GRUPO TERAPÉUTICO

ERTAPENEM
INVANZ  (Merck Sharp & Dohme)
GRUPO TERAPÉUTICO
- Grupo anatómico: (J) TERAPIA ANTIINFECCIOSA, USO SISTÉMICO.
- Grupo
específico:
J01DH.
ANTIBACTERIANOS.
BETALACTAMAS.
Carbapenemas
INDICACIÓN AUTORIZADA
Tratamiento de las siguientes infecciones en adultos cuando son causadas por bacterias
conocidas o muy probablemente sensibles a ertapenem y cuando se requiere tratamiento
parenteral:
- Infecciones intraabdominales
- Neumonías extrahospitalarias
- Infecciones ginecológicas agudas.
ANTECEDENTES
Los antibacterianos betalactámicos constituyen un amplio grupo de fármacos,
caracterizados por la presencia de un núcleo químico común, el betalactámico, y por
un mismo mecanismo de acción antibacteriano, dependiente precisamente de la
anterior peculiaridad estructural.
La penicilina (posteriormente renombrada como bencilpenicilina) dio nombre al
grupo. Sus efectos fueron detectados por vez primera en 1929 por Fleming, al
observar el halo de inhibición de un cultivo de estreptococos betahemolíticos
contaminado por hongos de la especie Penicillium notatum. Diez años después (1939),
Florey, Chain y Abraham comenzaron los trabajos de extracción, identificación
química y producción semiindustrial.
En 1948 se aisló el hongo Cephalosporium acremonium en los vertederos marinos de
unas cloacas, en la costa de Cerdeña. A partir de ahí se desarrollarían inicialmente las
cefalosporinas. Posteriormente, la síntesis química y el diseño molecular se
encargarían de los ulteriores avances.
El anillo betalactámico es una amida cíclica, formando un anillo de cuatro miembros.
Al ser un anillo con tan reducido número de miembros, presenta una notable tensión
estructural, con tendencia a romperse, lo que implica un cierto grado de inestabilidad
química. Esto último es muy importante, ya que de ello depende por completo la
utilidad terapéutica de los antibióticos betalactámicos. En efecto, esta tensión
estructural del anillo conduce a una escisión del enlace amida (-CO-N-), cuando la
molécula se sitúa en un entorno químico adecuado, formando un acilderivado
estable. Ello suele suponer la inactivación biológica de la molécula a la que se ha
unido.
Los antibióticos betalactámicos actúan básicamente inhibiendo los procesos de
síntesis y reparación de la pared celular bacteriana. Esto conduce a la formación de
“erosiones” o “agujeros” en la red polimérica de peptidoglicano de la pared,
permitiendo que el citoplasma bacteriano salga a través de ellos con la consiguiente
pérdida de protección frente al agresivo entorno químico hipotónico. La acumulación
de fluido citoplásmico en protoplastos (células bacterianas desprovistas de pared)
conduce a la ruptura de la membrana y, consiguientemente, a la muerte de la célula
bacteriana.
La cubierta de las bacterias varía sustancialmente de una especie a otra, pero
colectivamente se aprecian diferencias cualitativas entre bacterias Gram (+) y Gram (). Las Gram (-) disponen de una membrana citoplásmica similar a la de las células
eucariotas. Rodeando a esta membrana existe lo que se conoce como espacio
periplásmico que, a su vez, está encerrado por una red de peptidoglicano y,
finalmente, por una membrana exterior. Por el contrario, la cubierta de las bacterias
Gram (+) es más simple, pero contiene una red mucho más tupida de peptidoglicano
que las Gram (-).
La capa de peptidoglicano está formada por fibras poliméricas estrechamente
entrelazadas que forman una estructura reticular, cuya misión esencial es
proporcionar rigidez a la cubierta bacteriana, permitiendo a la bacteria sobrevivir en
entornos químicos agresivos. En este sentido, la osmolalidad citoplasmática
bacteriana es usualmente mucho mayor (hasta 20 atmósferas) que la de las células
eucariotas (7,6 atmósferas).
Sin la pared celular y su red de peptidoglicano, el protoplasto bacteriano se hincharía
y estallaría, debido a su mayor hipertonicidad con respecto al medio (generalmente
hipotónico).
La capa de peptidoglicano está compuesta por la repetición de unidades de ácido Nacetilglucosamina (NAG, en terminología inglesa) y ácido N-acetilmurámico
(NAMA). El entrecruzamiento entre cadenas se produce por la formación de
“puentes” peptídicos (pentapéptidos de glicina en Staphylococcus) entre fracciones de
D-alanil-D-alanina ligados a restos de NAMA en cada una de las cadenas.
Es importante tener en cuenta que la D-alanina es un aminoácido que no está
presente en ningún animal superior (vertebrado), lo que le hace único como potencial
sustrato bacteriano. La reacción de entrecruzamiento de las cadenas de
peptidoglicano, componente esencial de la pared bacteriana, está catalizada por una
peptidoglicano transpeptidasa, localizada en la membrana celular bacteriana. La falta de
entrecruzamiento de las cadenas de peptidoglicano conduce a una pared bacteriana
frágil y soluble, que no impide la agresión del entorno químico a la bacteria,
conduciendo eventualmente, a la lisis celular y, en definitiva, a la muerte bacteriana.
Inicialmente, se atribuyó la acción antibacteriana de las betalactamasas a la inhibición
de esta enzima; sin embargo, estudios posteriores han mostrado que los antibióticos
betalactámicos son capaces de inactivar no sólo a esta transpeptidasa, sino también a
otras enzimas bacterianas, como carboxipeptidasas y endopeptidasas. En este sentido, la
actividad endopeptidasa es esencial en los procesos de reparación de la pared
bacteriana y formación del septo en la división celular. El grado de responsabilidad
de tal inactivación en el efecto bactericida de estos antibióticos es muy variable.
Así pues, los antibióticos betalactámicos actúan esencialmente mediante la
inactivación química irreversible de un grupo de proteínas enzimáticas presentes en
la membrana bacteriana, implicadas en los procesos de transpeptidación y
endopeptidación, o lo que es lo mismo, procesos bioquímicos de síntesis y reparación
de la pared bacteriana.
A estas proteínas enzimáticas se las conoce genéricamente como PBP (PenicillinBinding Protein: proteínas fijadoras de penicilina), y se han descrito varios tipos
diferentes, con diversos subgrupos. Cada especie bacteriana presenta una
combinación y tipología especial de PBP; incluso puede haber cepas mutantes con
variaciones tipológicas. Tales PBP han sido identificadas esencialmente como las
mencionadas transpeptidasas y endopeptidasas.
El bloqueo de PBP1a y PBP1b provoca la lisis celular en bacterias de la especie
Escherichia coli (pero no cuando se bloquea sólo uno de los subtipos). El de las PBP2
provoca el cese del crecimiento de la pared bacteriana, promoviendo formas
esferoidales, mucho más inestables que las bacilares. Por su parte, el bloqueo de las
PBP3 impide la formación del septo, en la división celular, dando lugar a formas
filamentosas. Parece que las restantes PBP tienen menos importancia, desde el punto
de vista de los antibióticos betalactámicos.
La inhibición exclusiva de los procesos de transpeptidación no parece que sea
suficiente como para justificar el efecto bactericida de los antibióticos betalactámicos.
La inhibición de las transpeptidasas sólo es responsable de la inhibición del
crecimiento bacteriano.
El efecto bactericida es el resultado de una secuencia de eventos poco conocidos que
conducen a la bacteriolisis y a la muerte celular.
La formación de “agujeros” o “erosiones” tiene lugar en las zonas de crecimiento de
la pared celular. Si tales desperfectos son lo suficientemente importantes, el
protoplasto podrá salir a través de ellos, a modo de protrusión.
Para poder actuar sobre las PBP (transpeptidasas, endopeptidasas) es preciso que los
antibióticos betalactámicos lleguen a donde se encuentran aquéllas, en la superficie
exterior de la membrana citoplásmica, próximo al espacio periplásmico. Es decir,
para poder actuar precisan penetrar a través de la pared bacteriana. Esta capacidad
de penetración se conoce como cripticidad y es específica para cada antibiótico
(estereoquímica y lipofilia) y especie bacteriana (o incluso para cada cepa).
En la membrana externa de las bacterias Gram (-) existen unos canales específicos
que facilitan la penetración de los antibióticos y que se conocen como porinas. De
hecho, la mayor o menor concentración de porinas (o su ausencia completa) puede
ser determinante para la resistencia bacteriana a un determinado antibiótico. Las
variaciones genéticamente codificadas de las PBP también pueden ser responsables
de la pérdida o reducción de la actividad antibacteriana de las betalactamas.
Sin embargo, la forma de resistencia bacteriana más común a los antibióticos
betalactámicos se basa en la síntesis bacteriana de un grupo de enzimas de tipo
amidohidrolasa, conocidas genéricamente como betalactamasas. Estas enzimas actúan
“engañando” al antibiótico, comportándose químicamente como si fueran auténticas
PBP. Forman enlaces covalentes estables con el antibiótico, mediante la apertura del
anillo betalactámico. Esto implica automáticamente la inactivación biológica del
antibacteriano.
Las betalactamasas son clasificadas en tres grandes grupos. El primero está formado
por las enzimas que actúan preferentemente sobre penicilinas, de ahí que reciban el
nombre de penicilinasas. Otro grupo está formado por betalactamasas más selectivas
frente a las cefalosporinas (cefalosporinasas). Finalmente, las betalactamasas de amplio
espectro actúan, como su nombre indica, tanto sobre penicilinas como sobre
cefalosporinas y otros antibióticos betalactámicos.
Entre las betalactamasas con mayores implicaciones clínicas, dentro de las bacterias
Gram (+), es preciso citar a las estafilocócicas, muy extendidas en todo el mundo. Su
trascendencia es tal que ha provocado el desarrollo de penicilinas específicamente
antiestafilocócicas (isoxazolilpenicilinas). Entre las betalactamasas producidas por
bacterias Gram (-), las más significativas han sido incluidas en la clasificación de
Richmond-Sykes:
• Clase I: son cefalosporinasas inducibles cromosómicas (codificadas en el material
genético bacteriano y, por tanto, transmisibles a las siguientes generaciones
bacterianas). Tienen un carácter de inducible; es decir, sólo son sintetizadas mediante
estímulos externos, tales como la presencia de ciertos antibióticos betalactámicos.
Esto ocurre en diversas especies de Enterobacter, Pseudomonas y Proteus. Es uno de los
tipos de resistencia más difícil de superar para los antibióticos betalactámicos.
• Clase II: son penicilinasas constitutivas cromosómicas, poco comunes. El carácter
constitutivo implica que la bacteria produce normalmente la enzima, sin que su
síntesis precise ningún factor inductivo.
• Clase III: son betalactamasas de amplio espectro mediadas por plásmidos1 . Esta
clase de betalactamasas son las responsables de la resistencia a ampicilina de algunas
cepas de Haemophilus influenzae, y a bencilpenicilina por numerosas
enterobacteriáceas y Neisseria gonorrhoeae.
• Clase IV: son betalactamasas de amplio espectro constitutivas cromosómicas. Entre
ellas se encuentran las producidas por algunas cepas de Klebsiella.
• Clase V: son betalactamasas de amplio espectro mediadas por plásmidos. Son
potentes betalactamasas, capaces de hidrolizar a numerosas cefalosporinas y a
prácticamente todas las penicilinas. Están presentes en varias especies de
enterobacteriáceas, así como en Pseudomonas aeruginosa y, de hecho, son responsables
de la gran resistencia de esta última al tratamiento con betalactámicos.
En términos clínicos se está observando un progresivo incremento de la frecuencia de
cepas bacterianas resistentes a los antibióticos betalactámicos. Esto es especialmente
cierto en el caso de:
• Estafilococos (Staphylococcus spp.) resistentes a isoxazolilpenicilinas (cloxacilina,
etc.).
• Neumococos (Streptococcus pneumoniae) y otros estreptococos resistentes a
bencilpenicilina.
• Pseudomonas y Acinetobacter multirresistentes.
• Enterobacter y Citrobacter resistentes a cefalosporinas de 3ª generación.
• Escherichia coli y Klebsiella productoras de betalactamasas de amplio espectro.
• Neisseria resistentes a bencilpenicilina.
• Haemophilus resistentes a aminopenicilinas (ampicilina).
• Anaerobios resistentes a cefamicinas y cefalosporinas de 3ª y 4ª generación.
Los plásmidos son pequeños trozos de ácido nucleico que incluyen la codificación para algunas
proteínas, incluyendo betalactamasas. Estos plásmidos pueden ser transferidos de una bacteria a otra,
sin necesidad de división celular.
1
Las penicilinas derivan de una estructura de dipéptido formada por la condensación
de los aminoácidos cisteína y valina. Esta estructura se asemeja a la del resto de Dala-D-ala del pentapéptido, constituyente básico de la pared bacteriana.
El núcleo básico de las penicilinas está formado por la condensación de un anillo de
cuatro miembros (betalactama) y otro de cinco (tiazolidina). Este núcleo se denomina
penama (o núcleo penámico). La otra “versión natural” de las penicilinas es el grupo
de las cefalosporinas, que se diferencian de aquéllas en que el segundo anillo es de
seis miembros (tiazina). De esta manera, surge el núcleo de las cefemas (cefémico).
A partir de estos dos núcleos básicos, se
han obtenido, por métodos sintéticos o
semisintéticos, una amplia gama de
betalactamas. Concretamente, a partir del
núcleo penámico se desarrollan las
oxapenamas (ácido clavulánico), mientras
que del cefémico surgieron las oxacefemas
(latamoxef). La sustitución del átomo de
azufre (S) por otro de carbono (C) da lugar
a
las
carbapenemas
(imipenem,
meropenem).
Las
monobactamas
(aztreonam) suponen el máximo nivel de
simplificación
estructural
de
las
betalactamas.
Casi todos los antibióticos betalactámicos
presentan una disposición espacial de tipo
CIS; es decir, con los dos átomos de
hidrógeno (H) en el mismo lado del plano
del anillo betalactámico. La única
excepción la constituyen las carbapenemas, que tiene disposición TRANS. Esta
diferencia parece ser la responsable principal de la elevada resistencia del grupo a la
acción hidrolítica de buena parte de las betalactamasas.
Las múltiples peculiaridades químicas presentes en las carbapenemas hacen que este
grupo tenga uno de los espectros antibacterianos más amplios que se conocen, sólo
comparable (y aun así favorablemente) con las más potentes fluoroquinolonas. Buena
parte de ello se debe a la resistencia frente a las betalactamasas de tipo A
(penicilinasas) y C (cefalosporinasas), consecuencia directa de la disposición espacial
en TRANS de las carbapenemas, frente a la CIS de penicilinas y cefalosporinas.
Imipenem y meropenem son hasta ahora las dos únicas carbapenemas
comercializadas en Esapaña y están entre los
antibióticos de mayor espectro de acción de
que se dispone, siendo efectivos contra
bacterias Gram (+) y Gram (-), tanto aerobios
como anaerobios. Sin embargo, las
actividades antibacterianas in vitro no son
superponibles para los dos derivados
comercializados. Imipenem es más activo
que el meropenem sobre Gram (+) aerobios,
y meropenem es más activo frente a enterobacterias. La acción frente a Pseudomonas
aeruginosa es la misma.
Ambas carbapenemas presentan también algunos inconvenientes entre los que cabe
destacar:
• Una farmacocinética desfavorable, que obliga al uso por vía intravenosa. Imipenem
debe administrarse en combinación con cilastatina, un inhibidor de las proteasas
renales que impide que el antibiótico sea inactivado rápidamente en el riñón. Esto no
es necesario para el meropenem pero, por lo demás, las propiedades
farmacocinéticas son muy parecidas.
• Inducción de resistencias, no sólo al propio antibiótico (especialmente frecuentes con
Pseudomonas aeruginosa). Son también potentes inductores de betalactamasas.
Aunque sean insensibles a las mismas, pueden inducir resistencia bacteriana frente a
otros antibióticos betalactámicos.
ACCIÓN Y MECANISMO
Ertapenem es un antibiótico de tipo betalactámico, perteneciente a la familia a las
carbapenemas, que actúa inhibiendo la síntesis y reparación de la pared bacteriana, a
través de la inactivación de irreversibles de transpeptidasas y endopeptidasas
bacterianas. Presenta una especial afinidad hacia las PBP 2 y 3 de Escherichia coli.
Ertapenem presenta un amplio espectro de acción antibacteriana, siendo activo,
entre otras especies, frente a:
- Aerobios
- Gram (+): Sthapylococcus aureus (sensibles a meticilina), Streptococcus agalactiae,
S. Pneumoniae (sensibles a penicilina) y S. pyogenes.
- Gram (-): Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae,
Moraxella catarrhalis.
- Anaerobios: Bacteroides fragilis, Clostridium sp. (excepto C difficile), Eubacterium sp,
Fusobacterium sp, Peptostreptococcus sp, Prevotella, sp.
Por el contrario, es resistente a al mayoría de las cepas de las siguientes especies:
Enterococcus sp, Aeromonas, Acinetobacter sp, Pseudomonas aeruginosa, Chlamydia sp,
Mycoplasma sp, Rickettsia sp y Legionella sp.
El punto de corte en el antibiograma se estima en concentraciones mínimas
inhibitorias (CMI) de ≤ 4 µg/ml para los microorganismos sensibles (a excepción de
Streptococcus pneumoniae, que es de ≤ 2 µg/ml), mientras que se estima como
resistentes a aquellas cepas con CMI ≥ 8 µg/ml).
ASPECTOS MOLECULARES
El ertapenem es un derivado carbapenémico estrechamente relacionado con
imipenem y meropenem (especialmente con este último).
Ertapenem presenta algunas características farmacocinéticas específicas, tales como
una mayor tasa de unión a la proteínas plasmáticas que sus antecesores (90-95%,
frente a tan solo un 2% con meropenem), lo que determina una semivida de
eliminación T1/2 notablemente superior (4 h frente a 1 h con meropenem). Sin
embargo, estas propiedades van en detrimento del espectro antibacteriano de
ertapenem, que es algo más reducido que sus antecesores.
La presencia del resto metilo en 1β le hace resistente a la acción degradativa de la
dihidropeptidasa renal (responsable de la inactivación del imipenem), tal como ya
demostró en su momento el meropenem.
EFICACIA CLÍNICA
La eficacia y la seguridad clínicas del ertapenem han sido demostradas en un buen
número de ensayos clínicos controlados con comparadores activos, mayoritariamente
en
pacientes afectados por infecciones intrabadominales, neumonías
extrahospitalarias e infecciones ginecológicas agudas.
En un estudio multicéntrico y doblemente ciego, realizado sobre 502 pacientes con
neumonía de origen comunitario (extrahospitalaria) fueron aleatoriamente
asignados a recibir un tratamiento con con ertapenem o ceftriaxona (1 g/24 h, IV, en
ambos casos) durante un mínimo de tres días, tras los cuales se cambió a
amoxicilina/clavulanato oral. Del conjunto de pacientes evaluables clínicamente, un
92,3% de los tratados con ertapenem mostraron una respuesta clínica satisfactoria,
frente a un 91,0% con ceftriaxona. La incidencia de efectos adversos fue similar con
ertapenem y ceftriaxona, siendo los más comunes diarrea (2,9% frente 2,7%) y
náuseas (0,8% frente a 2,0%).
En otro estudio controlado, realizado sobre 110 pacientes con infecciones
intraabdominales complicadas, se les administró aleatoriamente ertapenem (1 o 1,5
g/24 h) o ceftriaxona (2 g/24 h) más metronidazol (500 mg/8 h) por vía IV, durante
un mínimo de tres días, hasta poder pasar a terapia antibiótica oral con
ciprofloxacino y metronidazol. Entre 4 y 6 semanas después, experimentaron una
respuesta clínica y bacteriológica adecuada el 84% de los tratados con ertapenem (1
g) y 85% con ceftriaxona-metronidazol.
En un estudio aleatorizado y doblemente ciego, realizado sobre 540 adultos con
infecciones de la piel o de estructuras cutáneas, se les administró por vía IV
ertapenem (1 g/24 h) o piperacilina-tazobactam (3,375 g/6 h). La duración media del
tratamiento fue de 9,1 días con ertapenem y de 9,8 días con piperacilina-tazobactam.
Entre 10 y 21 días después del tratamiento, los porcentajes de pacientes curados
fueron del 82,4% con ertapenem y del 84,4% con piperacilina/tazobactam.
Finalmente, en otro ensayo clínico aleatorizado, multicéntrico y doblemente ciego, se
comparó la eficacia de la administración IV, durante al menos tres días (tras los
cuales se empleó antibioterapia oral) de la misma dosis de ertapenem y de
ceftriaxona (1 g/24 h), en un conjunto de 592 pacientes con infecciones complicadas
del tracto urinario. Entre 5 y 9 días después del tratamiento, el 91,8% de los que
recibieron ertapenem y el 93,0% de los tratados con ceftriaxona presentaron una
respuesta microbiológica favorable. La frecuencia y gravedad de los efectos adversos
fue similar con ambos antibióticos.
ASPECTOS INNOVADORES
Ertapenem es un nuevo antibiótico betalactámico del grupo de las carbapenemas,
como el imipenem y el meropenem. Presenta un amplio espectro antibacteriano, que
incluye gérmenes gram-positivos y gram-negativos, incluyendo anaerobios. Carece
de actividad sobre bacterias sin pared (micoplasmas, clamidias, etc).
Comparativamente con las otras carbapenemas, presenta una semivida de
eliminación más prolongada, lo que permite una única adminastración IV diaria (lo
cual le facilita la utilización extrahospitalaria). Por el contrario, su espectro es menos
amplio, ya que no incluye especies de la importancia patológica del Pseudomonas
aeruginosa y Acinetobacter spp. Esto último le hace poco aconsejable para tratamiento
empíricos en infecciones hospitalarias.
Parece producir niveles de respuesta clínica y bacteriológica equiparables a la
ceftriaxona en las indicaciones autorizadas, con un perfil toxicológico similar al del
resto de los antibioticos betalactámicos, es decir, benigno. Sin duda, un buen
antibiótico y una nueva alternativa en este campo, aunque sin ninguna pecualiaridad
auténticamente innovadora.
El día 18 de abril de 2002 la Comisión Europea emitió una autorización de
comercialización válida para toda la Comunidad Europea para Invanz®, basada en el
dictamen favorable y en el informe de evaluación realizado por el Comité de
Especialidades Farmacéuticas (CPMP) emitidos el día 17 de enero de 2002.
OTROS FÁRMACOS SIMILARES REGISTRADOS ANTERIORMENTE EN
ESPAÑA
Fármaco
Imipenem
Meropenem
Especialidad
Tienam
Meronem
Laboratorio
Merck Sharp & Dohme
AstraZeneca
Año
1987
1995
COSTES DIRECTOS DEL TRATAMIENTO
Indicación: Neumonía extrahospitalaria en adultos
Dosis diaria y coste
Dosis adulto
Coste diario
Coste total2
Grupo Terapéutico
Carbapenemas
2
ERTAPENEM
1 g/24 h
71,80 €
215,40 €
CEFTRIAXONA
1g/24 h
12,69 €
38,07 €
VALORACIÓN
ERTAPENEM
INVANZ (Merck Sharp & Dohme)
(ATC): J01DH. ANTIBACTERIANOS.
BETALACTAMAS.
Tratamiento IV de tres días de duración, con posterior cambio a terapia antibiótica oral.
Indicaciones autorizadas: Tratamiento de las siguientes infecciones en adultos cuando son
causadas por bacterias conocidas o muy probablemente sensibles a ertapenem y cuando se
requiere tratamiento parenteral:Infecciones intraabdominales. Neumonías extrahospitalarias.
Infecciones ginecológicas agudas.
VALORACIÓN GLOBAL: SIN INNOVACIÓN. No implica ninguna mejora
♣
farmacológica ni clínica en el tratamiento de las indicaciones autorizadas.
BIBLIOGRAFÍA
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