Metabolismo glucidico

Regulación
g
hormonal de
los metabolismos.
Metabolismo glucidico
Regulacion del Crecimiento
Metabolismo glucidico
I
Insulina
li
Gl
Glucosa
Glucagon
Gl
Adrenalina
La glucosa es la principal fuente de
energía para el metabolismo celular
celular. Se
obtiene fundamentalmente a través de
la alimentación,, y se almacena
principalmente en el hígado, el cual
tiene un papel primordial en el
mantenimiento
i i
de
d llos niveles
i l d
de
glucosa en sangre (glucemia).
SANGRE
GLUCAGON
INSULINA
Insulina
La insulina (Latín insula, "isla") es una hormona polipeptídica
formada por 51 aminoácidos. Es segregada por las células ß
de los islotes de Langerhans del páncreas, en forma de
precursor inactivo (proinsulina), el cual pasa al aparato de
Golgi, donde se modifica, eliminando una parte y uniendo los
dos fragmentos restantes mediante puentes disulfuro.
Frederick Grant Banting, Charles Best, su asistente, de la
Universidad de Toronto, (Canadá) descubrieron la insulina en
1922. Banting y MacLeod recibieron el Premio Nobel de
Fisiología y Medicina por descubrir esta hormona
The first successful test on a human
patient with diabetes occured on January
23, 1922. The death sentence for diabetes
sufferers around the world had finally been
lifted.
lifted
J.J.R Mac Leod
Offered Banting space in his Toronto
laboratory and provided advice on methods
for extracting insulin
F.G. Banting
C.H. Best
Assisted Banting during the summer of
1921 in preparing pancreatic extracts that
prolonged the lives of diabetic dogs
J.B. Collip
Purified the crude insulin extract for use in
humans - first successfully tested in
January 1922
Conceived the
idea of extracting
insulin from the
pancreas L d
London,
O
Ontario,
t i
October 31, 1920
Premio Nobel compartido entre Banting y
Mac Leod en 1923
Oveja
Ballena
Cerdo
Caballo
PANCREAS: sitio de síntesis y liberación
d la
de
l iinsulina
li y glucagon
l
Islote de Langerhans
Paull Langerhans
Pa
(1847-1888)
Cell type
Secretory product
% of endocrine cells
α (A)
Glucagon
20 %
β (B)
Insulin
70 %
δ (D)
Somatostatin
5-10 %
pp (F)
Pancreatic polypeptide
1-2 %
Islet of Langerhans isolated
from rat pancreas. Laser
scanning confocal microscope
image. 63x, oil imm. objective.
Colors explanation:
Nuclei stained blue with DAPI
I
Insuline
li (beta-cells)
(b t
ll ) stained
t i d
green with anti-insuline dye
conjugated Abs
Glucagon (alpha-cells) stained
red with anti-glucagon
g
g dye
y
conjugated Abs
INSULINA
Rev Méd Chile 2004; 132: 995-1000
M Isabel Hernández C, M Isabel Hodgson B,
Andreina Cattani O.
Mecanismos de regulación de la célula ß pancreática. La glucosa circulante es regulada primariamente
por la insulina secretada por la célula ß pancreática. En condiciones de reposo la membrana de la célula
ß se mantiene hiperpolarizada debido a la bomba Na+-K+ ATPasa de los canales de potasio (K+) ATP
sensibles. Estos canales están formados por dos subunidades SUR-1 y KIR 6.2. Cuando los niveles de
glucosa aumentan, ésta ingresa a la célula a través del transportador específico GLUT-2, la glucosa es
fosforilada por la enzima glucokinasa, aumentando los niveles de ATP. Los niveles de ATP pueden verse
incrementados por el metabolismo de otros sustratos, como los aminoácidos entre ellos el glutamato, vía
glutamato deshidrogenasa (GDH). El aumento de ATP causa el cierre en los canales K-atp, lo que
produce depolarización de la membrana celular y apertura de canales de calcio dependientes de voltaje y
por tanto un aumento en la concentración de calcio intracelular, lo que estimula la secreción de insulina4.
Adaptado de: Glaser B, Thornton P, Otonkoski T, Junien C. Genetics of neonatal hyperinsulinism. Arch
Dis Child Fetal Neonatal 2000; 82: F79
F79-F86.
F86
GLUCAGON
Schematic model for glucose-dependent
regulation of glucagon secretion in the
mouse -cell. Glucose is incorporated into
the α-cell by the transporter SLC2A1
(Glut 1)
1). At low
low-glucose
glucose concentrations
concentrations,
the moderate activity of KATP channels
situates the α-cell membrane potential
in a range that allows the opening of
voltage-dependent T- and N-type Ca2+
channels and voltage-dependent
Na+ channels. Their activation triggers
gg
action potentials, Ca2+ influx and
exocytosis of glucagon granules.
The opening of A-type K+ channels is
necessary for action potential
repolarization. However, high-glucose
concentrations elevate the intracellular
ATP/ADP ratio,
ti blocking
bl ki KATP channels
h
l
and depolarizing the membrane potential
to a range where the inactivation of
voltage-dependent channels takes place.
This results in the inhibition of electrical
activity, Ca2+ influx and glucagon
secretion The function of L-type
secretion.
L type
channels predominates when cAMP
levels are elevated.
Mecanismos de regulación de la célula
pancreática para liberar glucagon
Journal of Endocrinology (2008) 199, 5-19
DOI: 10.1677/JOE-08-0290
α
Mamíferos
Acciones de la
insulina Y
d l glucagon
del
l
re
Insulin
Signaling
Pathway
Los transportadores de glucosa
Glut y SGLT
Figura 3. La absorción de la glucosa en el epitelio intestinal implica el co-transporte de Na+ por el SGLT1 y el mantenimiento del gradiente de Na+ gracias a la bomba de Na+/K+. De forma secundaria la salida
de Na+ al espacio basolateral genera la suficiente fuerza osmótica para arrastrar y absorber agua hacia
los capilares. La fructosa se absorbe mediante otro tipo de transportador, el Glut-5, una proteína que
atraviesa la membrana 12 veces. Finalmente, el paso de la glucosa y la fructosa hacia la sangre se lleva
a cabo a través del Glut-2, un transportador de baja afinidad y alta capacidad de transporte.
SGLT 1
Figura 2. Mecanismo postulado para el transporte de Na+ y Glucosa por el SGLT-1. Este proceso
aparentemente ocurre en 4 fases muy bien definidas: a) unión de dos iones Na+ al co-transportador (1 y 2)
b) Esto produce cambios en la conformación del SGLT-1 que permite la unión de una molécula de glucosa
(3). c) Luego ocurre una re-organización estructural que lleva el Na+ y la Glucosa hacia la cara citosólica
del transportador (4) para finalmente d) liberar la molécula de glucosa y luego los iones Na+ hacia el
citosol.
GLUT 1: Un Glut de alta afinidad
presente en tejidos que utilizan a la
glucosa como combustible principal
El Glut-1 parece ser el transportador de
glucosa más ampliamente distribuido en el ser
humano. Este se expresa en numerosos
t jid ffetales
tejidos
t l y adultos
d lt como llos eritrocitos,
it it
células endoteliales, células nerviosas,
placenta glóbulos blancos
placenta,
blancos, células de la
retina, riñón (mesangio), tejido adiposo, etc
GLUT2 : Un Glut con función glucosensora
El Glut-2 es un transportador de glucosa de baja
afinidad (Km = 15
15–20
20 mM) que se expresa en el
hígado humano adulto, riñón, células beta de los
islotes de Langerhans y en la membrana
basolateral de las células epiteliales del intestino
delgado.
GLUT 3: El Glut de más
alta afinidad por la
glucosa
El Glut-3 es un transportador de glucosa
de alta afinidad (Km = 1-2 mM) que fue
caracterizado primariamente en cerebro
cerebro.
Bajos niveles de Glut-3 se han detectado
en miocardio fetal y adulto, placenta,
hígado y músculo
Figura 6. Los Glut-1 y 3 son los transportadores con mayor afinidad por la
glucosa, por este motivo se encuentran en aquellos tejidos o células que
d
dependen
d exclusivamente
l i
t d
de glucosa
l
para sus requerimientos
i i t E
Energéticos
éti
ttales
l
como los eritrocitos, tejido nervioso, células embrionarias y placenta.
GLUT 4: Un Glut con gran movilidad
Se expresa fundamentalmente en tejido
muscular
l estriado,
t i d tejido
t jid muscular
l
cardíaco y adipocito. La regulación de su
l
localización
li
ió en ell citosol
it
l o en la
l
membrana es bajo control de la insulina
INSULINA
INSULINA
GLUT 4: Un Glut con gran movilidad
Micrografías por fluorescencia con anticuerpos contra Glut-4 de un adipocito antes (A) y
después (B) de la estimulación con Insulina. En este tipo de tinción los anticuerpos
fluorescentes se unen al Glut-4 pudiéndose notar el cambio en la distribución de los
transportadores sin insulina y con la estimulación de la hormona. Puede observarse
claramente como en ausencia de insulina los Glut-4 se encuentran dispersos en el citosol
(A). La estimulación con insulina produce una migración de los Glut-4
Glut 4 hacia la membrana
plasmática y por lo tanto un incremento en el transporte de glucosa al interior celular.
GLUT 5: Un Glut
específico para la
Fructosa
Se expresa
p
fundamentalmente en la células del ribete en
cepillo del intestino delgado donde media el paso de la
fructosa desde el lumen a la célula epitelial intestinal.
Bajos niveles de este transportador también se encuentran
en eritrocitos, riñón, espermatozoides, músculo esquelético
y tejido adiposo de humanos y ratas
Los GLUTs
La somatostatina
SRIF
Se conocen 5 tipos de receptores para la
somatostatina, SS1, SS2, SS3, SS4 y SS5. Todos
parecen funcionar acoplados con complejos
proteicos G.
Somatostatina o Somatotropin release-inhibitor
factor (SRIF) es presente tanto en el sistema
nervioso central y periferico como en el tracto
g
gastrointestinal
La somatostatina inhibe la secreción de compuestos
en distintas células, como en el caso de la inhibición
de la secreción de saliva, la secreción de hormonas
gastrointestinales como: gastrina, secretina, insulina,
glucagón, enzimas pancreáticas (pepsina)
Somatostatina 14
NH2-Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Try-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys-OH
S
Somatostatina
i
28
NH2-Ser-Ala-Asn-Ser-Asn-Pro-Ala-Met-Ala-Pro-Arg-Glu-Arg-Lys-Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe
-Tryp- Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys-OH
Regulacion del Crecimiento
Sueno, ejercicio, otros estimulos
Hipotalamo
p
GHRH
+
Somatostatina
Ghréline
Antehipofisis
p
GH
CRECIMIENTO
Higado / Otros tejidos
Ghreline: Cuando es liberada por el
epitelio
it li estomacal,
t
l tambien
t bi estimula
ti l
el apetito (Modelos animales)
IGF I / IGF II
+
Receptor
Fig. 1. Schematic representation of GH-GHR interaction
and biological effects. Reviews in Endocrine & Metabolic
Disorders 2005;6:5–13
Efectos metabolicos de la GH
Higado
+ Sintesis proteica
+ Gluconeogenesis
Gl
i
Musculo
- Glucogenogenesis
Tejido adiposo
+ Lipolisis
The IGF axis consists of IGF-I and IGF-II polypeptides (red), six IGFBPs (various colours), a
family of IGFBP proteases (yellow) and cell
cell-surface
surface IGFBP receptor
receptor, IGF-IR
IGF IR and IGF-IIR
IGF IIR (light
grey) Cell membrane receptors for IGFBP-1 and IGFBP-3 have been partially defined .