Capítulo 550 Hormonas del hipotálamo y de la hipófisis & e550-1 ANATOMÍA La hipófisis se localiza en la base del cráneo, en el interior de una cavidad con forma de silla de montar situada en el hueso esfenoides, denominada silla turca. Esta estructura ósea protege y rodea a la glándula por ambos lados y por su zona inferior. La duramadre, una capa densa de tejido conjuntivo, forma el techo de la silla turca. Una capa externa de la duramadre se continúa por dentro de la silla turca formando su revestimiento. Como resultado, la hipófisis es extradural y no suele estar en contacto con el líquido cefalorraquídeo. La hipófisis se conecta con el hipotálamo a través del tallo hipofisario. La hipófisis está compuesta por un lóbulo anterior (adenohipófisis) y otro posterior (neurohipófisis). El lóbulo anterior constituye el 80% de la glándula. EMBRIOLOGÍA La adenohipófisis se origina en la bolsa de Rathke como una invaginación del ectodermo oral. Después se desprende del epitelio oral y se convierte en una estructura individual de células de proliferación rápida. Hacia la 6.a semana de gestación, la conexión entre la bolsa de Rathke y la orofaringe se oblitera por completo y la bolsa establece una conexión directa con la extensión descendente del hipotálamo, lo que da origen al tallo hipofisario. La persistencia de restos de células derivadas de la conexión original entre la bolsa de Rathke y la cavidad oral puede dar lugar al desarrollo de craneofaringiomas, el tipo de tumor más frecuente en esta región. VASCULARIZACIÓN La vascularización arterial de la hipófisis se origina de la carótida interna a través de las arterias hipofisarias inferior, media y superior. Esta red vascular forma una circulación porta específica que conecta el hipotálamo y la hipófisis. Las ramas de las arterias hipofisarias superiores penetran en el tallo y forman un plexo vascular que atraviesa el tallo hipofisario y termina en una red capilar en el interior del lóbulo anterior. A través de este sistema venoso porta, las hormonas hipotalámicas llegan a la adenohipófisis. Las hormonas adenohipofisarias, a su vez, se segregan en un plexo secundario de venas porta que drenan en los senos venosos durales. © ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito. TIPOS CELULARES DE LA ADENOHIPÓFISIS Una serie de factores activadores de la transcripción expresados de forma secuencial dirige la diferenciación y la proliferación de los tipos celulares de la adenohipófisis. Estas proteínas son miembros de una gran familia de proteínas que se unen al ADN similares a los genes homeobox. En el ser humano, como consecuencia de las mutaciones en estos genes, se producen los distintos déficits de hormonas hipofisarias. Cinco tipos de células de la adenohipófisis producen seis hormonas peptídicas. Las somatotropas sintetizan la hormona del crecimiento (GH), las lactotropas producen prolactina (PRL), las tirotropas fabrican la hormona estimuladora del tiroides (TSH), las corticotropas expresan la proopiomelanocortina (POMC), precursora de la corticotropina (hormona adrenocorticotropa [ACTH]), y las gonadotropas expresan la hormona luteinizante (LH) y la hormona foliculoestimulante (FSH). Hormona del crecimiento La GH humana es un polipéptido de cadena sencilla constituido por 191 aminoácidos que se sintetiza, almacena y segrega por las células somatotropas de la hipófisis. Su gen (GH1) es el primero de un grupo de cinco genes estrechamente relacionados en el brazo largo del cromosoma 17 (q22-24). Los otros cuatro genes (CS1, CS2, GH2 y CSP) tienen más del 90% de secuencia idéntica al gen GH1. La secreción de GH es pulsátil y está regulada por las hormonas hipotalámicas. La secreción alternante de hormona liberadora de hormona del crecimiento (GHRH), que estimula la liberación de GH, y de somatostatina, que la inhibe, explica la secreción rítmica de GH. Los picos de GH se producen cuando los picos de GHRH coinciden con los valles de somatostatina. La grelina, un péptido que se sintetiza en el núcleo arcuato del hipotálamo y, en mucha mayor cantidad, en el estómago, también estimula la secreción de GH. Además de las 3 hormonas hipotalámicas, varios factores fisiológicos intervienen también en la estimulación e inhibición de la GH. El sueño, el ejercicio, el estrés físico, los traumatismos, las enfermedades agudas, la pubertad, el ayuno y la hipoglucemia estimulan la liberación de GH, mientras que la hiperglucemia, el hipotiroidismo y los glucocorticoides la inhiben. La GH se une a receptores en la superficie de las células diana. El receptor de GH es una molécula de cadena simple de 620 aminoácidos con un dominio extracelular, un dominio único transmembrana y un dominio citoplasmático. Los fragmentos del dominio extracelular escindidos mediante proteólisis circulan en el plasma y actúan como una proteína transportadora de GH. Como otros miembros de la familia de los receptores de citoquinas, el dominio citoplasmático del receptor de GH carece de actividad cinasa intrínseca; en su lugar, la unión de GH induce la dimerización del receptor y la activación de cinasa Janus asociada al receptor (Jak2). La fosforilación de la cinasa y de otros sustratos proteicos inicia una serie de acontecimientos que produce alteraciones en la transcripción de los genes del núcleo. El transductor de señales y activador de la transcripción 5b (STAT5b) desempeña un papel fundamental en el acoplamiento de la activación del receptor con los cambios en la transcripción de los genes. Los efectos biológicos de la GH incluyen el incremento del crecimiento lineal, del grosor óseo, del crecimiento de los tejidos blandos, de la síntesis proteica, de la liberación de ácidos grasos del tejido adiposo, de la resistencia a la insulina y de la glucemia. Las acciones mitogénicas de la GH están mediadas a través de incrementos en la síntesis del factor de crecimiento similar a la insulina-1 (IGF-1), previamente denominado somatomedina C, un péptido de cadena simple de 70 aminoácidos codificado por un gen del brazo largo del cromosoma 12. El IGF-1 tiene una considerable similitud con la insulina. El IGF-1 circulante se sintetiza fundamentalmente en el hígado y localmente en las células mesodérmicas y ectodérmicas, en especial en las placas de crecimiento de los niños, donde ejerce su efecto mediante mecanismos paracrinos o autocrinos. Los niveles circulantes de IGF-1 están relacionados con los niveles plasmáticos de GH y con el estado nutricional. La IGF-1 circula unida a varias proteínas transportadoras. La más importante es un complejo de 150 kD (IGF-BP3), que se encuentra disminuido en los niños con déficit de GH. El IGF-1 recombinante humano tendría un potencial terapéutico en los casos de resistencia a la acción de GH, como el síndrome de Laron y el desarrollo de anticuerpos contra la GH administrada. El IGF-2 es una proteína de cadena única de 67 aminoácidos codificada por un gen situado en el brazo corto del cromosoma 11. Tiene homología con el IGF-1. Se conoce mucho menos acerca de sus funciones fisiológicas, pero parece ser un importante mitógeno en las células óseas, donde su concentración es mucho mayor que la de IGF-1. Prolactina La PRL es un péptido compuesto por 199 aminoácidos que se sintetiza en las células lactotropas hipofisarias. La regulación de la PRL es única, ya que se segrega de forma constante a menos que se inhiba de forma activa por la dopamina, que se sintetiza en las neuronas hipotalámicas. La destrucción del hipotálamo o del tallo hipofisario puede provocar un aumento de la concentración de la PRL. Los antagonistas de la dopamina, el hipotiroidismo primario, la administración de hormona liberadora de tirotropina (TRH) y los tumores hipofisarios incrementan las concentraciones séricas de PRL, mientras que los agonistas de la dopamina y los trastornos que destruyen la hipófisis la disminuyen. La principal función de la prolactina es el inicio y el mantenimiento de la lactancia. La PRL prepara las glándulas mamarias para la lactancia y estimula la producción de leche tras el parto. Durante el embarazo, la PRL estimula el desarrollo del aparato secretor de leche, pero la lactancia no tiene lugar debido a las concentraciones elevadas de estrógenos y progesterona. Después del parto, la e550-2 & Parte XXVI Sistema endocrino disminución de la concentración de estas dos hormonas y los estímulos fisiológicos, como la succión y la estimulación del pezón, provocan la liberación de PRL e inician la lactancia. Tirotropina La TSH consta de dos cadenas glicoproteicas (a, b) unidas mediante puentes de hidrógeno; la subunidad a consta de 89 aminoácidos y es idéntica a la de otras glicoproteínas (FSH, LH y gonadotropina coriónica humana [hCG]), y la subunidad b, compuesta por 112 aminoácidos, es específica de la TSH. La TSH se almacena en gránulos secretores y se libera a la circulación sobre todo en respuesta a la hormona liberadora de tirotropina (TRH), que se sintetiza en el hipotálamo. La TRH se libera desde el hipotálamo hacia el sistema porta hipotálamo-hipofisario, lo que finalmente estimula la liberación de TSH de las células tirotropas hipofisarias. La TSH estimula la liberación de tiroxina (T4) y triyodotironina (T3) de la glándula tiroides mediante la formación de adenosina monofosfato cíclico (AMPc) y del sistema de segundos mensajeros dependiente de la proteína G. Además de la retroalimentación negativa que produce la T3, la liberación de TRH y TSH se inhibe por la dopamina, la somatostatina y los glucocorticoides. El déficit de TSH produce inactividad y atrofia del tiroides, mientras que el exceso produce hipertrofia e hiperplasia de dicha glándula. Corticotropina Se ha aislado y sintetizado la hormona liberadora de LH, un decapéptido ampliamente utilizado en estudios clínicos. Dado que promueve la liberación tanto de LH como de FSH a partir de las mismas células gonadotropas, parece que sólo existe una hormona liberadora de gonadotropinas. La secreción de LH está inhibida por los andrógenos y los estrógenos, mientras que la secreción de FSH se suprime por la producción gonadal de inhibina, una glicoproteína de 31 kD producida por las células de Sertoli. La inhibina consiste en una subunidad a y otra b unidas mediante puentes disulfuro. También existe el dímero b-b (activina), pero su efecto biológico es estimular la secreción de FSH. Las características biológicas de estas hormonas recientemente identificadas todavía se están perfilando. Además de su efecto endocrino, la activina tiene efectos paracrinos en el testículo. Facilita la producción de testosterona inducida por LH, lo que indica un efecto directo de las células de Sertoli sobre las células de Leydig. TIPOS CELULARES DE LA HIPÓFISIS POSTERIOR El lóbulo posterior de la hipófisis forma parte de una unidad funcional, la neurohipófisis, que comprende las neuronas de los núcleos supraóptico y paraventricular del hipotálamo, los axones neuronales, que forman el tallo hipofisario, y las terminaciones neuronales situadas en la eminencia media o en el lóbulo posterior. La arginina vasopresina (AVP; hormona antidiurética [ADH]) y la oxitocina son las dos hormonas producidas por neurosecreción en los núcleos hipotalámicos y liberadas en la hipófisis posterior. Ambas son octapéptidos que difieren en sólo dos aminoácidos. La ACTH es un péptido de cadena única de 39 aminoácidos, derivado de la escisión proteolítica de la POMC, una glicoproteína precursora de 240 aminoácidos producida por la hipófisis. La POMC también contiene las secuencias de las lipotropinas (LPH), la hormona estimuladora de los melanocitos (MSH) y la b-endorfina (b-END). La secreción de la ACTH está regulada por la hormona liberadora de corticotropina (CRH), un péptido de 41 aminoácidos que se encuentra mayoritariamente en la eminencia media pero también en otras áreas del cerebro y en tejidos extracerebrales. La ACTH se segrega según un patrón diurno. Actúa sobre la corteza suprarrenal, donde estimula la síntesis y secreción de cortisol. Las concentraciones de ACTH y cortisol son máximas por la mañana, en el momento de despertar, y son bajas al final de la tarde-noche, alcanzando su nadir entre una y dos horas después de comenzar el sueño. La ACTH también parece ser la principal hormona pigmentaria en el ser humano. De forma similar a la TRH y la TSH, la CRH y la ACTH actúan mediante la formación de AMPc y del sistema de segundos mensajeros de la proteína G. Aunque la CRH es el principal factor regulador de la secreción de ACTH, también intervienen otras hormonas. La arginina vasopresina (AVP), la oxitocina, la angiotensina II y la colecistocinina estimulan la liberación de CRH y ACTH, mientras que el péptido natriurético auricular (PNA) y los opioides inhiben su liberación. Al igual que T3 ejerce una retroalimentación negativa sobre TRH y TSH, el cortisol también inhibe la CRH y la ACTH. Algunas situaciones fisiológicas como el estrés, el ayuno y la hipoglucemia también estimulan la liberación de CRH y ACTH. La ADH regula la conservación de agua a nivel del riñón mediante el incremento de la permeabilidad de los tubos colectores renales al agua. La ADH estimula la translocación de canales de agua mediante su interacción con los receptores de vasopresina 2 en el tubo colector, que actúan a través de proteínas G para incrementar la actividad adenililciclasa y aumentar la permeabilidad al agua. Los receptores V2 también median la acción del factor von Willebrand y del activador tisular del plasminógeno. A concentraciones más elevadas, la ADH activa los receptores V1 en las células musculares lisas y en los hepatocitos, ejerciendo un efecto presor y glucogenolítico mediante la movilización de los depósitos intracelulares de calcio. Unos receptores V3 específicos estimulan la secreción de ACTH. Estos efectos se producen por hidrólisis del fosfatidilinositol en lugar de producción de AMPc. La ADH y su proteína acompañante, la neurofisina II, están codificadas por el mismo gen. Una única preprohormona se escinde y las dos son transportadas hasta las vesículas neurosecretoras en la hipófisis posterior. Las dos se liberan en cantidades equimolares. La ADH tiene una semivida corta y responde rápidamente a los cambios en el estado de hidratación. Los estímulos para su liberación son el aumento de la osmolalidad plasmática, detectada por los osmorreceptores en el hipotálamo, y la disminución del volumen sanguíneo, percibido por los barorreceptores en el seno carotídeo del cayado aórtico. Hormona luteinizante y hormona foliculoestimulante Oxitocina Las hormonas gonadotropas o gonadotropinas son dos glicoproteínas: la LH y la FSH. Contienen la misma subunidad a que la TSH y la hCG, pero sus subunidades b son específicas. La estimulación de FSH sobre el desarrollo folicular en el ovario y la gametogénesis en el testículo están mediadas por los receptores de FSH en las células de la granulosa ovárica y en las células testiculares de Sertoli. Mediante la unión a receptores específicos en las células de la teca ovárica y las células de Leydig testiculares, la LH estimula la luteinización del ovario y la función de las células de Leydig del testículo. Los receptores de LH y FSH pertenecen a una familia de receptores con siete dominios proteicos transmembrana. La ocupación del receptor activa la adenililciclasa a través de las proteínas G. La oxitocina estimula las contracciones uterinas durante los períodos de dilatación y expulsivo del parto en respuesta a la distensión del aparato reproductor femenino, y estimula la contracción del músculo liso mamario durante la succión, lo que produce la bajada de la leche. Algunos estudios sugieren que la oxitocina también tiene una función en el orgasmo, el reconocimiento social, el emparejamiento, la ansiedad, la confianza, el amor y el comportamiento maternal. Hormona antidiurética BIBLIOGRAFÍA Alatzoglou KS, Dattani MT: Genetic forms of hypopituitarism and their manifestation in the neonatal period, Early Hum Dev 85: 705-712, 2009. Capítulo 550 Hormonas del hipotálamo y de la hipófisis & e550-3 © ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito. Ciccone NA, Kaiser UB: The biology of gonadotroph regulation, Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 16:321-327, 2009. 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