ya sea con o sin administración de droga. Los resultados de este estudio
ofrecen hallazgos tempranos en los genotipos COMT en medidas adicionales de
cognicion e indica que la presencia del alelo val se asocil con un pobre rendimiento
y una gran mejora con drogas estimulantes. Luego indican que este polimorfismo
no afecta a los efectos de alteracion de los estados de animo que produce la Danfetamina, compatible con la influencia preferencial del COMT en regions
corticales. (Hamidovic, Ajna; Dlugos, Andrea; Palmer, Abraham A.; de Wit,
Harriet)
Se han utilizado los estudios de asociación del genoma para identificar variantes
que están asociadas con la vulnerabilidad a desarrollar adicción a la heroína. Se
estudió el ADN de 325 ex adictos graves a la heroína estabilizados con metadona, y
250 individuos control, los cuales fueron analizados mediante el Set Affymetrix
GeneChip Cartografía 100 K. La asociación más fuerte con la vulnerabilidad a
desarrollar adicción a la heroína, con significación (P = 0,035), fue encontrada con
la variante rs10494334, una variante en una región del genoma en el cromosoma 1
(1q23.3). También, la variante más significativa asociada con la susceptibilidad a la
adicción de heroína fue rs950302, que se encuentra en la fosfatasa citosólica 27, gen
DUSP27 (P = 0,0079). Además, el análisis de las 500 variantes con las asociaciones
más importantes (P <= 0,0036) mostró que tres de estas variantes se agrupan en el
gen regulador de la proteína sináptica relacionada con la exocitosis, gen RIMS2.
Este estudio identifica nuevos genes y variantes que pueden aumentar la
vulnerabilidad de un individuo a desarrollar una adicción a la heroína. (Nielsen,
David A.; Ji, Fei; Yuferov, Vadim; Ho, Ann; He, Chunsheng; Ott, Jurg; Kreek,
Mary Jeanne)
El gen OPRL1 codifica al receptor nociceptin/orphanin FQ, el cual regula la
tolerancia y las respuestas del comportamiento hacia la morfina. Sin embargo, no
se sabe con exactitud si las variantes del OPRL1 se asocian con la vulnerabilidad a
desarrollar adicción a opiáceos. En este estudio, examinamos 5 variantes del
OPRL1y su rol en el desarrollo de adicción a opiáceos.
En este estudio participaron 447 individuos: 271 ex adictos a la heroína y 176
pacientes de control sanos. Utilizamos un ensayo fluorogénico de nucleasa 5 y
genotopificamos individuos en 5 variantes del OPRL1. Luego se determino si había
asociaciones significantivas del alelo, genotipo, o frecuencia haplotipica con la
vulnerabilidad a desarrollar adicción a opiaceos.
Este estudio indica que dos variantes del gen OPRL1, rs6090041 y rs6090043, se
asocian con la vulnerabilidad a desarrollar adicción a opiáceos, desempeñando un
papel importante del receptor nociceptin/orphanin FQ en el desarrollo de la
adicción a opiáceos.(Drebing, C. J.; Sikela, J. M.; Hopkins, J. A.; Byerley, W.;
Khan, A. S.; Leonard, S.; Freedman.)
Un fondo genético se postula para los alcohólicos con inicio temprano y con
trastorno antisocial de la personalidad (alcohólicos tipo 2) en comparación con
aquellos con inicio tardío y sin trastorno de personalidad antisocial (tipo 1
alcohólicos). El transportador de dopamina (DAT) y el transportador de
serotonina (SERT) están implicados en endofenotipos que se asocian a estos
subtipos. Nuestro estudio tiene como objetivo investigar si los haplotipos
diferentes, definidos por polimorfismos asociados con las expresiones de DAT y
SERT, se asociaron con los subgrupos de la dependencia del alcohol. Se estudió el
INTRON número 8 variable de repeticiones en tándem (VNTR), exón 15 rs27072 y
VNTR (DAT), el promotor y el VNTR rs25531, e intrón 2 VNTR (SERT) y fueron
genotipados en una muestra de casos y controles que incluye 360 alcohólicos y 368
controles. Los haplogenotipos DAT 6-A-10/6-G-10 y 5-G-9/5-G-9 están más a
menudo presentes en los alcohólicos tipo 2 en comparación con el tipo 1 de
alcohólicos [(O): 2,8], y los controles (OR: 5,8), respectivamente. El consumo de
etanol al día se asoció con haplogenotipo. SERT, los haplotipos SA-10 (OR: 2,3) y
LG-12 (OR: 2,5) fueron los más a menudo presentes en los alcohólicos tipo 2 en
comparación con los controles. El haplotipo LA-10 fue menor en los alcohólicos
tipo 2 (OR: 0,5), y fue transmitido con mayor frecuencia, en las familias, a la
descendencia afectada (Ensayo de transmisión de desequilibrio: OR: 5,2; test de
asociación basada en la familia: Z: 1,9) . El haplotipo LA-12 se transmitió
significativamente a la descendencia afectada de todo el grupo (Ensayo de
transmisión de desequilibrio: OR: 0,216; prueba de asociación basada en la
familia: Z: -2.2). Un gen de interacción fue observado con respecto a la evolución
temporal de la puntuación de depresión después de la abstinencia de alcohol y con
respecto a la historia familiar positiva de la dependencia del alcohol. Análisis de
haplotipos, y la inclusión de características cuantificables son estrategias sensatas
para desenredar el fondo genético de un trastorno tan complejo como la
dependencia del alcohol.(Reese, Jörn; Kraschewski, Adrian; Anghelescu, Ion;
Winterer, Georg; Schmidt, Lutz G.; Gallinat, Jürgen; Rüschendorf, Franz;
Rommelspacher, Hans; Wernicke, Catrin)
Tipificación de isoformas de APOE, genotipo APOE E4/E4, polimorfismos en el
gen MAOA, polimorfismo MAOA T297G, polimorfismos en el gen CDKL5,
polimorfismo CDKL5 C332T, polimorfismo en el gen para el transportador de
serotonina 5HTTLPR, genotipo 5HTTLPR S/L y polimorfismo en el intrón 2 del
promotor del gen 5HTTVNTR, genotipo 5HTTVNTR 9/12. (Argumusa A;
Herranz J)
Se ha encontrado que el gen GRIN-1 juega un papel fundamental en muchas
funciones cerebrales y se le ha asociado con numerosas enfermedades razón por la
cual ha despertado un gran interés científico el conocimiento del polimorfismo de
este gen entre la población normal y enferma. Se estudiaron los polimorfismos
genéticos del gen GRIN-1 ubicados en la región 5'UTR y en los exones 3, 6 y 16. No
fueron identificados polimorfismos que lleven a un cambio de aminoácidos de la
proteína. El receptor ionotrópico de glutamato, activado por N-metil D-aspartato,
iGlurNMDA, se ha identificado como la molécula central de todos los procesos que
ocurren en células excitables. El iGlurNMDA es un complejo constituido por tres
tipos de subunidades denominadas subunidad NR1, codificada por un solo gen que
presenta ocho isoformas, la subunidad NR2, que tiene cuatro isoformas de la A a la
D, codificadas por cuatro genes diferentes, y la subunidad NR3 que presenta dos
isoformas, la A y la B. Este complejo es de esencial importancia en procesos
fisiológicos como el aprendizaje y la memoria y en procesos patológicos como el
dolor crónico, la epilepsia, la depresión, la enfermedad de Alzheimer, la
enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson, el síndrome de Rett y la
esclerosis lateral amiotrófica. Se estudiaron las zonas 5'UTR, exón 3, exón 6, exón
16 del iGlurNMDA y el intrón 7, intrón 10 e intrón 12 del gen GRIN-1, que
codifica para la subunidad NR1 del receptor glutamatérgico. Se describen dos
polimorfismos en el exón 6, polimorfismo G100C, y polimorfismo A1970G que al
igual que el de los exones 3 y 16, presenta una alteración en la tercera base del
codón, donde la transversión G-C o A-G altera el primer nucleótido de la
secuencia. (Cossette P; Brisebois K)
En cuanto al gen LG11, se destacó su caracterización funcional como ligando
extracelular y su efecto sobre los procesos de regeneración axonal, promoviendo la
cicatriz glial formada por astrocitos que cambian su morfología hasta convertirse
en una barrera física, además de promover la expresión de inhibidores de la
regeneración asociados a matriz extracelular y proteoglicanos del tipo del
condroitín sulfato. Se considera la posibilidad de que el gen LG11 actúe como
promotor fisiológico de la regeneración neural en el sistema nervioso central, de
forma que el gen podría intervenir como factor soluble facilitando los procesos de
plasticidad sináptica a nivel local. Mutaciones en el gen LG11 podrían alterar la
remodelación de determinados circuitos neuronales, generando anomalías que
podrían conducir a crisis epilépticas focales. (Chernova O; Somerville M)
Gen SCN1B: subunidad beta 1 de los canales neuronales de sodio disparados por
voltaje. Una mutación en este gen, localizada en el cromosoma 19, región 19q13,
origina un cuadro denominado GEFS+, caracterizado por convulsiones febriles
simples o complejas típicas, pero siguen padeciéndolas más allá de los seis años de
edad o eventualmente resultan afectados por convulsiones afebriles, por lo general
del tipo tónico clónicas generalizadas. La enfermedad sigue un patrón de herencia
autosómico dominante, con una penetrancia de hasta el 60%. Pueden presentar
también ausencias, mioclonías y hasta la forma grave como epilepsia mioclónica
severa de la infancia EMSI. La mutación genera proteínas incompletas, truncadas,
asociadas a las variedades más severas, mientras que aquellas que resulten en
cambios más puntuales, lo harían de manera menos severa. (Kapoor A; Vijai J)
Gen SCN1A: subunidad alfa 1 de los canales neuronales de sodio disparados por
voltaje. La asociación de mutaciones de este gen se hizo con un síndrome clínico
identico al GEFS+, que entonces se catalogó como GEFS+2, dada su falta de
ligamiento al gen SCN1B. Este se localiza en el cromosoma 2 en la región 2q21q33. También se han encontrado mutaciones de este gen en pacientes esporádicos
con EMSI o síndrome de Dravet, incluyendo los que habían sido atribuidos
previamente a encefalopatías por vacunas, en especial contra Pertussis. ( Maljevic
S; Krampfl K)
Gen SCN2A: subunidad alfa 2 de los canales neuronales de sodio disparados por
voltaje. El fenotipo asociado a las mutaciones en este gen parece ser un poco más
heterogéneo, ya que aquellas se han reportado en pacientes con el síndrome de
GEFS+ clásico, pero también en elgunas familias con convulsiones familiares
infantiles benignas CFIB. ( Baulac S; Huberfeld G)
Genes KCNQ2 y KCNQ3: miembros 2 y 3 de la subfamilia KQT de los canales de
potasio dependientes de voltaje. Se reportó el ligamiento del locus del gen KCNQ2,
localizado en el cromosoma 20, región 20q13.3, al fenotipo de convulsiones
neonatales familiares benignas CNFB. Las convulsiones ocurren en recién nacidos
de ambos sexos que resultan ser por lo demás sanos. Ocurren alrededor del
segundo o tercer día de vida para luego desaparecer alrededor de la sexta semana.
Las crisis tienden a ser generalizadas y con componentes tónico clónicos, aunque se
han reportado variedades con manifestaciones focales. Los pacientes demuestran
un desarrollo neurológico e intelectual normal pero el 10% de ellos pueden
desarrollar síndromes epilépticos clásicos en la edad adulta. Las mutaciones en el
gen KCNQ3 presentan cuadros similares a los anteriores, excepto que el cuadro
puede aparecer entre los cuatro y ocho meses de edad y con convulsiones en salvas,
con una mayor preponderancia de manifestaciones locales, que desaparecen a los
pocos meses. El gen KCNQ3 se localiza en el cromosoma 8, región 8q24. (Harkin
L; Bowser D)
Gen CLCN2: canales de calcio disparados por voltaje tipo 2. Este gen se identificó
asociado a familias con epilepsias idiopáticas generalizadas. El exámen de varios
loci identificó un locus de susceptibilidad en el cromosoma 3, región 3q26, sitio en
el cual se encuentra dicho gen. Su posterior secuenciación reveló la presencia de
varias mutaciones, las cuales segregaban en familias con síndromes epilépticos
generalizados clásicos tales como las ausencias típicas de la niñez, las ausencias
juveniles, la epilepsia mioclónica juvenil y la epilepsia generalizada tónico clónica
con crisis al despertar. Se encontró también que ciertos polimorfismos en este gen
podrían asociarse a este tipo de epilepsias, caso similar al encontrado con el gen
GABRG2. (Kananura C; Haug G)
Gen CACNA1H: subunidad alfa 1H de los canales de calcio dependientes de
voltaje. Los canales de calcio tipo T, activados por bajos voltajes, se expresan con
alta densidad en las neuronas talámicas, lugar donde ejercen una mediación
importante en la tendencia al disparo espontáneo de las neuronas. Se ha reportado
la presencia de varios polimorfismos de este gen en asociación a las ausencias
típicas de la niñez. Estos polimorfismos podrían afectar sutilmente el equilibrio
eléctrico de los canales en las membranas, aunque no provoquen cambios drásticos
en dichas funciones. (Wallace R; Marini C)
Genes CHRNA4 y CHRNB2: subunidades alfa 4 y alfa 2 del receptor nicotínico
neuronal para acetilcolina. Se reportó una mutación en este gen localizado en el
cromosoma 20q en portadores de epilepsia autosómica dominante nocturna del
lóbulo frontal EADNLF. Se caracteriza por el inicio en la vida temprana de
episodios epilépticos motores complejos, generalmente nocturnos, que habían sido
catalogados como parasomnias. Dichos componentes motores incluyen
automatismos, posturas bizarras y gritos. El patrón de herencia es autosómico
dominante, con una penetrancia mayor al 60%. Cuando se asocian mutaciones con
la subunidad CHRNB2 se reportan manifestaciones cognoscitivas específicas tales
como déficits selectivos en la memoria. (Audenaert D; Schwartz E)
Gen GABRA1: subunidad alfa 1 del receptor A para el ácido gamma amino
butírico GABA A. Una mutación específica en este gen Ala322Asp, se encontró en
varios individuos de una familia afectados por epilepsia mioclónica juvenil EMJ
clásica. El patrón de herencia es claramente autosómico dominante. Los fenotipos
inducidos por mutaciones en este gen podrían ser relativamente heterogéneos, ya
que se ha encontrado una mutación única, deleción del par de bases 975, en un
paciente que presentaba el fenotipo de ausencias clásicas de la niñez. Esta
mutación no se encontraba presente en ninguno de sus padres. Los estudios
electrofisiológicos de la proteína mutante, han mostrado que ésta no se
incorporaba en la membrana celular y que las corrientes normalmente inducidas
por GABA, no estaban presentes. Se ha postulado entonces que las mutaciones en
los canales de GABA afectan el tono inhibitorio de las membranas celulares, lo
cual conllevaría a un estado de hiperexcitabilidad neuronal. (Ottman R.; Annegers
JF.)
Gen GABRG2: subunidad gamma 2 del receptor para el ácido gamma amino
butírico GABA A. Las mutaciones en este gen se han asociado a una gran variedad
de fenotipos, los cuales incluyen desde las variantes clásicas de GEFS+ hasta las
ausencias típicas de la niñez, las convulsiones febriles y la epilepsia mioclónica
severa de la infancia tipo Dravet. El estudio genético de esta subunidad ha
permitido relacionar los defectos genéticos de este neurotransmisor con
condiciones epilépticas en humanos. También se ha reportado la presencia de
polimorfismos en este gen asociado a un riesgo elevado de epilepsias idiopáticas
generalizadas. Este tipo de hallazgos arroja luz respecto al tema de la herencia
multifactorial y/o compleja que se observa en la mayoría de las familias con
epilepsias hereditarias. (Chou IC.; Lee CC.; Tsai CH.)
Gen EFHC1: proteína tipo 1 con el dominio EF en mano. Al menos cinco
mutaciones en este gen, localizado en el cromosoma 6, región 6p12-p11, fueron
reportadas, luego de los hallazgos iniciales de ligamiento a este locus en al menos
seis familias diferentes, las cuales mostraban el fenotipo clásico de la epilepsia
mioclónica juvenil EMJ, de herencia autosómica dominante. Se había sugerido la
existencia de un locus de susceptibilidad en esta región, al cual se le había
denominado EJM1. Se desconoce la función exacta de la proteína codificada por
este gen, excepto que pertenece a la subclase de compuestos que llevan su nombre y
que parecen jugar un papel importante en la regulación de las concentraciones
intracelulares de calcio. Su sobre expresión parece inducir la apoptosis de ciertos
grupos neuronales. También se le ha atribuido un papel en la motricidad ciliar y
en la migración de los husos mitóticos durante la división celular. Este gen ha sido
examinado en muchos pacientes con síndromes epilépticos generalizados de tipo
idiopático. Se detectaron mutaciones en 3 de los 61 pacientes examinados, lo cual
sugiere que, aunque no tan frecuente, su rol en la etiología genética de la epilepsia
podría ser mayor de lo previsto. Se encontró una mutación específica en este gen
en un paciente con epilepsia del lóbulo temporal pura, lo que sugiere que las
anormalidades en este gen podrían relacionarse con otros tipos de síndromes
epilépticos un poco más clásicos. (De Nijs L.; Lakaye B.; Coumans B.)
Gen LG11: leucine-rich, glioma inactived-1 o epitemin. Esta proteína cuya función
exacta se desconoce, se identificó inicialmente como producto de un locus
genómico, en el cromosoma 10, región 10q24, que se mostraba frecuentemente
afectado por aberraciones cromosómicas en células de gliobastomas multiformes.
LG11 es una glicoproteína que se expresa casi exclusivamente en el cerebro, la cual
muestra dos isoformas: una que es secretada a través de la membrana celular y la
otra que forma un reservorio en el citoplasma. Cuando se analiza el
comportamiento de las formas mutantes, se observa que estas últimas se acumulan
en el retículo endoplásmico y en el aparato de Golgi, y no se secretan, lo que lleva a
una desregulación de su función. También se ha reportado que la expresión
aumentada de esta proteína en células de neuroblastoma induce apoptosis y reduce
su crecimiento. Esta proteína actúa como un factor de crecimiento o desarrollo
neuronal, pero la relación exacta entre este rol y la epilepsia que ella induce aún se
desconoce. Se reportaron mutaciones en este gen en familias que mostraron el
fenotipo de la epilepsia autosómica dominante parcial del lóbulo temporal con
hallazgos auditivos, mostrando desequilibrio en el ligamiento al locus mencionado.
Se secuenciaron 21 de los 28 genes presentes en dicho locus, lo cual llevó a la
identificación de mutaciones en este gen. esta variante de las epilepsias parciales, se
caracteriza por su inicio entre los 8 y 19 años de edad, y su manifestación inicial o
aura, es la aparición de un ruido como el de un timbre o un motor en
funcionamiento, seguido de la pérdida de conciencia y convulsiones generalizadas.
Esta condición no se asocia a compromiso cognoscitivo y los electroencéfalogramas
interictales suelen ser normales. Es trasmitida en un patrón de herencia
autosómico dominante. (Brodtkorb E.; Michler RP.; Gu W.)
Se ha encontrado una microdeleción en el gen STXBP1 ubicado en el cromosoma
9, región 9q33.3-q34.11 en el comienzo prematuro del síndrome de West, con
hipomielinización grave, atención visual pobre y retraso del desarrollo. La
haploinsuficiencia del gen STXBP1 ha sido involucrada con la encefalopatía
epiléptica infantil. En dos sujetos, una supresión 3 pb y una duplicación 6pb en el
gen SPTAN 1, han sido encontradas en el sitio de nucleación inicial del
heterodímero de espectrina alfa/beta. La expresión transitoria de las neuronas
corticales de ratones reveló agregaciones de alfa II mut/beta alfa II y II
mut/heterodímeros de espectrina beta III, que también se observaron en las células
linfoblastoides de dos sujetos con mutaciones en la estructura. La agrupación de
ankirina G y los canales de sodio dependientes de voltaje, en el segmento inicial del
axón AIS, fueron alterados en relación a los agregados, junto con un posible
elevado umbral de acción. Estos resultados sugieren que la agregación patológica
de alfa/beta heterodímeros de espectrina y la integridad de AIS anormales debidas
a mutaciones en el gen SPTAIN1, están involucrados en la patogenia de la epilepsia
infantil. (Hirotomo Saitsu; Jun Tohyama; Tatsuro Kumada; Kiyoshi Egawa;
Keisuke Hamada; Ippei Okada; Takeshi Mizuguchi; Hitoshi Osaka; Rie Miyata;
Tomonori Furukawa; Kazuhiro Haginoya; Hideki Hoshino; Tomohide Goto;
Yasuo Hachiya; Takanori Yamagata; Shinji Saitoh; Toshiro Nagai; Kiyomi
Nishiyama; Akira Nishimura; Noriko Miyake; Masayuki Komada; Kenji Hayashi;
Syu-ichi Hirai; Kazuhiro Ogata; Mitsuhiro Kato; Atsuo Fukuda; Naomichi
Matsumoto.)
El proyecto Genoma Humano y el banco de datos Gencard nos refiere también
algunas otras mutaciones para diversos trastornos psiquiátricos como podemos
observar a continuación.
Para los trastornos de la alimentación nos describe mutaciones en genes que
codifican para enzima dispeptidil peptidasa IV, los cuales disminuyen su actividad,
mutaciones en genes que codifican para sustancia P, mutaciones en genes que
codifican para neuropéptido Y y para neuropéptido YY.
Para los trastornos hiperquinéticos con dispersión atencional, distingue una
mutación en genes que codifican para los receptores de dopamina DRD4, DRD5 y
para el transportador de dopamina DAT1, mutaciones descriptas también por
Brion Maher y cols., en sus estudios acerca de los sistemas dopamínicos y su rol en
el desarrollo de los trastornos ADHD.
Para las depresiones orgánicas se asignan las siguientes mutaciones. Mutación en
gen que codifica para transportador de serotonina, aumentando notablemente el
riesgo de suicidio, mutación en gen que codifica para proteína AP2 beta, mutación
en gen que codifica para proteína dihidropirimidasa 2, mutación en gen que
codifica para receptor 1 de CRH, lo cual origina una gran disregulación del eje
hipocampo, hipotálamo, hipófiso adrenal, y finalmente una mutación en gen SSI-3
que codifica para la supresión de la señal de las citokinas 3, produciendo la
inhibición de las proteínas traslatorias stat y de esta manera alterando el mensaje
intraneuronal.
Elke Oetjen y cols., estudiando la genética de las depresiones, describieron la
mutación en gen para el factor insulínico humano, que codifica para la proteína
calcineurina, ocasionando como consecuencia de ésta mutación una disminución en
la actividad de transcripción de las proteínas creb.
Brummett B. y Siegler I., estudiando la genética de las depresiones mayores,
describen una mutación en el brazo corto del alelo que codifica para los
transportadores de serotonina, que implicaría un aumento de la susceptibilidad
para el padecimiento de la enfermedad.
Tsai S.J. y Wang Y.C., también estudiaron las alteraciones genéticas de los
trastornos del estado de ánimo y describieron un polimorfismo PvuII y XbaI en el
gen Eralfa que codifica para los receptores estrogénicos, aumentando los casos de
depresión con intento de suicidio en las mujeres.
Para los trastornos de ansiedad se describen las siguientes mutaciones. Mutación
en el segundo intrón de la monoamino oxidasa B, alterando la actividad de ésta
enzima, mutación en el gen promotor de la enzima monoamino oxidasa A,
alterando la actividad de ésta enzima, mutación en el gen que codifica para el
transportador de serotonina 5-HTTLPR, produciendo gran disminución de los
niveles de serotonina cerebral, mutación en gen que codifica para anhidrasa
carbónica 1.
En las personalidades adictivas encontramos, mutación en gen que codifica para
transportador de serotonina, sobre todo en alcoholismo y tabaquismo, mutación en
gen que codifica para fructosa bifosfato aldolasa C.
El Gene Card, describe para los trastornos adictivos, mutación en gen que codifica
para citocromo P450, subfamilia 2 A, alterando la actividad del polipéptido 6,
ubicado en locus 19q13.2, ocasionando la disminución de la actividad de la enzima
nicotina C oxidasa, implicada en la eliminación de la nicotina y aumentando la
susceptibilidad para padecer adicción nicotínica.
Mutación en gen que codifica para la actividad de la enzima ácidos grasos amida
hidrolasa, en cromosoma 1, aumentando la predisposición a padecer adicciones a
drogas.
Para los casos de autismo se describen, mutaciones en genes que codifican para
transportador de serotonina, mutaciones en genes que codifican para la subunidad
beta 3 del receptor para ácido gama amino butírico.
Anand K. Srivastava, estudiando las mutaciones en el cromosoma X, describió una
mutación en gen agtr2, que codifica para los receptores subtipo 2 de angiotensina
II, siendo dicha mutación responsable de determinados casos de retardo mental
severo.
Albores J.M. y cols., estudiaron una mutación en cromosoma 4, describiendo una
deleción en los brazos cortos de dicho cromosoma, que originaría retardo mental
severo, convulsiones, grand o petit mal e hipotonía.
Cosin A. y cols., identifican una deleción del brazo corto del cromosoma 5, por
translocación recíproca heterocigota, trayendo como consecuencia retardo mental
e hipotonía.
Chieri P. y cols., informaron de una deleción parcial de los brazos largos del
cromosoma 10, por translocación, causante de retardo mental e hipotonía severa.
Iolster M. y cols., averiguaron la existencia de una deleción parcial de los brazos
largos del cromosoma 13, responsable de la aparición de retardo mental y
holoprosencefalia.
Spatuzza E. y cols., estudiando el cromosoma 18, informan de una deleción de los
brazos cortos del mismo por translocación, originando retardo mental mediano o
severo, cebocefalia, holoprosencefalia y afasia.
Bonich J.M. y cols., investigaron una deleción parcial de los brazos largos del
cromosoma 18 por translocación, ocasionando la misma retardo mental, hipotonía,
incordinación y anomalías en el tono muscular.
Sirnio A. y cols., descubrieron una trisomía de los brazos largos del cromosoma 3,
por recombinación o segregación que se lleva a cabo a partir de una translocación,
dando como resultado un retardo mental severo.
Conner J.M. y cols., describieron la duplicación de los brazos cortos del
cromosoma 4 por translocación, teniendo como consecuencia la presencia de un
retardo mental severo.
Ferguson M. y cols., identificaron la trisomía completa del cromosoma 8 o bien sus
mosaicismos, que originan retraso del desarrollo motor, retardo mental y
anomalías cerebrales variadas.
Smith A. y cols., encontraron una segregación y translocación balanceada en el
cromosoma 10 que estaría dando orígen a retardo mental.
Emery A. y cols., hacen mención a la trisomía de los brazos cortos del cromosoma
10 por segregación y translocación balanceada, dando como consecuencia un
retardo mental severo.
Grouchy J. y cols., revelan un cariotipo de 46 cromosomas, más uno pequeño
acrocéntrico, metacéntrico o submetacéntrico, causantes de retardo mental.
Turleau C. y cols., dan a conocer un cariotipo con un cromosoma 9 extra, causado
por una no disyunción cromosómica, ocasionando retardo mental.
Schmicker R.D. y cols., describen la trisomía total o parcial del cromosoma 13 por
no disyunción, mosaicismos y translocación, trayendo como consecuencias
hipotonía, convulsiones, agenesia del cuerpo calloso, alteraciones en los hemisferios
cerebrales, hipoplasia del cerebelo, hidrocefalia y retardo mental.
Boué J. y cols., dan a conocer una trisomía total o parcial en el cromosoma 18 por
no disyunción, causante de retraso mental, convulsiones, hipertonía, hidrocefalia,
meningomielocele, hipoplasia del cerebelo y defectos en el cuerpo calloso.
Vignal J.P. y cols., describen la existencia de un cariotipo con un cromosoma 21
extra por no disyunción cromosómica, translocación o mosaicismos, dando orígen
a hipotonía ausencia del reflejo de Moro, convulsiones y retardo mental.
Primarosa R. Chieri y cols., describen las siguientes mutaciones en diversas
patologías que cursan con retardo mental.
Cariotipo que revela la presencia de un cromosoma 22 extra, originando una
trisomía en dicho cromosoma por no disyunción meiótica, ocasionando hipotonía y
retardo mental.
Cariotipo con un cromosoma X extra, por no disyunción meiótica o por
mosaicismos, con excreción disminuída de 17 cetoesteroides y aumento de las
gonadotrofinas urinarias, con presencia de retardo mental leve, problemas de
conducta, convulsiones, tumores y trastornos neuromusculares.
Cariotipo que revela la presencia de un cromosoma Y extra, causado por una no
disyunción meiótica, dando muestras de parámetros anormales en el
electroencéfalograma, retardo mental leve, conducta antisocial, alteración de la
motricidad pura y temblores intencionales.
Presencia de monosomía X, por una no disyunción en la gametogénesis o por
mosaicismos, dando origen a retardo mental.
Cariotipo con un sitio frágil en el cromosoma Xq27, asociado a retardo mental,
palabra repetida, y testículos aumentados de tamaño.
Deleción en el brazo largo del cromosoma 15 en el locus 11, de presentación
esporádica y aparición de retardo mental leve.
Translocación balanceada en el cromosoma 22 locus 11, deleción asociada a
monosomía del cromosoma 22 esporádica, con presencia de defectos severos del
cerebro y retardo mental variable.
Deleción en el brazo largo del cromosoma 8, locus 24, de aparición esporádica con
padecimiento de retardo mental.
Deleción en la banda 17p13 del cromosoma 17, por translocación o mutación, con
presencia de retardo mental, agiria o licencefalia.
Síndrome de genes adyacentes de presentación esporádica, con presencia de
retardo mental, por deleción del brazo largo del cromosoma 13 en la banda 13q14,
con existencia asociada de una mutación somática en el otro cromosoma.
Deleción del brazo corto del cromosoma 11 en la banda 11p13, con vecindad del
gen de la catalasa y presencia de retardo mental.
Casos esporádicos de duplicación en el brazo corto del cromosoma 11 en la banda
11p15, originando una trisomía que presenta retardo mental con hipoglucemia.
Para otros casos de retraso mental el Gene Card identifica una mutación en el gen
hGluR3, que codifica para las isoformas flip y flop de los receptores
glutamatérgicos, ocasionando la alteración de la estructura primaria de las
proteínas.
Martin E. y Menold M., investigando la genética de veinte pacientes con autismo,
describieron un desequilibrio en el locus gabrb3 1155ca2, del gen que codifica para
el ácido gama amino butírico subunidad 3 y para el receptor GABA A, en el
cromosoma quince.
Taller I. y Stone G., estudiaron la genética de treinta pacientes con encefalopatía
espongiforme familiar, informando un polimorfismo en el locus h187r del gen
prnp, ubicado en el cromosoma veinte.
Barrett S. y Beck J., analizaron la genética de setenta y cinco pacientes con
autismo, determinando la existencia de polimorfismo en los locus d13s800, d13s217
y d13s1229, todos ellos en el cromosoma trece.
Bernier R. y Bisson E., también estudiaron la genética de setenta pacientes con
autismo, describiendo la presencia de un polimorfismo en el locus 7q31-33 del
cromosoma siete.
Se ha descripto para la epilepsia, una mutación en gen lg11 que codifica para
proteínas que permiten la migración neuronal durante el desarrollo cerebral,
ocasionando crisis parciales con alucinaciones auditivas, en quienes padecen ésta
mutación.
C. Neusch y cols., estudiando los procesos de diferenciación celular, describieron
una mutación en el gen kir, que codifica para los canales de potasio voltaje
dependientes, ocasionando una alteración en los procesos de diferenciación celular
y en la secreción hormonal, situaciones que aumentarían la vulnerabilidad al
padecimiento de la epilepsia.
Para los trastornos de ansiedad muchos investigadores han realizado estudios para
averiguar si los mismos presentan o no predisposición genética.
Kinnear C. y cols., estudiando las características de los trastornos obsesivo
compulsivos, describen una mutación en el gen ere6, que codifica para la actividad
de la enzima catecol o-metil transferasa, alterándose la actividad y la expresión de
la misma, aumentando la predisposición a padecer obsesiones y compulsiones.
En los trastornos bipolares encontramos las siguientes mutaciones, mutación en
gen que codifica para proteína darpp 32, mutación en gen que codifica para
enzima mono amino oxidasa B, mutaciones en genes que codifican para gad 65 y
gad 67, ocasionando disminución de la actividad de la enzima glutamato amino
decarboxilasa con disminución de síntesis de glutamato y GABA, mutación en gen
que codifica para transportador de serotonina, mutación en gen que codifica para
proteína D185, lo cual va a alterar la neurotransmisión dopaminérgica, mutación
en gen que codifica para enzima catecol o metil transferasa, mutación en gen que
codifica para enzima triptofano hidroxilasa, mutaciones en genes que codifican
para receptores de glucocorticoides, produciendo alteración de las isoformas alfa y
beta de dichos receptores, modificando la regulación de los factores de crecimiento
y de las citokinas, mutación en genes impa 1 e impa 2, que codifican para la enzima
mio inositol monofosfatasa, produciendo una importante alteración en el proceso
de señalización de la fosfolipasa C, mutación en gen que codifica para la enzima
ubiquinona citocromo C reductasa, mutación en gen net, el cual codifica para el
transportador de noradrenalina, ocasionando alteraciones en la neurotransmisión
noradrenérgica.
Sherri Liang y cols., estudiando la genética de los trastornos bipolares,
describieron una mutación en el cromosoma 22, locus 22q13, polimorfismos
D22S278-D22S281 y D22S685, ocasionando un aumento de la susceptibilidad a
padecer trastorno bipolar compartido con psicosis.
El Gene Card, informa para los trastornos bipolares, mutación en gen impa2, que
codifica para enzima mio inositol monofosfatasa, ubicado en locus 18q11.2,
mutación en gen pde9A, que codifica para la actividad de la enzima fosfodiesterasa
9ª. ubicado en locus 21q22.3, mutación en gen mafD1, presentando una deleción en
el cromosoma 18, mutación en gen kcnn3, que codifica para canales de calcio
activados por baja conductancia mediada por potasio, subfamilia N, miembro 3,
ubicado en locus 1q21, mutación en gen gria3, que codifica para receptores
ionotrópicos glutamatérgicos AMPA3 , ubicado en locus Xq25-q26, mutación en
gen erda1, que codifica para dominios expandidos repetidos, con presencia de
polimorfismos CAG/CTG 1, ubicado en locus 17q21.3, mutación en gen drd3, que
codifica para receptores de dopamina subtipo 3, ocasionando la alteración de la
actividad de la enzima adenilato ciclasa inhibitoria de proteína G acoplada a
superfamilia de receptores, ubicado en locus 3q13.3, y finalmente una mutación en
gen atp2A2, que codifica para el transportador de calcio, ubicado en locus 12q23q24.1, responsable de la vulnerabilidad a padecer trastorno bipolar en una
proporción de un caso en cincuenta mil.
Para los trastornos psicóticos y especialmente para la esquizofrenia, también se
han realizado múltiples estudios e investigaciones en materia genética siendo los
más importantes de ellos desarrollados durante la evolución del proyecto HUGO.
Jonsson E. y Flyckt E. investigando la genética de las psicosis, informan la
mutación en gen ser9gly que codifica para los receptores de dopamina D3,
resultando de dicha mutación un aumento en la predisposición al padecimiento de
la esquizofrenia.
Carmine A. y Chheda M., también estudiaron la genética de las psicosis y
describieron un polimorfismo en el brazo corto del cromosoma 6, que codifica para
los receptores nocht, resultando del mismo un aumento de la susceptibilidad al
padecimiento de la esquizofrenia.
Asherson y cols., estudiando la genética de la esquizofrenia describen múltiples
mutaciones en genes que codifican para las proteínas sinápticas, alterando los
procesos de exocitosis y el nivel de quantum de las monoaminas, sobre todo de
dopamina y ácido glutámico, mutación a nivel del gen que codifica para la
prohormona convertasa pc7, produciendo una severa alteración en la señalización
catecolaminérgica, mutación en gen que codifica para el coagonista glutamatérgico
a nivel del receptor NMDA, la glicina, originando alteraciones en la señalización
glutamatérgica, mutación en gen que codifica para la proteína G, ocasionando
alteraciones en la sensibilidad de las subunidades de los receptores metabotrópicos,
mutación en gen que codifica para la subunidad 3 de los receptores
glutamatérgicos NMDA, mutación en gen que codifica para la subunidad 1 del
receptor n-metil-d-aspartato, mutación en gen que codifica para sinaptofisina,
alterando la exocitosis y finalmente mutaciones en genes que codifican para
proteínas traslatorias snap 23 y snap 25, ocasionando alteración en la traslación de
la señal intraneuronal.
Blouin y Dombroski, se dedicaron al estudio de la susceptibilidad de padecer
esquizofrenia, ligada al locus identificado en los cromosomas 13q32 y 8p21
describiendo los siguientes hallazgos, mutación en gen que codifica para expresión
del ácido ribonucleico mensajero de proteínas asociadas a canales aniónicos,
produciendo alteraciones en el funcionamiento de los receptores iónicos, mutación
en gen que codifica para proteína darpp32 aumentando la reactividad de todas las
subfamilias de receptores dopaminérgicos frente a la dopamina, produciendo
manifestaciones ligadas a dopamina sumamente exageradas, mutación en gen que
codifica para proteinquinasa II calmodulina dependiente, volvieron a describir la
mutación en gen que codifica para sinaptofisina, alterando el ritmo del quantun de
exocitosis, mutación en gen que codifica para sinapsina A, ocasionando
aberraciones en la formación de las vesículas de almacenamiento de las
monoaminas, mutación en gen que codifica para la subfamilia de receptores de
serotonina 5HT1A, que tienen a su cargo la inhibición de la liberación de
glutamato, mutación en gen que codifica para el precursor proneurotensina,
disminuyendo los niveles cerebrales de hormona neurotensina, mutación en gen
que codifica para el precursor proneuromedina, disminuyendo los niveles de
hormona neuromedina y finalmente mutaciones en genes que codifican para la
densidad de los receptores m1, m2 y m4 muscarínicos colinérgicos, alterando la
neurotransmisión colinérgica.
Continuando con los estudios genéticos de las psicosis, Cooke y cols., dedicados al
estudio de los desórdenes genéticos en las patologías psiquiátricas, describieron
mutaciones en genes que codifican para los receptores H2R de histamina,
alterando la señal histaminérgica, mutación en gen que codifica para citokinas T
cells, originando una disminución de los niveles de interleukina 2 y aumentando la
densidad de los receptores sil2R solubles, mutación en gen que codifica para
interferón gama, disminuyendo los niveles de dicho interferón, y por último,
mutación en gen que codifica para proteína acídica fibrilar glial, alterando el
normal funcionamiento de la glía.
Delisi y cols., también se adentraron en el estudio de la genética de la
esquizofrenia, y ellos pudieron concluír resaltando las siguientes mutaciones
genéticas. Mutación en gen que codifica para receptor nicotínico alfa 7, alterando
la expresividad colinérgica, mutación en gen que codifica para receptores
glutamatérgicos NMDA, involucrados en la aparición de alucinaciones y trastornos
cognitivos, mutación en gen que codifica para receptores GABA, originando
alteraciones en el disparo o firing de las células piramidales del hipocampo,
mutación en gen que codifica para enzima catecol o-metil transferasa,
incrementando los niveles de dopamina en corteza prefrontal, mutaciones en genes
que codifican para mielina, astroglia y oligodendrocitos, ocasionando la
disminución del tamaño de los lóbulos frontales y temporales, mutaciones en genes
que codifican para receptores glutamatérgicos ampa y kainato, produciendo
excitotoxicidad con muerte de células de la oligodendroglia y disminución de
grandes porciones de sustancia blanca con el consiguiente agrandamiento
ventricular, y finalmente, mutación en gen net, que codifica para el transportador
de noradrenalina, ocasionando una disfunción de la vía noradrenérgica.
En el transcurso del año 2002 fueron intensos los estudios de investigación
referentes a la genética de la psicosis y de la esquizofrenia en particular.
Chung Hung y cols., describieron una sistemática mutación en el gen grin1, que
codifica para los receptores glutamatérgicos ionotrópicos n-metil d-aspartato,
atribuyéndole a ésta mutación una importante participación en el desarrollo de
susceptibilidad para padecer de esquizofrenia.
Woo y cols., estudiando casos de disquinesia tardía producida por neurolépticos en
el tratamiento de esquizofrénicos describieron un polimorfismo en gen msc1 que
codifica para la subfamilia D3 de receptores para dopamina, como responsable de
predisposición a padecer enfermedad y luego disquinesia tardía.
Nick Craddock, estudiando una deleción en el cromosoma 11, describió una
mutación en gen que codifica para receptores estrogénicos, originando alteraciones
en la neurotransmisión dopaminérgica causantes de psicosis puerperal en la madre
y susceptibilidad de desarrollar esquizofrenia en la vida adulta del bebé.
Morimoto y cols., estudiando las evidencias moleculares y genéticas de las psicosis
dopaminérgicas, nos instruyó acerca de una mutación para el gen que codifica
para el subtipo 2 de receptor dopaminérgico, más frecuente en psicosis paranoides
que en esquizofrenias, donde la mutación era más frecuente a nivel del gen que
codifica para el subtipo 3 de receptor dopaminérgico, otra mutación en gen tcat
donde se encontró un polimorfismo en su intrón nos indica una alteración para la
actividad de la enzima tirosina hidroxilasa en las psicosis con alto nivel de
alteraciones sensoperceptuales.
Bassett y cols., estudiando la genética de la esquizofrenia, en el departamento de
psiquiatría de la Universidad de Toronto, describió el tipo de mutación 22qDS
para el subtipo de esquizofrenias que alteran tanto la señal dopaminérgica como la
señal serotoninérgica, involucrando a ambos sistemas neuroquímicos en la génesis
de la enfermedad.
Peet, Horrobin y Stoll, han investigado a fondo la relación entre el metabolismo de
los ácidos grasos poliinsaturados esenciales y el desarrollo de las esquizofrenias, y
en dichos estudios hacen referencia a una mutación en genes que codifican para la
actividad de las enzimas delta 6 desaturasa, delta 5 desaturasa, ciclooxigenasa y
fosfolipasa ocurriendo trastornos en el metabolismo de dichos ácidos, impidiendo
que los mismos actúen como precursores de las prostaglandinas series 1 y 2, y de
ésta manera causando trastornos en la estructura fosfolipídica de las membranas
neuronales, que serían responsables de las alteraciones en la neurotransmisión
dopaminérgica, glutamatérgica y serotoninérgica presentes en las esquizofrenias.
El Gene Card, banco de datos relacionado con las conclusiones del proyecto
Genoma Humano, describe también mutaciones para los trastornos psicóticos.
Mutación en gen hskCa3, que codifica para canales de potasio, presentando
polimorfismos con repetición CAG, declarado como candidato para la evolución de
la esquizofrenia.
Mutación en gen spg4, responsable del aumento de predisposición en poblaciones
japonesas y caucásicas, del padecimiento de esquizofrenia.
Las bases genéticas de la esquizofrenia se orientan más hacia una raíz poligénica y
compleja que hacia las teorías Mendelianas, ya que presenta una expresividad
variable, presentando diferentes fenotipos por su interacción con el ambiente,
penetrancia reducida, pudiendo no expresarse el gen que la codifica, fenocopia,
basado en síntomas ocasionados por el ambiente y no por los genes, y herencia
poligénica, presentando diferentes mutaciones en varios locus genéticos y no sólo
en un locus mayor como ocurre con las enfermedades Mendelianas.
Las investigaciones más recientes afirman que la vulnerabilidad de la enfermedad
se transmite genéticamente, pero se expresa solamente si se dan los componentes
ambientales necesarios que actúan como disparadores.
Coon y cols., describió las siguientes regiones cromosómicas correspondientes a
cinco locus: d4s35 (4p13), d14s17 (14q32.32), d15s1 (15q21.1), d22s84 (22q), y
d22s55 (22q).
Barr y cols., describieron 4 locus en regiones cromosómicas responsables: d4s10
(4p16.2), d11s36 (11q), mpo2e (17q23), hox2g (17q21-q22).
Moises y cols., también describieron 4 locus implicados en diversas regiones
cromosómicas: d6s274 (6p22), d6s291 (6p21), d9s175 (9q21), d20s40 (20p11).
Wildenauer y cols., en 1996 y Scwab y cols., en 1887 y 1998, investigaron regiones
cromosómicas que arrojaron las siguientes mutaciones para seis locus implicados:
d5s399 (5q31), d6s285 (6p21-23), d10s1714 (10p14-p11), d18s53 (18p), d22s280
(22q12.13), y d22s422 (22q12.13).
Levinson y cols., estudiando la genética de las esquizofrenias distinguen los
siguientes locus: d2s410 (2q14.2), d10s1239 (10q23-2q24), d4s2623 (4q25), d9s257
(9q22.2), d11s2002 (11q21).
Faraone y cols., en 1998 indican la existencia de mutaciones en cuatro locus
pertenecientes a las siguientes regiones cromosómicas: d2s293 (2q12), d10s1423
(10p13), d10s582 (10p13), y d10s604 (10q11).
Kauffman y cols., identifican cinco locus implicados en 1998: d6s1009 (6q24),
d8s1819 (8p23), d8s532 (8p11.2), d9s1830 (9q33-9q34), y d15s128 (15p13).
También estudiaron la carga genética de la esquizofrenia Blouin y cols,
descubriendo la participación de regiones cromosómicas que implican mutaciones
en cinco locus: d13s174 (13q32), d8s1771 (8p21), d7s2212 (7p11), d14s306 (14q13),
y d22s1265 (22q11).
Shaw y cols., en 1998 describen los siguientes catorce locus interesados: d1s1519
(1q31-q32), d2s1337 (92p14-p13), d4s1546 (4pter-cen), d4s400 (4q11-q21), d5s406
(5p15), d8s560 (8p22-p21), d10s677 (10q22-q24), d11s1393 (11pter-p11), d12s85
(12p13-q24), d13s1293 (13q12-q13), d13s170 (13q31), d14s290 (14q21-q23),
d16s421 (16q22.1), y d22s446 (22q11).
Kendler y cols, en 1996 y Straub y cols, desde el 96 al 98 se encargaron de
investigar las siguientes mutaciones para la enfermedad en cuatro locus diferentes:
d5s393 (5q21-q31), d6s296 (6p24-p22), d8s1715 (8p22-p21), y d10s2443 (10p15p11).
Hovatta y cols., en 1999 indicaron las siguientes regiones cromosómicas con cuatro
locus implicados: d1s2891 ( 1q32.2-q41), d4s1586 (4q31), d9s922 (9q21), y maoB
(Xp11.4-p11.3).
Tambien en 1999, Williams y cols, revelan la existencia de mutaciones en cinco
locus responsables de la vulnerabilidad a padecer la enfermedad: d4s2983
(4p15.33), d18s451 (18q12.3), dxs1214 (Xp21.1), dxs993 (Xp11.4), y dxs8092
(Xq13.1).
Y finalmente Rees y cols., también en 1999 refieren tres regiones cromosómicas
con sus respectivos locus, para la esquizofrenia: d7s493 (7p15.3), d10s190
(10q25.2), y d14s70 (14q13).
Son muchos los estudios que se vienen realizando con la intención de vincular las
respuestas inmunes con las psicosis, utilizando principalmente como objetivo los
neuromoduladores y los inmunomoduladores, sobre todo las citoquinas, que son
proteínas del sistema inmune.
Estas citoquinas son moduladas por un determinado tipo de receptores que se
denominan receptores solubles y que son capaces de inhibir la acción de dichas
citoquinas sobre sus receptores de membrana.
Varias citoquinas son el resultado de la codificación de más de un gen y se
encuentran disponibles en más de una forma. de ésta manera sus polimorfismos
han sido relacionados con diversas patologías como la esclerosis múltiple, la
miastenia gravis y la esquizofrenia.
Dunn y Wang, estudiando las interleukinas 1, 2 y 6 observaron que luego de
inyectarlas en forma intraperitoneal en ratas, obtenían un aumento de
concentraciones cerebrales de 3-metoxi 4 hidroxi fenil etil glicol, ácido 5 hidroxi
indol acético, y ácido 3-4 dihidroxi fenil acético, revelando la implicancia de las
interleukinas en el metabolismo de la noradrenalina, la serotonina y la dopamina.
por otra parte se atribuye a la interleukina 1 una acción estimuladora del CRH y
de la ACTH liberando el eje de los corticosteroides.
Gaugili y cols., han descripto una mutación en gen que codifica para interleukina 2
con la inmediata consecuencia de la disminución de la producción de ésta
interleukina, asociado con menor intensidad en los síntomas psicóticos negativos y
menor edad de aparición del primer brote psicótico.
También se ha descripto una mutación en gen que codifica para los receptores
solubles de la interleukina 2, con un incremento en los niveles séricos de la
interleukina 6, como consecuencia inmediata y desarrollo de síntomas psicóticos.
Amar J.S. Klar y cols., identificaron una translocación en el cromosoma 1;11 a la
cual le adjudicaron responsabilidad para desarrollar vulnerabilidad a padecer
esquizofrenia y trastorno bipolar.
Kristie Ashton y cols., dieron a conocer una mutación en el gen qtl, que codifica
para diversos receptores de neurotransmisores, que se encontrarían alterados en
las psicosis.
Marina Kniazeva y cols., estudiaron la mutación del gen elo-2fa, el cual codifica
para la enzima f11e6, responsable de la degradación del ácido palmítico,
encontrándose aumentados los niveles del mismo en la esquizofrenia.
W.R. Schafer y cols., comunicaron la mutación del gen unc2, que codifica para
subunidades de canales de calcio, trayendo como consecuencia una
hipersensibilidad a la serotonina en los procesos psicóticos.
Segunda Parte
Neuroimágenes
Cuando hablamos de neuroimágenes en psicosis lo primero que debemos
mencionar es el patrón de hipofrontalidad en base a los estudios realizados en la
corteza frontal.
Esta hipofrontalidad engloba principalmente una disminución del metabolismo y
del flujo sanguíneo regional a nivel de la corteza prefrontal dorsolateral.
Lo encontramos principalmente en las esquizofrenias crónicas con tratamientos
neurolépticos de larga data y con gran predominio de síntomas negativos.
Esta hipofrontalidad se ve incrementada cuando se le solicita al paciente la
realización de trabajos cognitivos durante los cuales se requiere mayor activación
prefrontal.
Los pacientes esquizofrénicos presentan una verdadera dificultad para activar el
lóbulo frontal durante las tareas cognitivas y es por eso que se habla de
hipofrontalidad cognitivo dependiente para mencionar esta característica
imagenológica de la enfermedad.
Es importante aclarar que en pacientes agudos con primer episodio psicótico y sin
medicación neuroléptica previa también hemos encontrado esta hipofrontalidad
cognitivo dependiente.
Esto nos permite argumentar que la hipofrontalidad del esquizofrénico es previa al
primer episodio psicótico, no tiene relación con la medicación recibida y
probablemente tenga que ver con las alteraciones del neurodesarrollo cerebral de
etiología genética que alteran las conexiones del lóbulo prefrontal.
Así es que hallamos diferencias en la citoarquitectura de las regiones dorsolateral,
orbital y medial del lóbulo frontal como en sus conexiones y funciones córtico
límbico estriatales.
La espectroscopía multivoxel a su vez permite describir la existencia de una
interrupción en los circuitos formados por el córtex prefrontal, cíngulo, tálamo,
región temporolímbica, cerebelo.
De este modo en la esquizofrenia no solamente encontramos una disfunción de la
corteza prefrontal sino tambien alteraciones en las conexiones y funciones de los
circuitos cerebrales corticales y subcorticales que alteran la actividad
temporizadora de la coordinación de la actividad mental.
Tambien hemos observado una disminución del flujo sanguíneo regional del
circuito córtico, talámico, cerebelo, cortical, en pacientes esquizofrénicos que
realizan pruebas de memoria, pudiendo argumentar una disfunción del tálamo, del
cíngulo anterior y del cerebelo.
Estos hallazgos nos permiten hablar de una dismetría cognitiva que sería
consecuencia de una alteración en el neurodesarrollo que generaría una dificultad
severa para secuenciar y coordinar procesos mentales.
Con respecto a la presencia de alucinaciones auditivas hemos encontrado una
reducción del volumen de la circunvolución temporal superior izquierda, con un
incremento del flujo cerebral en la corteza auditiva primaria y secundaria del
lóbulo temporal izquierdo.
En las alucinaciones verbales podemos describir un incremento del metabolismo
de la glucosa en las regiones de Broca y Wernicke, en el cuerpo estriado, el
complejo amígdala-hipocampo y la corteza singular anterior.
También podemos hacer mención de una disminución en la activación de la
corteza auditiva de asociación como así también una disfunción de la región
frontal inferior izquierda en los pacientes con alucinaciones auditivas,
constituyendo lo que se denomina como lenguaje interior no reconocido,
generando una falta de discriminación entre sus propios pensamientos y lo que
ellos describen como voces interiores.
La espectroscopía nos muestra una marcada despoblación neuronal con
disminución del pico de NAA y aumento del pico de M-INO en regiones frontales y
en lóbulos temporales profundos izquierdo y derecho, en pacientes con
esquizofrenia, como así también hemos podido observar una determinada rotación
hipocámpica, con hipoactividad glutamatérgica y aumento de fosfodiésteres en los
lóbulos frontales.
La RMf con metodología BOLD nos ha permitido describir en pacientes con
alteraciones sensoperceptuales un incremento del flujo sanguíneo regional en
regiones posteriores del cerebro, incremento de la actividad de la corteza auditiva,
y tendencia a la lateralización patológica ipsilateral.
En la TAC pudimos distinguir para las esquizofrenias con productividad como
síntomas preponderantes un aumento de la actividad de los receptores de
dopamina, mientras que en las esquizofrenias con predominio de síntomas
negativos encontramos una importante dilatación de los ventrículos laterales y
atrofias corticales y subcorticales.
La RMN para las esquizofrenias negativas presenta alteración de la sustancia
blanca del lóbulo frontal izquierdo, alteración de ambos cuernos temporales,
disminución de ambos núcleos caudados, aumento del cociente fronto temporal a
nivel de la corteza prefrontal dorsolateral izquierda y aumento de los cocientes
ventricular cerebral y cisura de Silvio.
En determinados casos hemos encontrado una agenesia total del cuerpo calloso y
una persistencia del cavum septum pellucidum respondiendo a defectos del tubo
neural en la linea media y corroborando la alteración del neurodesarrollo de
etiología genética.
Ante trabajos de fijación de atención, en pacientes esquizofrénicos hemos podido
observar un fracaso de la activación parietal, cingular y de regiones prefrontales
dorsolaterales mientras detectamos una sobreactivación de las regiones
órbitofrontales.
En principio podemos considerar algunos rasgos comunes para las depresiones
primarias y secundarias tales como la hipoactividad cerebral global, tanto del
metabolismo como de la perfusión, la hipoactividad de los lóbulos frontales en
regiones anteriores dorsolaterales y la hipoactividad del sístema límbico.
Hemos podido observar un mayor tamaño de los ventrículos laterales en
comparación con los controles sanos en los trastornos afectivos.
Esta dilatación ventricular, en coincidencia con la esquizofrenia, es mucho más
pronunciada en pacientes con trastorno bipolar que en pacientes depresivos.
Se puede ver con mayor frecuencia en los pacientes con depresión mayor
recurrente con síntomas psicóticos en el transcurso de la evolución de su
enfermedad.
También se encuentra incrementado el tamaño del tercer ventrículo en pacientes
depresivos y sobre todo en los de edad avanzada, como así también en los que han
presentado algún episodio maníaco durante la evolución de su depresión.
Hemos visto casos de atrofia de los lóbulos temporales, de los lóbulos occipitales, de
las áreas parietales inferiores, de los lóbulos frontales y de las cisuras
interhemisféricas en pacientes con trastorno bipolar y con depresión mayor
recurrente.
Específicamente en el trastorno bipolar encontramos disminución del volumen del
lóbulo frontal y del volumen cerebral total, asimetrías en el lóbulo temporal, un
lóbulo temporal derecho mucho mas largo que el izquierdo, con una reducción
generalizada del volumen del lóbulo temporal izquierdo mas que del derecho,
hipoplasia de estructuras como el complejo amígdala-hipocampo correlacionadas
con la edad de inicio del trastorno.
En pacientes con depresión mayor encontramos una importante atrofia cerebelosa
vermiana no habiendo diferencias significativas entre pacientes con trastorno
bipolar y esquizofrénicos.
La RMN muestra un tamaño ventricular vermiano significativamente menor en
sujetos con trastorno depresivo mayor, y el vermis posterior muestra una
disminución de tamaño que se incrementa con la edad en los individuos con
depresión.
En pacientes con trastorno bipolar de ciclado frecuente observamos una atrofia del
vermis cerebeloso de etiología neurodegenerativa.
Encontramos una disminución del tamaño del cuerpo calloso en pacientes
bipolares con estudios de RMN, correlacionado con disfunciones
neuropsicológicas.
En contraste hay un incremento de los cuadrantes anteriores y posteriores del
cuerpo calloso en los pacientes con depresión mayor.
En individuos con episodios de bipolaridad hemos observado la presencia de
hiperintensidades subcorticales en la sustancia blanca, preferentemente en los
lóbulos frontales y parietales, como asi tambien alargamiento de los ventrículos
laterales.
La presencia de estas hiperintensidades subcorticales no tiene relación con riesgo
vascular, con previa exposición al litio, con la edad del paciente, con el uso de
neurolépticos ni con terapia electroconvulsiva, motivo por el que hace pensar en
una etiología genética.
Con respecto a los depresivos puede haber una relación entre las hiperintensidades
subcorticales y el consumo de cigarrillos situación que no se presenta entre los
bipolares.
Tambien encontramos en los pacientes depresivos un área, volumen y longitud
mayor que en los controles para la glándula hipofisaria, lo que hace pensar que los
depresivos no solo tienen alteraciones funcionales del eje neuroendócrino sino
tambien alteraciones estructurales.
Hemos encontrado una disminución del grosor parahipocámpico cortical en
esquizofrénicos y bipolares, como asi tambien una disminución del volumen de la
circunvolución parahipocámpica en pacientes depresivos, lo que se puede
correlacionar con una pérdida de neuronas corticales y de interneuronas en las
estructuras parahipocámpicas.
Con estudios de TAC encontramos un incremento de la densidad del lóbulo
temporal izquierdo frente al derecho en pacientes con bipolaridad y que además
padecían cefaleas, lo cual habla de una asimetría temporal a favor del lóbulo
temporal izquierdo.
En cambio en los pacientes depresivos pudimos observar una disminución del
volumen de ambos lóbulos temporales con un fenómeno de lateralización a favor
del lóbulo temporal derecho que presentaba mayor tamaño que el izquierdo.
También encontramos una disminución del volumen del hipocampo derecho en los
depresivos el cual se acompañaba de una disminución en el tamaño de la amígdala.
Se puede agregar que el volumen de los hipocampos a su vez era menor en los
pacientes esquizofrénicos y estaba aumentado en los bipolares con un alargamiento
de la amígdala.
Los núcleos caudados están disminuidos en su tamaño en los pacientes con
depresión mayor, y hay una reducción de tamaño bilateral de los núcleos putamen,
mientras que el caudado está aumentado en los bipolares.
El tálamo se encuentra disminuido de tamaño en los depresivos mientras que en los
bipolares está aumentado.
En sujetos con depresión mayor recurrente hemos encontrado un decremento de
volumen del lóbulo prefrontal, manteniéndose el lóbulo frontal derecho de mayor
tamaño que el izquierdo.
Estudiando la glándula pineal pudimos observar la presencia de calcificaciones en
los pacientes bipolares con una correlación directa con la aparición de
disquinesias.
Con estudios de SPECT pudimos determinar zonas de hiperactividad funcional en
la amígdala izquierda y el polo derecho del lóbulo temporal que se asociaban a
estados de depresión.
La mayoría de los estudios de neuroimagen y neuropsicológicos o de
neuroestimulación relacionaron una desregulación del sistema límbico con los
trastornos afectivos.
Hay una disminución del metabolismo cerebral y del flujo sanguíneo regional en la
corteza prefrontal anterolateral izquierda en los sujetos con depresión.
Ademas hallamos una disminución del flujo sanguíneo regional en la corteza
temporal, ganglios basales, corteza frontal inferior, corteza parietal y tálamo en la
depresión mayor.
En las depresiones con criterios clínicos de endogeneicidad encontramos
incremento del flujo sanguíneo regional cingular y de la corteza frontal.
Las depresiones presentaron mucho menos flujo sanguíneo regional que las
distimias a nivel frontal, siendo que los distímicos mostraron un defecto de flujo a
nivel frontal bilateral inferior, parietal bilateral, frontal derecho superior y
temporal superior izquierdo.
En pacientes jóvenes con depresión encontramos hipoflujo en zonas cerebrales
posteriores.
El enlentecimiento psicomotor de los depresivos se correlaciona con hipoflujo en la
corteza prefrontal anterolateral izquierda, el deterioro cognitivo tiene su origen en
la hipoactividad de regiones mediales prefrontales izquierdas y la ansiedad de las
depresiones ansiosas se asocia a un incremento de la actividad del cíngulo posterior
derecho y de las regiones parietales inferiores bilaterales.
La depresión unipolar presenta incremento del flujo sanguíneo regional en el
frontal izquierdo situación que no se presenta en los depresivos bipolares quienes
muestran un hipoflujo significativo en el hemisferio izquierdo y en las regiones
paralímbicas, lo que sería la causa de la anhedonia en éstos pacientes.
La actividad temporal mostró una asimetría en los estados depresivos y maníacos
de los bipolares mientras que dicha actividad es simétrica en los estados de
eutimia, lo que habla de una disfunción temporal estado dependiente en el
trastorno bipolar.
Durante la fase maníaca observamos una asimetría izquierda-derecha a favor de la
corteza temporal basal derecha y una asimetría dorso ventral, con hipoperfusión
de la corteza temporal basal con respecto a la dorsal.
En el trastorno bipolar en fase depresiva encontramos un hipometabolismo de la
glucosa cerebral mientras que en fase maníaca observamos disfunciones
metabólicas en regiones límbicas y sus conexiones con el lóbulo frontal, el lóbulo
temporal derecho y el neocórtex.
Para las depresiones puras la SPECT mostró hipoactividad en corteza prefrontal,
temporal, cíngulo anterior, y núcleos basales.
La apatía y la anhedonia del depresivo mayor están correlacionadas con la
disfunción de los circuitos fronto límbicos.
Tanto en la depresión unipolar como en la bipolar encontramos hipometabolismo
prefrontal dorsolateral y de predominio izquierdo relacionados con la severidad
de los episodios.
Durante el desarrollo de tareas cognitivas los depresivos muestran hipoactividad
del cíngulo y del cuerpo estriado y una activación muy atenuada de las áreas
prefrontales y corticales posteriores.
La RMf en pacientes bipolares en fase maníaca o depresiva presenta aumento de
fosfodiésteres, situación que se relaciona con el incremento de M-INO, lo que no
ocurre en la eutimia, en forma generalizada a nivel cerebral.
El M-INO está sensiblemente aumentado en la corteza prefrontal en los episodios
de manía de los pacientes bipolares, disminuyendo en los momentos de eutimia.
También observamos disminución del nivel de fosfocreatina en la corteza frontal
de los bipolares en fase maníaca, mientras que en fase depresiva estos niveles son
inferiores a los obtenidos en eutimia.
Encontramos incremento de M-INO y disminución de NAA en ganglios basales de
sujetos con trastorno bipolar y los niveles de creatina en el frontal izquierdo
durante la fase depresiva, son menores que en la eutimia.
Los niños con trastorno bipolar presentan niveles elevados de glutamato y
glutamina en ambos lóbulos frontales y en los ganglios de la base.
Vamos a partir de la base de considerar que dentro de los trastornos de ansiedad
estaremos englobando al trastorno de ansiedad generalizada, al trastorno obsesivo
compulsivo, al trastorno de pánico, al trastorno de estrés post traumático, al
trastorno fóbico y al trastorno disfórico perimenstrual.
En el trastorno obsesivo compulsivo sin depresión mayor encontramos
principalmente incremento del metabolismo de la glucosa y del flujo sanguíneo
regional en la corteza órbito frontal, en la cabeza del núcleo caudado, en el tálamo
y en la corteza cingular anterior.
En el trastorno obsesivo compulsivo con depresión mayor hemos observado
hipoactividad metabólica e hipoflujo en corteza prefrontal dorsolateral izquierda y
en núcleo caudado.
El trastorno obsesivo compulsivo también se acompaña de hipertrofia ventricular
y disminución del volumen del núcleo caudado, expresando un desbalance
funcional en el sistema córtico límbico baso ganglionar talámico con compromiso
de la corteza prefrontal y ganglios de la base.
En el trastorno de pánico constatamos mayor actividad en la amígdala izquierda,
en el pulvinar izquierdo, en la ínsula izquierda anterior y en la circunvolución
cingular anterior bilateral.
En los cuadros que implican agresividad hemos visto incremento de la actividad en
la región órbito frontal y en el córtex cingular anterior.
En pacientes con mitomanía y un alto monto de ansiedad encontramos aumento en
la actividad de los lóbulos frontales, de los lóbulos temporales y del lóbulo límbico.
En el TOC hemos encontrado implicadas las áreas prefrontales, órbitofrontales,
dorsolímbicas y frontoestriadas, como así también estructuras subcorticales como
los ganglios basales, el globus pallidus, el núcleo caudado y el tálamo, como
consecuencia de la desregulación de varios sistemas de neurotransmisión.
Hallamos también un aumento de la actividad de la región órbitofrontal, del
cíngulo anterior y del neoestriado.
Hemos podido relacionar las conductas perseverativas y los rituales
reaseguratorios con la alteración del lóbulo frontal y del sistema estriado, estando
alterada la función de los ganglios basales y del globus pallidus.
La ejecución de patrones conductuales fijos y repetitivos está asociada con la
alteración funcional de los sistemas límbicoestriado y ventroestriado.
Las obsesiones sin compulsiones responden a la reducción de la función de la
región ventromedial de la cabeza del caudado.
Las compulsiones en cambio responden a la alteración del sistema frontobasal.
En la RMN de pacientes con TOC encontramos disfunciones en estructuras
subcorticales y en el circuito fronto subcortical.
En el TOC acompañado de distonía pudimos observar un aumento en el tamaño
del putamen.
En el TOC puro hallamos una reducción del tamaño del núcleo caudado y lesiones
frontotemporales.
También observamos disminución bilateral del volumen de la corteza
órbitofrontal, de la amígdala, ausencia de la normal lateralización hemisférica del
complejo amígdala-hipocampo, aumento de la sustancia gris en corteza
órbitofrontal izquierda y tálamo, y reducción del tamaño del cerebelo.
En adolescentes con TOC encontramos una correlación negativa entre el volumen
del cuerpo estriado y la gravedad de las obsesiones, pero no con la gravedad de las
compulsiones, como así también una alteración en la maduración cortical frontal y
temporal.
En la SPECT de pacientes con TOC lo que encontramos fue disminución de la
actividad del putamen y del núcleo caudado, lo que justificaba la presencia de un
importante monto de ansiedad, hipoperfusión frontal y de los ganglios basales
derechos, del lóbulo temporal medial derecho, aumento de la perfusión en corteza
órbitofrontal derecha respecto a la izquierda, aumento de la actividad singular y
de los ganglios basales.
En trastornos de angustia y agorafobia hemos podido observar con la SPECT un
incremento en el tamaño del núcleo caudado.
Los errores cometidos a causa de la ansiedad elevada se relacionan directamente
con una alteración del flujo sanguíneo regional en corteza frontal izquierda
inferior y núcleo caudado izquierdo.
Los pacientes depresivos con síntomas obsesivos presentaron hipoactividad en los
ganglios basales, lóbulos parietales, región supraorbitaria, cíngulo e hipocampo.
Los pacientes con tics mostraron incremento del metabolismo en hipocampo,
ganglios basales y corteza órbitofrontal.
En el estrés post traumático observamos aumento de la función de la corteza
prefrontal, la corteza órbitofrontal y el cíngulo.
Cuando aplicamos la RMf a sujetos que padecen TOC encontramos incremento
del metabolismo de los ganglios basales y el cíngulo, corteza singular, tálamo y
complejo pálido-putamen.
En pacientes con ansiedad, fobia y TOC hallamos aumento de la actividad en
corteza frontal inferior derecha, corteza insular bilateral y a núcleo lenticular.
En pacientes con TOC, obsesiones religiosas y conductas agresivas y sexuales los
estudios mostraron alteraciones en el cuerpo estriado bilaterales, hipoflujo en el
cuerpo caudado derecho y aumento del flujo en la corteza órbitofrontal izquierda,
corteza prefrontal dorsolateral derecha y cíngulo anterior bilateral.
La espectroscopía de pacientes con trastornos de ansiedad ha resultado de suma
utilidad al otorgarnos los siguientes resultados, disminución de NAA en estriado
derecho, en cíngulo anterior y estriado izquierdo y disminución de ácido glutámico
y glutamina en núcleo caudado izquierdo.
En este capítulo analizaremos las lesiones observadas a nivel cerebral tanto por el
uso y abuso de sustancias como las ocasionadas durante el período de abstinencia
de las mismas.
En pacientes con dependencia a las drogas psicoestimulantes con comportamientos
antisociales detectamos hipofunción de la corteza órbitofrontal ventromedial,
aumento de la activación de regiones límbicas como así también del sistema
amígdala-accumbens.
En los casos que presentan inhibición conductual y presencia de craving
observamos disfunciones en la corteza órbitofrontal ventromedial y en la corteza
cingular anterior.
En pacientes con alcoholismo los hallazgos que realizamos fueron una reducción
del volumen de la sustancia gris y blanca cortical, ventrículomegalia y
ensanchamiento del tercer ventrículo.
Con estudios de RMN observamos disminución del volumen de la sustancia gris en
corteza frontal y prefrontal y ensanchamiento de surcos y ventrículos cerebrales.
En mujeres alcohólicas hallamos adelgazamiento del cuerpo calloso y disminución
en el volumen del hipocampo.
En los estudios de TAC encontramos atrofia cortical y ensanchamiento de todos los
ventrículos cerebrales.
En la SPECT detectamos hipoflujo frontal, disfunción del lóbulo frontal y de los
circuitos fronto límbicos.
En la RM con espectroscopía los resultados que obtuvimos fueron disminución de
los picos de NAA, colina y creatina en lóbulo frontal y sustancia blanca.
En pacientes cocainómanos encontramos atrofia cerebral, isquemia cerebral e
hipoflujo frontal.
En la TAC los hallazgos fueron aumento de la tasa ventrículo cerebral, lesión
neuronal y activación glial en sustancia gris y blanca frontales.
La espectroscopía mostró un incremento del M-INO en sustancia blanca frontal y
en la RMN vimos un incremento del volumen de los núcleos caudados y del
putamen, incremento del volumen del cuerpo estriado, hipoflujo cerebral
generalizado y vasoespasmo cerebral agudo.
En pacientes consumidores de cannabis observamos disminución global del
volumen cerebral y sustancia gris cortical, con aumento del volumen de la
sustancia blanca y aumento del flujo regional cerebral.
La administración aguda de cocaína produce un franco hipometabolismo de la
amígdala derecha.
La administración aguda de alcohol ocasiona hipometabolismo cerebral
generalizado, incremento de la activación de la corteza prefrontal, núcleo
accumbens, septum lateral, hipocampo, región perióculomotora conteniendo
poblaciones de células con urocortina, núcleos de Edinger-Westphal, núcleo
central de la amígdala, y núcleo paraventricular del hipotálamo.
La administración aguda de benzodiacepinas muestra un hipometabolismo en el
tálamo, en los ganglios basales, en la corteza órbitofrontal, en el cerebelo y en las
regiones límbicas y paralímbicas.
La administración aguda de nicotina origina un incremento en la activación de la
corteza frontal dorsolateral, orbitaria y frontomedial y también en la
circunvolución del cíngulo.
Hay también incremento del flujo sanguíneo en lóbulo frontal, hipocampo, uncus,
tálamo y núcleo caudado.
La administración aguda de marihuana nos mostró un incremento importante en
la activación cerebral en regiones derechas y cerebelosas.
La administración aguda de anfetaminas demostró incremento del metabolismo en
corteza parietal e hipometabolismo en tálamo y cuerpo estriado, hipoflujo en
núcleo caudado, corteza parietal superior y corteza prefrontal dorsolateral
derecha.
La administración aguda de heroína ocasiona incremento del flujo sanguíneo
regional en el mesencéfalo, corteza frontal inferior, región órbitofrontal y cingular
posterior e incremento de la activación del hipocampo anterior derecho e
izquierdo.
La abstinencia a la cocaína produce hipoperfusión en corteza parietal, temporal y
frontal y en los ganglios de la base.
La abstinencia al alcohol ocasiona hipometabolismo e hipoflujo en ganglios basales
y en corteza frontal, hipoactivación del giro frontal medio izquierdo en su parte
triangular, del giro frontal superior derecho y del vermis cerebeloso.
En este capítulo incluiremos los hallazgos realizado con técnicas de neuroimagen
en pacientes con enfermedad de Alzheimer, demencia frontotemporal, demencia
vascular, demencia por cuerpos de Lewy, enfermedad de Parkinson y
envejecimiento normal del cerebro.
Al realizar estudios con TAC es importante diferenciar los cambios propios del
envejecimiento normal del cerebro con los ocasionados por cualquier tipo de
demencia.
El envejecimiento normal nos muestra una mínima atrofia cortical, surcos
cerebrales más marcados en la convexidad del cerebro y discreta dilatación
ventricular.
En la enfermedad de Alzheimer observamos aumento de la cisura temporal
coroidea, disminución del tamaño de la corteza entorrinal parahipocámpica y
atrofia cortical témporoparietal bilateral.
En la demencia frontotemporal vimos atrofia frontal o frototemporal, a veces
asimétrica, dilatación de la parte anterior de la cisura interhemisférica y de las
astas anteriores de los ventrículos laterales.
En la demencia vascular encontramos lesiones de infartos en núcleos caudados,
tálamos, isquemia lacunar en sustancia blanca periventricular, leucoaraiosis,
infartos corticales frontales o témporoparietales y subcorticales.
Cuando hablamos de RMN podemos decir que este estudio es más sensible para
diferenciar entre alteraciones en la sustancia blanca y la sustancia gris y que es el
más adecuado para realizar diagnóstico precoz de demencia.
En el cerebro envejecido vimos atrofias leves y ventrículomegalia moderada,
hiperintensidades en sustancia blanca profunda, en sustancia blanca subcortical y
en sustancia blanca periventricular.
En la enfermedad de Alzheimer observamos atrofias generalizadas a predominio
bitemporal, en región medial e hipocampo, señales hiperintensas en sustancia
blanca, atrofia hipocámpica y entorrinal.
En la demencia por cuerpos de Lewy lo que destacamos es atrofia cortical anterior
y atrofia posterior occipital.
En la demencia frontotemporal encontramos atrofia frontal, atrofia temporal y
atrofia del núcleo caudado.
En las demencias vasculares detectamos áreas isquémicas y de multi infarto en
sustancia blanca, ganglios basales y sustancia gris como así también la posibilidad
de una hidrocefalia normotensa.
La RMf obtenida con metodología BOLD mostró una franca incapacidad de
incremento funcional del córtex asociativo durante tareas de neuroactivación
cognitiva en todas las demencias neurodegenerativas.
Los estudios de espectroscopía multivoxel nos informaron sobre un incremento del
cociente M-INO/Creatina en la corteza cingular anterior, en pacientes con
enfermedad de Alzheimer.
La técnica de SPECT no está muy recomendada para el diagnóstico precoz de
demencia ni para el diagnóstico diferencial.
Pero así y todo, al realizar los estudios en pacientes afectados encontramos
regiones de hipocaptación, regiones con pérdida neuronal, áreas de atrofia,
regiones de isquemia, regiones con hipoflujo y regiones con hipofunción neuronal.
En la enfermedad de Alzheimer hallamos hipocaptación temporal y parietal, lo
que también puede observarse en la enfermedad de Parkinson y en la demencia
por cuerpos de Lewy, agregándose en ésta última la hipocaptación occipital.
La demencia frontotemporal presentó patrones de hipocaptación frontal y
temporal coincidentes con las áreas de atrofia.
Las demencias vasculares mostraron áreas de hipocaptación correlacionadas con
las áreas de isquemia e infartos y áreas frías corticales pequeñas de tipo parches.
El diagnóstico diferencial entre demencia frontotemporal, enfermedad de
Alzheimer y demencia por cuerpos de Lewy, entonces podría realizarse mediante
la técnica de SPECT, considerando que la demencia frontotemporal presenta
hipocaptación frontal y temporal, la enfermedad de Alzheimer presenta
hipocaptación temporal y parietal y la demencia por cuerpos de Lewy presenta
hipocaptación occipital, según nuestra experiencia.
Los pacientes asintomáticos con riesgo genético o carga genética para padecer
enfermedad de Alzheimer (bialelo E4/E4 de la APOE y beta amilode plasmático
superior a 40) presentan un hipometabolismo parietal y en corteza entorrinal,
también según nuestra experiencia.
O sea, y como conclusión en nuestra labor los estudios que han sido más
prometedores para el dianóstico precoz de demencias han sido la RMN y la
SPECT.
En este capítulo consideraremos los resultados obtenidos por estudios de
neuroimágenes en la infancia en niños portadores de autismo, dislexia, trastorno
por déficit de atención con hiperactividad, esquizofrenia infantil, trastorno
obsesivo compulsivo, trastornos de ansiedad, tics, trastorno por estrés post
traumático, trastornos del estado de ánimo y anorexia nerviosa.
Hoy en día se considera que en el autismo existe una alteración del neurodesarrollo
con aumento generalizado del volumen cerebral.
Específicamente encontramos aumento de volumen de los ventrículos laterales,
lóbulo temporal, lóbulo parietal y lóbulo occipital, manteniéndose normal el
volumen del lóbulo frontal.
También hemos encontrado implicadas estructuras como el cerebelo y el sistema
límbico.
El vermis cerebeloso o neocerebelo presenta una hipoplasia de los lóbulos VI y VII,
situación que se ve replicada respecto a la médula cerebral, la protuberancia y el
cerebro medio.
La disfunción del lóbulo temporal hallada se basa en una dilatación del asta
izquierda del ventrículo lateral.
También observamos alteraciones en el volumen y metabolismo a nivel de la
circunvolución cingular anterior.
A nivel del lóbulo frontal lo que encontramos fueron alteraciones de la perfusión
del tipo de la hipoperfusión frontal que sugiere un retraso en la maduración
posnatal del lóbulo frontal.
Cuando se somete a los pacientes con espectro autista a tareas de índole cognitiva
se puede observar disminución en la activación de la corteza prefrontal.
También encontramos alteraciones en el flujo sanguíneo regional a nivel del lóbulo
temporal medial derecho.
Asimismo encontramos disminución del volumen de regiones posteriores del
cuerpo calloso probablemente secundaria a una hipoplasia del lóbulo parietal.
Respecto al núcleo caudado lo que hemos encontrado ha sido un aumento del
volumen del mismo, situación que se correlaciona con la presencia de
compulsiones, rituales y manierismos.
Los trastornos del desarrollo del lenguaje o dislexia presentan repercusiones que
pueden trasladarse hasta la vida adulta.
Estas patologías muestran alteraciones en el plano temporal, en la región posterior
de la circunvolución temporal superior, desaparición de la normal asimetría
temporal izquierda sobre la derecha, microdisginesias en la corteza izquierda que
producen alteraciones del desarrollo cortical, fallas en la activación de regiones
temporoparietales izquierdas, ausencia de activación de la ínsula estableciendo un
verdadero síndrome de desconexión, implicación del sistema visual magnocelular y
déficits de procesos básico.
En el ADHD encontramos una falla en la inhibición o bien, un retraso en la
respuesta motora, alterando totalmente la función ejecutiva.
Es por ello que las principales alteraciones referentes a ésta patología las hemos
hallado a nivel de la corteza prefrontal, los ganglios basales y el cerebelo.
Referente a la alteración en los circuitos atencionales y en la memoria de trabajo,
la patología se inclina a regiones del lóbulo frontal.
Hemos encontrado una asimetría a nivel de los núcleos caudados, de predominio
derecho, debida a una disminución del volumen del núcleo caudado izquierdo,
aunque en general ambos núcleos caudados tienen aumentada su área total,
disminución del volumen del globo pálido derecho, aunque la mayor disminución
de volumen se encuentra sobre el globo pálido izquierdo, anomalías estructurales
del cuerpo estriado, alteraciones en las regiones anterior y posterior del cuerpo
calloso, área rostral del cuerpo calloso más pequeña coincidiendo con mayor
impulsividad e hiperactividad, disminución generalizada del tamaño del cerebelo,
sobre todo a nivel de los lóbulos inferoposteriores del vermis cerebeloso, siendo
estas alteraciones responsables de los trastornos de atención.
En los estudios funcionales del ADHD hallamos principalmente alteraciones en la
perfusión cerebral, hipoflujo en la corteza prefrontal, estructuras subcorticales,
núcleo estriado y zona periventricular posterior, hipometabolismo en áreas
frontales anteriores izquierdas, hipoactividad de áreas laterales y mediales del
lóbulo frontal y núcleo caudado izquierdo durante tareas cognitivas.
Se considera la existencia de esquizofrenia infantil cuando la sintomatología de la
patología irrumpe antes de los 12 años de edad.
El estudio del desarrollo cerebral se ha convertido en un tema clave en la
investigación biológica de la esquizofrenia.
Las personas con esquizofrenia de inicio infantil mostraron disminución del
volumen cerebral total y del área talámica, aumento de volumen de regiones del
lóbulo temporal y la circunvolución superior del temporal, situación que se
revierte en la esquizofrenia del adulto, déficit de sustancia gris a nivel de los
lóbulos parietales, alteraciones en lóbulos frontales, incluída el área dorsolateral
prefrontal, ausencia de alteraciones a nivel del hipocampo y la amígdala cerebral
en contraste con la esquizofrenia del adulto, aumento del tamaño de los ventrículos
cerebrales, disminución de la sustancia gris cortical, disminución de volumen en
áreas mediosagitales del tálamo y alteraciones en núcleo caudado, putamen y globo
pálido.
La disfunción de los ganglios basales es la característica principal del trastorno
obsesivo compulsivo.
Estas alteraciones se trasladan desde los ganglios basales hasta el núcleo caudado,
aumento de la activación cerebral en la corteza orbitofrontal, las regiones
promotoras bilaterales y la cabeza del núcleo caudado y aumento de la activación
del globo pálido y el tálamo en pacientes portadores de tics.
Los trastornos estructurales más importantes en los trastornos de ansiedad de los
niños se observan a nivel de los ganglios basales que presentan sus volúmenes
disminuidos, alteraciones en la corteza prefrontal, el núcleo estriado, el tálamo y el
cuerpo calloso, aumento del metabolismo en zonas orbitofrontales y cíngulo
anterior, aumento de la activación de la corteza orbitofrontal bilateral, núcleo
caudado derecho y corteza singular anterior.
En el trastorno por estrés postraumático hemos encontrado atrofia del hipocampo
y reducción del volumen cerebral en general, como así también ausencia de
activación del hipocampo en las pruebas de memoria.
El lóbulo frontal es la estructura cerebral más implicada en los trastornos afectivos
infantojuveniles.
En esta patología observamos, disminución del volumen del lóbulo frontal y
pérdida de la asimetría normal del lóbulo frontal, alteración de las estructuras
temporolímbicas, diferencia en los volúmenes del lóbulo prefrontal, del tálamo, del
hipocampo, de la amígdala, del núcleo pálido y del cuerpo estriado, alteraciones en
el cociente colina/creatina e incremento del cociente M-INO/creatinina en el
cíngulo anterior en estudios de espectroscopía, patrones anormales de flujo
sanguíneo regional y del metabolismo en el lóbulo frontal, estructuras
subcorticales y sistema límbico, aumento de la perfusión de la corteza temporal
basal derecha e hipoperfusión de la corteza prefrontal dorsolateral.
En la anorexia nerviosa infantil encontramos aumento de los ventrículos
cerebrales, disminución del volumen cerebral total, pérdida persistente de
sustancia gris, todas situaciones relacionadas directamente con la pérdida de peso
y la desnutrición, revirtiéndose con la normalización de la alimentación y la
recuperación ponderal adecuada.
En este capítulo analizaremos las alteraciones que se presentan a nivel
imagenológico en pacientes con trastorno límite de personalidad, personalidad
esquizotípica y trastorno antisocial.
Empezaremos considerando los hallazgos realizados en pacientes con trastorno
límite de la personalidad en los cuales encontramos una disminución en el tamaño
del tercer ventrículo y una reducción del volumen de los lóbulos frontales,
mecanismos alterados en el control de la excitabilidad neuronal, alteración en el
metabolismo del lóbulo frontal y del cíngulo, hipometabolismo de las áreas
corticales promotoras y prefrontales en la parte anterior de la circunvolución
cingular, el tálamo y los núcleos basales, hipometabolismo de la corteza prefrontal
derecha, de la circunvolución temporal media y superior izquierda, el lóbulo
parietal izquierdo y el núcleo caudado izquierdo.
En los pacientes con personalidad esquizotípica detectamos una reducción del
volumen de las áreas frontales con una alteración en la morfología prefrontal,
aumento de tamaño del volumen ventricular a nivel del asta anterior y temporal en
el lado izquierdo, disminución del volumen del lóbulo frontal izquierdo y del lóbulo
temporal izquierdo con aumento del volumen ventricular a nivel del asta anterior
y temporal del mismo lado, alteraciones situadas en la línea media encefálica,
presencia de una cavidad entre los dos septos pelúcidos reflejando una alteración
en la encefalogénesis, disminución de la sustancia gris de la corteza de la
circunvolución temporal superior izquierda y del lóbulo temporal medio izquierdo,
anomalías en la asimetría normal derecha/izquierda de la zona parahipocámpica
izquierda, disminución del volumen del tálamo en la región del núcleo mediodorsal
derecho, disminución de la sustancia gris a nivel temporal izquierdo,
hipometabolismo en la corteza orbitofrontal, la corteza frontal ventromedial y la
corteza cingular.
En el caso del trastorno antisocial encontramos una reducción del volumen frontal,
hipoflujo cerebral y alteraciones en el flujo sanguíneo regional, hipometabolismo
en zonas frontales, alteración en el flujo regional de los lóbulos frontales y la zona
anterior del tálamo, disminución de la densidad de receptores de dopamina
subtipo D2, disminución de la actividad del transportador de dopamina en el
putamen, pero no en el caudado en el hemisferio derecho, lo cual habla de una
deficiencia en la neurotransmisión dopaminérgica.
Tercera Parte
Neuroquímica
Desde hace más de treinta años los investigadores están tratando de relacionar los
defectos en la biología, estructura, mecanismos moleculares, mutaciones genéticas
y alteraciones proteicas cerebrales con las patologías del estado de ánimo.
De esta manera primero fue la psiquiatría biológica la que nos orientó hacia las
alteraciones en la síntesis y metabolismo de las monoaminas y sus precursores
justificando de este modo las patologías psiquiátricas según el tenor de
monoaminas en la hendidura sináptica.
Fue luego la psiquiatría molecular, quien nos permitió conocer las estructuras de
las proteínas transmembranales denominadas receptores y los delicados
mecanismos de exocitosis y del quantum de la exocitosis, explicando las
alteraciones en el estado de ánimo como consecuencia de la disfunción de éstos
delicadísimos procesos.
La psiquiatría genética pregenómica nos adelantó la existencia de complicados
mecanismos de señalización intraneuronal e intranuclear, al mismo tiempo que la
existencia de procesos de señalización retrógrados que luego darían origen a las
investigaciones referentes a los procesos de neurogénesis.
Posteriormente y a finales del siglo pasado, la psiquiatría genética post genómica
apoyándose en las conclusiones del Proyecto Genoma Humano, comenzó a
describir mutaciones genéticas relacionadas directamente con las diversas
patologías psiquiátricas.
Y hoy en día, estamos avanzando las épocas de investigación correspondientes a la
psiquiatría proteómica, en donde está quedando en claro que no son solamente las
mutaciones en determinados genes las que alteran el funcionamiento cerebral sino
las fallas en los sistemas protéicos para los cuales codifican específicamente ésos
genes que se encuentran mutados.
Pero éstos avances en la investigación no solo pueden ser aprovechados para el
entendimiento y la resolución de patologías psiquiátricas ya instauradas, sino muy
por el contrario pueden ser utilizados para realizar una verdadera prevención en
cuanto a mantener un óptimo funcionamiento, biológico, molecular y proteico de
las neuronas y de ésta manera conseguir un alto rendimiento cerebral.
Los elementos fundamentales a nuestro alcance, hoy en día, para lograr el objetivo
anteriormente descripto, se fundamentan en los dosajes de marcadores cerebrales
de vida neuronal y de sufrimiento neuronal, marcadores precoces de determinadas
patologías que involucran procesos de neurodegeneración o de anoxia o hipoflujo,
marcadores de oxidación intraneuronal que permiten establecer la instauración de
determinados estadíos iniciales de neurodestrucción, herramientas
neurofisiológicas que nos orientan acerca del funcionamiento eléctrico cerebral a
nivel cortical, neuroimágenes como la tomografía axial computarizada (TAC), la
tomografía por emisión de fotón único (SPECT), la tomografía por emisión de
positrones (PET) y la resonancia magnética funcional, angiográfica y
espectroscópica, los laboratorios del sueño tan importantes a la hora de la
regulación de los relojes biológicos circadianos, ultradianos e infradianos, las
pruebas de laboratorio neuroendócrinas tendientes a evaluar la interrelación entre
los sistemas nerviosos y glandulares, las evaluaciones del sistema inmune y del
sistema neuropeptidérgico, todos ellos asociados constituyendo una verdadera
gama de prevención a nivel neuropsicoendocrinoinmunopeptidérgico.
La disregulación de los receptores cerebrales específicos para cada monoamina,
constituye la génesis de las alteraciones del estado de ánimo
La aparición de elementos químicos dimetilados en la circulación cerebral,
determina la aparición de las alteraciones sensoperceptuales propias de los
procesos psicóticos.
La determinación de factores de sufrimiento neuronal, alteraciones protéicas
cerebrales, fragmentos inflamatorios, disminución de antioxidantes endógenos
naturales están marcando la peligrosidad relacionada con el inicio de una
enfermedad neurodegenerativa.
El mal funcionamiento de los sistemas o ejes hipocámpicos-hipotálamo-glandulares
estarán relacionados con todas las alteraciones de distress y ansiedad que
conducirán en la cronicidad al trastorno del estado de ánimo y probablemente al
pésimo rendimiento cognitivo-conductual.
Las alteraciones en los niveles inmunológicos y peptidérgicos se relacionarán
directamente con la ausencia de los frenos naturales establecidos por las citoquinas
y las interleukinas en los procesos pre-establecidos de neuromodulación, en los
mecanismos de reforzamiento al uso de sustancias y adicciones y en lo referente a
los filtros centrales cerebrales del dolor.
Es por todo lo expuesto anteriormente que la obtención del alto rendimiento
cerebral no solamente se basa en procesos de diagnóstico y prevención
permanentes sino que una vez determinada la alteración de cualquiera de sus
complicados componentes, la manera de solucionar dicha alteración, no debe ser
de ninguna manera empírica, sintomática o caprichosa, sino por el contrario
tendiente a corregir la falla neuroquímica, neurobiológica, neuroendócrina,
neuroinmune o neuropeptidérgica, utilizando la medicación adecuada, que hoy en
día gracias a las moléculas de diseño actuará como un bisturí químico, sin
necesidad de alterar o modificar ninguno de los sistemas no dañados, y por otra
parte gracias a los estudios anteriormente detallados, pudiendo evaluar
exactamente el tiempo de uso necesario de dichas moléculas, con la principal
finalidad de no dejar a los pacientes medicados indefinidamente.
O sea, que lo que podríamos llamar, proyecto de alto rendiminto cerebral, se
encontraría basado y fundamentado principalmente, en el uso criterioso de las
herramientas que nos aporta la neuroquímica, la neurobiología, la neurofisiología
y las neuroimágenes, con la finalidad de realizar una verdadera prevención y
neuroprotección de todas las personas sometidas a la cotidiana agresión de las
presiones y los tóxicos.
La psiquiatría biológica durante años investigó la química y la biología de la glía,
del interior de la neurona presináptica y de la misma hendidura sináptica, con la
finalidad de encontrar explicaciones para los cambios en el estado de ánimo y las
patologías relacionadas con los mismos.
Asi fue como determinó la importancia del funcionamiento íntegro de la biofase,
constituída por el axón de la neurona presináptica enfrentándose con los árboles
dendríticos de la neurona postsináptica, dejando entre sí una brecha denominada
hendidura sináptica y alimentando a todo el sistema , anteriormente mencionado,
por medio de la glía.
Esta glía es la responsable de vehiculizar el oxígeno, el flujo y los nutrientes
necesarios para que se desarrollen los procesos neuroquímicos necesarios
intraneuronales.
Los nutrientes, fundamentalmente aminoácidos esenciales, deben ser incorporados
con la dieta, y son ellos los que actúan como precursores, a partir de los cuales se
metabolizarán las monoaminas cerebrales, los aminoácidos excitatorios e
inhibitorios y los neuromoduladores.
La fenil alanina actúa como precursor de las catecolaminas, adrenalina,
noradrenalina y dopamina.
El L-triptofano es el precursor de las indolaminas, tal como la 5 hidroxi triptamina
o serotonina.
La histidina funciona como precursor de las imidazolaminas, fundamentalmente la
histamina.
Y, finalmente es la arginina el precursor principal del óxido nítrico.
Los aminoácidos cerebrales excitatorios, glutamato y aspartato e inhibitorios,
ácido gama amino butírico, encuentran su precursor en el ciclo de Krebs
mitocondrial, a partir del ácido alfa ceto glutárico.
Los precursores anteriormente mencionados, por un proceso de difusión pasiva,
atraviesan la membrana plasmática neuronal y son captados por el retículo
endoplásmico rugoso, que comienza a elaborarlos, para terminar con dicha tarea
en el interior del aparato de Golgi.
Desde allí ya salen empaquetados en las vesículas de almacenamiento, que tendrán
como función principal, permitir que en su interior se realicen las largas cadenas
metabólicas de síntesis de las monoaminas, mientras avanzan, montadas en los
microtúbulos y neurofilamentos, que constituyen el citoesqueleto neuronal, hacia la
membrana plasmática presináptica.
Para que las pesadas elaboraciones metabólicas de las monoaminas se lleven a
cabo, es necesaria la integridad de los sistemas enzimáticos de las hidrolasas y de
las decarboxilasas.
El avance de la vesículas de almacenamiento se lleva a cabo en un solo sentido, o
sea, por todo el axón, hacia la hendidura sináptica, mientras que, también
montadas sobre el citoesqueleto, las mitocondrias se mueven en ambos sentidos, o
sea hacia la hendidura sináptica y hacia el cuerpo neuronal, con la función de
otorgar la energía necesaria, a partir de moléculas de adenosín trifosfórico, para
permitir la metabolización de las monoaminas desde sus precursores hasta sus
metabolitos principales, las cuales se detallan a continuación.
En el caso de las catecolaminas, a partir de su precursor la fenil alanina, puede
seguir dos vías de metabolización, según actúe una hidroxilasa, que la
metabolizará hacia fenil etil amina, la cual por acción de la mono amino oxidasa
terminará en el metabolito final ácido fenil acético.
Pero si actúa una decarboxilasa, se metabolizará hacia tirosina que por
intervención de la tirosina hidroxilasa pasará a L-dopa, la cual por acción de la
dopa decarboxilasa se convertirá en dopamina.
Desde aquí la cadena metabólica vuelve a dividirse, según actúe la dopamina beta
hidroxilasa que la convierte en noradrenalina o la monoa amino oxidasa que nos
otorgará el metabolito final de la dopamina que és el ácido homovainíllico.
La noradrenalina a su vez por acción de la mono amino oxidasa otorgará dos
metabolitos finales, uno central el 3 metoxi 4 hidroxi fenil etil glicol o mopeg y otro
periférico el ácido vainillín mandélico.
Pero si sobre la noradrenalina actúa la catecol o metil transferasa como enzima
transmetilante, y la sulfo adenosil metionina otorga un grupo metilo, se obtendrá
una neurohormona que es la adrenalina.
En el caso de las indolaminas, el precursor es el triptofano, sobre el cual puede
actuar la triptofano decarboxilasa y convertirlo en triptamina, la cual por acción
de la mono amino oxidasa se transformará en ácido indol acético.
Pero si sobre el precursor actúa la triptofano hidroxilasa, lo convertirá en 5
hidroxi triptofano, que a su vez por acción de la 5 hidroxi triptofano decarboxilasa
se transformará en 5 hidroxi triptamina o serotonina, sobre la cual actuará la
mono amino oxidasa para otorgar el metabolito final de las indolaminas que es el
ácido 5 hidroxi indol acético.
La acetil colina presenta como precursores a la fosfatidil colina y a la colina
propiamente dicha, sobre las cuales actúan la acetil coenzima A y la colina acetil
transferasa para originar el metabolito principal la acetil colina, la cual se va a
degradar por la acción de la acetil colinesterasa a nivel central y por la butiril
colinesterasa a nivel periférico, desdoblándola en sus metabolitos finales acetato y
colina, que reingresarán al ciclo de síntesis.
Los aminoácidos cerebrales se sintetizan a partir del ciclo tricarboxílico de Krebs,
presentando como precursor al ácido alfa ceto glutárico, el cual por una reacción
de aminación y por acción de la glutaminasa da origen al ácido glutámico,
principal aminoácido cerebral excitatorio, sobre éste actuará la enzima glutamato
decarboxilasa y lo metabolizará hacia ácido gama amino butírico, principal
aminoácido cerebral inhibitorio, sobre el cual se llevará a cabo una reacción de
aminación transformándolo en hemialdehido succínico, volviendo a ingresar al
ciclo de Krebs como ácido succínico.
Las imidazolaminas tienen como precursor a la histidina que por acción de la
histidina decarboxilasa se metaboliza hacia histamina, la cual por la acción de una
deamino oxidasa se convertirá en su metabolito final el ácido imidazolacético.
Pero si sobre la histamina actúa una enzima metil transferasa dará origen a la
metil histamina que por acción de la mono amino oxidasa se convertirá en ácido
metil amidazolacético.
Con respecto al óxido nítrico, presenta como precursor a la arginina, la cual
combinada con oxígeno y por acción de la óxido nítrico sintetasa se convertirá en
óxido nítrico que por acción de la óxido nítrico convertasa otorgará su metabolito
final el nitrosonio el cual es un potente neuroprotector.
Pero puede ocurrir que el óxido nítrico libere un electrón de su fórmula química y
se transforme en peroxinitrilo, configurando el mayor tóxico neuronal existente.
Una vez que las vesículas de almacenamiento toman contacto con la membrana
plasmática presináptica, en presencia de suficiente cantidad de calcio iónico y en el
momento de la despolarización de la membrana, las vesículas se abren y la
membrana permite la formación de un canal, por donde se va a producir la salida
de los metabolitos principales de las monoaminas, proceso denominado exocitosis,
hacia la hendidura sináptica.
Entonces en la hendidura encontramos distintos tenores de acetil colina,
adrenalina, noradrenalina, dopamina, histamina, ácido glutámico, ácido gama
amino butírico, serotonina y óxido nítrico, y fue basándose en esto que en
determinado momento los investigadores, plantearon la teoría de la
neurotransmisión y atribuyeron a los defectos de dicha neurotransmisión la
aparición de distintos niveles de monoaminas en la sinapsis, considerando que aquí
estaba la explicación a las alteraciones del estado de ánimo.
Se propone entonces, que el aumento de éstas sustancias químicas en la hendidura
sináptica era la responsable de los cuadros de euforia y de manía, mientras que su
descenso correspondía con los episodios depresivos.
De esta manera se empezó a estudiar minuciosamente cada una de las
características de éstas monoaminas y a observar como intervenían en los procesos
fisiológicos cerebrales.
Se atribuye entonces a la noradrenalina participación en la ansiedad motora, en la
inquietud, en el temblor, en la hipersexualidad y en las conductas de hiperfagia.
A la adrenalina se la emparenta con la angustia somática y existencial, con la
taquicardia, con las palpitaciones, con los miedos, con los temblores, con la
hipersudoración, con el colon irritable y con la sensación de falta de aire y la
frecuencia miccional.
Es responsabilidad de la dopamina, las apetencias y los deseos, a tal punto que se la
describe como la monoamina del peligro, las alteraciones senso perceptuales, las
conductas adictivas, las situaciones de riesgo y las funciones cognitivas, sobre todo
de planeamiento del contenido y curso del pensamiento.
La acetil colina cumple la función de garantizar el sueño rem, de realizar tareas de
neuroprotección y plasticidad neuronal, funciones de cognición y fijación de
memoria, y por sobre todo de director de orquesta de la neurotransmisión, como
neuromodulador por exelencia, ya que en cantidades fisiológicas regula en baja a
las monoaminas neurotóxicas tales como noradrenalina, adrenalina, dopamina,
ácido glutámico e histamina, y regula en alza a las neuroprotectoras tales como
serotonina, ácido gama amino butírico y óxido nítrico.
Serotonina tiene participación en estado de ánimo, ansiedad, cognición,
impulsividad, agresividad, intentos suicidas, miedos, pánicos, compulsiones,
obsesiones, alimentación, al haber gran cantidad de neuronas serotoninérgicas en
los núcleos supraópticos y supraquiasmáticos, tiene a su cargo el manejo de los
relojes biológicos, infradianos, ultradianos y circadianos, tales como sueño-vigilia,
actividad-reposo, sexualidad-frigidez, hambre-saciedad.
A la histamina se le atribuyó participación en los procesos cognitivos tales como
atención, concentración y memoria, en los procesos de ansiedad y en los procesos
de plasticidad sináptica.
El ácido glutámico participa necesariamente en todos los procesos de fijación de
memoria tales como potenciación a largo plazo, potenciación a corto plazo y
depresión a corto plazo, tiene que ver con la plasticidad sináptica, el crecimiento
axónico y dendrítico, y es el responsable de todas las respuestas cerebrales rápidas,
como así también en cantidades excesivas es el causante de los procesos de
neurotoxicidad y neurodegeneración calcio dependientes tan frecuentes en la
demencias.
El ácido gama amino butírico relacionado con los procesos de ansiólisis
presentando un sitio de unión con las benzodiacepinas en sus receptores,
responsable de todas las respuestas cerebrales inhibitorias rápidas, y con acción
neuroprotectora por regular la entrada de calcio a nivel de los receptores
glutamatérgicos n-metil d-aspartato.
El óxido nítrico único neurotransmisor gaseoso retrógrado tiene a su cargo todos
los procesos de fijación de memoria, de plasticidad sináptica de neuroprotección y
actualmente demostrado una participación especial en los mecanismos de
neurogénesis hipocampal.
Por último a los neuropéptidos se les atribuye participación en los mecanismos del
dolor, de la alimentación y de las adicciones, como así también como la regulación
de los firing neuronales de liberación o síntesis de la mayoría de las monoaminas
cerebrales.
Con respecto a la explicación de los cuadros psicóticos, se planteó la teoría de la
dimetilación cerebral.
Esta teoría se basa en que una determinada sustancia química, a causa de la acción
de una enzima transmetilante, modifica su estructura química y su actividad,
tomando un grupo metilo, del dador universal de metilos, la sulfo adenosil Lmetionina y lo incorpora a su fórmula, dando origen a sustancias dimetiladas
anormales que no deben hallarse en la química cerebral.
Tales sustancias son, la dimetil serotonina o bufotenina, que se forma a partir de
sumar un grupo metilo a la 5 hidroxi triptamina.
La ortho metil bufotenina, que es una sustancia trimetilada, porque suma un
grupo metilo más a la estructura química de la bufotenina.
La 3-4 dimetil triptamina que suma un grupo metilo a partir de la triptamina,
producto de la decarboxilación del L-triptofano.
Y finalmente, la 3-4 dimetoxi fenil etil amina, que suma un grupo metilo a partir
de la dopamina.
Fue Edmundo Fisher quién se encargó de demostrar que estas sustancias di y
trimetiladas eran las responsables de la aparición de las alteraciones senso
perceptuales, y que, por lo tanto, no eran marcadores específicos de psicosis o de
esquizofrenia, ya que se encontraban presentes en otras patologías, que también
cursan con alteraciones senso perceptuales, tales como la depresión mayor, el
trastorno obsesivo compulsivo, el trastorno bipolar, los ataques de pánico, y el
abuso de sustancias.
La explicación que él argumentó, fue que dichas sustancias se encuentran en todas
las personas, pero que la mono amino oxidasa las degrada rápidamente, a
metabolitos finales inactivos.
Sólo en pacientes con las patologías anteriormente mencionadas, en los cuales la
actividad de la enzima mono amino oxidasa se encuentra disminuída, sobre todo a
nivel hepático, entonces no pueden ser metabolizadas rápidamente y tienen el
tiempo necesario como para atravesar la barrera hematoencefálica, llegando de
esta manera al cerebro y produciendo las alteraciones senso perceptuales.
Otro elemento que llamó la atención de los investigadores, luego de describir los
procesos de exocitosis de las monoaminas, fue que el 25% de las mismas, una vez
en la hendidura sináptica, era degradada en el mismo lugar por la enzima mono
amino oxidasa hacia sus metabolitos finales, otro 25% se ofertaba para actuar
sobre las neuronas postsinápticas, pero un 50% por la actividad de determinadas
bombas de recaptura ubicadas en la membrana plasmática de las neuronas
presinápticas, eran reingresadas al interior de la primer neurona, donde podían
ser metabolizadas por la enzima catecol o-metil transferasa, o bien almacenadas
nuevamente para una próxima exocitosis.
Este proceso fue el que luego fue conocido como mecanismo de economía neuronal,
responsable de velar por el mantenimiento de la energía neuronal.
Cuando comenzaron los estudios acerca de la neurona postsináptica, los estudiosos
empezaron averiguando donde eran captadas las monoaminas que se ofertaban en
un 25% hacia la segunda neurona.
Describieron entonces, determinadas proteínas transmembranales, constituídas
por tres porciones, una extracelular que mira hacia la sinapsis y que es hidrofílica,
denominada glicocálix, donde se encuentra el sitio de unión con el agonista y donde
se realiza el reconocimiento específico de la sustancia que intenta activar a la
proteína, reconocimiento que se realiza de la misma manera que una llave con su
cerradura, de lo contrario será rechazada nuevamente hacia la sinapsis, si la
sustancia no es reconocida y aceptada como propia, una segunda porción
transmembranal, donse se sitúan los dominios de la proteína que la identifican y
permiten agruparlas en familias y subfamilias receptoriales, y una tercera porción
intracelular, que mira hacia el interior de la neurona y que es hidrofóbica,
encontrándose en ella el sitio de acoplamiento de la proteína G y del sistema
enzimático que permitirá activar los sistemas de segundos mensajeros,
responsables de amplificar el mensaje recibido por la activación del receptor pos la
sustancia específica.
Fue en éste momento que se definió como primer mensajero a toda sustancia
química, sea ella neurotransmisor, neuromodulador, neurohormona, sustancia de
abuso o fármaco, capaz de ser reconocida por el sitio de unión, y de esta manera
activar al receptor.
Mientras que se definió como segundos mensajeros a los sistemas capaces de
amplificar la señal del mensaje recibido, desde la proteína G y los sistemas
enzimáticos puestos en marcha por la activación del receptor específico, sean ellos
adenosín monofosfato cíclico, inositol trifosfórico o calcio.
De acuerdo a los avances realizados por la psiquiatría biológica, en base a las
descripciones anteriormente realizadas, fue que comenzaron a realizarse estudios e
investigaciones para obtener marcadores biológicos en líquido cefalorraquídeo,
sangre u orina, que permitieran a los investigadores hablar de marcadores de
riesgo, en el caso que determinaran la predisposición a padecer determinada
patología, o marcadores de estado, que permitieran establecer el grado de
evolución de la misma.
Por ejemplo, para los cuadros de agresividad, manía y violencia se realizaron
diversas investigaciones en la búsqueda de marcadores predictivos o diagnósticos.
De esta manera Murphy D. y cols., decidieron estudiar quinientos pacientes
tratados con inhibidores de la enzima mono amino oxidasa y encontraron que
resultaron haciendo episodios maníacos posteriores a la ingesta del fármaco,
ocehnta y cuatro pacientes medicados con Iproniacida, sesenta y dos depresivos
medicados con Fenelcina y veintinueve medicados con Tranilcipromina.
J. Nagel y J.Marquet estudiaron con neuroimágenes cincuenta pacientes con
episodios de agresividad, contra cincuenta controles sanos, mediante el uso de la
tomografía por emisión de fotón único, spect, llegando a la conclusión que los
pacientes agresivos presentaban disminución de la perfusión frontal y aumento de
la temporal en comparación con los controles.
Asberg A. y cols., evaluaron a trecientas personas con agresividad e intentos de
suicidio, comparando sus niveles urinarios del metabolito final de la 5
hidroxitriptamina, el ácido 5 hidroxi indol acético, con los niveles del mismo en
trecientas personas sanas, y establecieron que aquellos pacientes que presentaban
agresividad hacia objetos tenían niveles más altos del metabolito final, mientras
que los que presentaban agresividad hacia las personas o los animales tenían
niveles más bajos de ácido 5 hidroxi indol acético que los controles. Con respecto a
los individuos que habían intentado suicidarse encontraron cifras extremadamente
bajas del metabolito final de la serotonina.
Lawton M.P.; Brody E.M. y cols., compararon los niveles de neurotransmisores
cerebrales de cien pacientes con conductas violentas contra cien controles sanos,
determinando un aumento en los niveles plasmáticos y urinarios de fenilalanina,
feniletilamina, ácido fenil acético, testosterona, noradrenalina, 3 metoxi 4 hidroxi
fenil etil glicol o mopeg y ácido glutámico en los pacientes agresivos, mientras que
presentaban disminuídas las cifras de serotonina, ácido 5 hidroxi indol acético y
ácido gama amino butírico, con respecto a los controles.
Davis K. y cols., por su parte también estudió el perfil neuroquímico de cuarenta
pacientes que habían realizado intento de suicidio, encontrando niveles
aumentados de ácido fenil acético y 3 metoxi 4 hidroxi fenil etil glicol en orina,
mientras que estaban disminuídos la serotonina, el ácido 5 hidroxi indol acético, el
colesterol y la fenil etil amina con respecto a los controles sanos.
Es muy vasta y extensa la investigación realizada en la búsqueda de predictores y
marcadores de evolución cuando se habla de trastornos del estado de ánimo.
Greenberg D. y cols., describieron niveles sumamente bajos de estrógenos en
veintiún pacientes femeninas con depresión mayor en comparación con los
controles.
Dencker S.; Malm U. y cols., a su vez describieron bajos niveles de ácido 5 hidroxi
indol acético en líquido cefalorraquídeo de setenta pacientes con depresión,
respecto a los controles.
Schildraukt y cols., realizaron un estudio referente a los niveles del metabolito
final central de la noradrenalina, el 3 metoxi 4 hidroxi fenil etil glicol o mopeg, en
diferentes trastornos del estado de ánimo, describiendo para la esquizofrenia 1.4
ug/ml, para los estados esquizoafectivos 1.5 ug/ml, para los bipolares en fase
depresiva 1.2 ug/ml, para las depresiones unipolares 1.9 ug/ml y para las
depresiones mayores 1.8 ug/ml, habiendo estudiado una muestra de diez y seis
pacientes.
Goodwing y cols., realizaron un estudio similar al anterior, con respecto a los
niveles de mopeg en veinte pacientes con trastornos del estado de ánimo, y
establecieron para los esquizoafectivos niveles de 0.9 ug/ml, para los bipolares 1.05
ug/ml y para las depresiones mayores 1.6 ug/ml, respecto a los controles.
Maas y cols., también estudiaron los niveles de mopeg en veinte pacientes con
trastorno del estado de ánimo y describieron las siguientes cifras, 0.9 ug/ml para
los bipolares en fase depresiva, 1.05 ug/ml para las depresiones unipolares
recurrentes y 1.1 ug/ml para las depresiones unipolares.
Marquet J. y Ostera D., realizaron dosajes neuroquímicos y pruebas
neuroendócrinas en cien pacientes con depresión mayor contra controles sanos
describiendo una ausencia de respuesta, en los depresivos, al pico de hormona de
crecimiento estimulada por clonidina, disminución de los niveles séricos de tirosina
hidroxilasa respecto a los controles, y menor sensibilidad de los receptores beta
adrenérgicos en corteza frontal para los depresivos mayores.
Hallstrom C. y Rees W. junto a sus colaboradores, estudiaron cincuenta pacientes
depresivos comparados con controles sanos y encontraron en todos ellos niveles
séricos disminuídos de serotonina.
Coppen y cols., estudiaron los niveles plasmáticos del precursor de la serotonina, el
triptofano en veintiséis pacientes con depresión mayor, encontrando niveles
similares de triptofano total en los depresivos que en los controles pero
sustancialmente disminuído el triptofano libre en los depresivos con respecto de los
controles.
Nagel J. y Marquet J., estudiaron mediante resonancia magnética de cerebro con
espectroscopía, el pico espectroscópico de la colina en veinte pacientes con
depresión mayor comparados con controles sanos, encontrando dicho pico
disminuído en el hipocampo de los depresivos, pero notoriamente aumentado en
los ganglios basales y en la corteza, respecto de los controles.
Shaw y cols., dosaron los niveles de serotonina en cuarenta y dos muestras
cerebrales post mortem y hallaron niveles elevados de la misma respecto a
cerebros normales, en alcohólicos, mientras que estaba disminuída en depresivos y
sumamente disminuída en suicidas.
Lavrestky H. y Lesser I.M., estudiaron cien pacientes con genotipo para
apolipoproteína E y depresión y encontraron en la resonancia magnética cerebral,
hiperintensidades en sustancia blanca en los depresivos con respecto de los
controles.
Blain S. y cols., investigaron poblaciones de pacientes deprimidos hipertensos
versus deprimidos normotensos, en ochenta casos cada uno, mediante resonancia
magnética cerebral, encontrando hiperintensidades en sustancia gris y en sustancia
blanca en la población de pacientes deprimidos con hipertensión con mayor
frecuencia que en la de deprimidos normotensos.
Asberg A. y cols., investigando una población de trecientos pacientes con depresión
mayor encontraron aumentados el cortisol basal plasmático y la sensibilidad de los
receptores 5HT2 plaquetarios, mientras que estaban disminuídos los niveles de Ltriptofano plasmático, la prolactinemia y la sensibilidad de los receptores 5HT1
plaquetarios, con respecto de los controles.
Van Praag R. y cols., realizaron un estudio sobre doscientos pacientes con
disminución del comportamiento motor y la iniciativa en la depresión mayor,
encontrando niveles disminuídos de dopamina y ácido homovainíllico en orina de
veinticuatro horas de los depresivos respecto a los controles.
Janowsky L. y cols, estudiaron la neuroquímica cerebral de cien pacientes con
depresión mayor mediante dosajes plasmáticos informando niveles disminuídos de
noradrenalina y dopamina, mientras que estaban aumentados la acetil colina, la
serotonina, el cortisol basal, la hormona adrenocorticotrofina y el factor liberador
de corticotrofina con respecto a los controles sanos.
Stern R.G. y Davidsom M., estudiaron a cien pacientes deprimidos que habían
estado medicados con reserpina y alfa metil dopa, encontrando en los dosajes de
orina de veinticuatro horas niveles disminuídos de noradrenalina, mopeg y
serotonina, respecto de los controles.
Galasko D. y Sanno M., estudiaron una población de cien pacientes con depresión
mayor luego de haber recibido fármacos tricíclicos, inhibidores selectivos de la
recaptura de serotonina e inhibidores reversibles de la mono amino oxidasa,
hallando niveles plasmáticos aumentados de noradrenalina, mopeg y serotonina
respecto de los controles sanos.
Paykel E.S. y cols., estudiaron a cien pacientes con depresión inhibida, con dosajes
urinarios de veinticuatro horas, encontrando respecto de los controles, niveles
disminuídos de mopeg, pero aumentados de ácido 5 hidroxi indol acético.
Montgomery S.A. y cols., por el contrario estudiaro a cien pacientes con depresión
ansiosa, hallando niveles urinarios disminuídos de ácido 5 hidroxi indol acético
mientras que el nivel del mopeg era similar al de los controles sanos.
Nobler M.S. y Roose S.P., investigaron los niveles urinarios de mopeg en cien
pacientes con diferentes tipos de depresión encontrando niveles disminuídos en los
pacientes portadores de depresión unipolar, niveles muy disminuídos en los
portadores de trastorno bipolar I en fase depresiva, pero niveles aumentados en los
pacientes con fase depresiva en trastorno bipolar II, respecto de los controles
sanos.
Frank E. y Prien R.S., estudiaron los niveles urinarios de noradrenalina de cien
pacientes contra cien controles, aplicándoles a ambos grupos estímulos dolorosos,
encontrando que si bien los niveles de noradrenalina urinaria de los depresivos era
menor que la de los controles, luego del estímulo doloroso la respuesta de los
controles presentaba un pico muy grande en el nivel de la monoamina, mientras
que en los depresivos el pico de noradrenalina post estímulo doloroso era
prácticamente imperceptible.
Muth E.A. y Hatskins J.T. estudiaron los niveles de mopeg urinario de cien
pacientes depresivos y cien controles sanos antes y después de realizar ejercicio
físico, hallando que los niveles del metabolito final de la noradrenalina estaba muy
disminuído respecto de los controles antes del ejercicio pero sumamente
aumentado si se lo dosaba posteriormente al esfuerzo físico.
Preskorn S.H. y cols, evaluaron los niveles urinarios de monoaminas y precursores
de cien pacientes con depresión inhibida, encontrando niveles disminuídos en orina
de veinticuatro horas de mopeg, noradrenalina, adrenalina, dopamina y ácido
homovainíllico, mientras que estaban aumentado los niveles de serotonina, ácido 5
hidroxi indol acético, respecto de los controles, informando también el descenso
generalizado de los niveles de fenilalanina, fenil etil amina y ácido fenil acético.
Rovner B.W. y German P., estudiaron los niveles urinarios de monoaminas en cien
pacientes con depresión postpsicótica determinando niveles aumentados de
serotonina, mientras que se encontraban disminuídos la dopamina, el ácido
homovainíllico y el ácido 5 hidroxi indol acético, respecto de los controles sanos.
Steele C.D. y Chase G.A., investigaron los niveles plasmáticos de determinadas
monoaminas en cien pacientes con depresión parkinsoniana, detallando niveles
aumentados de calcio iónico, mientras que se encontraban disminuídos los niveles
de dopamina y de ácido homovainíllico, respecto de los controles sanos.
Jeanblank W. y Davis I.B., estudiaron el perfil plasmático de treinta pacientes con
depresión ansiosa, encontrando niveles disminuídos de serotonina y de ácido 5
hidroxi indol acético, mientras que estaban aumentadas las enzimas monoamino
oxidasa A y catecol O-metil transferasa, al igual que el ácido fenil acético, respecto
de los controles sanos.
Brecher R. y Brenner M., estudiaron los marcadores plasmáticos de cuarenta
pacientes con distimia encontrando disminuídos los niveles de cortisol basal,
monoamino oxidasa A y catecol O-metil transferasa respecto a los controles sin
distimia.
Carrol B.J. y Butner M.G., se dedicaron a investigar el perfil urinario de sesenta
pacientes con depresión mayor encontrando aumentados los niveles de cortisol
basal, adrenocorticotrofina y factor liberador de corticotrofina, dopamina y
dimetil triptamina, éstas dos últimas responsables de la presencia de alteraciones
sensoperceptuales en pacientes depresivos, agregando que el cortisol plasmático no
suprimió luego de la estimulación, y estaban disminuídos los niveles urinarios de
serotonina y mopeg, respecto de los controles sanos.
Chieffi G. y Pierantonni E., estudiaron el perfil hormonal de cincuenta mujeres
con trastornos afectivos encontrando niveles plasmáticos disminuídos de estradiol
y progesterona, respecto de las mujeres sin trastornos afectivos.
Ramasubbu R. y Kennedy S., midieron el flujo cerebral mediante tomografía por
emisión de fotón único, spect, en treinta pacientes con depresión mayor
determinando presencia de hipoflujo en corteza frontal, corteza prefrontal,
temporales anteriores, amígdalas y girus cingulado, respecto de los controles sanos.
Allain H. y Bernard P., estudiaron el metabolismo cerebral de treinta pacientes
con depresión mayor mediante el uso de la tomografía cerebral por emisión de
positrones, pet, hallando disminución del metabolismo en los cerebros de los
depresivos, en corteza frontal y prefrontal, en girus cingulado y marginal, en girus
temporal y en la amígdala, con respecto al metabolismo cerebral de los controles
sanos.
Osuch E. y Ketter T., completando el estudio anterior, utilizaron la tomografía
cerebral por emisión de positrones para evaluar el metabolismo cerebral, regional
en este caso, de veintiocho pacientes con depresión mayor, diagnosticando
hipometabolismo en hipocampo derecho, girus cingulado izquierdo, cerebelo, rafe
fusiforme izquierdo, temporal izquierdo, girus angular izquierdo e ínsula
izquierda, respecto del metabolismo cerebral de los controles sanos.
Muller M. y Landgraaf R., estudiaron los neuropéptidos cerebrales de cuarenta y
siete pacientes con depresión mayor encontrando aumento plasmático significativo
de arginina y vasopresina, con respecto a los controles sanos.
Steffens D. y Birum C., investigaron por resonancia magnética cerebral el volúmen
hipocampal de sesenta y séis pacientes con depresión mayor, encontrándolo
significativamente disminuído con respecto de los controles sanos.
Vakilly K. y Pillay S., completaron el estudio anterior estudiando por resonancia
magnética cerebral el volúmen hipocampal de treinta y ocho mujeres y treinta y
ocho varones, todos ellos con depresión mayor, encontrando que mientras el
hipocampo de los varones depresivos está disminuído de tamaño respecto de los
controles, el hipocampo de las mujeres depresivas está aumentado de tamaño
respecto a los controles sanos.
Piletz J. y Zhu H., realizaron un complejo estudio acerca de la afinidad de los
receptores para imidazolina en cerebro de pacientes con depresión mayor, sobre
una población de diez y siete depresivos, encontrando disminuída la afinidad para
los receptores proteicos para imidazolina en corteza, hipocampo y plaquetas,
respecto de los controles sanos.
Moreno F. y Heninger G., estudiaron el precursor triptofano plasmático, en doce
pacientes que padecieron recaída de su depresión al año de su recuperación,
encontrando muy disminuído el nivel del precursor en sangre, respecto de los
controles sanos.
También se realizaron numerosas investigaciones en el ámbito de los trastornos
demenciales con la finalidad de encontrar marcadores, sobre todo predictivos de
los procesos degenerativos, vasculares o mixtos.
Marquet J. y ostera D., realizaron dosajes plasmáticos en treinta pacientes con
demencia degenerativa, encontrando niveles aumentados de galanina, de
prohormona convertasa pc7, de transglutaminasa, de noradrenalina, de proteína
precursora de amiloide, de péptido beta amiloide y de proteína tau fosforilada,
mientras que la acetilcolina se encontraba sumamente disminuída respecto de los
controles sanos.
Marquet J. y Ostera D., realizaron el mismo tipo de estudio en treinta pacientes
con demencia mixta, hallando niveles disminuídos de acetilcolina, de su precursor
la colina, de serotonina, y de serina, mientras que estaban aumentados, la enzima
acetilcolinesterasa, noradrenalina y dopamina, con respecto a los controles.
Marquet J. y Ostera D., realizaron dosajes plasmáticos de treinta personas con
envejecimiento cerebral normal, en contraste con los estudios anteriomente
descriptos, detallando bajos niveles de péptido beta amiloide insoluble, ausencia
del alelo e4 para la apoliporpoteína E, disminución de noradrenalina, dopamina y
acetilcolinesterasa, mientras que los niveles de acetilcolina eran normales y se
encontraban aumentados los péptidos beta amiloides solubles, la serotonina y los
alelos e2/3 para las apolipoproteínas E.
Nagel J. y Marquet J., estudiaron mediante espectroscopía cincuenta cerebros de
pacientes con enfermedad de Alzheimer, describiendo disminución de los picos
espectroscópicos de adenosin monofosfato y de adenosin difosfórico, de N-acetil
aspartato, de creatina y de colina, mientras que se hallaban aumentados los picos
de mio inositol, con respecto a los cerebros normales.
Nagel J. y Marquet J., realizaron espectroscopía cerebral de veinte pacientes con
encefalopatía por virus de inmunodeficiencia humana, encontrando disminuídos
los picos espectroscópicos de adenosin monofosfato, de adenosin difosfórico, de Nacetil aspartato y de creatina, mientras que estaban aumentados los picos de ácido
glutámico y de mio inositol, respecto de cerebros de personas sanas.
Nagel J. y Marquet J., analizaron también la espectroscopía cerebral de veinte
personas con signos de muerte neuronal, determinando una disminución de los
picos de aspartato, creatina y N-acetil aspartato, mientras que estaban aumentados
los picos de colina y mio inositol, con referencia a cerebros sanos.
Davis K.L. y cols., realizaron dosajes plasmáticos de quince pacientes con
demencia en estadio tres, y encontraron disminución del factor liberador de
corticotrofina, de la enzima colina acetil transferasa y de la somatostatina, respecto
de controles sanos.
Davis K.L. y cols., realizaron el mismo estudio anterior pero en sesenta y séis
pacientes con demencia en estadío uno, hallando solamente disminuídos los niveles
del factor liberador de corticotrofina y de la enzima colina acetil transferasa,
mientras que la somatostatina estaba normal y se encontraba aumentado el ácido
glutámico, respecto de los controles sanos.
Butt A.M. y Logan A., evaluaron por PCR la expresión de los receptores
secundarios intranucleares trk en cuarenta pacientes con neurodegeneración,
describiendo disminución de la expresividad de los receptores trk A, trk B y trk C,
comparados con cerebros sanos.
Gresgson N. y Howd A., realizaron evaluaciones de los factores de crecimiento y de
las neurotrofinas en cuarenta pacientes con neurodegeneración, encontrando bajos
niveles de factor de crecimiento neuronal, de factor de crecimiento derivado del
cerebro, y de neurotrofinas tres y cuatro, respecto de controles sanos.
Berry M. y cols., controlaron por PCR la expresión de la proteína p75 y la matriz
de metaloproteínas en veinte pacientes con neurodegeneración, encontrando muy
altos niveles de proteína p75 y de la matriz para metaloproteínas dos y tres,
respecto de controles sanos.
Mc Curdy S.A. y Hansen M.E., estudiaron la colinesterasa plasmática y la acetil
colinesterasa eritrocitaria de veinte pacientes expuestos a organofosforados,
describiendo la presencia de muy bajos niveles tanto de colinesterasa plasmática
como de acetil colinesterasa eritrocitaria respecto de controles sanos.
Barlow C. y Massoulié M., estudiaron el estado de las isoformas de la enzima acetil
colinesterasa en treinta pacientes portadores de demencia, describiendo niveles
aumentados de acetil colinesterasa, de butiril colinesterasa, de la isoforma
marmorata de acetil colinesterasa y de la isoforma califórnica de acetil
colinesterasa, como así también la presencia de una mutación en el gen g-7q22, que
codifica para la enzima acetil colinesterasa, respecto de controles sanos.
Boschetti C. y cols., evaluaron la actividad de los sitios de unión de la enzima acetil
colinesterasa con la membrana neuronal en cuarenta pacientes con enfermedad de
Alzheimer, encontrando disminución de la actividad de los sitios de unión g2atII y
g4na, mientras que estaba aumentada la actividad de los sitios de unión g1atI y
g4a, respecto de los controles sanos.
Tariot P.N. y Blazina L., realizaron dosajes plasmáticos y urinarios de sesenta
pacientes con demencia, hallando niveles aumentados de dopamina, ácido
homovainíllico, calcio iónico, ácido glutámico, alelo e4 para la apolipoproteína E,
proteína ntp, proteína p97 y adenosin monofosfato cíclico, respecto de controles
sanos.
Cohen J. y Marx M.S., realizaron dosajes plasmáticos de cuarenta pacientes con
neurodegeneración, encontrando niveles disminuídos de acetilcolina y serotonina,
mientras que estaban aumentados dopamina, noradrenalina, ácido glutámico y
calcio iónico, respecto de controles sanos.
Goffries C.G. y cols, descubrieron y describieron una similitud fisiopatológica y
neuroquímica entre las demencias y la depresión mayor al estudiar a cincuenta
pacientes con demencia y encontrar altos niveles de factor liberador de
corticotrofina, de hormona adrenocorticotrofina y cortisol basal, respecto de los
controles sanos.
Carter B. y cols, evaluaron el estado de las neurotrofinas en cuarenta pacientes con
neurodegeneración, describiendo bajos niveles de factor de crecimiento neuronal,
proteína p75, proteína nfkb y expresión de receptores trk, respecto de controles
sanos.
Olsen R. y Partenau K., realizaron dosajes de anticuerpos en sesenta pacientes con
encefalopatía por virus de inmunodeficiencia humana encontrando sumamente
aumentados los niveles de anticuerpos anti gp24, anticuerpos anti gp41,
anticuerpos anti gp120 y anticuerpos anti gp71, respecto de controles sanos.
Mayer M. y Benveniste M., estudiaron mediante dosajes enzimáticos a cincuenta
pacientes con encefalopatía por virus de inmunodeficiencia humana, y encontraron
aumentadas las actividades de las transcriptasas, de las proteasas y de las
integrasas, respecto de los controles sanos.
Meldrum B. y Garthwaite J., evaluaron los linfocitos helpers y citotóxicos de
cuarenta pacientes con encefalopatía por virus de inmunodeficiencia humana,
describiendo una disminución de la actividad de los cd4 y un aumento de la
actividad de los cd8, respecto de controles sanos.
Fujita H. y Sato K., estudiaron la región ca1 hipocampal en treinta pacientes con
neurodegeneración, detallando un aumento en la expresión del transportador de la
glicina, en la expresión del transportador para glutamato-aspartato y en la
expresión del transportador de glutamato, mientras que encontraron disminuída
la actividad del carrier de los aminoácidos excitatorios, respecto de los controles
sanos.
Hefti F. y Mc Kay R., evaluaron el desequilibrio de los factores neurotróficos en
veinte pacientes con enfermedad de Alzheimer, encontrando que estaban
disminuídos los niveles del factor de crecimiento neuronal, del factor neurotrófico
derivado del encéfalo, de las neurotrofinas cuatro y cinco y del factor fibroblástico,
respecto de los controles sanos.
Hefti F. y Mc Kay R., completaron el estudio anterior con uno similar sobre treinta
pacientes post stroke, describiendo la disminución del factor insulínico, del factor
fibroblástico, del factor transformador de crecimiento y del factor neurotrófico,
respecto de los controles sanos.
Tsolaki M. y Karamouzis M., buscando desarrollar marcadores para las
demencias degenerativas y vasculares, estudiaron veinte pacientes con enfermedad
de Alzheimer y veinte pacientes con demencia vascular, detallando la presencia de
niveles normales de melatonina en la población con Alzheimer, mientras que
estaba aumentada en los pacientes con demencia vascular, y niveles de monoamino
oxidasa plaquetaria elevada en el Alzheimer y muy elevada en las demencias
vasculares, respecto a los controles sanos.
Lee P. y Farlow M., realizaron dosajes de péptidos en sesenta y dos pacientes con
enfermedad de Alzheimer, encontrando niveles elevados de péptido beta amiloide
cuarenta, péptido beta amiloide cuarenta y dos, y péptido beta amiloide cuarenta y
tres, respecto de los controles sanos.
Ryan K. y Ernst M., estudiaron el estado de los factores de transcripción en
cuarenta y dos pacientes con apoptosis encontrando aumentados los niveles de
neurotrofinas kb, de proteína p53, de los factores de necrosis tumoral, de la
proteína p90 y de la proteína mek1. respecto de los controles sanos.
Lesert M. y Tucholsky J., realizando dosajes plasmáticos en veintiséis pacientes
con enfermedad de Alzheimer encontraron aumentada la enzima
transglutaminasa, en todos ellos con respecto a los controles sanos.
Gantier R. y Gilbert D., estudiaron los precursores de fosforilación de la proteína
tau en treinta y nueve pacientes con enfermedad de Alzheimer, informando que se
encontraban aumentados los niveles de presenilina 1, glucógeno sintetasa kinasa, y
lógicamente de la proteína tau fosforilada, respecto de los controles sanos.
Mukherjee P. y Pasinetti G., evaluaron el estado de determinados factores
inmunitarios en ventisiete pacientes con enfermedad de Alzheimer, descubriendo
la elevación de los niveles de el complemento inmunitario c5 ,del derivado
anafilatoxin c5, y del receptor para el complemento c5, con respecto de los
controles sanos.
Eriksson C. y Winblad B., realizaron dosaje de péptidos en treinta y cinco
pacientes con enfermedades neurodegenerativas, informando la existencia de
niveles elevados de péptido beta amiloide veinticinco, péptido beta amiloide treinta
y cinco mientras que se encontraba disminuída la interleukina 1 beta, respecto de
los controles sanos.
Starbuck M. y Martin G., estudiaron el estado de los precursores del beta amiloide
en diez y siete pacientes con enfermedad de Alzheimer, encontrando aumentadas
las isoformas fe65 de la proteína precursora del amiloide y aumentada a la misma
proteína precursora del amiloide con respecto a los controles sanos.
Gerst J. y Raima A., hicieron un dosaje de metaloproteínas en cuarenta y dos
pacientes con enfermedad de Alzheimer, encontrando aumentadas las isoformas
adam1 para metaloproteínas y adam2 para metaloproteínas, respecto de los
controles sanos.
Czech C. y Tremp G., investigando los componentes de las placas seniles en
veintisiete pacientes con enfermedad de Alzheimer, informaron aumento de los
niveles de presenilina 1, de presenilina 2, de péptido beta amiloide cuarenta y dos,
y aumento de la señal para beta catenina, respecto de los controles sanos.
Laakso M. y Frisoni G., estudiaron con resonancia magnética de cerebro a veinte
pacientes con síntomas iniciales de demencia, encontrando atrofias importantes en
la corteza entorrinal y en el hipocampo, respecto de los cerebros de los controles
sanos.
Cummings J. y Jeste D., evaluaron la sobrevida y las fallas cognitivas en
cientocuarenta y ocho pacientes con demencia con cuerpos de Lewy y sin cuerpos
de Lewy, encontrando en los pacientes con cuerpos de Lewy disminución en la
sobrevida y aumento de las fallas cognitivas, mientras que en los que no
presentaban cuerpos de Lewy, la sobrevida estaba aumentada y disminuídas las
fallas cognitivas, respecto de los controles sanos.
Lawrence A. y sahakian B., evaluaron los niveles de acetilcolina en distintas
regiones cerebrales de cincuenta y seis pacientes con enfermedad de Alzheimer,
encontrándola disminuída en el cerebro medio basal, en el hipocampo y en la
amígdala, con respecto de los controles sanos.
Marti M. y Sbrenna S., realizaron dosajes plasmáticos de veinte pacientes con
enfermedad de Parkinson y descubrieron disminución de los niveles de dopamina,
disminución en la expresión de los receptores nmda y aumento de los niveles del
glutamato, con respecto de los controles sanos.
Epsey M.G. y Ellis R.J., realizaron dosajes de acetilcolina en treinta pacientes con
encefalopatía por virus de inmuno deficiencia humana, hallando aumento de la
isoforma de acetilcolina ap24, aumento de la isoforma de acetilcolina agp41 y
aumento de los niveles de glutamato con respecto de los controles sanos.
Farlow M. y Mayeux R., evaluando los precursores del beta amiloide en cincuenta
pacientes con enfermedad de Alzheimer, encontraron disminución del alelo e2
para apolipoproteína E, disminución del alelo e3 para apolipoproteína E, aumento
del alelo e4 para apolipoproteína E, aumento de la proteína precursora del
amiloide y aumento de las presenilinas uno y dos, respecto de los controles sanos.
Barret G. y cols., realizando dosajes de los factores de transcripción en sesenta
pacientes con procesos de apoptosis, encontraron aumento de los niveles de
proteína p75, proteína p53, proteína cjun kinasa y proteína nfk, estando
disminuídos los niveles del factor de crecimiento tumoral y de la expresividad de
los receptores secundarios intranucleares trkA, respecto de los controles sanos.
Reynolds C. y Betts J., evaluaron los niveles de los promotores de la fosforilación
de la proteína tau en cuarenta y dos pacientes con enfermedad de Alzheimer,
encontrando aumento de los niveles de jun N terminal, de proteína p38, de
proteína erk2, de glicógeno sintetasa kinasa 3b, y de proteína activadora kinasa
mapk, respecto de los controles sanos.
Snowdon D. y Tully C., estudiaron la relación existente entre el déficit de ácido
fólico y la presencia de atrofia cerebral en diez y ocho pacientes con enfermedad de
Alzheimer, encontrando disminución de ácido fólico plasmático en presencia de
atrofias cerebrales corticales respecto de los controles sanos.
Porter R. y Lunn B., realizaron perfiles neuroquímicos plasmáticos de diez y séis
pacientes con enfermedad de Alzheimer , hallando disminuído el triptofano, la
serotonina, la acetilcolina, y aumento de dopamina, noradrenalina y glutamato
respecto de los controles sanos.
Micic D. y Petronijevic N., evaluaron el sistema enzimático de treinta pacientes
intoxicados por aluminio, encontrando disminución de los niveles de las enzimas
acetilcolinesterasa y butirilcolinesterasa, mientras que estaba aumentado el nivel
de aluminio cerebral, respecto de los controles sanos.
Ekinci F. y Shea T., estudiaron el comportamiento de las especies reactivas al
oxígeno en cuarenta pacientes con neurodegeneración, encontrando aumento de
los niveles de péptido beta amiloide, de calcio iónico, de todas las especies reactivas
al oxígeno y de la proteína tau fosforilada, respecto de controles sanos.
Andreasia E. y Farkasa E., realizaron dosajes plasmáticos de metales en cinco
pacientes con enfermedad de Alzheimer, informando de la presencia de hierro,
zinc, aluminio y cobre con respecto de los controles sanos.
Alafuzzof I. y Overmyer M., evaluaron la actividad de la microglía y de los
astrocitos en cuarenta y dos pacientes con enfermedad de Alzheimer, encontrando
aumento de beta amiloide, del alelo e4 para la apolipoproteína E, mientras que la
actividad de la microglía y de los astrocitos se encontraba disminuída, respecto de
los controles sanos.
Pardo C. y Jiménez M., estudiaron la anatomía patológica de cuarenta y dos
cerebros post mortem de pacientes que habían sufrido de enfermedad de
Alzheimer, hallando aumento de los niveles de presenilinas y presencia de ovillos
neurofibrilares en corteza, hipocampo y cerebelo.
También se han desarrollado marcadores neuroquímicos con la finalidad de
evaluar el riesgo de que un paciente enfrente un intento de suicidio.
Bourne y cols., dosaron el metabolito final de la 5 hidroxi triptamina, el ácido 5
hidroxi indol acético, en cuarenta y dos cerebros post mortem de suicidas,
encontrándolo disminuído en cerebro posterior, en tronco encefálico, en núcleos
del rafe, en tálamo, en protuberancia, en mesencéfalo y en bulbo.
Shaw y cols., analizaron cuarenta cerebros post mortem, evaluando los niveles de
serotonina de los mismos, hallando los mismos elevados en los alcohólicos,
disminuídos en los depresivos y muy disminuídos en los suicidas.
Kupfer D.J. y cols., realizaron dosajes de neurotransmisores plasmáticos en
cincuenta y séis pacientes que habían cometido intento de suicidio, reportando
disminución de los niveles de ácido 5 hidroxi indol acético, de colesterol y de
serotonina, mientras que se encontraban aumentados el ácido fenil acético y el 3
metoxi 4 hidroxi fenil etil glicol, respecto de los controles sanos.
Guy W. y cols., también realizaron dosajes de neurotransmisores plasmáticos en
cuarenta y dos pacientes con intento suicida, encontrando disminuídos los niveles
de serotonina, ácido 5 hidroxi indol acético y colesterol, estando a su vez,
aumentados los niveles de noradrenalina y de 3 metoxi 4 hidroxi fenil etil glicol
respecto de los controles sanos.
Baca E. y Sánchez A., evaluaron los intentos suicidas de cincuenta mujeres
teniendo en cuenta la semana del ciclo menstrual en la cual lo habían cometido,
reportando un incremento de intentos en la primer semana del ciclo con respecto a
la segunda, tercera y cuarta semana.
Marshall S. y Bird T., realizaron dosajes plasmáticos en noventa y tres pacientes
con intento de autoeliminación, encontrando niveles aumentados de la enzima
triptofano hidroxilasa, de la enzima triptofano dioxigenasa, de la enzima mono
amino oxidasa A, de la expresividad de los receptores 5HT1A, de los receptores
5HT1Da, de los receptores 5HT1Db, de los receptores 5HT2A, de los receptores
5HT2C y de los receptores 5HT5A, respecto de los controles sanos.
Glover W. y Colli T., evaluaron el transportador de serotonina en treinta pacientes
con intento de suicidio, encontrando a dicho transportador disminuído en su
actividad a nivel del rafe dorsal y en los temporales profundos, con respecto a los
controles sanos.
Davis K. y Tcherepanov A., estudiaron el perfil neuroquímico de cuarenta
pacientes que cometieron intento suicida, informando bajos niveles de serotonina,
de ácido 5 hidroxi indol acético, de fenil etil amina y de colesterol, mientras que
estaban aumentados los niveles de ácido fenil acético y de 3 metoxi 4 hidroxi fenil
etil glicol, respecto de los controles sanos.
Un campo de investigación importante y de permanente desarrollo, con la
finalidad de obtener marcadores de estado y de rasgo, son los procesos psicóticos,
con la intención de encontrar herramientas de prevención y de evaluación de la
evolución de la enfermedad durante los tratamientos farmacológicos.
Nagel J. y Marquet J., estudiaron con espectroscopía a cincuenta pacientes con
esquizofrenia, encontrando disminuído el pico del adenosin monofosfato a nivel
frontal, el pico del N-acetil aspartato a nivel temporal y el pico de creatina a nivel
frontal, respecto de los controles sanos.
Rapoport J.L. y cols., analizaron la anatomía patológica cerebral de quince
pacientes con esquizofrenia de comienzo infantil, reportando disminución de la
sustancia gris frontal y temporal y de la sustancia blanca temporal, respecto de los
controles sanos.
Nagel J. y Marquet J., realizaron controles de perfusión mediante tomografía por
emisión de fotón único, spect, en veinte pacientes con esquizofrenia, informando
una hiperperfusión a nivel de los ganglios basales con una hipoperfusión
generalizada de la corteza, respecto de los controles sanos.
González García y González Torres, evaluaron la neuroquímica de treinta y séis
pacientes con esquizofrenia, encontrando en los mismos niveles disminuídos de
ácido glutámico y niveles aumentados de dopamina, respecto de los controles
sanos.
Los mismos investigadores anteriores estudiaron la receptología cerebral de
ochenta pacientes con esquizofrenia, reportando un aumento de la expresión de los
receptores para kainato, de los receptores muscarínicos, de los receptores sigma
opioides, de los receptores para dopamina D2, mientras que encontraron
disminuída la expresión de los receptores para N-metil D-aspartato, de los
receptores para ácido gama amino butírico y de los receptores para dopamina D1,
respecto de los controles sanos.
Morris R.K. y Folstein M.F., realizaron dosajes en plasma y orina de veinticuatro
horas de neurotransmisores de treinta y dos pacientes con psicosis, hallando
aumentados los niveles de dopamina, de ácido homovanílico, de serina, de N-N
dimetil serotonina, bufotenina, de O-metil bufotenina, de N-N dimetil triptamina y
de 3-4 dimetoxi fenil etil amina, respecto de los controles sanos.
Goldberg R.J. y Goldberg J., estudiaron la inmunidad en treinta y siete pacientes
que presentaban una recaída de su proceso esquizofrénico, informando del
aumento de los niveles de la interleukina 1, de la interleukina 2, de los linfocitos T,
del complemento CD8 y del complemento CD4, respecto de los controles sanos.
Nakanishi S. y Quearry B., analizaron las interleukinas de cuarenta y tres
pacientes con esquizofrenia, encontrando aumentados los niveles de interleukina 6,
de interleukina 1 y de interleukina 1 beta, mientras que se encontraban
disminuídas la interleukina 2 y la interleukina 10, respecto de los controles sanos.
Nichols D. y Matuisen J., analizaron las inmunoglobulinas de treinta pacientes con
esquizofrenia, reportando aumento de los niveles de gamma 2 globulina, de
inmunoglobulina G, de inmunoglobulina A y de alfa 2 macroglobulina, respecto de
los controles sanos.
Otterraen O. y Storm J., estudiando la expresividad de los receptores para las
interleukinas en cincuenta pacientes con esquizofrenia, hallaron aumentada dicha
expresividad a nivel de los receptores para interleukina 6, para interleukina 2 alfa
y para interleukina 1, respecto de los controles sanos.
Purdy R. y Morrow A., realizaron dosajes de anticuerpos en treinta pacientes con
esquizofrenia, reportando presencia de anticuerpos anti cerebro, de anticuerpos
anti nucleares, de anticuerpos anti ácido desoxiribonucleico y de anticuerpos anti
cerebelo, respecto de los controles sanos.
Reinhard J. y Erickson J., estudiaron el estado de la inmunidad en treinta y dos
pacientes con esquizofrenia, informando el aumento de los niveles de la
aminopeptidasa 170, del nivel de monocitos, de linfocitos T y del factor de necrosis
tumoral alfa, mientras que se encontraba disminuída la concentración del
complemento 16 y la concentración del complemento 4, respecto de los controles
sanos.
Grof P. y Alda M., investigaron la perfusión cerebral, mediante tomografía por
emisión de fotón único, spect, de treinta pacientes con psicosis, encontrando
hipoperfusión de la corteza prefrontal dorsolateral e hipoperfusión de la región
frontal inferior derecha, respecto de los controles sanos.
Crook J. y Copolov D., analizaron la expresión de los receptores muscarínicos
cerebrales subtipos M1 y M4 en quince pacientes con esquizofrenia, hallando dicha
expresión disminuída en girus dentado, en cresta de Ammon, en subiculum y en
parahipocampo, respecto de los controles sanos.
Glantz L. y Austin M., realizaron dosaje de proteínas en corteza prefrontal de
treinta pacientes con esquizofrenia, reportando disminución de los niveles de las
proteínas vesiculares sinaptofisina, sinaptotagmina y sinaptobrevina, respecto de
los controles sanos.
Altshuler L. y Bartzokis G., estudiaron mediante resonancia magnética funcional a
ochenta pacientes con esquizofrenia, encontrando en todos ellos atrofia del
hipocampo, respecto de los controles sanos.
Young K. y Manaye K., también estudiaron mediante resonancia magnética
funcional el cerebro de ocho pacientes con esquizofrenia, reportando disminución
del volúmen de la corteza prefrontal y disminución del volúmen del tálamo,
respecto de los controles sanos.
Heckers S. y Curran T., investigaron el flujo cerebral mediante tomografía por
emisión de fotón único, spect, en nueve pacientes con esquizofrenia, hallando
hipoperfusión a nivel talámico, hipoperfusión en la corteza prefrontal derecha, e
hiperperfusión en la corteza prefrontal izquierda, respecto de los controles sanos.
Crespo B. y Andreasen N., realizaron resonancia magnética cerebral funcional de
veintiséis pacientes con esquizofrenia, reportando disminución en el volúmen de la
sustancia gris frontal y disminución generalizada de la superficie cortical, respecto
de los controles sanos.
Votz H. y Riehemann S., estudiaron con espectroscopía cerebral a once pacientes
con esquizofrenia, encontrando una disminución del pico de adenosín trifosfórico a
nivel del lóbulo frontal, respecto de los controles sanos.
Manoach D. y Gollub R., realizaron resonancia magnética cerebral funcional de
nueve pacientes con esquizofrenia, informando como resultado un aumento en la
actividad de la corteza prefrontal dorso lateral izquierda, un aumento de la
actividad de los ganglios de la base y un aumento de la actividad del tálamo,
respecto de los controles sanos.
Sokolov B. y Davis K., realizaron dosaje de proteínas de la membrana plasmática
de las neuronas de la corteza temporal en catorce pacientes con esquizofrenia,
hallando disminuídos los niveles de sinaptofisina, sinaptotagmina 1,
sinaptotagmina 2, sinaptobrevina, sintaxina, proteína snap 25, clathrina, proteína
rab 3 alfa y mediatófora, respecto de los controles sanos.
Hunter K. y Schaedle X., realizaron dosaje de proteínas durante el desarrollo
cerebral en 20 pacientes con esquizofrenia de comienzo infantil, reportando niveles
disminuídos de proteína sonic y niveles disminuídos de proteína desert, respecto de
los controles sanos.
También se han desarrollado numerosos estudios en la búsqueda de marcadores
biológicos para la identificación de los trastornos bipolares.
Bellivier F. y Leboyen M., estudiaron la actividad enzimática de sesenta pacientes
con trastorno bipolar, encontrando un aumento de la actividad de la enzima
triptofano hidroxilasa, respecto de los controles sanos.
Rogers S.L. y Doody R., analizaron los niveles de 3 metoxi 4 hidroxi fenil etil glicol
en los distintos ciclos de cien pacientes con trastorno bipolar, encontrando niveles
de mopeg aumentados en la fase maníaca, mientras que el mismo estaba
disminuído en la fase depresiva, respecto de los controles sanos.
Rudolph R.L. y Feiger A.D., estudiaron la neuroquímica de sesenta y tres pacientes
en fase maníaca del trastorno bipolar, informando aumento importante de los
niveles de 3 metoxi 4 hidroxi fenil etil glicol, noradrenalina, adrenalina, dopamina
y ácido homovanílico, respecto de los controles sanos.
Mehtonen O.P. y Behnke K., analizaron la neuroquímica de veintiséis pacientes en
fase depresiva del trastorno bipolar, hallando disminución de los niveles de 3
metoxi 4 hidroxi fenil etil glicol, noradrenalina y adrenalina, respecto de los
controles sanos.
Lin S. y Jiang S., evaluaron la actividad enzimática en ciento treinta y dos
pacientes que padecían trastorno bipolar, encontrando un aumento de la actividad
de la isoforma ca de la monoamino oxidasa A, un aumento de la actividad de la
isoforma gt de la monoamino oxidasa B y un aumento de la actividad de la
isoforma tg de la monoamino oxidasa B, respecto de los controles sanos.
Grieda T. y Curran J., investigaron mediante resonancia magnética cerebral
funcional sesenta cerebros de pacientes con trastorno bipolar, encontrando en
todos ellos aumento del volúmen de la amígdala respecto de los controles sanos.
Cooke R. y Waish J., analizaron el estado de los linfoblastos de treinta pacientes
con trastorno bipolar I, reportando una disminución del adenosín monofosfato
cíclico, y un aumento de los niveles de calcio iónico, adenil ciclasa y proteína G
ligada a linfoblastos, respecto de los controles sanos.
El síndrome perimenstrual es un trastorno que ha originado el interés de los
investigadores en cuanto al hallazgo de marcadores neuroquímicos.
Entsuah R. y Salinas E.A., estudiaron la neuroquímica de treinta y tres pacientes
con síndrome perimenstrual, hallando niveles aumentados de 3 metoxi 4 hidroxi
fenil etil glicol, de noradrenalina y de adrenalina, mientras que se encontraban
disminuídos los niveles de ácido gama amino butírico y prolactina respecto de los
controles sanos.
Kaplan H. y Sadock B., también estudiaron la neuroquímica de treinta pacientes
con síndrome perimenstrual, informando niveles aumentados de triptofano
plasmático, de noradrenalina, y de 3 metoxi 4 hidroxi fenil etil glicol, mientras que
se encontraban disminuídos los niveles de serotonina y melatonina, respecto de los
controles sanos.
Nuevamente Kaplan H. y Sadock B., dosaron los niveles de endorfinas en
cincuenta pacientes con síndrome perimenstrual, informando niveles aumentados
de beta endorfinas en líquido cefalorraquídeo, mientras que las mismas beta
endorfinas se encontraban disminuídas en plasma, respecto de los controles sanos.
Para los trastornos adictivos también se han desarrollado diversas investigaciones
respecto a la obtención de marcadores biológicos.
Nagel J. y Marquet J., estudiaren mediante picos espectroscópicos a cincuenta
pacientes adictos a cocaína, determinando disminución de los picos
espectroscópicos de colina y de N-acetil aspartato a nivel temporal y aumento de
los picos de creatina y mio inositol a nivel frontal, respecto de los controles sanos.
Nagel J. y Marquet J., también estudiaron la perfusión cerebral mediante
tomografía por emisión de fotón único, spect, en cincuenta pacientes adictos a la
cocaína, encontrando hipoperfusión a nivel frontal y del sistema límbico, mientras
que había hiperperfusión temporal, respecto de los controles sanos.
Bobes J. y cols., investigaron la actividad de los receptores cerebrales de 30
pacientes heroinómanos, reportando aumento de la actividad de los receptores tipo
I imidazolínicos y aumento de la actividad de los receptores alfa 2 adrenérgicos,
respecto de los controles sanos.
Costa P.T. y Williams T.F., analizaron la neuroquímica de treinta pacientes con
trastorno adictivo crónico, encontrando disminución de los niveles de dopamina y
ácido homovanílico, mientras que estaban aumentados los niveles del ácido
glutámico, respecto de los controles sanos.
Madhusoodanan S. y Brener R., estudiaron la neuroquímica de cuarenta pacientes
con trastorno adictivo agudo, informando haber encontrado niveles aumentados
de dopamina y ácido homovainílico, mientras que hallaron disminuídos los niveles
de serotonina y ácido 5 hidroxi indol acético, respecto de los controles sanos.
Reisberg B. y cols., investigando la neuroquímica de treinta pacientes con
intoxicación alcohólica aguda, descubrieron niveles aumentados de 5 hiroxi etanol,
de ácido 5 hidroxi indol acético y de dopamina, respecto de los controles sanos.
Cotman C.W. y Kahle J.S., estudiaron la expresión receptorial en cuarenta
pacientes con alcoholismo agudo, reportando aumento de la expresión de los
receptores para ácido gama amino butírico subtipo A, aumento de la expresión de
los receptores 5HT3, mientras que estaba disminuída la expresión de los receptores
mu opioides y de los receptores glutamatérgicos N-metil D-aspartato, respecto de
los controles sanos.
Erlander M.G. y Tobin A.J., investigaron la neuroquímica de cuarenta pacientes
con alcoholismo agudo, encontrando niveles aumentados de proteína gamma 2, de
potasio y de calcio iónico, respecto de los controles sanos.
Haefey W. y cols., analizaron la neuroquímica de veinte pacientes con alcoholismo
agudo, hallando niveles disminuídos de adrenalina, de noradrenalina, de acetil
colina y de la actividad de la enzima monoamino oxidasa B, mientras que los
niveles de dopamina estaban aumentados, respecto de los controles sanos.
Hayashi Y. y Sekiyama N., dosaron las neurohormonas de cincuenta pacientes con
alcoholismo agudo, e informaron niveles aumentados de glicina y de factor
liberador de corticotrofina, mientras que se encontraban disminuídos los niveles de
neurotrofinas y citokinas, respecto de los controles sanos.
Heyes M. y Saito K., estudiaron la expresión de receptores cerebrales de treinta
pacientes con alcoholismo crónico, describiendo disminución de la expresión para
los receptores GABA A, disminución de la expresión para los receptores
secundarios intranucleares trk B, y aumento de la expresión para los receptores
glutamatérgicos N-metil D-aspartato, respecto de los controles sanos.
Ishii T. y Moriyoshi K., realizaron dosajes de proteínas en cuarenta pacientes con
alcoholismo crónico, resultando del estudio una disminución de los niveles de las
proteínas gamma 2, de las proteínas alfa 6 y de las proteínas beta 2, respecto de los
controles sanos.
Juroky F. y Tamura F., analizaron la neuroquímica de sesenta pacientes con
alcoholismo crónico, encontrando niveles aumentados de noradrenalina, de
adrenalina, de calcio iónico y del factor liberador de corticotrofina, mientras que
estaban disminuídos los niveles de serotonina y de dopamina, respecto de los
controles sanos.
Kemp J. y Leeson P., evaluaron el estado de los protooncogenes en treinta
pacientes con alcoholismo crónico, reportando aumento de tetrahidro quinolinas y
aumento en la expresión de los protooncogenes fras y cart, respecto de los
controles sanos.
Lodge D. y Scheep D., realizaron dosajes de proteínas traslatorias intraneuronales
en treinta pacientes con alcoholismo crónico, determinando disminución de la
actividad de las proteínas stat, de las proteínas map, de las proteínas erk y del
coagonista gluatamatérgico glicina, respecto de los controles sanos.
Luddens H. y Wisden W., investigaron la neuroquímica y la receptología de veinte
pacientes con intoxicación cocaínica aguda, reportando disminución de la
expresión de los autoreceptores para dopamina subtipo D2, disminución de la
expresión de los receptores para serotonina en la región amigdalina, aumento de la
expresión de los heteroreceptores para dopamina subtipo D1, aumento de los
niveles de dopamina en la región tegmental y aumento de la dopamina en el núcleo
acumbens, respecto de los controles sanos.
Town T. y Abdullah L., investigaron la receptología de cuarenta pacientes
alcohólicos, determinando la disminución de la expresión de los receptores para
dopamina subtipo D2, el aumento de la expresión de los receptores mu opioides, y
el aumento de la expresión de los receptores para dopamina subtipo D4, respecto
de los controles sanos.
Christensen J. y Kaufman M., estudiaron con espectroscopía el cerebro de veinte
pacientes cocainómanos, encontrando aumentados los picos espectroscópicos de
colina y de N-acetil aspartato a nivel frontal, con respecto de los controles sanos.
Con respecto a los trastornos de ansiedad también se han desarrollado muchas
investigaciones con la finalidad de establecer marcadores que sirvan para
identificar dichos procesos y controlar su evolución.
Cunningham L.A. y cols., estudiaron la neuroquímica de ciento diesisiete pacientes
con trastorno de ansiedad y hallaron niveles elevados de 3 metoxi 4 hidroxi fenil
etil glicol, de noradrenalina, de fenilalanina, de fenil etil amina y de ácido fenil
acético como así también de la actividad de la enzima mono amino oxidasa A,
mientras que estaban disminuídos los niveles de serotonina y de ácido 5 hidroxi
indol acético, con respecto de los controles sanos.
Kelsey J.E. y cols., investigaron el sistema neuropeptidérgico de setenta y dos
pacientes con trastorno de ansiedad, concluyendo que estaban disminuídos los
neuropéptidos orfanin fq, el A natriurético y el neuropéptido Y, mientras que se
encontraba aumentado el C natriurético, con respecto de los controles sanos.
Merriam A.E. y Aronson M.K., estudiaron las neurohormonas de cuarenta
pacientes con trastorno de ansiedad, reportando niveles aumentados de
adrenalina, de cortisol, de hormona de crecimiento y de prolactina, encontrando
disminuídas a la testosterona y a la melatonina, respecto de los controles sanos.
Kimbrell T. y Benson B., analizaron el metabolismo cerebral mediante resonancia
magnética funcional de cuarenta pacientes con trastornos de ansiedad, hallando
hipermetabolismo de las áreas cerebrales correspondientes a la zona frontal
bilateral, al gyrus cingulado derecho y a la corteza prefrontal derecha, respecto de
los controles sanos.
Maayan R. y Yagorowsky Y., estudiaron la neuroquímica de diesisiete pacientes
con trastorno de ansiedad, describiendo aumento de los niveles de cortisol y de
sulfato de dehidroepiandrosterona, respecto de los controles sanos.
Folstein M.F. y McHugh P.R., investigaron la neuroquímica de cincuenta pacientes
con trastorno fóbico, informando niveles aumentados de serotonina, de ácido 5
hidroxi indol acético y la presencia de N-N dimetil triptamina, respecto de los
controles sanos.
Wragg R.E. y Jeste D.V., analizaron la neuroquímica de setenta pacientes con
trastorno de pánico, reportando niveles aumentados de 3 metoxi 4 hidroxi fenil etil
glicol, de noradrenalina, de adrenalina, de serotonina y de ácido 5 hidroxi indol
acético, respecto de los controles sanos.
Perlmutter S.J. y Garney M.A., investigaron el sistema inmunológico de treinta
pacientes con trastorno obsesivo compulsivo, encontrando en todos ellos muy
disminuídos los niveles de inmunoglobulina G, respecto de los controles sanos.
Auer S.R. y Monteiro L.M., estudiaron la neuroquímica de cuarenta y tres
pacientes con trastorno obsesivo compulsivo, informando del aumento de los
niveles de serotonina, de ácido 5 hidroxi indol acético y la presencia de ortho metil
bufotenina, respecto de los controles sanos.
Mangold D. y Peyrot M., investigaron el sistema opioide de treinta y cinco
pacientes con trastorno obsesivo compulsivo, encontrando en todos ellos muy
aumentada la actividad de los péptidos opioides, respecto de los controles sanos.
Rosenberg D. y Benazon N., analizaron mediante resonancia magnética funcional
el cerebro de once pacientes con trastorno obsesivo compulsivo, hallando un franco
aumento del volúmen talámico, con hipermetabolismo del área frontal y
disminución de la actividad en los núcleos de la base, respecto de los controles
sanos.
Poirier M.F. y Boyer P., investigando la neuroquímica de ochenta pacientes con
stress post traumático, hallaron niveles aumentados de 3 metoxi 4 hidroxi fenil etil
glicol, de noradrenalina y de adrenalina, mientras que estaba notablemente
disminuída la prolactina, respecto de los controles sanos.
Troy S.M. y DiLea C., analizaron la neuroquímica de sesenta y séis pacientes con
distress, informando niveles aumentados de 3 metoxi 4 hidroxi fenil etil glicol, de
noradrenalina y de adrenalina, mientras que encontraron disminuídos los niveles
de los antioxidantes totales, endógenos naturales, de la superóxido dismutasa y del
glutatión per oxidasa, respecto de los controles sanos.
Barbaccia M.L. y Guarneri P., investigando la neuroquímica de noventa y dos
pacientes con síndrome de fatiga crónica, hallaron niveles aumentados de cortisol,
de factor liberador de corticotrofina, de hormona adreno cortico trofina y de óxido
nítrico, mientras que encontraron disminuídos los niveles de todos los
antioxidantes endógenos y de la superóxido dismutasa y el glutation per oxidasa,
respecto de los controles sanos.
Delahanty D. y Raimonde J., analizaron el cortisol urinario de cincuenta pacientes
con trastorno de stress post traumático, encontrando en todos ellos niveles muy
aumentados de cortisol urinario, durante el mes posterior al trauma y respecto de
los controles sanos.
También para los trastornos de la alimentación se han realizado múltiples
investigaciones con la finalidad de determinar marcadores biológicos y
neuroquímicos que sean de utilidad para diagnosticar y seguir la evolución de éstas
patologías.
Small G.W. y Rabins P.V., estudiaron la neuroquímica de cien pacientes con
trastornos de la alimentación, informando de la elevación de los niveles de la
serotonina y del ácido 5 hidroxi indol acético, mientras que la serina se encontraba
disminuída, con respecto a los controles sanos.
Johanssen G. y Rissber J., investigaron la neuroquímica y la receptología de
cincuenta pacientes con bulimia, determinando niveles aumentados de
noradrenalina y de la expresión de los receptores beta adrenérgicos, mientras que
se encontraban disminuídos los niveles de dopamina y serotonina y la expresión de
los receptores alfa adrenérgicos, respecto de los controles sanos.
Lozzof B. y Felt B., analizaron la neuroquímica y la receptología de cincuenta
pacientes con anorexia, encontrando aumentados los niveles de dopamina y
serotonina al igual que la expresión de los receptores alfa adrenérgicos, mientras
que estaban disminuídos los niveles de noradrenalina y la expresión de los
receptores beta adrenérgicos, respecto de los controles sanos.
Mendels J. y Paykel E., estudiando la neurotransmisión de cuarenta pacientes con
anorexia hallaron niveles disminuídos de noradrenalina, de 3 metoxi 4 hidroxi fenil
etil glicol, de ácido homovaníllico y de ácido 5 hidroxi indol acético, mientras que
estaba aumentado el cortisol basal con respecto de los controles sanos.
Kirmayer L. y Young A., investigaron la receptología de cuarenta pacientes con
anorexia, informando del aumento de la expresión de los receptores alfa
adrenérgicos y de los receptores opioides, con respecto de los controles sanos.
Auquiel P. y Hodgkinson M., realizaron dosajes hormonales de cuarenta pacientes
con anorexia, informando niveles normales de tirotrofina y de prolactina, niveles
aumentados de factor liberador de corticotrofina y de adrenocorticotrofina y
niveles disminuídos de triiodotironina, de tiroxina y de hormona luteinizante,
respecto de los controles sanos.
Lam D. y Green B., realizaron pruebas neuroendócrinas de sesenta pacientes con
anorexia, informando la presencia de niveles aumentados de la respuesta de
hormona luteinizante por estimulación con naloxona, mientras que se encontraban
aplanadas las respuestas de tirotrofina por estimulación con el factor liberador de
tirotrofina y de prolactina por estimulación con el factor liberador de tirotrofina,
respecto de los controles sanos.
Shader R. y Greenblatt D., estudiaron sesenta pacientes con anorexia mediante
dosajes plasmáticos, encontrando aumentados los niveles de colesterol,
triglicéridos, apolipoproteína B y glicina, respecto de los controles sanos.
Demyttenaere H. y Lenaerts P., estudiaron la neuroquímica de cuarenta pacientes
con bulimia, determinando la presencia de niveles aumentados de ácido 5 hidroxi
indol acético y la expresión de los receptores alfa adrenérgicos mientras que
estaban disminuídos los niveles de noradrenalina, respecto de los controles sanos.
Wagner F. y Nigel J., realizaron dosajes hormonales de cincuenta pacientes con
bulimia, encontrando solamente aumentada la tiroxina libre mientras que estaban
disminuídas la triiodotironina, la prolactina, el estradiol, la progesterona, la
hormona folículoestimulante y la hormona luteinizante, respecto de los controles
sanos.
Keller M. y Wittchen H., investigaron a cuarenta pacientes con bulimia mediante
dosajes plasmáticos, informando la existencia de niveles disminuídos de colesterol,
triglicéridos y apolipoproteína B, mientras que estaba elevada la respuesta de la
prueba de hormona luteinizante estimulada por factor liberador de hormona
luteinizante, respecto de los controles sanos.
Hinney A. y Schneider J., estudiaron la receptología de ciento nueve pacientes con
anorexia, encontrando en todos ellos un aumento en la expresividad y en la
actividad de los receptores dopaminérgicos subtipo D4, respecto de los controles
sanos.
Carrasco J. y Marsá M., estudiaron a treinta pacientes con trastorno de la
alimentación mediante dosajes enzimáticos, informando niveles disminuídos de
monoamino oxidasa plaquetaria en las anorexias y niveles sumamente disminuídos
de la misma enzima en los pacientes con bulimia, respecto de los controles sanos.
Seed J. y Dixon R., investigaron los niveles de cortisol urinario en ochenta
pacientes con anorexia, encontrando en todos ellos los niveles de cortisol
aumentados, respecto de los controles sanos.
Wolfe B. y Metzger E., investigaron el control neuroendócrino serotoninérgico en
treinta pacientes con bulimia informando un aplanamiento en la respuesta de la
prueba de prolactina post estimulación con fenfluramina, respecto de los controles
sanos.
Verma A. y Hisrsch C., estudiando la receptología de sesenta pacientes con
obesidad hallaron aumentada la expresión de los receptores para serotonina
subtipo 5HT1A, mientras que dicha expresión estaba disminuída para los
receptores de serotonina subtipos 5HT1B, 5HT1C, 5HT2 y 5HT4 respecto de los
controles sanos.
Vogel Z. y Barg R., investigaron la receptología de cuarenta pacientes obesos,
hallando disminuída la expresión de los receptores para el factor liberador de
corticotrofina subtipos 1 y 2, respecto de los controles sanos.
Walaas S. y Greengard P., también estudiaron la receptología de treinta y séis
pacientes con obesidad encontrando aumentada la expresión de los receptores para
neuropéptido Y subtipos 1 y 5, mientras que estaba disminuída la expresión para
los receptores referentes a neuropéptido Y subtipos 2, 3 y 4, respecto de los
controles sanos.
Williams J. y Bliss T., investigando la receptología de veintiocho pacientes con
obesidad encontrando disminuídos la expresión de receptores para hormona
melanocortina subtipos alfa 1, 2 , 3 y 4, respecto de los controles sanos.
Zang J. y Snyder S., estudiando la receptología de cuarenta y séis pacientes con
obesidad, informaron la presencia de niveles de expresión disminuídos para
receptores referentes a neuropéptido CART subtipos 1 y 2, respecto de los
controles sanos.
Kras K. y Hausman D., evaluaron la inmunidad de treinta pacientes con obesidad,
encontrando niveles aumentados de factor de necrosis tumoral, de factor de
crecimiento insulínico y de proliferación de adipocitos tipo 3, respecto de los
controles sanos.
Rossmu E. y Nicklas B., analizaron el movimiento hormonal de cincuenta
pacientes con obesidad, encontrando niveles aumentados de leptina y de hormonas
sexuales, respecto de los controles sanos.
Martin R. y Dean R., evaluaron los precursores de adipocitos en cincuenta fetos
con sobrepeso, informando la presencia de niveles aumentados de receptores
activadores de la proliferación peroxismal y niveles aumentados de células estroma
vasculares, respecto de los controles sanos.
Rankinen T. y Gagnon J., estudiaron a quinientos veintidós pacientes de sexo
femenino con obesidad, mediante dosajes plasmáticos, hallando en todas ellas
aumento del angiotensinógeno, respecto de los controles sanos.
Lautario T. y Davies M., estudiaron el estado de los neuropéptidos en cincuenta
pacientes obesos, encontrando niveles aumentados de neuropéptido Y y de leptina,
respecto de los controles sanos.
Diaz M. y Carrasco J., realizaron dosajes enzimáticos de setenta y dos obesos,
informando la presencia de niveles disminuídos de mono amino oxidasa
plaquetaria, respecto de los controles sanos.
López Mato A. y Boullosa O., estudiaron la neuroquímica de cincuenta pacientes
obesos, encontrando niveles disminuídos de serotonina plaquetaria y niveles
aumentados de noradrenalina, respecto de los controles sanos.
Brenerton T.D. y cols., analizaron a ochenta y un pacientes obesos con dosajes de
neuropéptidos informando la presencia de niveles aumentados de neuropéptido Y
y de neuropéptido agouti, respecto de los controles sanos.
Connan F. y Treasure J., dosaron las sincretinas de cuarenta y dos pacientes con
obesidad, informando la presencia de niveles aumentados de hormona melano
cortina, de orexina A y de orexina B, respecto de los controles sanos.
Kaye W. y cols., investigaron las sustancias catabólicas de treinta y dos pacientes
con obesidad, encontrando aumentada solamente a la leptina, mientras que
estaban disminuídas el factor liberador de corticotrofina, la serotonina, la
hormona alfa melanocítica, la colecistoquinina, el factor liberador de glucagón tipo
1, la hormona somatotrofina, la bombesina y la neurotensina, respecto de los
controles sanos.
Leibowitz S. y cols., realizaron dosajes de sustancias anabólicas en cuarenta y tres
personas obesas, encontrando niveles aumentados de neuropéptido Y, de
neuropéptido agouti, de hormona melanocortina, de hormona de crecimiento, de
noradrenalina, de dopamina, de orexina A, de orexina B, de galanina y de beta
endorfina, respecto de los controles sanos.
Contreras M. y Parral J., investigaron a sesenta pacientes obesos con dosajes
protéicos, informando la presencia de niveles aumentados de leptina y de niveles
disminuídos de proteína de transcripción STAT III, respecto de controles sanos.
Frank G. y Kaye W., estudiaron los neuropéptidos de veinte pacientes con
anorexia, hallando niveles aumentados de vasopresina y de ocitocina, respecto de
los controles sanos.
Altemos M. y Green C., investigaron los neuropéptidos de veinte pacientes con
bulimia, encontrando niveles aumentados de vasopresina y de ocitocina.
Para los trastornos del desarrollo cerebral fueron pocos los estudios realizados en
busca de marcadores biológicos predictores.
Edelson S.M. y cols., estudiaron la estructura y la neuroquímica de veinticinco
pacientes con autismo, encontrando disminuído el volúmen de los lóbulos séis y
siete del cerebelo y la cantidad de células de Purkinje, mientras que también
estaban disminuídos los niveles de serotonina a nivel plaquetario, respecto de los
controles sanos.
Becker C.M. y Betz H., analizaron la actividad de los segundos mensajeros, de los
aminoácidos cerebrales excitatorios y la presencia de dimetilación en cien
pacientes con retraso mental y daño cerebral, informando la disminución de la
actividad de los segundos mensajeros adenosín monofosfato cíclico e inositol
trifosfórico, mientras que el principal aminoácido cerebral excitatorio, el
glutamato se encontraba aumentado en sus niveles plasmáticos, y se encontraba
presente el dimetilado dimetil serotonina o bufotenina, con respecto de los
controles sanos.
Pisano J. y Birren S., investigaron la receptología y la actividad enzimática de
treinta pacientes con inmadurez cerebral, encontrando disminuída la expresión y
la actividad de los receptores secundarios intranucleares trk en sus tres tipos A, B
y C mientras que la actividad de la enzima tirosina hidroxilasa también estaba
disminuída, respecto de los controles sanos.
Lentamente la psiquiatría biológica se vió superada por las investigaciones a nivel
molecular cuyos hitos principales fueron la descripción minuciosa de los
delicadísimos procesos de exocitosis y los mecanismos de neuromodulación
ejercidos por la acetil colina sobre la totalidad de las monoaminas y de los
neurotransmisores.
Los primeros estudios se realizaron sobre el sistema glial, informándose de la
existencia de determinadas proteínas encargadas de mantener el normal
funcionamiento de la glía en cuanto a la provisión de precursores, oxígeno y flujo
hacia todo el árbol neuronal.
La proteína acídica fibrilar glial manteniendo el citoesqueleto de la glía, una
proteín kinasa dependiente de ciclina, la cdk2 encargada de proteger la integridad
de la pared glíal en cuanto a su flexibilidad y curvatura, y la alfa sinucleína que
tiene a su cargo el evitar la formación de depósitos de sustancias insolubles en el
interior de la glía.
Como ya había informado la priquiatría biológica, los precursores de
monoaminas, fenilalanina, triptofano, arginina, histidina y ácido alfa ceto
glutárico, luego se salir del sistema glial se introducen por difusión pasiva en la
neurona presináptica por poros de difusión regulados por las proteínas porinas, e
inmediatamente son captados por el sistema retículo plasmático donde en sus
dictiosomas son transformados en aspirantes a monoaminas, mediante la
regulación de las proteínas srp, las cuales son las reguladoras del sistema retículo
plasmático.
Por la acción de las proteínas rab6 alfa éstos aspirantes a monoaminas pasan del
retículo endoplásmico rugoso a las cisternas cis y trans del aparato de Golgi,
dentro del cual mediante la regulación de las proteínas kdel se convierten en los
metabolitos iniciales de las cadenas metabólicas de las monoaminas.
Una vez que salen del aparato de Golgi, son captados por las vesículas de
almacenamiento, las cuáles se montaran sobre el citoesqueleto neuronal para
poder avanzar hacia la membrana plasmática.
El citoesqueleto neuronal está constituído por los microtúbulos regulados por las
proteínas map2 que son las proteínas dependientes de microtúbulos y
microfibrillas, mientras que los neurofilamentos están regulados y mantenidos por
otra proteínkinasa dependiente de ciclina la cdk5.
El citoesqueleto en general estará supervisado por otros dos tipos de proteínas que
actuarán como elementos de reaseguramiento y que son las ankirinas y las
tubulinas.
El avance de las vesículas de almacenamiento se realiza en un solo sentido, desde el
axón hacia la membrana plasmática, y está ejercido por las proteínas paxilinas,
denominadas gap, pix y pax, mientras en su interior se realizan las pesadas
cascadas metabólicas que dan orígen a los metabolitos principales de los sistemas
monoamínicos y de neurotransmisión.
La energía necesaria para todos éstos procesos es aportada por las mitocondrias
que circulan también, montadas sobre el citoesqueleto neuronal pero en éste caso,
en ambos sentidos, hacia la membrana y hacia el axón y el cuerpo neuronal,
impulsadas en éste movimiento de vaivén por las proteínas gap2, que también
pertenecen al grupo de las paxilinas.
Una vez que las vesículas de almacenamiento llegan a tomar contacto con la
membrana plasmática de la neurona presináptica, es necesario que tres proteínas
de la pared de la vesícula de almacenamiento se activen conjuntamente con tres
proteínas de la membrana plasmática.
Las proteínas de la pared de las vesículas son sinaptofisina, sinaptotagmina y
sinaptobrevina, mientras que las de la membrana plasmática son sintaxina,
clatrina y snap25.
Cuando éstas seis proteínas se activan conjuntamente, en suficiente presencia de
calcio iónico y en el momento en que se despolariza la membrana, una séptima
proteína, la mediatófora, se activa y produce un poro de fusión por donde se
producirá la exocitosis del contenido de las vesículas hacia la hendidura sináptica,
en una unidad de pulso denominada quantum.
Fue en éste momento en que se describe el quantum, que la psiquiatría molecular
determina que el cerebro tiene un doble ritmo, eléctrico y químico, constituyendo
un complejo electroquímico.
El proceso de exocitosis es tan delicado y complicado que el cerebro presenta tres
mecanismos de reaseguramiento de la exocitosis.
La proteína vesicular sinaptofisina presenta cuatro isoformas, la 1 y la 3 calcio
dependientes y la 2 y la 4voltaje dependientes.
A su vez la proteína vesicular sinaptotagmina presenta dos isoformas, la 1 calcio
dependiente y la 2 voltaje dependiente.
Esto constituye el primer sistema de reaseguramiento cerebral de la exocitosis,
pues en el caso de fallar la presencia de calcio iónico toman el control de la
situación las isoformas 2 y 4 de sinaptofisina y la 2 de sinaptotagmina.
Y si la falla se produce en la despolarización de la membrana el control será
asumido por las isoformas 1 y 3 de sinaptofisina y la 1 de sinaptotagmina para
asegurar la continuación de la exocitosis.
Pero puede ocurrir que fallen la presencia de calcio y la despolarización de la
membrana juntas, entonces interviene el segundo sistema de reaseguramiento
cerebral de la exocitosis que es el complejo constituído por el acople de
sinaptobrevina y vamp, dos proteínas vesiculares que asociadas toman el control
de la situación si la falla es doble al producirse el contacto de las vesículas con la
membrana plasmática.
La tercer falla posible consiste en una sobreregulación de la exocitosis con un
ritmo acelerado del quantum a través del poro de fusión establecido por la
mediatófora, ocurriendo en éste caso una inmediata regulación en baja del
quantum mediada por las proteínas ubiquitina y cbl que constituyen el tercer
sistema de reaseguramiento cerebral de la exocitosis.
Las vesículas de almacenamiento luego del proceso del quantum se recuperan con
la finalidad de ser reutilizadas, utilizando tres mecanismos diferentes de
reciclación.
El primer mecanismo denominado “kiss and run” es un mecanismo de
recuperación sumamente rápido y por ello su nombre de besa la membrana y sale
corriendo.
El segundo mecanismo es lento y tiene una finalidad puramente compensatoria del
primero.
Y el tercer mecanismo, denominado retrasado, sería de reaseguramiento, ya que
estaría supeditado a la presencia del próximo impulso nervioso o la próxima
despolarización de la membrana.
Estos tres mecanismos estarían al servicio de garantizar una permanente presencia
de vesículas de almacenamiento disponibles para los procesos de metabolismo
monoamínico y de transporte hacia la membrana.
Una vez que los metabolitos principales de las monoaminas son exocitados a la
hendidura sináptica, la acetil colina toma el comando de la regulación fisiológica
de las mismas constituyendo el principio de neuromodulación, mediante el cual
dicho neurotransmisor se transforma en el director de orquesta de la
comunicación química interneuronal, regulando en baja a todas aquellas
monoaminas consideradas excitatorias o excitotóxicas, tales como noradrenalina,
adrenalina, dopamina, histamina y ácido glutámico, mientras que va a regular en
alza a todas aquellas monoaminas consideradas neuroprotectoras, tales como
serotonina, ácido gama amino butírico y óxido nítrico.
Ahora bien, cada monoamina a su vez va a presentar una proteína regulatoria que
cumple la función de reasegurar el funcionamiento de la neuromodulación en el
caso de que el suprasistema colinérgico falle.
De esta manera la proteína pank2 regulará los niveles de acetil colina en la
sinapsis, la prohormona convertasa pc7 se encargará de regular a la
noradrenalina, la proteína darp2 regulará a adrenalina, la proteína darp21 hará lo
mismo con dopamina, la proteína reguladora de histamina hrp se encargará de la
histamina y la glicina como coagonista lo hará con el ácido glutámico.
Las monoaminas neuroprotectoras también presentan sistemas reguladores de
reaseguramiento, y así será la fosfodiesterasa IV la encargada de regular a
serotonina, la proteína reguladora de los aminoácidos inhibitorios cerebrales, acirp
se encargará del ácido gama amino butírico y la proteína gab regulará al óxido
nítrico.
En la membrana presináptica se describe la existencia de otras proteínas
encargadas de regular el buen funcionamiento membranal, tales como las
hamartinas y las tuberinas reguladas a su vez por las tubulinas, con función
primordial en la mantención de la integridad membranal, la proteína ptsh que
tiene como función preservar la permeabilidad membranal y las endofilinas que se
encargarán de controlar la curvatura de la membrana.
A continuación los investigadores se abocaron al estudio de las proteínas
transmembranales pre y porst sinápticas, constituyentes de las unidades
receptoriales que presentan funciones específicas para cada monoamina o para la
realización de funciones de mantenimiento de la vida y la energía neuronal.
Así es como en la membrana presináptica se describen los receptores rage
encargados de clivar fuera de la neurona los depósitos de sustancias que pueden
transformarse en insolubles y nocivas para la vida neuronal, éstos receptores están
controlados y regulados por la proteína alfa secretasa que mantiene activa la vía
metabólica no amiloidogénica.
Los receptores nocht, encargados de clivar fuera de la neurona todos los productos
de desecho de los metabolismos y catabolismos intraneuronales, ayudados por las
proteínas kinasinas que conducen hasta ellos dichas sustancias expulsadas por los
lisosomas y etiquetadas por las ubiquitinas, estando dichos receptores nocht
regulados en su actividad por la proteína cin85.
Los autoreceptores cuya función de espías consiste en informar al interior
neuronal acerca de la cantidad de monoaminas existentes en la sinapsis con la
finalidad de que se acelere o se retrase la elaboración y la exocitosis de las mismas,
siendo éstos receptores regulados por la acción de las proteínas rab.
Y finalmente las bombas de recaptura encargadas de reintroducir, contra
gradiente y utilizando energía otorgada por el adenosín trifosfórico, el cincuenta
por ciento de las monoaminas exocitadas con la finalidad de ser reutilizadas en un
nuevo proceso de quantum, ayudadas por las proteínas dynasinas en el traslado de
las monoaminas hacia las vesículas de almacenamiento, y reguladas por las
proteínas rac.
En la membrana postsináptica se describieron tres tipos de estructuras químicas
para las proteínas transmembranales que constituyen unidades receptoriales, que
luego serán subdivididas en familias y superfamilias de receptores.
La primera de ellas son los receptores metabotrópicos, los cuales están ligados a
proteína G, y activando un sistema enzimático calmodulina ponen en
funcionamiento un segundo mensajero inositol trifosfórico.
La segunda son los receptores ionotrópicos, ligados a canal iónico, ponen en
actividad un sistema enzimático adenilato ciclasa y activan un segundo mensajero
adenosín monofosfato cíclico.
Y el tercer grupo son los receptores voltaje dependientes, que están ligados a canal
iónico y son dependientes de voltaje, poniendo en funcionamiento un sistema
enzimático diagil glicerol, activan un segundo mensajero cálcico.
Todos éstos segundos mensajeros mencionados tienen como función amplificar el
mensaje recibido por los primeros mensajeros que activaron los receptores y son
regulados en su totalidad por las beta endorfinas.
Una vez que el mensaje es amplificado toman la posta de la señal intraneuronal las
proteínkinasas traslatorias tales como la crebb y la snare, que van a trasladar el
mensaje recibido por todo el citoplasma neuronal hasta el núcleo ubicado en el
cuerpo de la neurona.
Las proteínas crebb están reguladas por las proteínas reapers y las snare son
controladas permanentemente por las proteínas munc18.
Una vez dentro del núcleo el mensaje es recibido por los receptores secundarios
intranucleares trk, encargándose los trk A de regular en alza o en baja la actividad
y la especificidad de los receptores de la membrana postsináptica, los trk B, se
ocupan de codificar para los factores de crecimiento neuronal, tales como longitud
de los axones y tamaño de las arborizaciones dendríticas, y los trk C que regularán
en alza o en baja la actividad enzimática de las hidrolasas y las decarboxilasas que
intervendrán en el metabolismo de las monoaminas, estando éstos tres tipos de
receptores regulados y reasegurados por la actividad de las proteínas pten.
El mesaje luego es manejado por las proteínas trasductorias jak y erk,
introduciéndonos lentamente en el campo de la genética, pues los procesos de
trasducción ya fueron investigados por la psiquiatría genética, siendo estas
proteínas manejadas por la actividad de las proteínas akt fosforiladas.
Luego de los procesos de trasducción comienzan a gestarse protooncogenes tales
como los c-mit que son regulados en su actividad por otros protooncogenes, los cfos y los c-jun, teniendo como función principal establecer la plantilla de
aminoácidos que servirá de base para la lectura del mensaje por parte del ácido
ribonucleico mensajero.
El ácido ribonucleico mensajero, controlado en su actividad y reasegurado en su
función por los reguladores fix, leerá el mensaje proporcionado por los
protooncogenes y de ésta manera generará en consecuenci la respuesta biológica,
iniciada en la activación de los receptores postsinápticos, ubicados en la membrana
plasmática de la segunda neurona, dando fin de ésta manera a lo que a posteriori
se ha llamado proceso de señalización intraneuronal anterógrada.
Los primeros estudios que se realizaron en base a las alteraciones de la
neuromodulación y al defecto de la receptología, por parte de la psiquiatría
molecular, fueron en base a las consecuencias del uso de sustancias
neurobiopsicosociotóxicas.
En el uso agudo de estas sustancias se produce un descenso de la señal y la
amplificación del segundo mensajero adenosín monofosfato cíclico, que traerá
como consecuencia inmediata la disminución de los tenores de acetil colina en el
núcleo accumbens, en la corteza frontal y en el sistema tegmental ventral.
Esto ocasionará una falla en la neuromodulación regulándose en alza, en forma
inmediata la dopamina, la noradrenalina, el ácido glutámico y la histamina,
mientras que se regularán en baja la serotonina, el ácido gama amino butírico y el
óxido nítrico.
La regulación en alza de la dopamina será la responsable de la aparición de las
alteraciones senso perceptuales, de los sentimientos de paranoia, de las conductas
de reforzamiento, de las compulsiones a la autoadministración, del aumento
desmedido de las apetencias y los deseos de consumo, y de la resistencia al esfuerzo
físico, al hambre, al sueño y al alcohol.
La regulación en laza de la noradrenalina ocasionará la aparición de tensión
motora, conductas de reforzamiento motor, hiperkinesia, insomnio,
hipersexualidad e inquietud.
La regulación en alza de la adrenalina será la responsable de la angustia
existencial que ocasionará más consumo con la finalidad de dejar de sentir, y de la
ansiedad desmedida.
La regulación en alza del ácido glutámico estará ocasionando deterioro en la vida
neuronal por subsensibilidad de los receptores glutamatérgicos n-metil daspartato, con condicionamientos psicotóxicos y excitotóxicos, destrucción y
sufrimiento neuronal a nivel frontal y temporal profundo y daño cerebral
irreversible.
La regulación en alza de la histamina originará la presencia de altos niveles de
ansiedad con desinhibición y disminución de la reserva y la plasticidad sináptica.
La regulación en baja de la serotonina será la responsable de la aparición de
conductas impulsivas, ansiedad, irritabilidad, episodios fóbicos y panicosos,
agresividad hacia personas, animales o plantas, riesgo de conductas o intentos de
suicidio, alteraciones en los relojes biológicos con presencia de hiperactividad,
hipersexualidad, anorexia e insomnio.
La regulación en baja del ácido gama amino butírico será responsable del
reforzamiento de la ansiedad con desinhibición y disminución de la reserva
sináptica.
Mientras que la regulación en baja del óxido nítrico ocasionará un defecto en su
metabolismo conduciéndolo a la vía aberrante del peroxinitrilo, el cuál es un
potente tóxico neuronal, con el daño y el sufrimiento cerebral consecuentes.
En el caso del uso crónico la neuromodulación se invierte, ya que luego del
descenso brusco de la acetil colina, comienzan los procesos de autocanibalismo que
empiezan a obtener colina y acetil colina de las membranas neuronales, originando
con el transcurso del tiempo que los tenores de acetil colina se incrementen,
invirtiendo los procesos neuromodulatorios.
Entonces en la cronicidad se regularán en baja la dopamina, la noradrenalina, la
adrenalina, y la histamina, mientras que continuarán regulados en alza el ácido
glutámico, el ácido gama amino butírico, la serotonina y el óxido nítrico.
la regulación en baja de la dopamina ahora ocasionará estados depresivos severos
de tipo inhibido, con abandono, anhedonia, desinterés, trastornos cognitivos, fallas
en la planificación de los pensamientos y la aparición de deseos compulsivos de
consumo con abstinencia.
La regulación en baja de la noradrenalina refuerza los estados depresivos
inhibidos con hipersomnia, astenia, adinamia y desinterés sexual y por la
alimentación.
La regulación en baja de la adrenalina hace desaparecer el sentimiento de angustia
existencial por lo cual se cae en un estado de desinterés e inhibición absoluta.
La regulación en alza del ácido glutámico continúa con el daño neuronal, el
sufrimiento neuronal y la vía neurotóxica metabólica irreversible.
Ahora la serotonina está regulada en alza ocasionando aparición de conductas
obsesivas y pensamientos rumiantes referentes siempre al consumo,
compulsividad, agresividad en éste caso hacia objetos, depresión inhibida y
nuevamente alteración en los relojes biológicos del tipo de la hipoactividad,
hiposexualidad, hipersomnia y bulimia.
La regulación en alza de la histamina y del ácido gama amino butírico
contribuirán a la aparcición de la inhibición de la depresión y de los trastornos
cognitivos, al tiempo que se alterará la arquitectura del sueño.
El óxido nítrico regulado en alza intentará compensar y reparar el daño neuronal
con el aumento de producción de nitrosonio, ácido araquidónico y
neurotransmisores gaseosos retrógrados, pero ello sólo conducirá a la aparición de
recuerdos de situaciones antiguas que reforzarán las conductas de craving.
Con respecto a la receptología de éstas patologías encontramos una regulación en
baja de la expresión de los receptores de dopamina subtipos D1 y D4 responsables
de la aparición de las conductas de reforzamiento y de autoadministración.
La regulación en alza de los receptores de dopamina subtipo D2 ocasionará las
alteraciones senso perceptuales y las ideas de contenido paranoide.
La regulación en alza de los receptores de dopamina subtipo D3 y de los receptores
de serotonina subtipo 5HT2, tendrán como consecuencia las conductas de consumo
compulsivo y la aparición de los síntomas de abstinencia.
Con respecto a los receptores de serotonina, la regulación en baja de los receptores
subtipo 5HT3 resultará en conductas de reforzamiento y en necesidad de
autoadministración, la regulación en alza de los receptores subtipo 5HT2 hará
aparecer conductas paranoides y alteraciones senso perceptuales, la regulación en
baja de los receptores subtipo 5HT2A y 5HT2C ocasionará depresión inhibida con
síntomas de abstinencia y finalmente la regulación en alza de los receptores
subtipo 5HT1A dará orígen al consumo compulsivo y a la aparición de síndrome
de abstinencia.
Referente a la alteración de los receptores glutamatérgicos encontramos regulación
en baja de los receptores n-metil d-aspartato responsables de la aparición de
conductas psicóticas y de trastornos cognitivos, regulación en alza de los receptores
ampa subtipo 1, causantes de destrucción neuronal, sufrimiento neuronal y lisis
osmótica, y la regulación en alza de los receptores ampa subtipo 2, también
responsables de daño cerebral y procesos ligados al calcio, con la consiguiente
neurotoxicidad.
Luego se realizaron investigaciones moleculares respecto a los trastornos del
estado de ánimo, incluyendo todos los tipos de depresión.
En el análisis de la neuromodulación de los estados de depresión inhibida
encontramos al primer supra sistema regulador, acetil colina funcionando
normalmente, pero hay una falla en el segundo supra sistema modulador, la
serotonina que se encuentra elevada.
Esta elevación serotoninérgica ocasionará una regulación en baja de
noradrenalina, adrenalina, dopamina e histamina, juntamente con ácido glutámico
y adenosín monofosfato cíclico, mientras que van a estar regulados en alza el ácido
gama amino butírico, el óxido nítrico y la propia serotonina.
La noradrenalina en baja será responsable de inhibición, astenia, adinamia,
desinterés y abandono junto con clinofilia y anorexia.
La adrenalina en baja causará desgano, desinterés e indiferencia por el entorno
con ausencia de sentimientos.
La dopamina en baja será la responsable de los trastornos cognitivos, de la
inhibición, de la ausencia de apetencias y deseos, y de la hiposexualidad y la
anorexia.
La histamina en baja resentirá la reserva sináptica, ocasionará sufrimiento
neuronal y aumentará la inhibición.
El ácido gama amino butírico en alza bloqueará todos los intentos de ansiedad,
aumentará la inhibición y regulará todas las conductas en menos.
El óxido nítrico en alza será el culpable de la aparición de recuerdos torturantes y
de la necesidad de permanecer en el pasado disminuyendo las posibilidades de
afrontamiento.
Finalmente la serotonina en alza ocasionará ideas obsesivas, conductas
compulsivas, inhibición con depresión, agresividad hacia objetos y disregulación de
los relojes biológicos en el sentido de la hipoactividad, la hipersomnia, la
hiposexualidad y la anorexia.
Se encontró también una regulación en baja del segundo mensajero adenosín
monofosfato cíclico, trayendo como consecuencia una falla en la amplificación del
mensaje y por consiguiente en la señalización neuronal anterógrada con una
respuesta biológica final defectuosa.
Cuando se estudió la neuromodulación de la depresión con ansiedad también se
encontraron tenores normales de acetil colina, pero en éste caso con niveles de
regulación en baja de la serotonina.
La falla en éste segundo supra sistema regulatorio de la neuromodulación
ocasionaba como consecuencia una regulación posterior en alza de dopamina, de
noradrenalina, de adrenalina, de histamina y de ácido glutámico, mientras que se
regulaban en baja, ácido gama amino butírico, óxido nítrico y la misma serotonina.
La regulación en alza de noradrenalina ocasionará tensión motora, ansiedad,
hiperkinesia, inquietud, desasosiego e insomnio.
La regulación en alza de la adrenalina tendrá como consecuencia además de la
aparición de angustia existencial todo tipo de somatizaciones tales como temblor,
miedo, taquicardia, sensación de falta de aire, ahogos, sofocos, hipersudoración,
diarreas, dispepsia, meteorismo, cistitis, polaquiurea e hipertensión arterial.
La regulación en alza de la dopamina contribuirá a la hiperideación y a la
desorganización del pensamiento, pudiendo aparecer alteraciones senso
perceptuales del tipo de las alucinosis, deseos improductivos de sexualidad y
apetencias desmedidas por alimentos con alto contenido graso.
La regulación en alza de la histamina producirá más ansiedad, con alteración en la
arquitectura del sueño y falla de la reserva y plasticidad sináptica.
También estará regulado en alza el ácido glutámico con su actividad neurotóxica y
excitotóxica, la consecuente lisis osmótica y los procesos ligados al calcio, con
sufrimiento neuronal y daño cerebral en la cronicidad.
El segundo mensajero adenosín monofosfato cíclico estará regulado en alza
contribuyendo a la aparición de neurotoxicidad por exceso de señal intraneuronal.
La regulación en baja del ácido gama amino butírico será la responsable del
reforzamiento de la ansiedad y ciertas conductas paradojales dentro del contexto
de una depresión, de desinhibición.
La regulación en baja del óxido nítrico conducirá a la producción de peroxinitrilo
con aumento del sufrimiento neuronal y la aparición de dispersión, dismnesia y
fallas cognitivas.
Y por último la regulación en baja de la serotonina ocasionará aparición de
ansiedad, irritabilidad, impulsividad, improductividad, riesgo de intento suicida,
agresividad hacia seres vivos, alteración en los relojes biológicos, hiperactividad
improductiva con desasosiego, hipersexualidad sin erección ni eyaculación,
insomnio y bulimia preferentemente de alimentos con alto contenido graso.
En los estudios de la neuromodulación de las depresiones melancólicas están
alterados los dos suprasistemas regulatorios de la modulación monoamínica,
encontrándose regulados en baja tanto acetil colina como serotonina.
esto traerá como consecuencia una regulación en alza de todas las monoaminas
neurotóxicas, adrenalina, noradrenalina, dopamina, histamina y ácido glutámico,
junto a una regulación en baja de todas aquellas monoaminas neuroprotectoras,
tales como ácido gama amino butírico, óxido nítrico, adenosín mono fosfato
cíclcico y la misma serotonina.
Se puede agregar a lo anterior que la regulación en baja de acetil colina hará
desaparecer la etapa de sueño lento profundo REM.
Y que el test de supresión de dexametasona no podrá suprimir los altos niveles de
cortisol basal típicos de la depresión mayor por liberación del eje hipocampo,
hipotálamo, hipófiso adrenal por falla en el freno hipotalámico a nivel de la
interleukinas, resultando el mismo positivo o bien no supresor.
También puede ocurrir la aparición de sustancias dimetiladas cerebrales por falla
de la enzima mono amino oxidasa hepática, lo cual puede originar aparición de
alteraciones senso perceptuales.
Referente a la receptología de las depresiones al menor tenor de monoaminas en la
hendidura sináptica, se puede agregar un aumento de la actividad de los
autoreceptores presinápticos con disminución de la sensibilidad de los receptores
post sinápticos lo cual estimula una producción defectuosa de adenosín mono
fosfato cíclico con la consiguiente alteración de la señalización intraneuronal y de
la respuesta biológica.
Una disregulación de los segundos mensajeros en general por falla de su elemento
regulatorio, las beta endorfinas, una alteración en la función de la proteína G, y un
mal funcionamiento de los receptores secundarios intranucleares trk por
alteración en la proteína regulatoria de los mismos, la proteína pten.
Con respecto a los trastornos de ansiedad en general se adjudicaron a la presencia
de factores ambientales, denominados estresores, que se imbricaban sobre factores
individuales, que eran el resultado de la evaluación realizada por el sistema septo
hipocampal, para calificarlos de eventos conocidos, con experiencia previa
acumulada o bien como situaciones desconocidas y nuevas sin experiencia previa,
originando como resultado una reacción inmediata a cargo de las respuestas
cerebrales rápidas ejercidas por los aminoácidos cerebrales glutamato y ácido
gama amino butírico, o bien con respuestas a corto plazo a cargo de las
monoaminas serotonina, noradrenalina, adrenalina y dopamina, o respuestas a
largo plazo ejercidas por los neuropéptidos opioides y el factor liberador de
corticotrofina, resultando finalmente las respuestas funcionales como conductas
emocionales determinadas.
En el desarrollo de la ansiedad se distinguieron una vulnerabilidad genética previa
y la presencia de experiencias traumáticas tempranas, todo lo cual constituiría un
fenotipo vulnerable, factible de ser modificado por los traumas de la vida, los
eventos vividos y el stress, como así también por los antidepresivos, la psicoterapia
y los antagonistas del CRH, ya que éste fenotipo vulnerable cursa con elevación del
factor liberador de corticotrofina, el cuál es responsable de los cambios
neurobiológicos, de la hiperactividad del eje hipocampo, hipotálamo, hipófiso
adrenal y del sistema nervioso autónomo, apareciendo como resultante cambios
conductuales, ansiedad y depresión.
La hiperactividad del eje del cortisol, del CRH y del sistema noradrenérgico,
afectarán la neurogénesis hipocampal y ocasionarán neurotoxicidad al mismo
nivel, lo cual termina en un aumento de la vulnerabilidad al stress y a los eventos
vitales, ocasionando alteraciones biológicas irreversible y cambios conductuales y
emocionales.
Los neuroesteroides estimulados crónicamente tienen una acción genómica, a
cargo de los esteroides que actúan sobre un receptor nuclear, modificando los
factores de transcripción y alterando finalmente la expresión genética, y una
acción no genómica, a cargo de los esteroides que actúan sobre receptores
membranales, modificando la conducción iónica y actuando sobre las monoaminas.
Existen dos tipos de receptores para corticoesteroides, los mineralocorticoides a
nivel del hipocampo, que son activados por bajas concentraciones de cortisol y
producen ansiedad, auforia y sueño lento, y los glucocorticoides, ubicados en
hipocampo y núcleo para ventricular, son activados por altas concentraciones de
cortisol y producen disforia y sueño REM.
Las amenazas externas ocasionan una activación exteroceptiva, visual, auditiva y
somatoestésica, a nivel del tálamo que la filtra y la envía a la amígdala, donde se
desarrolla el sistema chequeo-comparador a nivel septo-hipocampal, del cual
resulta el reconocimiento de una situación conocida o desconocida. Si es
reconocida con la existencia de experiencia previa se la envía a la corteza sensorial
primaria para su solución, pero si es catalogada como desconocida por la ausencia
de experiencia previa, se activa el locus coeruleus y se origina un gran monto de
ansiedad anticipatoria, con aparición de expresión facial de miedo,
hiperventilación, micciones frecuentes, taquicardia, hipertensión, piloerección,
midriasis y respuesta hormonal.
A nivel de la neuromodulación de los trastornos de ansiedad y de las fobias, el
suprasistema directriz colinérgico se encontrará normal, pero el segundo, o sea el
serotoninérgico estará disminuído con la consecuente regulación en alza de
dopamina, con ansiedad anticipatoria, de noradrenalina, con reacción de tensión y
huída, de adrenalina, con la presencia de angustia y somatizaciones, de histamina
con reforzamiento de la ansiedad y de ácido glutámico con neurotoxicidad,
mientras que estarán reguladas en baja serotonina, como dijimos anteriormente,
con ansiedad e impulsividad, ácido gama amino butírico con ausencia de
neutralización de la ansiedad, adenosín monofosfato cíclico con defecto en la
amplificación del mensaje intraneuronal y óxido nítrico con imposibilidad de fijar
memoria.
El estudio de la receptología a partir de la disminución de la serononina sináptica,
resulta en un aumento de la actividad y la sensibilidad de los receptores post
sinápticos serotonínicos subtipos 5HT1, 5HT2 y 5HT3, con disminución del
segundo mensajero adenosín mono fosfato cíclico y disminución de las
proteinkinasas traslatorias creb. El mensaje alterado será recibido por los
receptores secundarios intranucleares trk que codificarán, los A regulando en baja
a receptores para serotonina, los B disminuyendo los factores de crecimiento
neuronal y los C regulando en baja los sistemas enzimáticos que actúan sobre
serotonina, mensaje que será copiado por el ácido ribonucleico mensajero que
enviará una respuesta biológica patológica consistente en regular en baja a los
receptores 5HT1, aumentando la ansiedad y la impulsividad, regular en baja a los
receptores 5HT2, ocasionando trastornos gastrointestinales, aumento de la
prolactina e introversión, y regular en baja a los receptores 5HT3 responsables de
la aparición de ansiedad y miedos.
Al estudiar los trastornos obsesivo compulsivos y los trastornos de pánico se
encontró la neuromodulación alterada por altos niveles de serotonina mientras que
los niveles de acetil colina eran normales, ocasionando como resultado una
regulación en baja de la dopamina, de la noradrenalina, de la adrenalina, de la
histamina y del ácido glutámico, mientras que se encontraban en alza la
serotonina, el ácido gama amino butírico, el óxido nítrico y el adenosin mono
fosfato cíclico.
La receptología informaba la presencia de aumento de serotonina en la hendidura
sináptica con regulación en baja de la actividad y la sensibilidad de los receptores
post sinápticos para serotonina subtipos 5HT1, 5HT2 y 5HT3, con aumento de la
amplificación del mensaje por parte del segundo mensajero adenosín monofosfato
cíclico y de la actividad traslatoria de las proteinkinasas creb, llegando un mensaje
defectuoso a los receptores secundarios intranucleares trk, que codificarán los A
aumentando la sensibilidad y la actividad de los receptores para serotonina, los B
intentando aumentar los factores de crecimiento neuronal y los C regulando en
alza los sistemas enzimáticos involucrados en el metabolismo de la serotonina,
mensaje copiado por el ácido ribonucleico mensajero que otorgará una respuesta
biológica acorde al defecto llegado por intermedio del mensaje intraneuronal,
regulando en alza a los receptores 5HT1, que ocasionarán obsesiones y
compulsiones, regulando en alza a los receptores 5HT2 que podrán dar orígen a la
presencia de alteraciones senso perceptuales y regulando en alza a los receptores
5HT3, que serán los responsables de los trastornos sexuales y los eventos
panicosos.
Los estudios sobre neuromodulación y sobre receptología realizados en pacientes
con psicosis y en personalidades violentas y agresivas permitieron determinar
bases moleculares para dichas patologías.
La secuencia comienza en un polimorfismo para el gen pank2 que codifica para los
precursores de acetil colina, colina y acetil coenzima A respectivamente,
ocasionando una disminución en los tenores cerebrales de acetil colina, por falta de
precursores y de síntesis.
De ésta manera, al disminuír el nivel del supra sistema regulatorio se modificará la
neuromodulación, regulándose en alza noradrenalina y dopamina que aumentarán
sus niveles en la hendidura sináptica, y se regularán en baja serotonina y ácido
gama amino butírico, que disminuirán sus niveles en la hendidura sináptica.
La consecuencia inmediata será una disminución de la sensibilidad de los
receptores post sinápticos para noradrenalina y dopamina y un aumento en la
sensibilidad de los receptores post sinápticos para serotonina y gaba, con defecto
de la actividad amplificatoria del adenosín monofosfato cíclico y de la capacidad
traslatoria de las proteinkinasas creb.
Entonces según el mensaje recibido los receptores secundarios intranucleares trk
codificarán erroneamente. Los trk A codificarán para la disminución del número y
la actividad de los receptores para serotonina y gaba y para un aumento del
número y la actividad de los receptores para noradrenalina y dopamina. Los trk B
codificarán para una poda fisiológica y disminución de la actividad de los factores
de crecimiento neuronal. Y los trk C disminuirán la actividad de los sistemas
enzimáticos involucrados con serotonina y gaba mientras que aumentarán la
actividad de los sistemas enzimáticos involucrados con noradrenalina y dopamina.
El resultado de ésta codificación por parte de los receptores trk será la formación
de proto oncogenes aberrantes a nivel c-mit, con la constitución de una secuencia
aminoacídica defectuosa que será copiada por el ácido ribonucleico mensajero,
otorgando también una respuesta biológica equivocada.
Respuesta biológica que tenderá a disminuír la cantidad y sensibilidad de
receptores para serotonina ocasionando impulsividad, irritabilidad, agresividad y
violencia. Disminuirá la cantidad y la sensibilidad de los receptores para gaba
originando conductas deinhibidas y más ansiedad. Aumentará la cantidad y
sensibilidad de los receptores para dopamina, responsables de la aparición de las
alteraciones senso perceptuales y de la desorganización del pensamiento. Y
aumentará la cantidad y la sensibilidad de los receptores para noradrenalina, lo
cual traerá como consecuencia hipermotricidad, alerta excesivo, ansiedad y
agresividad.
Para los trastornos bipolares, los estudios moleculares y genéticos realizados
permiten describir polimorfismos en alelos del gen que codifica para la enzima
tirosina hidroxilasa, polimorfismos en el gen que codifica para los receptores de
dopamina subtipo 1 y polimorfismos para el gen que codifica para glucosa 6
fosfato dehidrogenasa.
La neuroendocrinología en el estudio de esta patología describe niveles
aumentados de acticuerpos antitiroides, y de factor liberador de hormona
tirotrofina, mientras que se encuentran niveles disminuídos de triiodotironina, de
tiroxina libre, de prolactina, de hormona folículo estimulante, de luteinizante, de
estrógenos y de progesterona.
Cuando se estudiaron pacientes bipolares con electrofisiología se determinó la
presencia de estímulos subumbral aumentados, potenciales de acción aumentados,
posibilidad de efecto kindling aumentado y actividad de los lóbulos temporales
aumentada.En las neuroimágenes se puede observar, en la resonancia magnética,
dilatación de los ventrículos laterales y lesiones profundas de la sustancia blanca,
en la tomografía por emisión de fotón único o spect, hipoflujo de la corteza e
hipoflujo frontal, y en la espectroscopía, alteraciones metabólicas de los
fosfolípidos membranales.
Al realizarse dosajes de neuropéptidos en pacientes con trastorno bipolar se halló
la presencia de niveles aumentados de orfanin FQ, de colecistokinina, de
neuropéptido Y, de neuropéptido YY y de proto oncogenes fras y cart, mientras
que estaban disminuídos los neuropéptidos C natriurético y A natriurético.
La alteración en la neuromodulación comienza a causa del defecto en la
metabolización de los fosfolípidos membranales, en la señalización intraneuronal y
en el metabolismo de la tirosina hidroxilasa y de la glucosa 6 fosfato
dehidrogenasa, originando en la fase maníaca una disminución de los niveles de
acetil colina que traerá como consecuencia una regulación en alza de
noradrenalina, dopamina, adrenalina, histamina y ácido glutámico, mientras que
se regularán en baja serotonina, gaba y óxido nítrico. También estará aumentada
la actividad de la enzima mono amino oxidasa A.
El switch hacia la fase depresiva será consecuencia del proceso de autocanibalismo
neuronal que hará elevar en forma brusca los tenores de acetil colina, invirtiéndose
los mecanismos de neuromodulación con una regulación en alza de serotonina,
gaba y óxido nítrico, mientras que ahora se regularán en baja noradrenalina,
adrenalina, dopamina, histamina y ácido glutámico. Es llamativo que la
monoamino oxidasa mantendrá aumentada su actividad aún en esta fase.
También se encontrarán aumentados en ambas fases el cortisol basal, la no
supresión de la dexametasona, la dimetil triptamina y el 5 hidroxi 3 metil indol.
Para el estudio de los trastornos de la alimentación también se realizaron múltiples
investigaciones en el terreno molecular con la finalidad de justificar la aparición de
éstas patologías.
Las alteraciones en la neuromodulación para la anorexia comienzan en un
aumento del segundo supra sistema modulador, la serotonina.
A causa de ello inmediatamente se regularán en baja la noradrenalina, la
adrenalina, la dopamina, la histamina y el ácido glutámico, aumentando los
sistemas de saciedad y disminuyendo los deseos y las apetencias y por lo tanto las
ingestas.
En cambio se regularán en alza el ácido gama amino butírico, el adenosín mono
fosfato cíclico y el óxido nítrico, ocasionando una mala amplificación del mensaje y
una defectuosa traslación del mismo.
Entonces a nivel de la sinapsis se encontrará aumentada la serotonina y
disminuídas la nosadrenalina y la dopamina, repercutiendo en la receptología con
una disminución de la actividad y la sensibilidad de los receptores para serotonina
y un aumento de la actividad y la sensibilidad de los receptores para noradrenalina
y dopamina.
Como dijimos el mensaje intraneuronal será defectuoso y los receptores
secundarios intranucleares trk codificarán anómalamente.
Los trk A, regularán en alza a los receptores de serotonina y en baja a los de
noradrenalina y dopamina.
Los trk B codificarán para aumentar los procesos de poda fisiológica y los factores
de crecimiento neuronal intentando compensar la acción neurotóxica del ácido
glutámico regulado en alza.
Y los trk C, aumentarán la actividad de los sistemas enzimáticos implicados en la
metabolización de la serotonina, mientras que disminuirán la actividad de las
enzimas implicadas con noradrenalina y dopamina.
Todo esto llevará a formar una plantilla patológica que será copiada por el ácido
ribonucleico mensajero, obteniéndose una respuesta biológica que reforzará los
síntomas de la anorexia.
De esta manera el resultado será un aumento de la actividad y sensibilidad de los
receptores serotoninérgicos, con un inmediato aumento de la saciedad y la
inanición, una disminución de la actividad de los receptores para noradrenalina,
ocasionando sensación de saciedad para los hidratos de carbono, y disminución de
la actividad de los receptores para dopamina, dando orígen a una total ausencia de
apetencia y deseo por comer.
Los estudios del sistema neuropeptidérgico para esta patología demuestran
disminución de la actividad del neuropéptido YY, lo cual disminuye la ingesta,
aumento de la alfa melano cortina, incrementando la sensación de saciedad,
aumento de la colecistokinina A, incrementando también la saciedad y aumento
del factor liberador de corticotrofina, del neuropéptido cart y de las endorfinas.
En los estudios inmunológicos se describen incrementos de los factores de necrosis
tumoral y de las interleukinas 1 y 6.
Y a nivel genético se ha encontrado una mutación en el gen que codifica para los
receptores de dopamina subtipo D4.
La situación totalmente opuesta se encuentra en los procesos neuromodulatorios
de la bulimia, comenzando con un descenso serotoninérgico que traerá como
consecuencia la regulación en alza de la noradrenalina, de la adrenalina, de la
dopamina, de la histamina y del ácido glutámico, ocasionando incremento de las
ingestas grasas y de hidratos de carbono y aumento de la ansiedad y de las
conductas de reforzamiento por la comida.
Al tiempo que, se regularán en baja el gaba, el adenosín mono fosfato cíclico y el
óxido nítrico, fallando los sistemas de inhibición y freno y alterándose la señal
intraneuronal, a nivel de la amplificación y traslación del mensaje.
De esta manera, en la sinapsis se encontrará disminuída la serotonina y
aumentadas la noradrenalina y la dopamina, originando aumento de la actividad y
sensibilidad de los receptores para serotonina post sinápticos, y disminución de la
actividad y la sensibilidad de los receptores para noradrenalina y dopamina.
Las modificaciones del mensaje intraneuronal llevarán a los receptores
intranucleares secundarios trk a codificar erróneamente.
Los trk A, codificarán en baja para los receptores de serotonina y en alza para los
receptores de noradrenalina y dopamina.
Los trk B, codificarán en baja para los factores de crecimiento neuronal,
ocasionando aparición de signos y síntomas de sufrimiento neuronal.
Los trk C, codificarán en baja para la actividad de los sistemas enzimáticos
relacionados con serotonina y en alza para los sistemas enzimáticos implicados con
noradrenalina y dopamina.
De ésta manera la plantilla aminoacídica que copiará el ácido ribonuclaico
mensajero será errónea y la respuesta biológica estará al servicio de aumentar los
síntomas de la patología.
Se observará una regulación en baja final de los receptores de serotonina
apareciendo en consecuencia ausencia de saciedad, y regulación en alza de los
receptores de noradrenalina incrementando las ingestas de hidratos de carbono y
las conductas de reforzamiento del consumo, junto con regulación en alza de los
receptores de dopamina, originando aumento de las apetencias y de la ingesta de
grasas.
El sistema neuropeptidérgico muestra una disminución de la prolactina por
aumento de la dopamina, disminución de la colecistokinina A, disminuyendo los
sistemas de saciedad, aumento del neuropéptido YY, incrementando las ingestas,
aumento de las leptinas por incremento de los depósitos de grasas, pero fallando en
su capacidad sacietaria por alteración en el proceso de transcripción de las
proteínas stat, y aumento de todos los péptidos anabólicos tales como el factor
agouti, las adiponectinas, la hormona melano cortina, la colecistokinina alfa II y la
galanina.
La inmunología muestra una disminución general de sus componentes
predominando la disminución del factor de necrosis tumoral, de la interleukina 1 y
de la interleukina 6.
Y finalmente a nivel genético se han descripto mutaciones en los cromosomas 10,
14 y 21 relacionados con los procesos bulímicos.
Los estudios moleculares referentes a las demencias degenerativas, vasculares o
mixtas son los más extensos realizados en el ámbito de la psiquiatría molecular.
Así encontramos una falla en los procesos de neuromodulación que comienza en la
alteración genética a nivel de la proteína pank2 que codifica para precursores de
acetil colina, ocasionando disminución de ésta monoamina, disminución que
invertirá todos los términos modulatorios, regulando en alza a noradrenalina, a
drenalina, a dopamina, a histamina y a ácido glutámico, apareciendo la tensión
motora, la deambulación, los intentos de fuga, las somatizaciones, la angustia, la
ansiedad, las quejas permanentes, las alteraciones senso perceptuales de celotipia,
desconocimiento y robo, las alteraciones de la conducta y el sufrimiento neuronal
por neurotoxicidad ligada al glutamato.
La regulación en baja de la serotonina, el gaba y el óxido nítrico, serán los
causantes de las alteraciones de los relojes biológicos vinculados a la actividad, el
sueño y la alimentación, la desinhibición y la imposibilidad de fijar memoria.
Con respecto a los aminoácidos cerebrales encontraremos aumentados al
glutamato, al aspartato y a la glicina, mientras que como ya dijimos el gaba estará
disminuído.
El estudio de los neuropéptidos en las demencias demostró el aumento de los
niveles del orfanin FQ, de la colecistokinina, de la galanina, del neuropéptido Y y
de los proto oncogenes fras y cart, mientras que están disminuídos los
neuropéptidos C natriurético y A natriurético.
En cuanto a la receptología afectada, encontramos disminuída la actividad y la
sensibilidad de los receptores glutamatérgicos N-metil D-aspartato, ampa I y
kainato, mientras que está aumentada la actividad de los ampa II y los receptores
rage.
También se encuentra alterada la señalización intraneuronal debido a la presencia
de altos niveles de adenosín mono fosfato cíclico, de inositol trifosfórico, de calcio
iónico, de calmodulina, de adenilato ciclasa y de diacil glicerol, mientras que están
disminuídos los niveles de fósforo y la actividad de los canales de sodio voltaje
dependientes.
La genética mostró el aumento del bialelo para las apolipoproteínas E4, la
presencia de la proteína NTP, el péptido beta amiolide mutado y los neuropéptidos
del beta amiloide 41 y 42.
Los procesos amilouidóticos, consecuencia de la proteína precursora del amiloide,
del péptido beta amiloide mutado, los ovillos neurofibrilares, las placas seniles, la
pro hormona convertasa PC7, la proteína fibrilar glial mutada, la proteína mapII
alterada genéticamente y la proteína tau fosforilada, todos ellos responsables de la
existencia de sustancias de depósito insolubles que no pueden ser clivadas fuera de
la neurona por los receptores rage que también tienen alterada su actividad a
causa de las beta secretasas responsables de la genésis de la vía amiloidogénica.
Los procesos ligados al calcio son la consecuencia de la disminución del adenosín
trifosfórico en primera instancia y luego la cascada relacionada con el aumento del
calcio iónico, de los radicales libres del oxígeno y con el aumento de los tenores del
sodio, responsable de la lisis osmótica.
El estudio del sistema de apolipoproteínas arrojó como saldo la presencia de
péptido beta amiloide insoluble como consecuencia de los bajos niveles de
apolipoproteínas E2 y E3 y presencia del bialelo E4.
La apoptosis, o muerte celular programada genéticamente, puede sufrir procesos
de adelantamiento o aceleramiento a causa de la formación de endosomas y
lisososmas tardíos que van a secretar sustancias tales como la cistatina C y la
catepsina D, sustancias que junto a la activación de los genes ced 1 y ced 9 y al
polimorfismo de los genes sir 1 y sirt 2, van a activar conjuntamente a las proteínas
p53, p63 y p73 que ocasionarán procesos de apoptosis adelantados.
Se encuentra alterada también la respiración mitocondrial a causa de una
mutación genética en el último eslabón de la cadena de electrones, originando
sectores aberrantes desde el aminoácido 25 hasta el 35 de la cadena respiratoria,
con una reacción aberrante frente al oxígeno, ocasionando gran liberación de
radicales libres.
Los procesos de oxidación debidos a los altos tenores de radicales libres de
oxígenos tienden a disminuír la actividad de todos los antioxidantes endógenos
naturales tales como los antioxidantes totales, la super óxido dismutasa, el
glutatión per oxidasa y el glutatión reducido.
La alteración global de los procesos de memoria a corto y largo plazo se debe
fundamentalmente a los niveles elevados da calcio iónico, de ácido glutámico, de
peroxinitrilo, y de óxido nítrico sintetasa, y a la disminución del óxido nítrico, del
ácido araquidónico y del nitrosonio.
Se encuentra alterada, asimismo, toda la función referente a la plasticidad
neuronal a causa de la disminución de la actividad de los receptores trk A, trk B, a
los bajos niveles de acetil colina, serotonina, fósforo y a la alteración de la
actividad de los canales de sodio voltaje dependientes, mientras que también
alteran la plasticidad neuronal los altos niveles de actividad de los receptores trk C
y los canales de calcio voltaje dependientes.
Por último, en las demencias también encontramos alteraciones en las
neurotrofinas, con tenores aumentados de neurotrofina 3 y niveles disminuídos de
factores de crecimiento neuronal, factores de crecimiento derivados del encéfalo,
neurotrofinas 4, neurotrofinas 5 y neurotrofinas 6.
El síndrome X frágil es la causa más común de retraso mental hereditario. Los
pacientes con este síndrome presentan un retraso mental de leve a grave, asociado
a un fenotipo característico: cara alargada, orejas grandes despegadas,
macroorquidismo, hiperactividad, lenguaje repetitivo, etc.
Se trata de una enfermedad ligada al cromosoma X, de herencia dominante con
penetrancia incompleta y cuya prevalencia es de aproximadamente 1:4.000
varones y 1:8.000 mujeres.
Su característica molecular es una expansión anormal en dos etapas del triplete
CGG localizado en 5;9 del exón 1 del gen FMR1 descubierto en 1991, en la
población normal el número de repeticiones CGG es polimórfico, variando entre
6y 50; su expansión hasta unas 200 repeticiones provoca una premutación, llamada
así porque los individuos no manifiestan el síndrome pero el triplete se vuelve
inestable, pudiendo amplificarse en la siguiente generación a más de 200
repeticiones o mutación completa en la que se inactiva el gen con la consiguiente
falta de su proteína y desarrollo del síndrome.
Inicialmente, éste se diagnosticó por métodos citogenéticos y, después del
descubrimiento del gen, se describieron las sondas adecuadas para su estudio
molecular directo.
Posteriormente, y debido a lo laborioso del método Southern-blot, diversos autores
se centraron en amplificar por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) la
región que contiene el triplete CGG.
Se han descrito asimismo unos marcadores polimórficos del tipo microsatélite
cercanos al gen FMR1 como el DXS548, situado a 150 kb en dirección
centromérica: este marcador, del tipo (CA)n es muy informativo y se han descrito
9 alelos distintos del mismo con una heterocigosidad del 70-80%.
En este trabajo de Durán Martínez et al, se presenta el estudio molecular
mediante PCR no radiactiva de 438 individuos pertenecientes a 50 familias con
síndrome X frágil del norte de España.
Se describe un protocolo de estudio molecular completo basado en la combinación
de dos técnicas de PCR para la amplificación del triplete CGG junto con el método
directo. Se valora finalmente la utilidad del microsatélite DXS548.
La Unidad de Genética del Hospital de Basurto recibió, entre los años 1991 y 1997,
la mayoría de las peticiones para estudio molecular del síndrome X frágil que se
produjeron en el norte de España.
Las muestras para diagnóstico llegaron seleccionadas en su mayoría por pediatras,
genetistas, ginecólogos y neurólogos bajo sospecha clínica del síndrome por muy
diversas razones: historia familiar de retraso mental ligado al X, fenotipo
sugerente, citogenética positiva para X frágil, niños hipercinéticos y/o con
problemas de lenguaje, autismo, retraso mental aislado no clasificado, etc.
Entre todas ellas se hallaron 50 casos índice de síndrome de X frágil; 26
pertenecientes al País Vasco, 15 a Asturias, siete a Cantabria y dos a La Rioja.
El trabajo que se presenta se inició en el año 1994 y consistió en estudiar las
familias de estos 50 casos índice, 27 de ellas, de manera retrospectiva, puesto que
habían sido estudiadas por el método directo con sonda o Southern-blot, y las otras
23 prospectivamente.
Sumaron un total de 438 muestras, los 50 casos índice, 308 individuos con riesgo
genético de llevar la mutación por el pedigre y otros 80 sin riesgo (maridos de
portadoras; hijos e hijas de no portadores que entregaron sus muestras junto con
las de sus padres, etc.).
En cuanto al sexo, 248 eran mujeres, 179 varones y 11 diagnósticos prenatales
(biopsias de corion).
En todas las muestras se estudió, mediante PCR, el triplete CGG y el microsatélite
DXS548.
En todos los pacientes se extrajo el ADN a partir de 15-20 ml de sangre periférica
en ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) mediante el método salino (Salting
Out), salvo en los casos de diagnóstico prenatal que se obtuvo de biopsia de
vellosidades coriales.
Se han utilizado tres protocolos diagnósticos basados en la PCR:
El primero fue para la técnica que llamaron de detección y se basa en los métodos
descritos por Fu et al y Chong et al, con la introducción de variantes propias.
Básicamente consiste en la amplificación de un fragmento que incluye el triplete
CGG que se visualiza con luz ultravioleta mediante tinción con bromuro de etidio
tras electroforesis en un gel de agarosa al 1,5%.
En el segundo protocolo de PCR, utilizado para la técnica que se ha llamado de
"cuantificación", se ha seguido la técnica descrita por Brown et al también con
modificaciones propias.
Después de esta PCR, la detección del fragmento amplificado se hace migrándolo
en geles de poliacrilamida que se transfieren a un filtro y se hibridan con una
oligosonda del triplete CGG.
P ara la amplificación del microsatélite DXS548 de cada muestra problema se puso
a punto el tercer protocolo de PCR.
Se utilizó para ello la técnica descrita por Oudet et al con los cebadores o primers
descritos por Verkek et al y con el método no radiactivo de detección con
digoxigenina.
Puede decirse sin lugar a dudas que el primer resultado conseguido, ha sido en
realidad la puesta a punto de un protocolo diagnóstico de estudio del síndrome X
frágil en tres pasos o fases.
Primer paso. Ante la llegada de una muestra de un varón para descartar o
diagnosticar el síndrome se realiza en primer lugar la que se ha llamado "técnica
de detección".
Con esta PCR sólo se detectan los alelos de hasta unas 65 repeticiones, por lo que,
si existe aparición de banda, el individuo no será X frágil, o como mucho, un
premutado con premutación menor de 65.
Si hay ausencia de banda se repite la técnica una o dos veces más, ya que a veces
falla y, si persiste la ausencia de banda, se sigue con el segundo paso.
Segundo paso. La técnica de cuantificación se aplica a la vez con el ADN del varón
con retraso mental, que no ha amplificado en el primer paso y con el de su madre.
También se aplica directamente en los casos de mujeres con retraso mental. Esta
técnica amplifica siempre hasta unas 150 repeticiones, por lo que pueden
discriminarse perfectamente todos los alelos normales de los premutados, salvo en
el caso de homocigosidad en las mujeres.
En este último caso, así como si hay ausencia de banda, se sigue con el tercer paso.
Tercer paso. Se utiliza el método directo con Southern-blot y la sonda Stb12.3, no
sólo en las dos situaciones acabadas de mencionar, sino también para verificar las
premutaciones altas, los mosaicos y en todos los casos de diagnóstico prenatal.
Con este método, utilizado antes de usar la PCR, se describieron las 11 primeras
familias de las 50 aquí presentadas.
Aplicando este completo protocolo a las 50 familias con X frágil se obtuvieron
todos los genotipos en las 438 muestras de esas familias.
Se desea destacar en este trabajo que la técnica de cuantificación ha resultado ser
más precisa que el Southern-blot en los siguientes casos: a) en casos de
premutaciones muy bajas. Esto nos ha ocurrido en 3 casos: un varón de la familia
13 de 58 repeticiones que incluso fue dado inicialmente como normal; en la familia
17, en una abuela también con 58 repeticiones, y en la familia 27 en la que la
madre de un afectado sólo presenta 47 repeticiones; b) en 2casos hallados de
mujeres premutadas (familias 31 y 49), en las que por azar, todo el cromosoma X
normal está activo y el premutado inactivo, con lo que mediante Southern-blot sólo
se observan dos bandas.
Descontando estos 5 casos, en el resto de individuos existía concordancia entre el
método de Southern-blot y la PCR, tanto para los valores de amplificación
</FONT> 150 repeticiones, como para los individuos afectados en los que la "no
amplificación" equivale a mutación completa. La excepción a esto se encuentra en
los mosaicos.
Por último, se ha corroborado que en este síndrome hay expansión de generación a
generación, aunque se han encontrado cuatro excepciones o reducciones del
número de repeticiones CGG a la siguiente generación: familias 16 y 31 de padres
a hijas y familias 6 y 50 de madres a hijo e hija.
Para el microsatélite DXS548, se representa la distribución de los alelos DXS548,
de los 50 cromosomas X asociados con el síndrome X frágil.
Se han obtenido cuatro alelos diferentes y se observa una clara distribución
bimodal con dos picos en los alelos 194 y 204.
Contrariamente a lo que se ha descrito en la mayoría de las publicaciones sobre la
ausencia de recombinación del microsatélite DXS548 con el locus FRAXA, Durán
Martinez et al han encontrado un caso de recombinación en una de las familias X
frágil (familia 19).
Como se ha comprobado en los resultados, un objetivo importante conseguido en
este trabajo ha sido la puesta a punto de una metodología por PCR no radiactiva
para la determinación de los alelos CGG del locus FRAXA.
Este protocolo, que combina dos técnicas de PCR diferentes, puede resultar largo,
pero, en vista de los resultados tan fiables que se obtienen merece la pena su
utilización.
Hasta llegar a éste, se realizaron muchas pruebas y experimentos para obtener el
mejor resultado, el más claro y el menos ambiguo: se utilizaron para ello diversos
cebadores y enzimas, y se combinaron y modificaron varios protocolos, sobre todo
en lo que se refiere a la cantidad de ADN, los ciclos y dos componentes que
merecen especial mención, que son el DMSO y el 7-deaza-dGTP.
El DMSO es necesario para evitar la formación de estructuras secundarias en el
ADN que aparecen porque la zona que se desea amplificar es rica en citosinas y
guaninas, lo que dificulta la amplificación por PCR.
Realizando pruebas con las técnicas descritas por diversos autores los mejores
resultados se obtuvieron al utilizar el DMSO al 12,5% en la técnica de detección y
al 10% en la técnica de cuantificación.
Por la misma razón se requiere también la sustitución en la mezcla de reacción del
nucleótido guanina por un compuesto análogo denominado 7-deaza-dGTP, pero
como este compuesto inhibe la fijación del bromuro de etidio, su sustitución no es
posible en la técnica de detección que se visualiza por luz ultravioleta, razón por la
que esta PCR falla a veces, carencia que se ha compensado incrementando la
concentración de DMSO (12,5 frente a 10%).
Por último, en la técnica de cuantificación se optimizó también la detección de los
fragmentos amplificados.
Como se requiere hibridación, se probaron dos oligosondas distintas, la (CGG)5 y
la (CGG)6-CG, y resultó más efectiva la primera.
Con todo ello, y con la visualización de los alelos por quimioluminiscencia
mediante digoxigenina y CSPD se obtuvo un protocolo que resultó infalible y
fiable.
Cuando se señala que resulta fiable no nos referimos sólo a su aspecto técnico, sino
que también ha habido una correlación exacta entre la clínica (afectación o no), el
método directo o de Southern-blot y la PCR, en el rango de amplificación de ésta
<</FONT> 150 repeticiones.
Por otro lado, dado que el síndrome X frágil tiene una transmisión compleja, y
atraviesa diversos estadios hasta el desarrollo del síndrome (alelo normal a riesgo,
alelo pre mutado, alelo mutado completo), la aplicación de estas técnicas al
asesoramiento en las familias cobra gran relevancia, sobre todo en las mujeres
portadoras premutadas para valorar su riesgo.
La técnica de cuantificación del triplete CGG se ha revelado esencial para estudiar
el papel del tamaño de los diferentes alelos y cómo se transmiten éstos de
generación en generación.
Desde el descubrimiento del triplete CGG, cuya inestabilidad es la responsable del
síndrome X frágil, se supo que dicha inestabilidad suponía una amplificación
anómala, también llamada expansión, de ese triplete en sucesivas generaciones.
En las 50 familias se ha verificado que, en efecto, a través de la meiosis femenina,
de una premutación pequeña se pasa en general a otra mayor, y así hasta llegar a
la mutación completa de tal forma que, a partir de 90-100 repeticiones, el riesgo de
expansión a mutación completa es del 100% en la muestra de Durán Martinez et
al, como ya habían publicado otros autores.
Conocer esto es fundamental para el asesoramiento genético a esas mujeres.
La mayoría de los autores aseguran que ningún niño con el síndrome X frágil ha
nacido de madres con menos de 59 repeticiones.
Sin embargo, en la familia 27, la madre del caso índice poseía sólo 47 repeticiones.
Murray et al (1997), que han estudiado específicamente las transmisiones de
generación en generación, no encuentran inestabilidad alguna en los alelos
claramente normales (límites, 29-39 repeticiones), pero sí en los alelos
denominados intermedios o en la zona gris (entre 45-59 repeticiones), que
aumentan de tamaño al pasar de generación, aunque ninguna de las
amplificaciones halladas por ellos llega a la mutación completa.
En este rango Durán Martinez et al encontraron 8 portadoras, una de 50
repeticiones y 7 de 58: mientras que la mujer con 50 repeticiones (familia 13) no
tuvo ningún hijo con el síndrome y pasó a sus hijos e hijas una premutación
superior, dos de sus hijas de 58 repeticiones, sí tuvieron hijos con la mutación
completa.
Las otras 5 portadoras de 58 repeticiones no pasaron la mutación completa a sus
hijos.
Pero además, en dos familias (familias 1 y 45), se encontraron también alelos de 50
repeticiones, pero no responsables del síndrome X frágil y se estudió entonces su
transmisión a través de varias generaciones y no se encontró ninguna variación, lo
que indicó que no eran inestables.
En conclusión, el asesoramiento genético en este rango de 45 a 55 repeticiones es
delicado: existen alelos normales y alelos premutados inestables que, aunque con
poca frecuencia, pueden llegar a pasar a mutación completa.
Algo parecido habíamos encontrado en una población de gestantes que se ha
analizado previamente, por lo que ya en su día se aconsejaba cautela con este tipo
de diagnósticos.
Además, se ve claro con todo esto lo importante de la cuantificación exacta del
triplete CGG en estas premutaciones bajas: ya se han descrito en los resultados
que 3 casos de premutación de las familias 13, 17 y 27 no fueron detectados por el
método de Southern-blot.
Macpherson et al fueron los primeros autores en destacar este mismo problema,
que se debe a que el método directo con la sonda Stb12.3 detecta fragmentos
normales de aproximadamente 2,8 kb en electroforesis horizontales de agarosa,
que son sensibles hasta unas 80-100 pb, lo cual logra distinguir un alelo de 29
repeticiones de otro de 58-60, pero no mucho más.
Pero además, el Southern-blot, tras digestión con EcoRI/EagI, detecta
normalmente 4 bandas en las mujeres premutadas, debido a que tanto los
cromosomas X normales como los premutados sufren inactivación al azar.
En el extremo de la curva por azar se encuentran los casos en los que todo el
cromosoma X normal está activo (banda de 2,8 kb) y todo el cromosoma X
premutado está inactivo (banda de 5,3 kb o más).
Es evidente que, en este rango tan alto de pesos moleculares es muy difícil
distinguir incluso las premutaciones de 60-65 repeticiones, como ha ocurrido en
dos portadoras (familias 31 y 49).
Siguiendo con este tema de la inactivación o metilación de uno de los dos
cromosomas X en las mujeres, hay que comentar también la importancia de la
cuantificación del triplete CGG en el diagnóstico prenatal.
Las vellosidades coriales son muestras embrionarias extrafetales, por lo que el
cromosoma X puede no inactivarse, o inactivarse parcialmente, obteniendo
patrones en Southern-blot difíciles de interpretar.
La PCR del triplete CGG puede resolver estos problemas, salvo en el caso de que
aparezca una sola banda en un feto hembra, que podría ser homocigota normal, o
mutada completa.
Así, en el diagnóstico prenatal hay que ser cautos, y es necesario utilizar también
las técnicas de Southern-blot e incluso de PCR de microsatélites cercanos.
En cualquier caso, en el diagnóstico prenatal no cabe duda de que, si lo primero
que se efectúa es la PCR del triplete CGG, de una forma rápida se habrán
diagnosticado más del 75% de los fetos: casi todos los varones (excepto los
mosaicos), y las mujeres heterocigotas, bien normales o premutadas.
Hay que hacer mención también a las cuatro regresiones encontradas: dos a partir
de varones (familia 16: un premutado de 115 repeticiones pasa a su hija un alelo de
88 repeticiones; familia 31: otro varón de 105 repeticiones pasa a su hija también
un alelo de 88 repeticiones) y dos a partir de mujeres.
Esta disminución del tamaño del triplete CGG es un fenómeno poco frecuente,
pero también descrito por otros autores y se han propuesto diversos mecanismos
para explicarlo, como la conversión génica, las recombinaciones anómalas o las
deleciones. Aunque Durán Martinez et al han encontrado estas disminuciones al
50% para varones y mujeres, en la bibliografía parecen más frecuentes las
transmisiones paternas con reducción que las maternas, lo que podría deberse a
una no expansión más que a una reducción, pues se ha descrito que los varones
pueden tener en sus espermatozoides alelos CGG más pequeños que en otras
células somáticas.
Por último, respecto al microsatélite DXS548, los resultados obtenidos con la PCR
han demostrado que constituye una buena ayuda diagnóstica: es sencillo de
estudiar; su amplificación no falla nunca, su visualización es muy clara y pueden
diferenciar perfectamente incluso aquellas mujeres heterocigotas cuyos alelos
difieren en una sola repetición.
Además, es un microsatélite muy informativo en la población: en las mujeres de las
50 familias estudiadas se ha calculado el porcentaje de heterocigosidad y se ha
encontrado un 71,42%, resultado similar al publicado inicialmente , pero superior
al de otras series.
En total, de las 50 familias, sólo 7 no fueron informativas (7/50 = 14%), por portar
todos los miembros de cada familia el mismo alelo.
Gracias a esta heterocigosidad pudo establecerse el diagnóstico prenatal en 1caso
de la familia 31: por Southern-blot la muestra de vellosidades coriales del feto (XX
por citogenética) daba una sola banda, lo cual podía deberse a un fallo de
metilación en una hembra normal o podía ser una niña con la mutación completa.
La PCR del triplete CGG no se encontraba en ese momento puesta a punto todavía
y, gracias a que el DXS548 resultó informativo pudo diagnosticarse el feto como
normal. Posteriormente, se supo que esta niña era heterocigota para el triplete
CGG (29/18), pero este caso sirve de ejemplo para aplicarlo también en casos de
homocigosidad.
De todas formas, teniendo los métodos directos de diagnóstico (Southern-blot y
PCR del triplete CGG), no hay que utilizar los métodos indirectos de forma
sistemática, sino como ayuda y con precaución, pues como se ha expuesto, se ha
encontrado un caso de recombinación con el locus FRAXA en la familia 19.
Este tipo de recombinaciones son muy infrecuentes, siendo así que en la mayoría
de artículos y revisiones sobre el tema se asegura que no hay recombinación.
Sin embargo, revisando de manera exhaustiva la bibliografía, se han hallado varios
casos descritos, lo que ratifica las recomendaciones de cautela
Habiendo comprendido la necesidad de preservar el cerebro, en forma
permanente, como una unidad funcional integrada al resto de los sistemas
biológicos, estaremos en condiciones de preocuparnos por estudiar las
predisposiciones genéticas o proteicas que nos ofrecen los proyectos Genoma
Humano y Proteómico.
Es por ello que para poder entender los conceptos básicos de la genética y de la
proteómica, que debemos comenzar por conocer las bases estructurales de los
procesos aminoacídicos y proteicos.
El ácido desoxirribonucleico es un polímero lineal de nucleótidos constituído por
un azúcar fosfato, la desoxirribosa, una base la timina y una forma de hebra o
hélice doble.
A su vez, el ácido ribonucleico también es un polímero lineal de nucleótidos,
constituído por un azúcar fosfato, la ribosa, una base el uracilo, y presenta una
forma de hebra sencilla.
La replicación del ácido desoxirribonucleico se origina a partir de una doble hélice
paterna de dicho ácido, que primero sufre una replicación simple, y luego el
producto de dicho proceso se replica dos veces, y cada uno de éstos moldes vuelve a
replicarse dos veces más, obteniéndose nuevos moldes que se replicarán otra vez en
dos productos finales, obteniéndose cuatro hélices hijas finales.
La transferencia del ácido desoxirribonucleico se origina en el núcleo donde dicho
ácido mediante sus sectores intrones y exones realiza la transcripción y la
maduración por corte, permitiendo de esta manera el empalme del ácido
ribonucleico, y mediante su forma mensajera produce la traducción de la proteína
que codificó el ácido desoxirribonucleico.
La información para la síntesis proteica comienza a partir de un patrón de
aminoácidos, que sufre un proceso de transcripción, obteniéndose un resultado que
vuelve a sufrir otra transcripción en presencia del ácido desoxirribonucleico,
resultado que por otro proceso de transcripción envía su mensaje al ácido
ribonucleico mensajero para permitir la formación de una cadena de ácido
mensajero en crecimiento.
A nivel ribosómico la síntesis comienza en el extremo cinco de inicio de la cadena
de aminoácidos, pasando la información al ácido mensajero, y constituyendo un
polipéptido en crecimiento.
Este proceso finaliza cuando se obtienen subunidades ribosómicas separadas y la
liberación de un polipéptido completo en el extremo tres aminoacídico.
La molécula precursora de ácido ribonucleico, a partir del nucleótido G, comienza
la secuencia del intrón, sufre un proceso intermedio transitorio, y luego, constituye
una molécula de ácido ribonucleico madura, presentando una secuencia de intrón
eliminada, luego de la incubación.
Respecto a la estructura química de los aminoácidos, podemos comenzar diciendo,
que su fórmula general está constituída por un átomo de carbono en posición alfa,
un grupo amino, un grupo carboxilo y una cadena lateral.
Habitualmente la cadena lateral es una, entre veinte posibles. A un ph de siete, el
grupo amino y el grupo carboxilo están ionizados y presentan carga eléctrica
opuesta.
Presentan la propiedad de la isomería óptica, ya que el átomo de carbono en
posición alfa es simétrico, por lo que existen dos isómeros especulares, o
estereoisómeros, denominados dextrógiro y levógiro. Las proteínas constan
exclusivamente de aminoácidos levógiros.
Habitualmente, los aminoácidos están unidos por un enlace amida denominado
enlace peptídico, donde los cuatro átomos que constituyen este enlace forman una
unidad plana rígida, no existiendo libertad alrededor del enlace carbononitrógeno.
Los enlaces peptídicos se hallan entre el extremo amino o N-terminal y el extremo
carboxilo o C-terminal, y los dos enlaces sencillos a cada lado de la unidad
peptídica rígida, tienen un alto grado de libertad de rotación.
Las proteínas son largos polímeros de aminoácidos unidos por enlaces peptídicos y
siempre se escriben con el extremo N-terminal hacia la izquierda.
Los aminoácidos comunes se clasifican según si sus cadenas laterales son, ácidas,
básicas, polares no cargadas o no polares.
Los veinte aminoácidos que constituyen las familias de aminoácidos se pueden
nombrar usando tres letras o una sola, como por ejemplo alanina=ala.
Los que presentan cadenas laterales ácidas son el ácido aspártico y el ácido
glutámico, siendo estos aminoácidos muy polares y casi siempre se hallan en la
superficie de las moléculas protéicas.
Los que presentan cadenas laterales básicas, son la lisina, la arginina y la histidina.
El grupo terminal de la cadena lateral de la arginina es muy básico, ya que su
carga positiva está estabilizada por resonancia, y los nitrógenos de la cadena
lateral de la histidina tienen una afinidad relativamente débil por el hidrógeno y
solo son parcialmente positivos a ph neutro.
Los de cadenas laterales polares no cargadas son la aspargina y la glutamina, en
los cuales aunque la amida N no está cargada, a un ph neutro, es polar.
También pertenecen a este grupo la serina, la treonina y la tirosina en los cuales el
grupo oxidrilo es polar.
Estos aminoácidos cuyas cadenas laterales polares no están cargadas son
relativamente hidrofílicos y normalmente se sitúan en el exterior de las proteínas.
Los aminoácidos de cadena lateral no polar son la glicina, la alanina, la valina, la
leucina, la isoleucina, la prolina, que en realidad es un aminoácido, la fenilalanina,
la metionina, el triptofano y la cisteína.
Las cisteínas apareadas permiten que se formen enlaces disulfuro en las proteínas.
Las cadenas laterales de aminoácidos no polares tienden a agregarse en el interior
de las proteínas y son hidrofóbicas.
En la célula, en donde el ph es cercano a siete, los aminoácidos se encuentran en
forma ionizada, sin embargo, al ser incorporados a una cadena polipeptídica, las
cargas de los grupos amino y carboxilo del aminoácido libre desaparecen.
Cada aminoácido está unido al siguiente mediante un enlace covalente que recibe
el nombre de enlace peptídico, por lo cual las proteínas se denominan, a veces,
polipéptidos.
Los aminoácidos son las subunidades de las proteínas, y son químicamente
variados, pero todos ellos contienen un grupo de ácido carboxílico y un grupo
amino, ambos unidos al mismo átomo de carbono.
Se utilizan como subunidades en la síntesis de proteínas, que son largos polímeros
lineales de aminoácidos, unidos cabeza con cola mediante un enlace peptídico entre
el grupo carboxílico de un aminoácido y el grupo amino del aminoácido siguiente.
Aunque existen muchos aminoácidos posibles, en las proteínas solo hay veinte
aminoácidos comunes, cada uno de ellos con una cadena lateral diferente unida al
átomo de carbono en posición alfa.
Estos mismos veinte aminoácidos se presentan una y otra vez en todas las
proteínas, incluídas las producidas por las bacterias, las plantas y los animales.
Aunque la selección de estos veinte aminoácidos probablemente sea un ejemplo de
un accidente evolutivo, la versatilidad química que proporcionan, es de una
importancia vital.
Por ejemplo, cinco de los veinte aminoácidos presentan cadenas laterales que
pueden transportar una carga, mientras que los otros no están cargados pero son
reactivos de formas diferentes.
Las propiedades de las cadenas laterales de los aminoácidos determinan las
propiedades de las proteínas y constituyen la base de las distintas y sofisticadas
funciones desempeñadas por ellas.
Las cargas de las cadenas laterales de los aminoácidos depende del ph, ya que en
solución acuosa los ácidos carboxílicos pierden fácilmente un hidrógeno, formando
un ión de carga negativa, que se nombra bajo el sufijo “ato”, como por ejemplo
aspartato o glutamato.
Con las aminas se produce una situación parecida, ya que en solución acuosa
toman hidrógeno formando un ión de carga positiva, que no recibe ningún
nombre especial.
Estas reacciones son rápidamente reversibles, y la cantidad presente de las dos
formas, con carga y sin carga, depende del ph de la solución.
A un ph elevado, los ácidos carboxílicos tienden a estar cargados y las aminas
tienden a no presentar carga, mientras que a un ph bajo sucede todo lo contrario,
los ácidos carboxílicos carecen de carga y las aminas están cargadas.
El ph en el que están cargados exactamente la mitad de los residuos de ácido
carboxílico o amina, recibe el nombre de pk del aminoácido en cuestión.
En la célula, el ph es próximo a siete, y casi todos los ácidos carboxílicos y las
aminas se encuentran en forma cargada.
Las moléculas alimenticias son degradadas en tres etapas, para producir adenosin
trifosfórico. Las proteínas, los lípidos y los polisacáridos, que constituyen la mayor
parte de los alimentos que comemos, han de ser degradados a moléculas menores
antes de que nuestras células puedan utilizarlos.
Se puede considerar que la degradación enzimática, o catabolismo, de estas
moléculas ocurre en tres etapas.
En esta serie de reacciones intervienen los aminoácidos, y termina en la producción
de adenosin trifosfórico, que luego es utilizado para impulsar reacciones de
biosíntesis y otros procesos celulares, que requieren energía.
En la primera etapa se produce la transformación de las grandes moléculas en
subunidades simples, así los alimentos se desdoblan en proteínas y éstas en
aminoácidos.
En la segunda etapa se produce la degradación de las unidades simples hacia acetil
coenzima A, acompañada de la producción de una cantidad limitada de adenosin
trifosfórico y de nicotinamida adenina dehidrogenasa, así es como los aminoácidos
participan en la producción de piruvato y acetil coenzima A.
En la tercer etapa se produce una oxidación completa de la acetil coenzima A hasta
agua y dióxido de carbono, acompañada de la producción de una gran cantidad de
adenosin trifosfórico y nicotinamida adenina dehidrogenasa, participando los
aminoácidos en el ciclo del ácido cítrico, dando como resultado productos
residuales como el NH2.
Los aminoácidos junto con los nucleótidos, a su vez, forman parte del ciclo del
nitrógeno.
El nitrógeno y el azufre son constituyentes de las proteínas y de los ácidos
nucleicos, los cuales son las dos clases de macromoléculas más importantes en las
células y constituyen apeoximadamente las dos terceras partes de su peso seco.
Los átomos de nitrógeno y azufre pasan desde un compuesto hasta otro, entre los
organismos y su ambiente a traves de una serie de ciclos reversibles.
Aunque el nitrógeno molecular es abundante en la atmósfera terrestre, en forma
de gas es no reactivo químicamente.
Unicamente algunas especies vivientes son capaces de incorporarlo a moléculas
orgánicas, proceso denominado fijación del nitrógeno.
La fijación del nitrógeno ocurre en ciertos microorganismos y en algunos procesos
geofísicos, como por ejemplo, en la descarga de un rayo.
Es esencial para toda la biosfera, pues sin esta fijación no existiría la vida en el
planeta.
Pero unicamente una pequeña parte de los compuestos nitrogenados de los
organismos actuales representa productos frescos de fijación del nitrógeno
atmosférico.
La mayor parte del nitrógeno orgánico ha estado en circulación durante mucho
tiempo, pasando de un organismo vivo a otro.
Por consiguiente, se puede decir que las reacciones de fijación del nitrógeno
realizan la función de mantener llena al máximo la reserva total de nitrógeno.
Los vertebrados reciben prácticamente todo su nitrógeno a través de la ingesta de
proteínas y de ácidos nucleicos.
En el cuerpo estas macromoléculas se descomponen en sus componentes,
aminoácidos y nucleótidos, los cuales luego son repolimerizados generando nuevas
proteínas y ácidos nucleicos o son utilizados para sintetizar otras moléculas.
Aproximadamente, la mitad de los veinte aminoácidos existentes en las proteínas
son aminoácidos esenciales, a saber: treonina, metionina, lisina, valina, leucina,
isoleucina, histidina, fenilalanina, triptofano y arginina.
Estos aminoácidos no pueden ser sintetizados por las células humanas, y por lo
tanto, deben ser suministrados en la dieta.
Los otros aminoácidos sí pueden ser sintetizados utilizando una enorme diversidad
de materiales, incluyendo intermediarios del ciclo del ácido cítrico.
Los aminoácidos esenciales son producidos en otros organismos, generalmente a
través de rutas largas y energéticamente costosas, que en el transcurso de la
evolución de los vertebrados se han ido perdiendo.
Los nucleótidos necesarios para producir ácido ribonucleico y ácido
desoxiribonucleico pueden ser sintetizados utilizando vías biosintéticas
especializadas, no existiendo nucleótidos esenciales, que deban ser proporcionados
por la dieta.
Todos los nitrógenos de las bases púricas y pirimidínicas, y también algunos de los
carbonos, derivan de los abundantes aminoácidos como la glutamina, el ácido
aspártico y la glicina, mientras que los azúcares ribosa y desoxiribosa derivan de la
glucosa.
Los aminoácidos que no son utilizados en procesos de biosíntesis pueden ser
oxidados generando energía metabólica.
Muchos de sus átomos de carbono y de hidrógeno formarán dióxido de carbono y
agua, mientras que sus átomos de nitrógeno serán transportados a través de varias
formas y aparecerán como úrea, que es excretada.
Cada aminoácido es procesado de forma diferente y existe una constelación entera
de reacciones enzimáticas para su catabolismo.
Las vías metabólicas están reguladas a través de cambios de la actividad
enzimática.
La concentración de las diversas moléculas pequeñas de una célula están
amortiguadas frente a cambios importantes mediante un proceso conocido como
regulación por retroalimentación, feedback, que adapta el flujo de metabolitos a
través de una vía determinada mediante un aumento o una disminución temporal
de la actividad de enzimasw cruciales.
Por ejemplo, la enzima inicial de una serie de reacciones suele estar inhibida por
retroalimentación negativa del producto final, quedando automáticamente
anulada la entrada de más precursores a la vía.
Cuando las vías se ramifican o se cruzan, cosa que sucede a menudo, generalmente
existen varios puntos de control mediante diferentes productos finales.
La complejidad de estos procesos de control por retroalimentación queda ilustrada
en la situación de regulación enzimática de los aminoácidos y las proteínas y sus
vías metabólicas relacionadas.
La regulación por retroalimentación puede actuar casi instantáneamente y es
reversible, además, un producto final dado puede evitar enzimas conductoras de
otras vías e inhibir enzimas que producen su propia síntesis.
Se conoce bien la base molecular de este tipo de control debido a que su estudio
requiere conocimientos determinados sobre la estructura de las proteínas y
aminoácidos.
Los ángulos de enlace de una cadena polipeptídica presentan limitaciones estéricas
y conformacionales.
Cada aminoácido contribuye con tres enlaces a su cadena polipeptídica, para
lograr el producto final.
El enlace peptídico es plano y no permite rotación, por el contrario, se puede
producir rotación sobre el enlace carbono-alfa-carbono, denominándose a éste
ángulo de rotación “psi”, y sobre el enlace nitrógeno-carbono-alfa, llamando a éste
ángulo de rotación “phi”.
La conformación de los átomos principales de una cadena protéica viene
determinada por un par de ángulos psi y phi para cada aminoácido, debido a las
colisiones estéricas entre los aminoácidos, la mayoría de los pares de ángulos psi y
phi no tienen lugar.
La secuencia de nucleótidos de un gen determina la secuencia de aminoácidos de
una proteína.
El ácido desoxiribonucleico es relativamente inerte químicamente, la información
que contiene se expresa indirectamente a través de otras moléculas.
El ácido desoxiribonucleico dirige la síntesis de ácido ribonucleico específico y de
moléculas de proteína, que a su vez, determinan las propiedades físicas y químicas
de la célula.
Aproximadamente al mismo tiempo en que los biofísicos analizan la estructura
tridimensional del ácido desoxiribonucleico, por difracción de rayos x, los
bioquímicos estudiaban intensamente la estructura química de las proteínas.
Se sabía ya que las proteínas son cadenas de aminoácidos unidos por enlaces
peptídicos secuenciales, pero todavía no se conocía con certeza que cada tipo de
proteínas consiste en una secuencia característica de aminoácidos, pero a
principios de los años cincuenta, cuando se llegó a conocer la secuencia de la
pequeña proteína insulina, se descubrió que cada tipo de proteína consiste en una
secuencia de aminoácidos típica.
Al igual que el conocimiento de la estructura del ácido desoxiribonucleico ejerció
una influencia crucial sobre la composición de la base molecular de la genética y de
la herencia, la determinación de la secuencia de la insulina constituyó la clave para
comprender la estructura y la función de las proteínas.
Si la insulina tenía una secuencia definida, genéticamente determinada, lo más
probable era que también la tuvieran las demás proteínas.
Además, parecía razonable suponer que las propiedades de una proteína
dependerían del orden exacto en el que se hallaran dispuestos sus aminoácidos
constituyentes.
Tanto el ácido desoxiribonucleico como las proteínas, están compuestos por una
secuencia lineal de subunidades, y el análisis bioquímico de las proteínas
producidas por genes mutantes demostró que las dos secuencias son colineales, es
decir, los nucleótidos del ácido desoxiribonucleico están dispuestos en un orden
que corresponde al orden de los aminoácidos dentro de las proteínas que
especifican.
Resultó evidente que la secuencia del ácido desoxiribonucleico contiene una
especificación codificada de la secuencia protéica.
La pregunta central de la biología molecular pasó entonces a ser, como una célula
traduce una secuencia de nucleótidos del ácido ribonucleico a una secuencia de
aminoácidos de una proteína.
Porciones de la secuencia de ácido desoxiribonucleico se copian en moléculas de
ácido ribonucleico, para guiar la síntesis de proteínas.
La síntesis de una proteína implica copiar regiones específicas del ácido
desoxiribonucleico, los genes, en otro tipo de polinucleótido química y
funcionalmente diferente, conocido como ácido ribonucleico.
Al igual que el ácido desoxiribonucleico, el ácido ribonucleico está compuesto por
una secuencia lineal de nucleótidos, pero presenta dos pequeñas diferencias
químicas respecto del ácido desoxiribonucleico, tales como el esqueleto de azúcar
fosfato que contiene ribosa en lugar de desoxiribosa, y la base timina que está
sustituída por el uracilo, una base muy estrechamente relacionada, que también se
aparea con adenina.
El ácido ribonucleico contiene toda la información de la secuencia de ácido
desoxiribonucleico de la que ha sido copiado, y mantiene las propiedades del ácido
desoxiribonucleico de apareamiento de bases.
Las moléculas de ácido ribonucleico se sintetizan a través de un proceso conocido
como transcripción del ácido desoxiribonucleico, que en muchos aspectos se parece
al de la replicación del ácido desoxiribonucleico, ya que una de las dos hebras del
ácido desoxiribonucleico actúa como patrón sobre el que se examinan las
posibilidades de apareamiento de bases en los ribonucleótidos.
Cuando se consigue un buen ajuste con el ácido desoxiribonucleico patrón, el
ribonucleótido es incorporado como una unidad ligada covalentemente.
De esta forma, la cadena de ácido ribonucleico que está creciendo lo hace
nuclaótido a nucleótido.
La transcripción del ácido desoxiribonucleico se diferencia de la replicación del
mismo en varios puntos importantes.
Por ejemplo, el ácido ribonucleico producido no permanece asociado al ácido
desoxiribonucleico.
Inmediatamente detrás de la región en la que se añaden los ribonucleótidos, la
hélice original del ácido desoxiribonucleico se forma de nuevo y la molécula de
ácido ribonucleico se separa.
Por consiguiente, las moléculas de ácido ribonucleico presentan una sola hebra,
además de ser relativamente cortas en comparación con las del ácido
desoxiribonucleico, ya que son copiadas a partir de una región limitada de ácido
desoxiribonucleico, suficiente para producir una o varias proteínas.
La transferencia de información desde el ácido desoxiribonucleico hasta la
proteína tiene lugar a través de un intermediario de ácido ribonucleico
denominado mensajero.
En las células procariotas el proceso es más simple que en las células eucariotas, ya
que en éstas últimas las regiones codificantes de ácido desoxiribonucleico, situadas
en los exones, están separadas por regiones no codificantes, llamadas intrones.
estos intrones pueden eliminarse a través de una reacción, catalizadas por enzimas
de maduración por corte y empalme, denominada splicing del ácido ribonucleico,
formando así una molécula de ácido ribonucleico mensajero.
A los transcriptos de ácido ribonucleico que dirigen la síntesis de moléculas de
proteínas, se las llama moléculas de ácido ribonucleico mensajero.
Otros transcriptos de ácido ribonucleico actúan como ácido ribonucleico de
transferencia, o bien forman los componentes del ácido ribonucleico ribosómico, o
bien, partículas ribonucleoprotéicas más pequeñas.
La cantidad de ácido ribonucleico sintetizado a partir de una región determinada
de ácido desoxiribonucleico, está controlada por proteínas reguladoras de la
actividad génica, que se unen a lugares específicos del ácido desoxiribonucleico
cerca de las secuencias codificantes de un gen.
En cualquier célula y en cualquier momento dado, algunos genes se están
utilizando para sintetizar ácido ribonucleico en grandes cantidades mientras que
en otros genes no se transcriben en absoluto.
En cada generación celular, a partir de un gen activo pueden sintetizarse
centenares de transcriptos de ácido ribonucleico a partir del mismo segmento de
ácido desoxiribonucleico.
Cada molécula de ácido ribonucleico mensajero puede ser traducida dando lugar a
muchos centenares de copias de una cadena polipeptídica, por lo que la
información contenida en una pequeña región de ácido desoxiribonucleico puede
dirigir la síntesis de millones de copias de una proteína determinada.
La proteína fibroína, por ejemplo, es el componente mayoritario de la seda, ya que
en cada célula de la glándula de la seda, un solo gen de fibroína genera diez a la
cuarta copias de ácido ribonucleico, cada una de las cuales dirige la síntesis de diez
a la quinta moléculas de fobroína, produciéndose un total de diez a la novena
moléculas de fibroína en solo cuatro días.
Las moléculas de ácido ribonucleico de eucariotas son cortadas y recombinadas,
eliminándose secuencias intrón.
En las células bacterianas la mayoría de las proteínas están codificadas por una
única secuencia de ácido desoxiribonucleico larga e ininterrumpida, que se copia
sin ninguna alteración o modificación previa, produciendo una molécula de ácido
ribonucleico mensajero.
En el año setenta y siete los biólogos moleculares quedaron asombrados ante el
descubrimiento de que la mayoría de los genes eucariotas presentan sus secuencias
codificantes, llamadas exones, interrumpidas por secuencias no codificantes,
llamadas intrones.
Para producir una proteína, primero se transcribe todo el gen, incluyendo tanto
sus intrones como sus exones y generando una molécula de ácido ribonucleico
mensajero, muy larga, denominándose éste proceso como el transcripto primario.
Antes de que esta molécula de ácido ribonucleico abandone el núcleo, un complejo
de enzimas procesadoras de ácido ribonucleico, elimina todas las secuencias de
intrones, produciendo así una molécula de ácido ribonucleico mucho más corta.
Después de que esta maduración del ácido ribonucleico, llamada maduración por
corte y empalme del ácido ribonucleico, o splicing del ácido ribonucleico, haya
concluído, la molécula de ácido ribonucleico se desplaza hacia el citoplasma
constituyendo ahora una molécula de ácido ribonucleico mensajero que dirige la
síntesis de una molécula de una proteína determinada.
Este sistema de transferencia de información en eucariotas, aparentemente
complicado y antieconómico, se ha desarrollado probablemente, debido a que
supone que la síntesis de proteína es mucho más versátil.
El transcripto primario de ácido ribonucleico de algunos genes, por ejemplo, puede
madurar por corte y empalme de diferentes formas, produciendo diferentes ácidos
ribonucleicos mensajeros, dependiendo del tipo de célula y del estadío de
desarrollo.
Esto permite sintetizar diferentes tipos de proteínas a partir del mismo gen, y
además, como la presencia de numerosos intrones facilita los procesos de
recombinación genética entre exones, probablemente este tipo de disposición
genética ha sido extraordinariamente importante en los albores de la historia de la
evolución de los genes, acelerando los procesos, por medio de los cuales, los
organismos desarrollan nuevas proteínas a partir de partes de otras ya existentes,
en lugar de tener que desarrollar completamente, nuevas secuencias.
Las secuencias de nucleótidos de ácido ribonucleico mensajero son leídas en grupos
de tres y traducidas a aminoácidos.
Las reglas a traves de las que se traduce la secuencia nucleotídica a secuencia de
aminoácidos de una proteína, el denominado código genético, fueron descifradas a
principio de los años sesenta.
Se demostró que la secuencia de nucleótidos de la molécula de ácido ribonucleico
mensajero que actúa como intermediario, era leída en orden consecutivo, en
grupos de tres.
Cada triplete de nucleótidos, denominado codón, determina un aminoácido, y
puesto que el ácido ribonucleico es un polímero lineal de cuatro nucleótidos
diferentes, existen cuatro a la tercera, o sea, sesenta y cuatro tripletes de codón
posibles, recordando que lo importante es la secuencia de nucleótidos de un
triplete.
Habitualmente en las proteínas, tan solo se encuentran veinte aminoácidos
diferentes, de manera que la mayoría de aminoácidos deben ser especificados por
varios codones, es decir, el código genético, es degenerado.
El código ha sido altamente conservado durante la evolución, con pocas
excepciones, ya que es igual en organismos tan diversos como las bacterias, las
plantas y el hombre.
En principio, cada secuencia de ácido ribonucleico puede ser leída siguiendo una
de las tres posibles pautas de lectura diferente que pueden darse según el lugar en
que empiece el proceso de decodificación.
En casi todos los casos unicamente una de estas pautas de lectura producirá una
proteína funcional.
Puesto que no existen signos de puntuación, salvo al principio y al final del
mensaje, de ácido ribonucleico, la pauta de lectura se establece en el inicio del
proceso de traducción y se mantiene a partir de entonces.
Las moléculas de ácido ribonucleico de transferencia emparejan los aminoácidos
con los grupos nucleótidos.
Los codones de una molécula de ácido ribonucleico mensajero no reconocen
directamente los aminoácidos que especifican, como hacen las enzimas con sus
substratos.
La traducción de un ácido ribonucleico mensajero a proteína depende de una
molécula adaptadora que reconoce un aminoácido y un grupo de tres nucleótidos.
Estos adaptadores son un grupo de pequeñas moléculas de ácido ribonucleico
conocidas como ácido ribonucleico de transferencia, cada una de las cuales tiene
una longitud de unos ochenta nucleótidos.
Una molécula de ácido ribonucleico de transferencia presenta una conformación
tridimensional plegada, que se mantiene en parte por interacciones no covalentes
de apareamientos de bases como las que mantienen unidas las dos hebras de la
hélice de ácido desoxiribonucleico.
Sin embargo, en la molécula de ácido ribonucleico de transferencia, que es de una
sola hebra, los pares de bases complementarios se forman entre residuos de
nucleótidos de la misma cadena, la cual hace que la molécula de ácido ribonucleico
de transferencia se pliegue de una forma característica que es importante para su
función de adaptador.
Cuatro cortos segmentos de la molécula presentan una estructura en doble hélice,
dando lugar a una molécula que parece un cruce en trébol en dos dimensiones.
Este cruce en trébol está más plegado formando una conformación en forma de L
que se mantiene por interacciones de enlace de hidrógeno más complejas.
En cada extremo de la L existen dos grupos de residuos de nucleótidos
desapareados, que son especialmente importantes para la función de la molécula
de ácido ribonucleico de transferencia en la síntesis de proteínas, entonces uno de
los grupos forma el anticodón, cuyas bases pueden aparearse con las de un triplete
complementario de una molécula de ácido ribonucleico mensajero, formando el
codón, mientras que la secuencia citosina-citosina-adenina del extremo tres prima,
de la molécula de ácido ribonucleico de transferencia está unido de forma
covalente a una secuencia de aminoácidos.
El mensaje de ácido ribonucleico mensajero se lee de un extremo al otro por medio
de un ribosoma y el proceso de reconocimiento de los codones, que transfiere la
información genética del ácido ribonucleico mensajero por medio del ácido
ribonucleico de transferencia a la proteína, depende de las interacciones entre
pares de bases del mismo tipo de las que median la transferencia de información
genética del ácido desoxiribonucleico al ácido desoxiribonucleico y del ácido
desoxiribonucleico al ácido ribonucleico.
Sin embargo, la mecánica de ordenación de todas las moléculas de ácido
ribonucleico de transferencia sobre el ácido ribonucleico mensajero es complicada
y requiere de la presencia de un ribosoma, que es un complejo de más de cincuenta
proteínas diferentes, asociadas a varias moléculas de ácido ribonucleico
estructural, denominado ácido ribonucleico ribosomal.
Cada ribosoma es una gran máquina sintetizadora de proteínas en la que las
moléculas de ácido ribonucleico de transferencia se colocan por sí mismas para
leer el mensaje genético codificado, en la secuencia de las moléculas de ácido
ribonucleico mensajero.
El ribosoma encuentra primero un punto específico de inicio en la molécula de
ácido ribonucleico mensajero, que establece la pauta de lectura y determina el
extremo amino terminal de la proteína.
Luego a medida que el ribosoma se desplaza a lo largo de la molécula de ácido
ribonucleico mensajero, va traduciendo, codón a codón, la secuencia de nucleótidos
a secuencia de aminoácidos, utilizando moléculas de ácido ribonucleico de
transferencia. para añadir aminoácidos al extremo por el que la cadena
polipeptídica está creciendo.
Cuando un ribosoma llega al final del mensaje, tanto él, como el extremo carboxilo
terminal de la proteína recién sintetizada, se liberan del extremo tres prima, de la
molécula de ácido ribonucleico mensajero, y quedan libres en el citoplasma.
Los ribosomas actúan con una eficiencia notable, ya que en un segundo, un solo
ribosoma bacteriano añade aproximadamente unos veinte aminoácidos a una
cadena polipeptídica en formación.
Algunas moléculas de ácido ribonucleico actúan como catalizadores.
Tradicionalmente se ha considerado que las moléculas de ácido ribonucleico son
simples cadenas de nucleótidos, con una química relativamente poco interesante.
En el año ochenta y uno esta concepción quedó destrozada por el descubrimiento
de una molécula de ácido ribonucleico con actividad catalítica, con un tipo de
reactividad química tan sofisticada como la que los bioquímicos habían asociado
exclusivamente a las proteínas.
Las moléculas de ácido ribonucleico ribosomal de los protozoos ciliados se
sintetizan inicialmente como un largo precursor, a partir del cual se sintetiza uno
de los ácidos ribonucleicos ribosomales por una reacción de corte y empalme, o
splicing del ácido ribonucleico.
La sorpresa surgió ante el descubrimiento de que esta reacción de corte y empalme
podía desarrollarse in vitro en ausencia de proteínas.
Por consiguiente, se demostró que la secuencia intrón presenta una actividad
catalítica, semejante a la de una enzima que lleva a cabo la reacción de dos etapas
de una molécula de ácido ribonucleico automadurativa.
A continuación, se sintetizó en un tubo de ensayo la secuencia de cuatrocientos
nucleótidos de longitud del intrón y se comprobó que era capaz de plegarse
formando una compleja superficie y podía actuar como una enzima en reacciones
con otras moléculas de ácido ribonucleico.
Puede, por ejemplo, juntar dos substratos determinados, un nucleótido de guanina
y una cadena de ácido ribonucleico, y catalizar su unión covalente cortando la
cadena de ácido ribonucleico en un lugar específico.
En esta reacción tipo, la propia secuencia intrón actúa de forma repetitiva
cortando numerosas cadenas de ácido ribonucleico.
A pesar de que la maduración del ácido ribonucleico por corte y empalme se
realiza habitualmente por sistemas que no son autocatalíticos, en diferentes tipos
de células, incluyendo hongos y bacterias, se han descripto ácidos ribonucleicos
automadurativos con secuencias intrón relacionadas con la de los protozoos
ciliados.
Este hecho sugiere que éstas secuencias de ácido ribonucleico podrían haber
aparecido antes de que las líneas evolutivas de las células procariotas divergieran,
hace mil millones y medio de años.
recientemente se han descubierto algunas otras familias de ácido ribonucleico
catalíticos.
Por ejemplo, la mayoría de los ácidos ribonucleicos de transferencia se sintetizan
inicialmente como ácido ribonucleico precursor más largo, y se ha descripto una
molécula de ácido ribonucleico que juega el papel catalítico principal en un
complejo ácido ribonucleico-proteína que reconoce estos precursores y los corta en
lugares específicos.
Se conoce también una secuencia catalítica de ácido ribonucleico que desempeña
una función importante en el ciclo vital de numerosos viroides de plantas.
Todavía es más destacable, que ahora se sospecha que los ribosomas ejercen su
función principalmente por catálisis basadas en moléculas de ácido ribonucleico.,
de forma que las proteínas del ribosoma jugarían un papel de apoyo de los ácidos
ribonucleicos ribosomales, que constituyen más de la mitad de la masa del
ribosoma.
El ácido ribonucleico ribosomal largo, por ejemplo, tiene una actividad peptidil
transferasa que puede catalizar la formación de nuevos enlaces peptídicos.
El ejemplo del ácido ribonucleico de transferencia indica que las moléculas de
ácido ribonucleico pueden plegarse de forma altamente específica.
Como ejemplo se demuestra la estructura tridimensional propuesta para el núcleo
de la secuencia intrón automadurativa de los protozoos ciliados.
Interacciones entre diferentes zonas de ésta molécula de ácido ribonucleico de
transferencia, análogas a los poco habituales enlaces de hidrógeno en moléculas de
ácido ribonucleico de transferencia, son responsables de plegados posteriores que
generan una compleja superficie tridimensional con actividad catalítica.
Una yuxtaposición de átomos poco frecuentes, puede estirar enlaces covalentes y
por lo tanto, conseguir que determinados átomos de la cadena plegada de ácido
ribonucleico, sean extraordinariamente reactivos.
El descubrimiento de las moléculas de ácido ribonucleico con actividad catalítica
ha cambiado profundamente la visión de cómo aparecieron las primeras células.
El proceso que permite establecer similitudes entre las progenies y sus padres ha
sido denominado proceso de herencia y la ciencia que se dedica a su estudio es la
Genética.
Cuando éstos mismos principios se aplican a las funciones del sistema nervioso
central y al estudio del orígen de las enfermedades que modifican las conductas
humanas, nos encontramos frente a la genética aplicada a la psiquiatría.
La herencia y sus mecanismos de transmisión de la información se rigen por
determinados parámetros y leyes, los cuales han constituído una verdadera teoría
en materia genética, la cual ha sido denominada transmisión Mendeliana.
Todo aquello que constituye las características exteriores de un ser viviente, se
denomina genotipo y se origina de la relación directa entre éste ser y su medio
ambiente.
La transmisión de unidades de células reproductoras establece la primera norma a
tener en cuenta para entender la transmisión de la información.
Si consideramos al gen como una unidad, podemos decir que ellos constituyen la
unidad de la vida y son los responsables del establecimiento y transmisión de los
datos necesarios para estructurar el genotipo.
Basándonos en la teoría de la segregación independiente podemos concluír
diciendo que el resultado del cruzamiento de dos genotipos originarán una primera
generación con las características puras del primer genotipo y una segunada
generación con características de ambos genotipos en forma proporcional.
La primera generación es heterocigota, pues posee los dos genes característicos
pero con uno como dominante y el otro como recesivo.
O sea que los factores determinantes de una característica genotípica se
encuentran apareados y solo se separan para originar herencia al azar.
La teoría de la recombinación independiente plantea la caracterización del
genotipo en base a la transmisión de dos caracteres en forma independiente
ignorando cada uno la existencia del otro.
En la primera generación puede haber características diferentes de los padres por
ausencia total de dominancia.
Esto se debe a que una copia del gen no es capaz de fabricar la cantidad de enzima
suficiente para reproducir alguna característica, por ello solo encontramos
dominancia completa cuando una copia de un gen es tan eficaz como si fueran dos,
sobre todo a nivel de la fabricación de las enzimas necesarias para reproducir las
características de los genotipos en cruzamiento.
Los autosomas constituyen veintidos pares de cromosomas en los cuales los genes
están en pares, presentando un estricto orden y respondiendo uno a las
características paternas y el otro a las maternas.
Las formas alternantes de los genes constituyen los alelos, que se denominarán
normales cuando provienen de transmisiones comunes o salvajes cuando se
encuentran mutados por procesos de deleción, inserción, inversión o traslación.
Cuando los pares de genes son idénticos estamos frente a un homocigota para ese
locus pero si son distintos estamos frente a un heterocigota para ese locus.
Un progenitor normal, pero heterocigota para un gen salvaje o anormal de
carácter dominante, transmitirá a la descendencia el carácter anormal en la
proporción del cincuenta por ciento. O sea la mitad de los hijos sanos y la mitad de
los hijos enfermos.
Si se unen dos heterocigotas, tres hijos serán anormales y sólo uno será homocigota
normal.
La teoría de la penetrancia incompleta plantea la transmisión de un determinado
gen que se manifiesta con un genotipo determinado en la herencia dominante.
En la herencia éste gen salta una generación y la aparición de sus características es
inferior a la esperada.
La teoría de la expresividad variable se refiere también a la herencia dominante,
ya que el gen se manifiesta en todos los heterocigotas pero manifestándose en
forma totalmente variable.
Si ambos progenitores son heterocigotas pero portadores sanos de una
enfermedad, la misma se manifestará en uno de cada cuatro hijos, uno será
totalmente sano y los otros dos normales pero portadores de la enfermedad, por
presentar transmisión genética autosómica recesiva.
La teoría de la lionización nos habla de la inactivación de un gen localizado en la
punta del brazo corto del cromosoma X, en el complemento cromosómico de una
mujer.
De ésta manera ninguno de los hijos de un varón enfermo presentará la
enfermedad ni será portadora de ella, en las enfermedades recesivas ligadas al
cromosoma X, siempre que la madre no sea portadora, pero sí serán enfermas
todas las hijas.
Si la portadora de la enfermedad es la mujer, entonces, la mitad de las mujeres
serán portadoras, la mitad de los hijos varones serán normales y el resto serán
sanos.
Cuando la herencia ligada al cromosoma X es dominante, el rasgo se manifiesta en
todos los varones homocigotas y en las mujeres heterocigotas. De esta manera
todas las hijas de un varón enfermo serán enfermas y todos los hijos varones serán
sanos.
La teoría de los genes modificadores expresa el conocimiento de la existencia de
genes capaces de influenciar en forma grupal la expresión de un determinado gen.
Cuando actúan sobre la expresividad de un determinado gen éstos genes
influenciadores se denominan genes modificadores.
Cuando actúan suprimiendo la penetrancia de un gen éstos genes que actúan
grupalmente se llaman genes epistáticos.
La teoría de la transmisión codominante plantea la herencia a partir de que ambos
alelos de un par se encuentran totalmente expresados en individuos heterocigotas.
En muchos de éstos rasgos se presentan polimorfismos que resultan sumamente
útiles para estudios de ligamientos.
La teoría de la herencia multifactorial describe enfermedades que no son
producidas por transmisión Mendeliana en cuanto a las mutaciones genéticas sino
que responden a tipos de transmisión contínuas o discontínuas determinando los
rasgos por medio de la participación de varios genes en determinados locus con
efectos aditivos sumatorios y en combinación con los factores ambientales.
Ahora bien, si consideramos las bases químicas, proteicas y biológicas de la
transmisión genética y del desarrollo, debemos comenzar conociendo que todo lo
que es información genética se encuentra almacenada en un polímero de alto peso
molecular denominado ácido desoxirribonucleico.
Todos, o la mayoría de los cambios genéticos producidos en los seres vivos son
inducidos por ácidos nucleicos, componentes esenciales del material que se hereda.
Se han descripto dos tipos de ácidos nucleicos: el desoxirribonucleico y el
ribonucleico los cuales presentan una misma esencia constituída por sustancias
esenciales para la vida y que son los nucleótidos.
Estos nucleótidos forman la estructura de los ácidos nucleicos, transportan la
información genética, almacenan, ceden y trasladan energía en todos los procesos
metabólicos, mueven electrones y actúan como coenzimas cooperando con el
trabajo enzimático, donde el mismo se requiera, son intermediarios de
macromoléculas, son mensajeros intracelulares, intermedian acciones metabólicas,
son dadores de grupos sulfato activándolos y son dadores de grupos metilos a
partir de la sulfo adenosil metionina.
Los nucleótidos presentan una estructura compleja, formada por combinaciones
de bases nitrogenadas, glúcidos y ácido fosfórico.
Las bases nitrogenadas presentan la particularidad de captar protones, pueden ser
pirimídicas, tales como la citosina, la timina y el uracilo, o bien púricas, tales como
la adenina y la guanina.
El ácido desoxirribonucleico almacena y transmite la información genética, está
formado por una doble hélice dextrógira, uniendo las dos cadenas por medio de
sus bases estableciendo puentes de hidrógeno como resultado de éstas uniones
purina-pirimidina.
Las uniones respetan una determinada geometría y disposición en sus uniones
básicas, obligando a la adenina a aparearse con la timina y a la citosina con la
guanina, determinando tipos de uniones complementarias.
Al realizarse la transmisión genética, el núcleo se divide y las dos hélices se
reparten sirviendo como molde para la copia de la otra que se va a establecer en
complementaria de la primera. La teoría semiconservativa establece ésta
duplicación de las hélices de ácido desorribonucleico, otorgando como resultado de
la duplicación, dos cadenas viejas y dos cadenas complementarias de nucleótidos.
La estructura del ácido desoxirribonucleico es sumamente compleja y está
representada por secuencias y números de bases, puentes de hidrógeno e
interacciones hidrofóbicas entre las bases, plegamiento de las hélices sobre sí
mismas y relaciones entre los ácidos de distintos cromosomas.
El ácido ribonucleico presenta en su estructura dos formas estables y una
inestable. Las formas estables son el ácido ribonucleico ribosomal y el de
transferencia, y la forma inestable corresponde al ácido ribonucleico mensajero.
Las bases que constituyen al ácido ribonucleico mensajero son: adenina, guanina,
uracilo y citosina.
Se sintetiza en el núcleo a partir del patrón de ácido desoxirribonucleico, gracias a
la actividad de la enzima ribonucleico polimerasa por medio de un proceso de
transcripción.
Luego por procesos de maduración y acortamiento sale al exterior del núcleo
recorriendo el citoplasma e introduciéndose en los ribosomas donde ordena
secuencialmente a los amonoácidos que constituirán la plantilla necesaria para
estructurar las proteínas.
Terminado éste proceso es destruído inmediatamente por una enzima
ribonucleasa, luego de haber transportado la información genética desde el núcleo
hasta el lugar donde se produce la síntesis de proteínas específicas.
El ácido ribonucleico de transferencia se encuentra esparcido por el citoplasma, y
su función es la de transportar a los aminoácidos hasta los lugares específicos de
síntesis de proteínas.
Cada aminoácido posee un ácido ribonucleico de transferencia específico por lo
cual son más de veinte en total.
También cumple otras funciones tales como donar aminoácidos a proteínas
preformadas para que completen su estructura y lípidos y glucoproteínas para
formar las paredes y las membranas de las células.
El ácido ribonucleico ribosomal, también esparcido por el citoplasma se presenta
en dos tamaños de doce “s” y de diez y ocho “s”, siendo “s” la velocidad con que
sedimenta.
Se sintetiza a partir de un ácido desoxirribonucleico especial denominado
repetitivo, satelital o ribosomal, el cual se encuentra en los nucleólos o en los
cromosomas.
El ácido ribonucleico ribosomal constituye el sostén de la síntesis protéica al
permitir que los ácidos ribonucleicos mensajero y de transferencia se unan a él,
presentando además propiedades enzimáticas y contráctiles, siendo estas últimas
propiedades las que permiten que el mensajero se desplaze en la lectura del
mensaje genético.
El código genético dentro del ácido desoxirribonucleico, entonces está constituído
por cuatro bases y veinte aminoácidos que pueden combinarse diferentemente.
Cada aminoácido es codificado por un triplete de nucleótidos denominado codón,
el cual es universal, ya que es el mismo para todos los organismos vivos, y fue el
descifrar éste código la tarea realizada por el Proyecto Genoma.
Un codón formado por tres bases permite un número total de sesenta y cuatro
combinaciones de aminoácidos.
Cuando un aminoácido es codificado por más de una secuencia de nucleótidos se
produce una degeneración del código.
Entonces, resumiendo la copia de la información genética desde el ácido
desoxirribonucleico hacia el ácido ribonucleico mensajero, se llama proceso de
transcripción y el proceso de síntesis de proteínas a partir de la lectura del código
por el mensajero se denomina proceso de traducción.
Algunas secuencias de ácido desoxiribonucleico que no intervienen en la síntesis de
proteínas, están implicadas en la regulación de señales para los procesos de
transcripción.
Los genes estructurales se encuentran fragmentados, presentando porciones en
donde se encuentra la información genética almacenada, siendo éstos los exones,
mientras que las porciones sin información, son intervinientes en la unión de los
exones y se denominan intrones. Los exones al fragmentarse salen del núcleo
mientras que los intrones siempre se quedan en su interior.
Desde hace treinta años la psiquiatría evoluciona constantemente, detrás de los
avances de las investigaciones, intentando encontrar y describir las relaciones
existentes entre las alteraciones del estado de ánimo y de la conducta, con
modificaciones en la estructura, en la química o en el metabolismo cerebral.
De esta manera su evolución comienza, como dijimos, hace treinta años,
estudiando la química y la biología cerebral, creando una corriente de
investigación que luego se denominó psiquiatría biológica, y que estableció
principios tales como los de neurotransmisión y de economía neuronal.
Así, la psiquiatría biológica definió a la neurotransmisión como todos aquellos
mecanismos fisiológicos y endógenos utilizados por el cerebro para permitir la
comunicación interneuronal, utilizando sustancias químicas, que permitían saltar
la sinapsis, tales como las catecolaminas, indolaminas e imidazolaminas, a los que
se agregaron los aminoácidos cerebrales excitatorios e inhibitorios, según las
características de su estructura química.
Y también manifestó los principios de la economía neuronal, cuando descubrió que
el cincuenta por ciento de éstas monoaminas eran recapturadas desde la sinapsis al
interior de la primer neurona, luego de ser exocitadas, con la finalidad de ser
reutilizadas.
La siguiente corriente de investigación, comenzó a desarrollarse hace más o menos
diez años, y se basó en los estudios sobre biología molecular del cerebro,
denominándose a posteriori dicha forma de pensamiento, como psiquiatría
molecular.
Fue la psiquiatría molecular quien acuñó términos como los de neuromodulación,
señalización intraneuronal citoplasmática, neuroprotección, neurorescate,
neuroactivación y neuroplasticidad.
Definió a la neuromodulación como todos aquellos procesos fisiológicos y
endógenos, utilizados por el cerebro, para mantener la armonía entre sus
sustancias químicas, y entre éstas con sus respectivos receptores específicos.
La señalización intraneuronal citoplasmática permitió definir los sistemas de
transmisión del mensaje en el interior neuronal utilizando, mensajeros y proteínas
traslatorias.
La neuroprotección se consideró como todas aquellas medidas de tipo química
tendientes a evitar el gasto energético de la primer neurona, y la lisis osmótica y los
procesos ligados al calcio, en la segunda neurona.
Los procesos de neurorescate, se definieron como todas aquellas medidas de tipo
químico, tendientes a evitar que grandes poblaciones neuronales mueran, a causa
de la anoxia, el hipoflujo o la hipoglicemia.
La neuroactivación se desarrolla a partir de todas aquellas medidas químicas que
tiendan a promover el normal metabolismo de los neurotransmisores gaseosos
retrógrados, óxido nítrico y ácido araquidónico, que tienen como función principal
los procesos de fijación de memoria, tales como la potenciación a largo plazo.
Se definió como neuroplasticidad a todos aquellos procesos endógenos, fisiológicos
cerebrales que permitan promover los factores de crecimiento derivados del
encéfalo y de la glia, favoreciendo de ésta manera el crecimiento de los axones y de
los árboles dendríticos, como así también la cantidad de contactos sinápticos.
Finalmente desde hace cuatro años, las investigaciones se vuelcan, casi en su
totalidad hacia la genética, y comienza a vislumbrarse una nueva forma de
pensamiento, denominado psiquiatría genética.
Se atribuye a éstas investigaciones, los conceptos de señalización intranuclear, los
procesos de trasducción, la obtención de las respuestas biológicas, y la señalización
intraneuronal inversa o retrógrada.
Es la psiquiatría genética quién define a la neurogénesis como todos aquellos
procesos fisiológicos cerebrales, tendientes a promover la actividad de las
neurotrofinas, con la finalidad de favorecer el desarrollo neuronal a nivel
hipocampal.
Fueron éstos conceptos los planteados antes de la terminación del proyecto genoma
humano. Cuando dicho proyecto finaliza, la psiquiatría genética entrega al mundo
científico determinados aportes que realmente lanzan un gran desafío al
conocimiento de la etiología de las patologías del estado de ánimo y de la conducta.
En las conclusiones del proyecto HUGO encontramos las siguientes relaciónes, que
no dejan de ocasionar gran asombro, por relacionar a las patologías demenciales
con todas aquellas mutaciones que originen depósitos de sustancias insolubles
dentro de las neuronas, imposibles de ser clivadas al exterior de las mismas.
Relación entre todas aquellas mutaciones a nivel de la membrana plasmática y que
alteren además los procesos de exocitosis, con las patologías psicóticas.
Relación entre las mutaciones que adelanten los procesos de apoptosis, o muerte
celular programada, ocasionando que lo que normalmente debería ocurrir a partir
de los setenta años, comience a ocurrir a partir de los cincuenta, y las adicciones al
consumo de sustancias psiconeurobiosociotóxicas.
Relación entre todas aquellas mutaciones que alteren el citoesqueleto de la glia y la
neurona, y los trastornos de ansiedad.
Relación entre las mutaciones que modifiquen o alteren la señalización
intraneuronal, anterógrada y retrógrada y los trastornos del estado de ánimo.
Relación entre las mutaciones que alteren el sistema neuropéptidergico cerebral y
los trastornos de la alimentación y la obesidad.
Y relación entre todas aquellas mutaciones genéticas que alteren determinados
sistemas enzimáticos y patologías que presenten como característica los estados
ciclotímicos.
Pero la genética es una ciencia verdaderamente dura y fría, que generalmente nos
resulta difícil de entender, a los psiquiatras y mucho más difícil nos resulta
intentar transmitir sus conceptos.
Es por ello, que para poder entender a fondo, este desafío que nos lanza el proyecto
genoma humano, vamos a trazar una especie de hoja de ruta, que
confeccionaremos siguiendo la cronología de las investigaciones realizadas en los
últimos treinta años, por las psiquiatrías biológica, molecular y genética, para
terminar descifrando éste mensaje de relaciones entre mutaciones y patologías.
Cuando los investigadores decidieron averiguar como se desarrollaba la química
intraneuronal hicieron foco de sus investigaciones en la biofase o sinapsis,
constituída por el axón de la neurona presináptica enfrentando a las
arborizaciones dendríticas de la neurona postsináptica, separadas por la
hendidura sináptica y alimentando a todo el sistema, la glía.
Justamente, desde la glía describieron el aporte de los precursores que se
utilizarían para comenzar a elaborar las monoaminas, siendo ellos la fenilalanina
para las catecolaminas, el triptofano para las indolaminas, la histidina para las
imidazolaminas y la arginina para el óxido nítrico.
Estos precursores, como puede observarse son aminoácidos esenciales y se ingieren
con la dieta. Este descubrimiento de la psiquiatría biológica, hace treinta años no
parecía tener mayor relevancia, pero en el momento actual es de suma
importancia, ya que estamos frente a cifras impresionantes de desnutrición infantil
y de mala alimentación en la mitad de la población de los adultos.
La carencia de éstos precursores produce alteraciones neuroquímicas irreversibles
que traen como consecuencias inmediatas la alteración del desarrollo cerebral en el
niño, y el defecto metabólico en el adulto, que conducen a la estructuración de
personalidades violentas y agresivas.
Una vez que éstos precursores son incorporados al interior de la neurona
presináptica por medio de sistemas de difusión pasiva, son elaborados en el
retículo endoplásmico rugoso y luego en el aparato de Golgi, donde comienzan a
desarrollarse los metabolismos necesarios para comenzar a confeccionar las
monoaminas cerebrales.
Salidos del aparato de Golgi se almacenan en las vesículas de almacenamiento, las
cuales se montan sobre los microtúbulos, y los neurofilamentos, del citoesqueleto
neuronal y comienzan a avanzar en sentido unidireccional hacia la membrana
plasmática presináptica, mientras en el interior de las vesículas se llevan a cabo las
largas cadenas metabólicas de formación de las monoaminas hasta lograr su
metabolito principal.
Para que éstas cadenas metabólicas se lleven a cabo con normalidad se requiere de
la integridad de sistemas enzimáticos intervinientes, sobre todo del tipo de las
hidrolasas y de las decarboxilasas.
Así como las vesículas de almacenamiento avanzan en forma unidireccional,
también están montadas sobre los microtúbulos y los neurofilamentos, las
organelas mitocondriales que poseen un movimiento bidireccional anterógrado y
retrógrado, con la finalidad de proporcionar la energía suficiente para que la
confección de las monoaminas sea íntegra y correcta.
O sea, que las monoaminas llegarán a constituír sus metabolitos principales
siempre y cuando contemos con los precursores necesarios, un citoesqueleto
adecuado, vesículas de almacenamiento con movimiento correcto, un sistema
mitocondrial capaz de aportar la energía suficiente y grupos enzimáticos
funcionando íntegramente.
Una vez que las vesículas llegan a la membrana presináptica, en el momento de la
despolarización de la membrana, se produce la exocitosis del contenido de dichas
vesículas hacia la hendidura sináptica.
El estudio de la psiquiatría biológica de éstos metabolitos principales, hallados en
la hendidura sináptica, tales como adrenalina, noradrenalina, dopamina,
serotonina, histamina, ácido glutámico, ácido gama amino butírico y óxido nítrico,
dio lugar a una primera propuesta, consistente en justificar las alteraciones del
estado de ánimo según el tenor de éstas monoaminas y aminoácidos cerebrales en
la sinapsis.
Así se interpretaban los cuadros depresivos como producto de la regulación en
baja de éstas sustancias químicas denominadas neurotransmisores, y los cuadros
maníacos y eufóricos como resultado de la regulación en alza de los mismos.
Fue también la psiquiatría biológica la que describió la presencia cerebral de
sustancias metiladas patológicamente, tomando un grupo metilo del dador
universal, sulfo adenosil metionina, y mediante una enzima transmetilante
agregándolo a la estructura química de las monoaminas y de ésta manera
originando compuestos doblemente metilados y triplemente metilados,
responsables de la aparación de alteraciones sensoperceptuales.
La metilación de la serotonina ocasionaba la formación de la dimetilserotonina o
bufotenina. La metilación de la bufotenina daba orígen a la O-metil bufotenina. La
metilación de la dopamina ocasionaba la dimetoxi fenil etil amina y la metilación
de la triptamina terminaría en dimetil triptamina.
También se remarcó la necesidad de la participación de sistemas enzimáticos como
la monoamino oxidasa y la catecol o metil transferasa para la formación de éstas
sustancias patológicas.
Cuando se investigó que ocurría con las monoaminas luego de ser exocitadas en la
sinapsis, llamó poderosamente la atención el comprobar que el veinticinco por
ciento de las mismas eran metabolizadas en la misma hendidura por los sistemas
MAO y COMT, otro veinticinco por ciento de las mismas actuaría sobre la
neurona postsináptica, y el cincuenta por ciento restante era reingresado al
interior de la neurona presináptica por bombas de recaptura que actúan contra
gradiente, necesitando de la energía del ATP, para que las mismas puedan ser
reutilizadas, planteándose el sistema de economía neuronal.
Luego comienza el estudio de la membrana postsináptica, y se describe la
presencia de proteínas transmembranales, con tres secciones. La primera
extramembranal, mirando hacia la hendidura sináptica, es denominada glicocálix,
y es donde se encuentra el sitio de reconocimiento del neurotransmisor, en forma
específica, siguiendo el ejemplo de la llave en la cerradura, porque de lo contrario
será rechazado. La segunda transmembranal, constituída por los dominios de la
proteína es la que le otorga las características químicas que permite dividirlas en
familias y sub familias. Y la tercera intracitoplasmática, en el interior de la
neurona postsináptica, es la que activa los sistemas protéicos y enzimáticos que
terminarán en la activación de un segundo mensajero.
Se consideró como primer mensajero a toda sustancia química, neurotransmisor,
neuromediador, neuromodulador, neurohormona, fármaco o sustancia de abuso
capaz de ser reconocido por éstas proteínas membranales y activarlas generando
un segundo mensajero, con la finalidad de amplificar el mensaje descargado en el
glicocálix.
En éste momento de las investigaciones, es que comienzan a aplicarse los
conocimientos de la biología molecular, los cuales permiten realizar estudios que
completan los datos explicitados anteriormente, y permiten progresar por el
interior de la neurona postsináptica.
Es la psiquiatría molecular la que en primer lugar describe la necesidad de la
integridad de la proteína acídica fibrilar, para que el citoesqueleto de la glía se
encuentre intacto y los precursores y el flujo sanguíneo y el oxígeno lleguen al
sistema sináptico como es debido.
También describe a la proteína MAP2 como la responsable de la estructura de los
microtúbulos y a la proteína cdk5 como la responsable de la integridad de los
neurofilamentos. Completan el sistema citoesqueleto neuronal las proteínas
ankirinas que funcionando normalmente protejen la estructura de dicho esqueleto
neuronal.
Las investigaciones posteriores se refieren a otro sistema proteico denominado
paxilinas, que tiene a su cargo constituír el motor que impulsa a las vesículas de
almacenamiento hacia la membrana. Estas paxilinas son las proteínas GAP, PIX y
PAX.
Mientras tanto la movilidad mitocondrial, en ambos sentidos, con la finalidad de
proporcionar energía al sistema de almacenamiento, está garantizada por la
normalidad del funcionamiento de la proteína BCL 2.
Uno de los hitos fundamentales en la investigación de la psiquiatría molecular,
consistió en la descripción minuciosa, de los procesos de exocitosis, del contenido
de las vesículas de almacenamiento hacia la hendidura sináptica, en el momento en
que dichas vesículas tomaban contacto con la membrana plasmática.
Se describió la necesidad de la activación conjunta de seis proteínas, tres
perteneciente a la pared de las vesículas de almacenamiento: sinaptofisina,
sinaptotagmina y sinaptobrevina, conjuntamente con tres pertenecientes a la
membrana plasmática: sintaxina, clathrina y snap 25.
Cuando éstas seis proteínas se activan conjuntamente en forma satisfactoria, en
presencia de suficiente cantidad de calcio iónico y en el momento de la
despolarización de la membrana, una séptima proteína denominada mediatófora,
realiza el poro de fusión y por el mismo, se vierte el contenido de las vesículas hacia
la hendidura, en una unidad de pulso denominada quantum.
Fue gracias a éste descubrimiento, que la psiquiatría molecular pudo establecer
que el quantum era un ritmo cerebral de tipo químico, y fue así como comenzó a
definirse al metabolismo neuronal como difásico: eléctrico y químico, o bien como
un complejo electroquímico.
Es de tanta importancia para el normal funcionamiento de la neurotransmisión
cerebral, el proceso de exocitosis, que el cerebro estableció varios sistemas de
reaseguramiento para el normal desarrollo del mismo.
La proteína vesicular sinaptofisina presenta dos isoformas: 1 y 2. La 1 es calcio
dependiente y la 2 es voltaje dependiente.
La proteína vesicular sinaptotagmina presenta cuatro isoformas: 1 – 2 – 3 y 4. La 1
y la 3 son calcio dependientes y la 2 y la 4 son voltaje dependientes.
De ésta manera si falla la presencia de calcio el sistema se mantiene con las
isoformas voltaje dependientes, y si falla la despolarización de la membrana el
sistema se mantiene gracias a las isoformas calcio dependientes.
Ahora bien existe otro sistema de reaseguramiento del proceso de exocitosis, para
el caso en que fallen conjuntamente la cantidad de calcio y el voltaje adecuado.
Este es el sistema constituído por las dos proteínas sinaptobrevina y vamp. Este
sistema toma la dirección de la exocitosis como sistema sinaptobrevina/vamp en el
caso de que no haya calcio suficiente y el voltaje no sea el adecuado.
Y el tercer sistema de reaseguramiento, se pone en funcionamiento en los casos en
que se acelere el proceso de quantum con la finalidad de regularlo en baja. Este
sistema está constituído por las proteínas ubiquitina y cbl. Entonces el sistema
ubiquitina/cbl tendría como función principal frenar un quantum exagerado.
Colaboran en el resguardo de éstos sistemas de reaseguramiento de la exocitosis,
otras proteínas encargadas de mantener la integridad membranal tales como las
proteasas ftsh, las tuberinas y las hamartinas, al tiempo que las endofilinas
resguardan los niveles adecuados de curvatura membranal.
Sistemas receptoriales presinápticos participan también en el control de la
sobrevida neuronal y del éxito de la exocitosis.
Los receptores rage, regulados por las enzimas del grupo bace, tales como las beta
y gama secretasas, tienen a su cargo expulsar del interior neuronal todas aquellas
sustancias que tienden a formar depósitos intraneuronales.
Los receptores nocht, regulados por la proteína cin 85, se ocupan de expulsar del
interior neuronal las sustancias tóxicas y excitotóxicas que se encuentran en el
interior neuronal.
Los autoreceptores, son vigías que controlan el tenor de las monoaminas en la
hendidura sináptica posterior a cada quantum, y regulan en alza o en baja la
metabolización intravesicular y la velocidad del quantum según si hay mucha
cantidad de monoamina en la hendidura o la misma es poca. Estos autoreceptores
son específicos para cada sistema de monoaminas y aminoácidos cerebrales a
excepción del glutamato que funciona con un feed back positivo, por no tener
autoreceptores específicos.
Una vez liberadas las monoaminas en la hendidura luego del proceso de quantum,
la psiquiatría molecular planteó y definió los procesos de neuromodulación, a
partir de un suprasistema directriz y regulador, ejercido por la acetil colina.
La función regulatoria de la acetil colina, como suprasistema neuromodulatorio
consiste en regular, mientras sus cantidades son fisiológicas, en baja a todas
aquellas monoaminas consideradas excitatorias o neurotóxicas tales como:
adrenalina, noradrenalina, dopamina, histamina y ácido glutámico mientras
regula en alza a aquellas monoaminas neuroprotectoras tales como: serotonina,
GABA, triptamina y óxido nítrico.
Cuando las investigaciones orientaron sus estudios hacia la membrana
postsináptica, la psiquiatría molecular se dedicó a clasificar a las familias y
subfamilias de proteínas transmembranales, según sus características y estructuras
químicas en tres grupos principales: los receptores metabotrópicos, los receptores
ionotrópicos y los receptores voltaje dependientes.
Definió a los receptores metabotrópicos, como unidades ligadas a proteína G, que
activando un sistema enzimático del tipo de la calmodulina, generaban un segundo
mensajero inositol trifosfórico.
Los receptores ionotrópicos, como unidades ligadas a canales iónicos, por los
cuales circulan iones tales como calcio, sodio, cloro y zinc, que activando un
sistema enzimático del tipo de la adenilato ciclasa generan un segundo mensajero
adenosin monofosfato cíclico.
Y los receptores voltaje dependientes, como unidades ligadas a voltaje y canales
iónicos, que activando un sistema enzimático del tipo del diacil glicerol, generan un
segundo mensajero calcio iónico.
En éste momento se redefine como primer mensajero a toda sustancia química
capaz de activar éstas proteínas receptoriales, como segundos mensajeros a los
encargados de amplificar el mensaje, regulados por la actividad de las beta
endorfinas, y puestos en marcha por el agonismo de los receptores, y como terceros
mensajeros a un grupo de proteínquinasas también llamadas proteínas
traslatorias, pues su función consiste en trasladar el mensaje molecular
amplificado, por todo el citoplasma neuronal hasta el interior del núcleo.
Se describen fundamentalmente como proteínas traslatorias a las proteínas creb
reguladas en su actividad por las proteínas reapers y a las proteínas snare,
reguladas en su actividad por las proteínas munc 18.
A partir de éste momento toma la línea de investigaciones la psiquiatría genética
pregenómica, denominada de ésta manera porque venía avanzando de manera
sumamente importante en la descripción de la señalización intranuclear, dos años
antes de la finalización del proyecto genoma humano.
Es la psiquiatría genética pregenómica la encargada de describir el objetivo final
de la traslación del mensaje en el interior del núcleo, en los llamados receptores
secundarios intranucleares trk.
Estos receptores regulados en su actividad por la proteína pten, son de tres tipos:
los trk A encargados de regular en alza o en baja la cantidad y la especificidad de
los receptores membranales, los trk B encargados de codificar para los factores de
crecimiento neuronal y de ésta manera realizar neuroprotección fisiológica y
neuroplasticidad, y los trk C encargados de regular en alza o en baja la actividad
de los sistemas enzimáticos involucrados en los metabolismos de las cadenas de
elaboración de las monoaminas.
Estos receptores secundarios intranucleares luego de su activación, pondrán en
funcionamiento a las proteínas trasductorias jak y erk, las cuales se encuentran
reguladas en su actividad por las proteínas aktf, e inmediatamente la confección de
los protooncogenes tales como los Cfos, que serán quienes establecerán la
secuencia de aminoácidos que servirá de plantilla para que copie el ARNm
mediante el control regulatorio de los reguladores fix, para otorgar finalmente la
respuesta biológica.
A toda ésta secuencia de mensajeros que trasladan el informe molecular de uno a
otro desde los receptores postsinápticos hasta obtener la respuesta biológica, la
psiquiatría genética la definió como señalización intraneuronal directa o
anterógrada.
Pero también existe una señal intraneuronal indirecta o retrógrada y que traslada
un mensaje molecular en sentido inverso.
Esta señal indirecta está representada por los neurotransmisores gaseosos
retrógrados tales como el óxido nítrico y el ácido araquidónico, presentando como
función principal la fijación de memoria, o sea los procesos de potenciación a largo
plazo.
También la representan los factores de crecimiento derivados del encéfalo y
derivados de la glía, con finalidades de plasticidad sináptica tales como: el tamaño
de los axones, la cantidad de arborizaciones dendríticas y la frecuencia de los
contactos sinápticos.
Y finalmente, las neurotrofinas 1 – 2 y 6 que tienen a su cargo en las regiones
hipocampales los procesos de neurogénesis descriptos desde hace unos meses en
estudios específicos sobre crecimiento y desarrollo neuronal.
Es de ésta manera como la psiquiatría genética pregenómica define a la
neuroactivación como todas aquellas medidas fisiológicas cerebrales que tiendan a
promover el normal metabolismo de los neurotransmisores gaseosos retrógrados
con la finalidad de fijar memoria.
Define a la neuroplasticidad como todas aquellas medidas fisiológicas cerebrales
tendientes a promover a los factores de crecimiento derivados del encéfalo y la glía
con la finalidad de realizar las podas sinápticas adecuadas y el aumento de los
contactos sinápticos.
Y define a los procesos de neurogénesis como todas las medidas fisiológicas
cerebrales capaces de promover la activación de las neurotrofinas a nivel
hipocampal, favoreciendo el desarrollo y el crecimiento neuronal.
A ésta altura de las investigaciones, termina el proyecto genoma humano, y dentro
de sus conclusiones se lanza un verdadero desafío con respecto a la etiología de las
alteraciones del estado de ánimo, ya que se empiezan a emparentar determinadas
patologías con mutaciones genéticas específicas.
Es así que se desarrolla una nueva línea de estudios denominada psiquiatría
genética postgenómica, que argumenta una determinada relación entre mutaciones
genéticas que ocasionan depósitos de sustancias insolubles y no clivables,
intraneuronales y las patologías demenciales, mutaciones genéticas que alteran los
procesos de exocitosis, de reaseguramiento de la exocitosis y el normal
funcionamiento de la membrana presináptica y las patologías psicóticas,
mutaciones genéticas capaces de adelantar los procesos de apoptosis o muerte
neuronal programada y las patologías por abuso de sustancias, mutaciones
genéticas capaces de alterar la normal estructura del citoesqueleto glial y neuronal
y las patologías relacionadas con los trastornos de ansiedad, mutaciones genéticas
capaces de alterar la señalización intraneuronal e intranuclear directa e indirecta y
la obtención de la respuesta biológica, con patologías del estado de ánimo,
mutaciones genéticas capaces de modificar la actividad de los neuropéptidos y las
patologías relacionadas con los trastornos de la alimentación, y finalmente,
mutaciones genéticas en determinados sistemas enzimáticos y patologías
relacionadas con ciclotimia.
Coleen M. Atkins y cols. estudiando la cascada de la proteína mapk en los procesos
de memoria asociativa describió en 1998 una mutación en el gen que codifica para
la deaminasa de monofosfato de adenosina, resultando de la misma un aumento de
actividad de dicha enzima con una participación directa en el aumento de la
expresividad del ácido ribonucleico mensajero en las enfermedades degenerativas
cerebrales.
Soren Impey y cols. estaba investigando la participación de la estimulación del
adenosín monofosfato cíclico mediada por la expresión del gen creb-cre, en los
procesos de transcripción necesarios para el desarrollo de la memoria contextual,
cuando encontró determinadas mutaciones en genes que codifican para perfiles
neuronales mediados por los protooncogenes c-fos y c-jun, resultando de los
mismos una notable disminución de los metabolitos finales de las monoaminas
implicadas en los procesos de fijación de memoria.
Mario Galarreta y cols., estudiaban la frecuencia dependiente de la depresión
sináptica y los medios de balance entre la excitación y la inhibición en el neocórtex,
cuando describieron una mutación en gen que codifica para factor S100b, dando
orígen a un aumento en la expresión de las citokinas eritrocitaria con una
disminución de la actividad de las enzimas dependientes de la tiamina, resultando
bajos niveles de vitamina B12 en suero y líquido cefalorraquídeo de pacientes con
demencia.
Zachary Mainen y cols., investigaron el uso de moléculas bloqueadoras del
receptor ampa subfamilia GluR2 ubicado en sitios postsinápticos sugeridos para
los procesos de potenciación a largo plazo, describiendo en los contenidos de ésta
investigación mutaciones en genes que codifican para el bialelo de la
apolipoproteína E4, y mutaciones en genes que codifican para los péptidos beta
amiloide 25-35, demostrando los procesos de neurotoxicidad resultante de ambas
mutaciones, como así también la disminución de la plasticidad sináptica por las
mutaciones en genes que codifican para fracciones 1-40 y 1-42 de los péptidos beta
amiloide.
Katalin Tóth y cols., también estudiaron la inervación de dos tipos diferentes de
receptores glutamatérgicos ampa en interneuronas hipocampales simples, y
lograron describir mutaciones en genes fe65 que codifican para la modulación de
la proteína precursora de amiloide, originándose, a causa de éstas mutaciones la
formación de las placas de amiloide, y de la misma manera, mutaciones en genes
que codifican para la glicosilación de la proteína precursora de amiloide, dando
orígen a los proteoglicanos, que serían péptidos beta amiloide de cadena larga
insoluble, imposibles de clivar fuera de la neurona, responsables de la destrucción
neuronal en las enfermedades neurodegenerativas.
Fue Christian Essrich junto a sus cols., quién estudiando la estructura de los
subtipos de receptores gaba A postsinápticos y su relación con la molécula
bloqueadora de los mismos Gephyrin, demostró la existencia de mutaciones en
genes que codifican para la apolipoproteína A, responsable del incremento del
riesgo de padecer enfermedad de Alzheimer en genotipos con bialelo E4, mientras
que paradójicamente, dicha mutación protegería de la enfermedad a los
portadores de ausencia de genotipos para bialelo E4, también encontraron una
mutación en genes que codifican para exón 3LRP en los receptores de
apolipoproteínas E4, y mutaciones en genes que codifican para proteína tau 181,
responsables de los procesos de hiperfosforilación en la aparición temprana de la
enfermedad de Alzheimer, de la misma manera la mutación en gen que codifica
para proteína tau 231 intervendría en los procesos de adelantamiento de la
aparición de la enfermedad.
Brian Williams y cols, en 1998 se dedicaron a investigar los plegamientos protéicos
y las subunidades de los receptores de acetilcolina en neuronas in vivo,
describiendo al mismo tiempo una mutación para el gen que codifica para el
transportador de las vesículas de almacenamiento de la acetilcolina, lo cual
resultaría en una disminución de la exocitosis y el quantum de dicho
neurotransmisor en los pacientes con demencia.
Fueron Natalie Salem y cols., quienes investigando las propiedades del adaptador
ap3 para la proteína v-snare, lograron descubrir una mutación en un gen que
codifica para la interleukina 1, resultando de dicha mutación, disminución en la
cantidad de astrocitos y microglía, disminución de la capacidad de crecimiento
neuronal, aumento del número de placas neuríticas, aumento del pool de calcio
libre intraneuronal, aumento de los depósitos de beta amiloide insoluble, y
facilidad de formación de placas seniles a causa del aumento de los niveles de alfa 1
antiquimotripsina, aumento de tromboplastina, aumento de complemento
inmunitario C3 y aumento de expresión de la apolipoproteína E4.
Heun, Maier y Muller, investigaron un número importante de pacientes que
presentaban en comorbilidad depresión mayor y demencia, y en sus publicaciones
dieron a conocer una mutación en el gen que codifica para tubulina, provocando
un incremento de anticuerpos anti neurofilamentos, mutaciones en el haplotipo h1
del gen que codifica para proteína tau y mutación en gen que codifica para péptido
gart, originando ambas un gran exceso de purinas, resultando las mismas
neurotóxicas, y finalmente una mutación en gen que codifica para antioxidante
super óxido dismutasa, produciendo esta mutación gran liberación de radicales
libres intraneuronales con su consecuente destrucción.
También Teri y cols., realizaron sus investigaciones acerca del tratamiento de los
trastornos de conducta en las demencias y describieron mutaciones en genes que
codifican para bleomicina hidroxilasa, enzima que al estar mutada altera la
expresión de las proteasas cisteínas, activándose las beta secretasas y desarrollando
de ésta manera la vía amiloidogénica, una mutación en gen ftdp17 que codifica
para la formación de los ovillos neurofibrilares, una mutación en gen que codifica
para beta amiloide 40, responsable de la vasoconstricción central y periférica de
los vasos cerebrales, presente en las demencias vasculares, y finalmente una
mutación en gen que codifica para presenilina 1, culpable de los procesos
proteolíticos que ocurren en el Alzheimer de aparición precoz.
En Harvard, Lundquist y cols., se encargaron de estudiar la comorbilidad que
presentaban con mayor frecuencia los pacientes con demencia, descubriendo en el
transcurso de sus estudios genéticos, mutaciones en genes que codifican para
proteinquinasa C, responsables de la alteración de los procesos de potenciación a
largo plazo en la fijación de memoria, mutación en gen que codifica para
calmodulina, resultando de ella una alteración en la expresión de los receptores
metabotrópicos, mutaciones en genes que codifican para adenilato ciclasa,
alterando de esta manera la sensibilidad de los receptores dependientes de canales
iónicos y de adenosín monofosfato ciclíco, mutaciones en genes que codifican para
los factores de crecimiento insulínicos 1 y para las neurotrofinas 3, con una
inmediata activación de las caspases 3, originando procesos de apoptosis, una
mutación en gen que codifica para proteínas fosforiladas akt, lo cual resultará en
una importante alteración de los procesos de activación y estabilidad de los
receptores glutamatérgicos, y finalmente una mutación en gen que codifica para
neurotrofinas 3 con decrecimiento de la fosforilación de los receptores secundarios
intranucleares trk C y de la expresión proteica.
Mientras Burke y cols., practicaban estudios con el uso de los inhibidores selectivos
de recaptura de serotonina en pacientes psicóticos complicados con procesos
demenciales, pudieron describir mutaciones en genes que codificaban para
péptidos beta amiloide astrogliales, originando dicha mutación un aumento en la
actividad de la óxido nítrico sintetasa, disminuyendo los niveles de adenosin
monofosfato cíclico, disminuyendo la expresión de la guanidil ciclasa soluble y de
ésta manera la expresividad y los niveles del ácido ribonucleico mensajero.
También describieron una mutación en un gen que codifica para células Betz,
produciendo astrocitosis en la quinta capa de la corteza motora primaria y en el
tracto piramidal, y una mutación en gen que codifica para alfa sinucleina,
responsable de las sinucleinopatías, originando ovillos neurofibrilares con
calcificaciones, que se acompañan de atrofia fronto temporal.
Buerger y cols., intentando buscar marcadores precoces y efectivos para el estadío
uno de la enfermedad de Alzheimer, han descripto una mutación en gen que
codifica para péptido beta amiloide 42, una mutación en gen que codifica para
proteína tau fosforilada y una mutación en gen que codifica para proteína treonina
231, como responsables directos de la formación de placas seniles y ovillos
neurofibrilares en los cerebros de pacientes con Alzheimer.
Fernández y cols., estudiando las alteraciones moleculares que sufre la proteína
tau en los cerebros con enfermedad de Alzheimer, hicieron mención a la mutación
del gen gag que codifica para los sulfoglicosaminoglicanos, como responsable de la
formación de pares de hélices filamentosas en la estructura de la proteína tau, que
la transforman en insoluble y la fosforilan.
Lashuel y cols., estudiando las causas de las enfermedades neurodegenerativas
como el Parkinson y el Alzheimer, hacen referencia a una mutación en gen que
codifica para protofibrillas, lo cual traería como consecuencia inmediata la
modificación de la permeabilidad membranal de las neuronas.
Rossi y cols., estudiando la fórmula sanguínea de pacientes con demencia
descrieron mutaciones en genes que codifican para proteínas transportadoras del
cobre, mutaciones en genes para proteínas transportadoras del zinc y una
mutación en gen que codifica para el antioxidante endógeno cerebral superóxido
dismutasa, trayendo como consecuencias aumento de los niveles de cobre y zinc a
nivel cerebral con actividad neurotóxica.
Boussaha y cols., han estudiado las comorbilidades más frecuentes que ocurren en
los pacientes con demencia y hacen mención a un polimorfismo en el cromosoma
10q23-q24 que originaría una alteración en la enzima encargada de degradar la
insulina, lo cual traería como consecuencia inmediata la imposibilidad de degradar
y metabolizar el beta amiloide neuronal y microglial.
Kim y cols., investigando la actividad de los astrocitos humanos de pacientes con
Alzheimer encontraron una mutación en gen que codifica para proteína kinasa C y
una mutación en gen que codifica para fosfotirosina, siendo ambas mutaciones las
responsables de la alteración de la normal y fisiológica regulación de la proteína
precursora del amiloide.
Ait-Ghezala y cols., han descripto un polimorfismo en cromosoma 10, en gen
d10s583 que codifica para la fosforilación y la activación del varepsilon 4 de la
apolipoproteína E y que además inhibiría la acción de la enzima degradante de la
insulina a nivel del alelo 209, en pacientes con enfermedad de Alzheimer tardía.
Oliveira y cols., estudiaron la actividad de la adenosina respecto a la inhibición y la
liberación de la acetilcolina en pacientes con demencia y describieron una
mutación en gen mcn que codifica para los receptores muscarínicos 1 inhibiendo la
facilitación de la liberación de acetilcolina de dichos autoreceptores, y una
mutación en gen afdx que codifica para los receptores muscarínicos 2 frenando la
inhibición de acetilcolina que realizan normalmente éstos autoreceptores.
Anke Di y cols., investigaron la acción de los radicales libres sobre la regulación
del quantum de exocitosis en pacientes con enfermedades neurodegenerativas y
hallaron una mutación en gen j774 que codifica para inmunoglobulina G,
alterando el ritmo cuántico de la exocitosis vesicular en la sinapsis.
Pasalar y cols., estudiando la carga genética familiar del Alzheimer encontraron
una nueva mutación para el gen que codifica para proteína precursora de
amiloide, descripta como thr714ala, responsable de la insolubilidad de dicha
proteína de amiloide.
Investigando las expresiones del ácido ribonucleico mensajero en las enfermedades
con trastornos colinérgicos, Xu, Pan y Wang describieron una mutación en gen kir
que codifica para la actividad de los canales de potasio, los cuales se alteran por
dicha mutación, ocasionando modificaciones en la expresión de la enzima acetil
colinesterasa.
Mecocci y cols., estudiando el daño oxidativo ocurrente en cerebros de pacientes
con Alzheimer, encontraron una mutación en gen hdg que codifica para la ADN 8
hidroxioxigenasa linfocitaria, ocasionando gran liberación de radicales libres con
abrupta caída de los antioxidantes endógenos naturales.
Hogervorst y cols., estudiaron las modificaciones ocurridas en sustancia blanca de
pacientes con demencia vascular y encontraron una mutación en gen que codifica
para homocisteína, que sería la responsable del aumento de los niveles de la misma
en plasma y de la aparición de leukoaraiosis periventricular.
Durante las investigaciones realizadas sobre enfermedades producidas por
proteína prión, Hamilton y cols., describieron una mutación en gen mscf1 el cual
codifica para el factor estimulador de colonias de macrófagos, ocasionando una
reacción inmunitaria que da lugar a la proliferación de macrófagos gliales en los
cuadros demenciales por proteína prión y en las placas de beta amiloide
características de la enfermedad de Alzheimer.
Natham y cols., estudiando los procesos de crecimiento neurítico embrionarios,
describieron una mutación en el gen apo-E, que codifica para las isoformas de la
apolipoproteína E, ocasionando la detención del crecimiento neurítico responsable
de la actividad de la apolipoproteína E3 y acelerando el proceso de destrucción
neuronal responsable de la actividad de la apolipoproteína E4, considerando
similares tipo de actividad para éstas apolipoproteínas en las enfermedades
degenerativas cerebrales.
Bucciantini y cols., estudiaron los depósitos proteicos anormales originados en
pacientes con demencias degenerativas y encontraron una mutación en un gen que
codifica para la proteína inositol 3 fosfato kinasa, siendo esta mutación la
responsable de la facilitación de agregación de proteínas fibrilares y placas seniles.
Orlacchio y cols., estudiaron a fondo las modificaciones ocurridas en todas las
subfamilias de receptores serotonínicos en diferentes patologías, encontrando en la
enfermedad de Alzheimer una mutación en un gen que codifica para el subtipo
5HT6 de receptores serotoninérgicos.
Cuando se buscaron alteraciones a nivel del citoesqueleto y de las vesículas de
almacenamiento en las enfermedades demenciales, Sara Greaves describió una
mutación en el gen fabd que codifica para los receptores no dependientes de
tirosina kinasa, c-abl los cuales tienen a su cargo regular la actividad de la proteína
f-actina, siendo la consecuencia directa de ésta mutación una severa alteración en
la estructura del citoesqueleto neuronal y de la motilidad de las vesículas de
almacenamiento sobre dicho citoesqueleto.
Cardoso I., y cols., estudiando los depósitos amiloidóticos describieron una
mutación en gen que codifica para proteína transthyretin causante de la formación
de protofibrillas que favorecen los depósitos de amiloide tanto en las enfermedades
degenerativas cerebrales como en la polineuropatía amiloidótica familiar.
Aoyagi y cols., se dedicaron a investigar las alteraciones enzimáticas de los
cerebros de pacientes con enfermedad de Alzheimer, e identificaron una mutación
en gen que codifica para la enzima aminobutirato aminotransferasa y una
mutación en gen que codifica para la enzima colina acetil transferasa, ocasionando
el aumento en la actividad de ambas enzimas en los cerebros de los pacientes
portadores de la enfermedad.
Qui J., y Neumann S., investigando las anomalías de la mielina en determinadas
enfermedades, describieron una mutación en gen mag, que codifica para la
proteína asociada a la mielina, la cual se encuentra alterada en el desarrollo de las
enfermedades neurodegenerativas.
Marquet J. y Ostera D., buscando marcadores de laboratorio precoces para
detectar la enfermedad de Alzheimer en estadío I, describieron en 1999, una
mutación en gen que codifica para la proteína NTP, que origina una reacción
inflamatoria en el residuo final de la secuencia aminoacídica de la proteína,
denominado fragmento ct12.
Lashuel H.A. y cols., estudiando las enfermedades degenerativas cerebrales,
descubrieron una mutación en un gen que codifica para los intermediarios
oligoméricos de las protofibrillas, los cuales al estar mutados permiten los
depósitos del amiloide insoluble y alteran la actividad de la proteína alfa sinucleína
originando poros de amiloide en las membranas de las neuronas alterando su
capacidad de permeabilidad.
Sánchez M.B. y cols., se dedicaron al estudio de la neurotransmisión cerebral en
pacientes con enfermedades degenerativas cerebrales y describieron una mutación
en el gen snt1, que codifica para receptores de serotonina y acetilcolina, trayendo
como consecuencia una disminución de las síntesis y liberación de la acetilcolina
por una regulación negativa ejercida por la serotonina, sobre éstas actividades
colinérgicas.
Xin Lu y cols., estudiando los procesos de apoptosis, investigaron una mutación en
el gen iassp, que codifica para la inactivación de la proteína p53, involucrada en la
regulación de los procesos de apoptosis adelantada, produciendo un incremento en
la activación de la misma, con resultados apoptóticos inmediatos en los pacientes
con enfermedad de Alzheimer temprana.
Kenney A.M. y cols., también estudiaron los complejos procesos de apoptosis en las
enfermedades cerebrales degenerativas, y descubrieron la mutación en el gen shh,
que codifica para los protooncogenes n-myc, transmitiendo un mensaje de muerte
celular programada y adelantada a la secuencia de aminoácidos que va a copiar el
ácido ribonucleico mensajero para lograr la respuesta biológica.
Olaff Riess y cols., investigando si en la enfermedad de Parkinson se encontraba
algún tipo de carga genética, identificaron una mutación en un gen que codifica
para la proteína ubiquitina, alterando como consecuencia de dicha mutación, la
degradación de la misma, con inmediata acumulación de alfa sinucleína en las
neuronas y en la glía, constituyendo la principal característica de las patologías
denominadas sinucleopatías dentro de las cuales entonces se puede incluír a la
demencia del Parkinson.
Thomas Klausberger y cols., investigaron las características del hipocampo en
pacientes con demencia, y desarrollaron una mutación en un gen que codifica para
las interneuronas hipocampales, células en cesta, células axo-axónicas y células
moleculares oriens lacrinosum, ocasionando alteraciones en la expresividad de las
neuronas piramidales, en pacientes con enfermedades neurodegenerativas.
G.A. Kimmich y cols., investigando la neurobiología membranal de las demencias,
describieron una mutación en el gen daidzein, que codifica para las isoformas glast
y eaac1 del transportador de glutamato y aspartato sodio dependiente, dando
origen a menor liberación de d-aspartato en astrocitos cerebrales en las
enfermedades degenerativas.
Tudor Toma y cols., en sus estudios sobre la enfermedad de Alzheimer indica la
presencia de la mutación del gen app23, que codifica para la proteína precursora
del amiloide 23, ocasionando la agregación del péptido beta amiloide extracelular,
con inmediatos cambios neuríticos y responsable de la presencia de gliosis en los
pacientes con enfermedad de Alzheimer.
Estudiando el sistema cerebral de neurotrofinas Rafal Butowt y cols., descubrieron
una mutación en un gen denominado ntr75, el cual codifica para los receptores p75
de neurotrofinas, ocasionando un aumento en la actividad de las proteínas lectinas
y neurotoxinas, aumentando el transporte de las toxinas intraneuronales en los
pacientes con enfermedades neurodegenerativas.
Investigando los canales de potasio voltaje dependientes, Gerald Obermair y cols.,
encontraron una mutación en el gen sk que codifica para las isoformas sk1, sk2 y
sk3 de canales de potasio activados por calcio de baja conductancia, disminuyendo
la actividad de la proteína sináptica sinapsina, con alteración de la exocitosis del
glutamato y del gaba hipocampales en pacientes con demencia.
James Goss y cols., analizando el comportamiento del factor de crecimiento
nervioso en el Alzheimer, dieron a conocer la mutación del gen hsv, que codifica
para el factor de crecimiento nervioso, originando la alteración de la actividad de
los receptores secundarios intranucleares trkA y trkC y de la neurotrofina 3,
alterando el proceso de transducción de la señal intraneuronal y adelantando los
mecanismos genéticos de la apoptosis.
Durante el estudio de la estructura de los receptores glutamatérgicos, Limin Mao y
cols., hablaron de una mutación en el gen mGluRs, el cual codifica para el
subgrupo 1 de receptores metabotrópicos glutamatérgicos, ocasionando una
alteración en la señal de la fosfolipasa C ligada a proteína G alfa q, en los cuerpos
estriados, trayendo como consecuencia inmediata un aumento de los niveles de
calcio estriatal, alterando la expresión de la proteína fos, lo que va a estimular a los
protooncogenes c-fos para la secuencia aminoacídica del ácido ribonucleico
mensajero, alterando todo el proceso de transcripción durante el desarrollo y la
evolución de las demencias.
Jovanna Gasic y cols., se dedicaron a la investigación de las respuestas
inflamatorias ocasionadas por el beta amiloide en los cerebros de pacientes con
enfermedad de Alzheimer, y descubrieron una mutación en el gen ageS, que
codifica para la formación de productos finalis glicados y la oxidación de los
azúcares, originando por ésta mutación, radicales libres y citoquinas inflamatorias,
con aumento de la actividad de los lipopolisacáridos y del interferón gama, lo cual
favorece la agregación de los tres tipos de beta amiloide, fibrilar, insoluble y
albuminoso, produciendo activación del sistema microglial, aumento de la
actividad del óxido nítrico y de la interleukina 6, ocasionando estimulación del
factor de necrosis tumoral alfa, con potente reacción inflamatoria que termina en
la formación de placas fibrilares y seniles.
V.M. King y cols., se sorprendieron por la alteración de los ritmos circadianos
supraquiasmáticos en los pacientes con demencia y decidieron desmenuzar los
pormenores de los mismos, encontrando una mutación en el gen hvipr, el cual
codifica para los receptores vpac2 supraquiasmáticos, alterando la expresión de la
proteína neurofisina, estimulando células peptídicas histamina-isoleucina, las que
van a modificar la actividad de la proteína mper, que es la encargada de establecer
los ritmos biológicos circadianos.
Los sistemas de fijación de memoria han sido siempre un atractivo especial para
las investigaciones realizadas sobre la enfermedad de Alzheimer, por lo cual Lia R.
M. Bevilaqua y cols., estudiando los procesos de la memoria a corto plazo,
describieron la mutación del gen jnk que codifica para las proteínas jun amino
terminal kinasas, disminuyendo los niveles de fosforilación de c-jun en las zonas
CA1 hipocampales, afectando la actividad de las proteínas erk1, erk2, p38 y mapk,
las cuales de ésta manera aumentan la memoria a corto plazo pero disminuyen los
procesos de fijación de memoria a largo plazo.
Wataru Kakegawa y cols., estudiando a fondo a los receptores glutamatérgicos
nmda, describieron en pacientes con demencia, la mutación del gen nmdaR2B, el
cual codifica para la proteína nr1 en las células de Purkinje cerebelosas,
originando una severa alteración en la expresividad de los receptores
glutamatérgicos nmda cerebelosos.
Tomando como base el estudio anterior, Masae Lin y cols., completaron las
investigaciones y describieron una mutación en el gen sin-eg, que codifica para la
proteína nr2B en las células de Purkinje, trayendo como consecuencia una
alteración en el disparo de las sinapsis excitatorias.
Gareth D. Price y cols., se dedicaron a investigar los mecanismos de los procesos de
potenciación a largo plazo de los pacientes con demencia, y señalaron una
mutación en genes que codifican para los receptores p2y4, alterando la actividad
de la uridin 5 trifosfato, aumentando el eflujo neuronal de calcio, lo cual impide los
procesos de fijación de memoria conocidos como potenciación a largo plazo.
Ultimamente son muchas las investigaciones realizadas sobre las diversas teorías
de neurogénesis, y por ello Kara Pham y cols., sumándose a éste tipo de estudios
indicaron la existencia de la mutación del gen psa-ncam, que codifica para el
desarrollo de los circuitos neuronales en las zonas CA3 del gyrus dentado,
ocasionando dicha mutación, una alteración en la expresión de las moléculas de
adhesión celular, trayendo como consecuencia defectos importantes en la
plasticidad sináptica, los cuales han sido considerados de mucha importancia en la
génesis de las demencias.
Martorell L. y Gómez Zaera M., describieron una mutación en el gen wfs1, el cual
codifica para los carriers de ácido glutámico, concluyendo en un aumento de
susceptibilidad para padecer enfermedades neurodegenerativas.
Reseña del Autor:
El Dr. Jorge Marquet fue el creador y fundador del
Proyecto GENSTAR de Investigación Genética en
Neurociencias en el año 2004 y es su actual director.
Fue fundador y presidente del Colegio Rosarino de
Neuropsicofarmacología CRONP en 1996.
Vicepresidente y cofundador del Colegio Argentino
de Neuropsicofarmacología CANP en 1995.
Cofundador del Colegio Latinoamericano de
Neuropsicofarmacología CLANP en 1994.
Es miembro titular de la Sección de Psiquiatría
Biológica de APAL desde su fundación en 1992.
Es miembro titular del Capítulo de Psiquiatría
Biológica de APSA desde 1992.
Ha sido coautor de numerosos libros de la serie
“Psiquiatría Biológica Argentina” y
“Neuropsicofarmacología Clínica”.
Es autor de los libros “Introducción a la Psiquiatría
Molecular” en 1999, “Demencias” en 2001,
“Polimorfismos Genéticos en Psiquiatría” en 2009 y
“Neuroimágenes” en 2010.
Esta obra es una completa descripción de veinte
años de investigaciones realizadas por el Dr. Jorge
Marquet, sobre neuroquímica en primera instancia,
neuroimágenes luego y finalmente genética, todos
aplicados al ejercicio de la psiquiatría.
Investigaciones orientadas al estudio y desarrollo de
marcadores biomoleculares, neuroquímicos,
neuroimagenológicos y genéticos con la finalidad de
poder llevar a cabo una psiquiatría preventiva.