CONSIDERACIONES GENERALES DE LA TERAPÉUTICA ANTIPARASITARIA tratamiento Larvas en hierba tratamiento DESARROLLO DE LA INMUNIDAD REPERCUSIONES INDIRECTAS D E F Invierno M A M primavera J J A verano S O N otoño Control de la Trichostrongilosis Menos evidente Niveles tolerables Vacunas ? CONOCER EL CICLO VITAL DEL PARÁSITO Infestaciones mixtas Fa rm ac oló g s ca ni ica s Medio ambiente éc ot Zo Control Biológico Hospedador LUCHA INTEGRADA Manejo Es Ep tud id ios em i ol ó gic os H Sa igio ni ta ri as 1 Repercusión de las enfermedades parasitarias Clínico Productivo Zoonótico decomisos producción cárnica y láctea potencial reproducción Medio piel, lana,... ambiental 35 30 25 20 15 10 5 0 antimicrobianos antiparasitarios inmunológicos metabólicos otros Amplio uso de los antiparasitarios Mecanismos de acción y dianas farmacológicas ECTOPARASITOS NEMATODOS TREMATODOS CESTODOS LACTONAS MACROCÍCLICAS: avermectinas y milbemicinas Canales de Cl-Glutamato ORGANOFOSFORADOS Y CARBAMATOS Acetilcolinesterasa PIRETROIDES Canales de Sodio FORMAMIDINAS (amitraz) Octopamina FENILPIRAZOLES (Fipronilo) ORGANOCLORADOS (GABA) CLORONICOTÍNICOS (imodacloprida) Receptores Nicotínicos BENZOILFENIL UREAS Formación de Quitina DERIVADOS DE LAS TRIAZINAS Depósito de Quitina ANALOGOS ECDISONA (metopreno) Hormona Juvenil IMIDAZOTIAZOLES TETRAHIDROPIRIDINAS Receptores Nicotínicos PIPERACINA Receptores GABA SULFONAMIDAS (Clorsulon) Metabolismo Glucosa DIAMFENETIDAS Metabolismo Malato DIETIL CARBAMACINA Metabolismo ARA Inmunidad Hospedador ARSENICALES Inactivacion Enzimática ISOQUINOLINAS (Prazicuantel) Permeabilidad al Calcio BENZIMIDAZOLES Y PROBENZIMIDAZOLES β- Tubulinas SALICILANILIDAS Y FENOLICOS Fosforilización Oxidativa 2 ECTOCIDAS ENDOCIDAS ENDECTOCIDAS ANTIHELMÍNTICOS ANTIPROTOZOARIOS Lactonas Macrocíclicas Activas frente a ectoparásitos y nematodos Elevada potencia Amplio margen de seguridad Perfil farmacocinético adecuado USO GENERALIZADO RESISTENCIAS Programa de Cooperación Internacional sobre la Armonización de los Requerimientos Técnicos para el Registro de Medicamentos Veterinarios Necesidad de Nuevos Antiparasitarios 3 Estructura química AVERMECTINAS S. avermectilis: IVERMECTINA: mayoría de especies DORAMECTINA: rumiantes y cerdos SELAMECTINA: perros y gatos EPRINOMECTINA: ganado lechero OCH3 OCH3 O H O CH3 CH3 O H O O 1 R MILBEMICINAS O S. aureolacrimosus: MILBEMICINA OXIMA: perros AVERMECTINAS S. cyanogriseus non cianogenus: O MOXIDECTINA: caballos, rumiantes CH3 LACTONAS MACROCÍCLICAS R5 PRODUCTOS ORIGINADOS EN LA FERMENTACIÓN DE Streptomices avermectilis Fermentación Streptomices A B Streptomices avermectilis AVM A1 A1a A1b AVM A2 AVM B1 A2a B1a A2b B1b "A" C5-metoxi "B" C5-hidroxi "1" C22 = C23 "2" C23-hidroxi "a" C25-butilo "b" C25-isopropilo AVM B2 B2a B2b 4 Mecanismo de acción Mecanismos de entrada en el parásito: Contacto Ingestión Localizaciones del canal ClGlu Pared muscular Faringe β α ? C l- α Cl- β CANAL CL-GLU Lactonas macrocíclicas Glutamato C l- Hiperpolarización Parálisis Alteraciones reproductivas Alteraciones de la ingesta + respuesta inmune del hospedador Espectro actividad ESPECTRO CESTODOS TREMATODOS ARTRÓPODOS NEMATODOS DICTIOCAULUS TOXASCARA HAEMONCHUS STEPHANURUS 5 Espectro actividad NEMATODOS OJOS FILAROIDEA Onchocerca (rum, equ) Dirofilaria (can, fel)* RESPIRATORIO SPIRUOIDEA Thelazia (rum) Habronema (equ) Draschia (equ) CORAZÓN TRICHOSTRONGYLOIDEA Dyctiocaulus (equ, rum) METASTRONGYLOIDEA Metastrongylus (sui) Oslerus (can) TRICHOSTRONGYLOIDEA Ostertagia (rum) Haemonchus (rum) Hyostrongylus (sui) Cooperia (rum) Nematodirus (rum) Trichostrongylus ESTÓMAGO/S STRONGYLOIDEA ANCYLOSTOMIDAE I.D. RENAL ASCARIDOIDEA Parascaris (equ) Ascaris (sui) Toxascaris (can, fel) I.G. Bunodtomun (rum) Ancylostoma (can, fel) Uncinaria (can, fel) STRONGILIDAE Triodontophorus (equ) Stephanurus (sui) Oesophagostomum (rum, sui) Chabertia (rum) Strongylos (equ) Cyathostomas (equ) RHABDITOIDEA Strongyloides TRICHUROIDEA Trichuris Triquinella (sui)* Capillaria (can, ave) Espectro actividad ARTRÓPODOS CLASE INSECTA CLASE ARACHNIDA O.ACARINA piojos moscas garrapatas O. DIPTERA IXODIDAE Boophilus O.ANOPLURA OESTRIDAE Hypoderma Oestrus Gasterophilus Dermatobia MUSCIDAE Haematobia HIPOBOSCIDAE Malophagus ácaros excavadores O.MALLOPHAGA SARCOPTIDAE Sarcoptes Notoedres Knemidocoptes Haematopinus Linognatus Solenopotes Damalinia DEMODICIDAE Demodex LAMINISIOPTIDAE Laminosioptes ácaros no excavadores PSOROPTIDADE Psoroptes Chorioptes Otodectes CHEYLETIDAE Psorergates Cheyletiella DERMANYSSIDAE Pneumonyssus 6 Espectro actividad LIMITACIONES PARASITOS ESTADÍOS Cooperia spp Estados hipobióticos Estadíos mucosos,... Adultos Chorioptes spp Otodectes spp Nematodirus spp Damalinmia spp Trichuris spp Farmacocinética CARACTERÍSTICAS BÁSICAS ELIMINACIÓN Metabolismo: hígado Grasa: esterificación Ruminal: 1% metab. ABSORCIÓN Rumiantes p.o. adsorción DISTRIBUCIÓN Excreción: Heces: ++++ orina Leche: si, excepto eprinomectina Unión p.p. 93% pulmón Concentración (ng/ml) corazón grasa riñón Hígado corazón músculo sangre cerebro pulmón Metabolitos polares HÍGADO Metabolitos MENOS polares GRASA Tiempo (d) 7 Farmacocinética Factores que influyen en el comportamiento cinético VÍA DE ADMINISTRACIÓN Concentración (ng/ml) Oral Intrarruminal Parenteral CARACTERÍSTICAS BÁSICAS Tiempo (d) Transdérmica Pour-on Spot-on Farmacocinética Ivermectina (iv) Factores que influyen en el comportamiento cinético Concentración (ng/ml) ESPECIE rumiantes vaca oveja IVM suidos Metabolitos polares (hidroximetilados) perro Metabolitos MENOS polares Metabolitos polares (desmetilados) Tiempo (d) GRASA HÍGADO Permanencia: Permanencia •Rumiante>omnívoros/carnívoros>lagomorfos/roedores •Cabras??? 8 Farmacocinética FACTORES QUE INFLUYEN EN EL COMPORTAMIENTO FARMACOCINÉTICO •TIPO DE LACTONA: •moxidectina= más liposoluble MRT (d) Vss (l/kg) ivermectina 7.35 3.35 doramectina 9.09 2.92 14.16 13.6 moxidectina •FORMULACIONES Y SISTEMAS DE ADMINISTRACIÓN: •Mejora en la aplicación y en la eficacia •Bolos intrarruminales: menor estrés, menores costes • ¿periodo de supresión? •VIA DE ADMINISTRACIÓN: oral intrarruminal sistémica transdérmica Sistema osmótico- vacuno Membrana semipermeable Z. alta densidad faringe epiglo tis esófa go IVM + excipiente Fluido ruminal lanzabo los Z. osmótica spot-on: vertido puntual pour-on=vertido dorsal Seguridad/efectos adversos DERIVADAS DE LA MUERTE DEL PARÁSITO Ataxia Temblores Depresión Postración Coma y muerte REACCIONES ADVERSAS NEUROTOXICIDAD Cl- Zona modulador Zona receptor Bloq. canales Moduladores canales Cl- EFECTOS SOBRE GABA DE MAMÍFEROS F F F F CANAL RAQUÍDEO p-gp F IC ESÓFAGO F INFLUENCIA DE LAS P-GLUCOPROTEINAS Hipodermosis bovina 9 Seguridad SELECTIVIDAD Vertebrados CANAL GLUCl NO EXISTE PASO A TRAVÉS DE BHE ESCASO AD D E CONCENTRACIONES QUE AFECTAN LA TRANSMISIÓN GABAÉRGICA SON MÁS ELEVADAS QUE LAS TERAPÉUTICAS AMPLIO MARGEN DE SEGURIDAD Consideraciones especiales Hospedador: Quelónidos y cocodrilianos Peces y crustáceos Aves Perros pastores: collie Dosificación Estados fisiológicos Edad Gestación Periparto Principales asociaciones especie Canina Bovina Ovina Especie terneros potros cachorros lactona antiparasitario asociado ivermectina pamoato de pirantel milbemicina oxima lufenurón ivermectina closurlón moxidectina Inmunológico Clostridium y C. pseudotuberculosis Edad >8 meses >4 meses >6 semanas 10 Seguridad medioambiental ATMÓSFERA d to fo ble da ra eg SUELO Gran fijación Degradación biológica Insectos coprófagos Degradación de excretas LACTONAS MACROCÍCLICAS AGUA ESPECTRO DE RESISTENCIAS Resistencias MECANISMOS DE RESISTENCIA TRICHOSTRONGILUS F F F F F Cl- COOPERIA p-gp F HAEMONCHUS R. MULTIGÉNICA F IC Células digestivas y del sistema excretor F P-glucoproteínas Cl- Canal GluCl MUY SEMEJANTE ENTRE NEMATODOS Y ARTRÓPODOS SUBDOSIS O REITERACION FENOMENO RESIDUAL DIFERENCIAS CINETICAS CARÁCTER INMUNOL. CABRAS 11 DESPARASITACIÓN A INTERVALOS DRM DRM IVM IVM IVM Tiempo (sem) Fase de exposición al parásito NEMATOCIDAS LACTONAS MACROCÍCLICAS: avermectinas y milbemicinas Canales de Cl-Glutamato ORGANOFOSFORADOS Y CARBAMATOS Acetilcolinesterasa IMIDAZOTIAZOLES TETRAHIDROPIRIDINAS Receptores Nicotínicos PIPERACINA Receptores GABA DIETIL CARBAMACINA Metabolismo ARA Inmunidad Hospedador MICROTÚBULO PROTOFILAMENTO DE TUBULINA ARSENICALES Inactivacion Enzimática DÍMERO DE TUBULINA BENZIMIDAZOLES Y PROBENZIMIDAZOLES β- Tubulinas SALICILANILIDAS Y FENOLICOS Fosforilización Oxidativa 12 4 N3 R2 BENZIMIDAZOLES R2, : 5 metilcarbamatos R1 2 6 N1 tiazólicos tiólicos halogenados R 5, aromáticos (FlBZ, MBZ, LBZ, FBZ, OFZ) 7 Compuestos anfóteros polvo blanco cristalino, insolubles o ligeramente solubles en agua un anillo bencénico unido a un anillo imidazólico alifáticos (TBZ, CBZ, ABZ, OBZ, PBZ) S S N=C-2(NHCO2CH3) FEBANTEL (FBT) NHCOH2OCH3 CH3CH2 CH2S N=C2(NHCO2CH3) NETOBIMÍN (NTB) NHC-NHCO2CH3) S NHC-NHCO2CH3) S TIOFANATO (TFN) BENZIMIDAZOLES Y PROBENZIMIDAZOLES TIAZÓLICOS: tiabendazol (TBZ) cambendazol (CBZ) METILCARBAMATOS mebendazol (MBZ) flubendazol (FLBZ) ciclobendazol (CIBZ) oxibendazol (OBZ) albendazol (ABZ) albendazol sulfóxido (ABZSO) febendazol (FBZ) HALOGENADOS: triclabendazol (TCBZ) VENTAJAS ♣ amplio espectro ♣ seguros para el hospedador ♣ activos frente a inmaduros ♣ ovicidas ♣ eficacia (especie hospedador y dosis) INCONVENIENTES ♣ baja hidrosolubilidad ♣ resistencias PROBENZIMIDAZOLES netobimin (NTB) tiofanato (TFT) febantel (FBT) 13 MECANISMO DE ACCIÓN DE BZD Y PRO-BZD Mecanismo de acción Inhibición de la polimerización de la tubulina, lo que impide la formación de los microtúbulos; se unen al dímero de tubulina por el lugar de unión de la colchicina (CLC-site) MICROTÚBULO Provoca el desenrollado de una pequeña región del monómero de β-tubulina, de forma que, cuando el complejo BZD-tubulina se une al protofilamento, impide la unión de más unidades al extremo de crecimiento, rompiendo el equilibrio de los microtúbulos. PROTOFILAMENTO DE TUBULINA DÍMERO DE TUBULINA α y β- tubulina unión específica BZD - CLC-site por radicales cisteinil disposición coplanar mamíferos,13 invertebrados 11-15, La unión BZD-tubulina debe ser estable y pseudoirreversible; depende la selectividad de acción sobre los diversos parásitos y frente a los hospedadores BZD MECANISMO DE ACCIÓN DE BZD Y PRO-BZD Parásito OVARIO mitosis tubulina ÚTERO oviposición hospedador INTESTINO secreción/absorción Respuesta Inmunitaria Alteraciones tegumentarias e intestinales Inanición Alteraciones reproductivas MOTILIDAD EFECTO ANTIHELMÍNTICO 14 CAPTACIÓN DE GLUCOSA OTROS MECANISMO DE ACCIÓN BZD MICROTÚBULOS MECANISMOS NO CONOCIDOS DESEQUILIBRIO BIOQUÍMICO FUMARATO REDUCTASA SECRECIÓN DE Ach MOTILIDAD ALTERADA MUERTE PARÁSITO ENFERMO Efecto ovicida: capacidad de penetrar en el interior del huevo Depende de hidrofobicidad de las moléculas Efecto larvicida: L1, L2, L3 y L4 No afecta hipobióticos o arrestados. 10-20 veces más potente que el efecto ovicida EXPULSIÓN Espectro de actividad Nematodos cestodos trematodos ABZ FBZ OFZ RCBZ FBT TFT NTB TCBZ CARACTERISTICAS FARMACOCINÉTICAS Baja hidrosolubilidad, pobre absorción gastrointestinal y amplio metabolismo Administración: vía oral (o intrarruminal), en forma de suspensión, pasta o granulados, (ricobendazol y netobimín, P.O. S.C.). • En monogástricos, pequeño volumen de su aparato digestivo y rápido tránsito de la ingesta, •la biodisponibilidad F y MRT muy reducidos. (dosis múltiples) CONCENTRACIÓN (mg/l) 3.0 • En rumiantes condicionado por •Actividad ruminal • Cierre de la gotera reticular • mayor significación clínica en profármacos • Tipo y calidad de la dieta: RUMEN 2.5 ABOMASO 2.0 I.D. 1.5 1.0 0.5 0.0 0 10 20 30 40 50 60 70 TIEMPO (h) 15 CARACTERISTICAS FARMACOCINÉTICAS Distribución Bajo Volumen de distribución Baja unión a proteínas plasmáticas Permanencias relativamente cortas para su uso * excepto el triclabendazol Metabolismo: + Gastrointestinal: predomina reac. de reducción + Hepático: Fase I: oxidaxión/hidroxilación Fase II: conjugación con sulfato/glucurónico METABOLISMO DE LOS BZD Y PRO-BZD Administración SC de ricobendazol (ABZSO) Administración oral tracto gastrointestinal NTB ABZ* FMO ABZSO* tracto gastrointestinal ABZSO2 ABZSO* FMO ABZSO* ABZSO* ABZSO2 bilis ABZSO* ABZSO* p-450 ABZSO* p-450 ABZSO2 hígado ABZ* bilis ABZSO* ABZSO2 plasma ABZSO2 hígado ABZSO2 plasma Excreción : Bilis (aromáticos y m. conjugados) y Orina (alifáticos y m. hidroxilados circuitos entero entéricos entero hepáticos 16 Reacciones adversas y toxicidad Hospedador No presentan toxicidad aguda, con un margen de seguridad elevado (20-30). No mutagénicos ni carcinogénicos. Sí aneugenicidad (cel. somáticas) Hepatotoxicidad leve, alt. timo y bazo Perros = gl. Rojos y Ht Pueden originar, efectos teratogénicos, lo que ha obligado a prohibir su uso durante el primer tercio de la gestación. (no producen efectos OFZ, OBZ, TCBZ) Medioambiental: Efectos leves pero permanentes por baja hidrosolubilidad No anelidos, Si hongos y algunos artrópodos (moscas) Residuos: 10-28 días carne ; 2-4 leche Interacciones Cimetidina (inhibidor de las monoxigenasas hepáticas) + Mebendazol, (a dosis terapéuticas), resulta eficaz frente a parásitos que habitualmente son resistentes, Fenitoína y carbamacepina (inductores enzimáticos) diminuyen los niveles séricos de mebendazol. Algunos benzimidazoles (tiabendazol) pueden actuar como potentes inhibidores de las enzimas microsomales hepáticas de la familia del citocromo P450. (puede alterar niveles de teofilina, dicumarol). Resistencias loci de los genes síntesis de β-tubulina (isotipo-1 e isotipo-2) tubulina se une de forma lábil y reversible 1º reducción en los alelos del locus del isotipo-1 con pérdida de sensibilidad al antihelmíntico, 2º delección en el locus del isotipo-2 que confiere un mayor grado de resistencia. (> nº poblaciones parásitos resistentes). 17 Asociaciones BZD + Dietilcarbamacina: ampliar el espectro infestaciones larvas filaria. BZD + Prazicuantel (+ pamoato de pirantel): mejorar eficacia frente a cestodos. BZD + Niclosamida: En animales de producción, se pueden encontrar las siguientes combinaciones: BZD + Closantel: aumentar el espectro frente a trematodos. TCBZ + Levamisol: completar el espectro trematocida del BZD con el efecto nematocida del levamisol. OTROS NEMATOCIDAS • ORGANOFOSFORADOS: – – – – Bóvidos Équidos Suidos Canidos • TRICLORFÓN • DICLORVÓS • HALOXON • NAFTALOFOS • FENTIÓN • CUMAFÓS • CRUFOMATE • CLORFENVINFÓS • DIAZINÓN INHIBICIÓN IRREVERSIBLE DE LA AChE MECANISMO DE ACCIÓN 18 ORGANOFOSFORADOS Eficacia General Espectro que cubre para caballo, cerdo y perro es satisfactorio, En rumiantes es limitado, más eficaz en parásitos de cuajar e intestino delgado muy poco en intestino grueso (oesophagostomun, chabertia..) Diferente susceptibilidad de AchE (hospedador diferentes especies parasitarias) Ej. Haloxón haemonchus forma complejo irreversible ascaridos menos sensibles nematodirus y oesophagostomun a penas son sensibles. La baja toxicidad en el hospedador se basa en esta baja susceptibilidad. Contraindicaciones No tratar animales con otros fármacos inhibidores de AchE (Eserina, prostigmina), pesticidas, carbamatos o relajantes musculares (succinil colina) 19 IMIDAZOTIAZOLES AGONISTAS NICOTÍNICOS UNC-29 Na+ UNC-38 Na+UNC-38 Na+ Na+ LEV-1 UNC-29 Ach 1. TETRAMISOL LEVAMISOL Na+ 2. despolarización BUTAMISOL parálisis espástica MECANISMO DE ACCIÓN: • AGONISTA NICOTÍNICO • INHIBIDORES DE LA AchE • INHIBICIÓN DE LA FUMARATO REDUCTASA ESPECTRO DE ACTIVIDAD: • ADULTICIDA • LARVICIDA • NO OVICIDA • NO CESTOCIDA NI TREMATOCIDA IMIDAZOTIAZOLES OTRAS CARACTERÍSTICAS: • FARMACOCINÉTICA (V/O; S/C; P/C) • RESISTENCIAS (Cruzadas con Tetrahidropirimidinas) • TOXICIDAD (Équidos) Levamisol más de 50 metabolitos, oxidación del anillo imidazólico, parahidroxilación del anillo fenólico y oxidación del átomo de azufre. Se excretan por orina USOS TERAPÉUTICOS: • INDICACIONES: – Nematodos G-I y pulmonares – Especialmente, Ancilostomas y Trichuris • CONTRAINDICACIONES: – No asociar con cloramfenicol. – No utilizar en A. de producción láctea ni gestantes 20 TETRAHIDROPIRIMIDINAS PIRANTEL MORANTEL MECANISMO DE ACCIÓN: BLOQUEO NEUROMUSCULAR IRREVERSIBLE Y DESPOLARIZANTE OXANTEL ESPECTRO DE ACTIVIDAD: • ADULTICIDA • NO OVICIDA • NO LARVICIDA • CESTOCIDA • NO TREMATOCIDA TETRAHIDROPIRIMIDINAS USOS TERAPÉUTICOS: NEMATODOS GASTROINTESTINALES: • SOLUCIONES O POLVOS: – PAMOATO Y TARTRATO – CITRATO • BOLOS INTRARUMINALES: – TARTRATO. CONTRAINDICACIONES: • ADMINISTRACIÓN ENDOVENOSA • ASOCIACIÓN CON FÁRMACOS DE MECANISMO DE ACCIÓN SIMILAR 21 DERIVADOS PIPERAZÍNICOS: Piperazina Cl-Cl- PIPERAZINA: • Adipato • Cloruro • Citrato • Fosfato • Sulfato AGONISTAS GABAérgicos Cl- MECANISMO DE ACCIÓN AGONISTA GABA-érgico (Potenciación en medios ricos en CO2) Hiperpolarización Parálisis Flácida ESPECTRO DE ACTIVIDAD: NEMATODOS GI: • Ascaris • Vermes nodulares Grandes Nematodos Intestinales DERIVADOS PIPERAZÍNICOS: Piperazina TOXICIDAD: • NEUROTOXICIDAD AGUDA (Temblores musculares, ataxia y transtornos del comportamiento): – Perros – Gatos • GASTROINTESTINAL (Timpanismo y diarrea transitoria): – Rumiantes – Cerdos USOS TERAPÉUTICOS: Aves Perros y gatos Cerdos Caballos 22 DERIVADOS PIPERAZÍNICOS: Dietilcarbamazina DEC MECANISMOS DE ACCIÓN: • FILARIAS: – BLOQUEO DE LA SÍNTESIS DE ENDOPERÓXIDOS CÍCLICOS: LTA4 LTC4 PGI2 PGE2 – AUMENTO DE LA RESPUESTA INMUNE: Adhesión endotelial Actividad citotóxica de plaquetas y granulocitos Inmovilización de microfilarias • RESTO DE NEMATODOS: – Similar al resto de los derivados piperazínicos OTROS NEMATOCIDAS • FENOTIAZINAS: – Rumiantes – Équidos – Aves – No Cerdos – Perros y gatos – Hombre • n-BUTIL CLORURO: – Ascaris – Anquilostomas 23 Mecanismos de acción y dianas farmacológicas ECTOPARASITOS NEMATODOS TREMATODOS CESTODOS LACTONAS MACROCÍCLICAS: avermectinas y milbemicinas Canales de Cl-Glutamato ORGANOFOSFORADOS Y CARBAMATOS Acetilcolinesterasa PIRETROIDES Canales de Sodio FORMAMIDINAS (amitraz) Octopamina FENILPIRAZOLES (Fipronilo) ORGANOCLORADOS (GABA) CLORONICOTÍNICOS (imodacloprida) Receptores Nicotínicos BENZOILFENIL UREAS Formación de Quitina DERIVADOS DE LAS TRIAZINAS Depósito de Quitina ANALOGOS ECDISONA (metopreno) Hormona Juvenil IMIDAZOTIAZOLES TETRAHIDROPIRIDINAS Receptores Nicotínicos PIPERACINA Receptores GABA SULFONAMIDAS (Clorsulon) Metabolismo Glucosa DIAMFENETIDAS Metabolismo Malato DIETIL CARBAMACINA Metabolismo ARA Inmunidad Hospedador ARSENICALES Inactivacion Enzimática ISOQUINOLINAS (Prazicuantel) Permeabilidad al Calcio BENZIMIDAZOLES Y PROBENZIMIDAZOLES β- Tubulinas SALICILANILIDAS Y FENOLICOS Fosforilización Oxidativa CESTOCIDAS CONSIDERACIONES GENERALES: • TRATAMIENTO DE PARÁSITOS ADULTOS: – Tenicidas y tenífugos – Eliminación completa del parásito – Evaluación de la terapia (2-3 semanas) ISOQUINOLINAS (Prazicuantel) Permeabilidad al Calcio • TRATAMIENTO DE LARVAS: – Cisticercosis – Hidatidosis • CONTROL DE HOSPEDADORES INTERMEDIARIOS DE VIDA LIBRE: – Piojos y pulgas BENZIMIDAZOLES Y PROBENZIMIDAZOLES β- Tubulinas – Roedores y lagomorfos – Ácaros del suelo SALICILANILIDAS Y FENOLICOS Fosforilización Oxidativa 24 CESTOCIDAS FÁRMACOS CESTOCIDAS: • COMPUESTOS INORGÁNICOS: – Estaño – Arseniato de plomo • COMPUESTOS ORGÁNICOS: NATURALES: – Cucurbitina – Kamala – Àc. Filícico – Arecolina SINTÉTICOS: – Praziquantel – Epsiprantel – Benzimidazoles – Otros HOMEOSTASIS DEL CALCIO CESTOCIDAS: PRAZIQUANTEL Derivado pirazin-isoquinolínico Centro racémico Solo el isómero R tiene actividad antiparasitaria Amplio espectro: cestodos y trematodos. MECANISMO DE ACCIÓN: • INCREMENTO EN LA PERMEABILIDAD AL Ca2+ • VACUOLIZACIÓN DEL TEGUMENTO Epsiprantel es pirazinobenzacepina aprobada exclusivamente para su uso como cestocida por vía oral. 25 MODIFICADORES DE LA PERMEABILIDAD DE MEMBRANA PRAZIQUANTEL Ca++ Doble membrana 5 1 Sangre del hospedador Ca++ Ca++ Ca++ 2 Ca++ 3 Na+ . . Na . . ...7.. ..++. . . . .Ca.... .. . .citosólico . Músculo .. .. Ca++ Ca++ 4 + 6 Tegumento Ca++ 11 12 Músculo 8 9 Déposito Ca++ -IP3 SERCA ++ Ca 10 Déposito Ca++ -Ca++ R.S. SERCA Núcleo ++ Ca Membrana simple Célula Subtegumentaria ALTERACIÓN Rápido DE LA HOMEOSTASIA DEL CALCIO efecto Ca++ tegumento Vacualización— ampollas visibles Ruptura del tegumento Exposición de antígenos del parásito Ca++ musculatura Parálisis espástica ↓ Fijación mucosa intestinal h. Alteración metabólica MUERTE: PARÁLISIS + RESPUEST INMUNE + EFECTO METABÓLICO CESTOCIDAS: PRAZIQUANTEL FARMACOCINÉTICA: • BUENA ABSORCIÓN TRAS ADMÓN V/O; S/C; I/M • ↑ perros, peor en rumiantes (32%) y en cerdos (5%) • • mejor administrar con comida: HIDRATOS DE CARBONO/ GRASA DISTRIBUCIÓN COMPLETA (Atraviesa BHE eficaz frente a cenurosis)) • Vd elevados >2 l/kg favorece la eficacia • Elevada Unión p.p. 70% • I.M. altas concentraciones hígado y riñón • METABOLISMO HEPÁTICO RÁPIDO • 1er paso 90% aprox cit. p 450 (3A4) • mono y bi hidroxilados (4OHPZQ) • EXCRECIÓN RENALmuy rápida: permanencias cortas (mínimos residuos) • leche 26 Interacciones medicamentosas: Cimetidina, 17-α-etinilestradiol, defenhidramina, ketoconazol o miconazol incrementa las concentraciones plasmáticas de PZQ. Dexametasona, bicarbonato sódico, cloroquina, carbamazepina, rifampicina (CYP 2C9, 2C19 y 3A4) o fenobarbital disminuye la biodisponibilidad La administración conjunta de PZQ y albendazol incrementa de forma importante el AUC de este último fármaco. PZQ con zumo de uvas mejora de forma importante su eficacia, ya que el zumo de uva produce la inhibición de la enzima CYP 3A4 SEGURIDAD: • PERROS Y GATOS (Vómitos y depresión) • NO EMBRIOTÓXICO NI TERATOGÉNICO 2400 2500 2000 1500 1000 Eliminación muy rápida 500 SEGURIDAD 13 3 0 DTmin Dtmax DL50 Amplio margen de seguridad No mutagénicos ni carcinogénicos ¿clastogénicos? No afecta la reproducción NO LMR (ANEXO II) SI en gestantes 27 ESPECTRO DE ACTIVIDAD • Excelente: adultos de cestodos • Bueno frente a estadios larvarios de cestodos • Puede ser efectivo frente a todas las especies de trematodos (Schistomidae). DOSIS: Generalmente, una dosis única es efectiva COMBINACIONES para ampliar el espectro Pirantel/febantel/mebendazol/lactonas macrocíclicas CONTRAINDICACIONES: razas de perros rastreadoras o sabuesos en administración parenteral cachorros (perros<4 sem; gatos<6 sem precaución en pinzones y en peces como las coridoras por su sensibilidad. CESTOCIDAS: EPSIPRANTEL SIMILITUD CON PRAZIQUANTEL: • ESTRUCTURA QUÍMICA • MECANISMO DE ACCIÓN • SEGURIDAD SÓLO DE LOCALIZACIÓN GASTROINTESTINAL FARMACOCINÉTICA: • MALA ABSORCIÓN • NO SE METABOLIZA • ELIMINACIÓN POR HECES USOS TERAPÉUTICOS: • FORMAS MADURAS (99-100%) • FORMAS LARVARIAS (90-95%) – Perros y gatos (5-7,5 mg/kg) Dipylidium caninum Taenia pisiformis Echinococcus granulosus 28 CESTOCIDAS: BENZIMIDAZOLES NINGUNO ES ACTIVO FRENTE A Dipylidium caninum FORMAS ADULTAS: • MEBENDAZOL • FENBENDAZOL • OXFENDAZOL • ALBENDAZOL FORMAS LARVARIAS: • FENBENDAZOL (vacas y roedores) • CAMBENDAZOL (vacas) • MEBENDAZOL (rumiantes, cerdos, conejos y roedores) • FLUBENDAZOL (cerdos) CESTOCIDAS: OTROS OTROS CESTOCIDAS ORGÁNICOS SINTÉTICOS: • BUNAMIDINA: – Perros y gatos – Pequeños rumiantes • NICLOSAMIDA: –Perros y gatos • DICLOROFENO: – Perros y gatos – Ovejas – Combinado con nematocidas . HEXACLOROFENO: – Perros – Rumiantes – Aves • RESORANTEL: – Rumiantes • BITIONOL: – Perros y gatos – Rumiantes – Aves 29 Mecanismos de acción y dianas farmacológicas ECTOPARASITOS NEMATODOS TREMATODOS CESTODOS LACTONAS MACROCÍCLICAS: avermectinas y milbemicinas Canales de Cl-Glutamato ORGANOFOSFORADOS Y CARBAMATOS Acetilcolinesterasa PIRETROIDES Canales de Sodio FORMAMIDINAS (amitraz) Octopamina FENILPIRAZOLES (Fipronilo) ORGANOCLORADOS (GABA) CLORONICOTÍNICOS (imodacloprida) Receptores Nicotínicos BENZOILFENIL UREAS Formación de Quitina DERIVADOS DE LAS TRIAZINAS Depósito de Quitina ANALOGOS ECDISONA (metopreno) Hormona Juvenil IMIDAZOTIAZOLES TETRAHIDROPIRIDINAS Receptores Nicotínicos PIPERACINA Receptores GABA SULFONAMIDAS (Clorsulon) Metabolismo Glucosa DIAMFENETIDAS Metabolismo Malato DIETIL CARBAMACINA Metabolismo ARA Inmunidad Hospedador ARSENICALES Inactivacion Enzimática ISOQUINOLINAS (Prazicuantel) Permeabilidad al Calcio BENZIMIDAZOLES Y PROBENZIMIDAZOLES β- Tubulinas SALICILANILIDAS Y FENOLICOS Fosforilización Oxidativa CONSIDERACIONES GENERALES AL TRATAMIENTO DE TREMATODOSIS (FASCIOLOSIS) Fasciolas <8-10 sem ↑↑ [ parénquima hepático/conductos biliares] Fasciolas >10 sem ↑↑ [ plasmáticas] Hospedadores intermediarios 30 TREMATOCIDAS PRINCIPALES ENFERMEDADES: • FASCIOLOSIS • PARAMFISTOMOSIS • PARAGONIMOSIS TREMATOCIDAS ADULTOS: • IONÓFOROS PROTÓNICOS • SULFONAMIDAS • BENZIMIDAZOLES TREMATOCIDAS INMADUROS • DIAMFENETIDA TREMATOCIDAS: IONÓFOROS PROTÓNICOS • FENOLES SUSTITUÍDOS: – NITROXINIL – NICLOFOLÁN – NICLOSAMIDA • SALICILANILIDAS: – RAFOXANIDA – CLOSANTEL – OXICLOZANIDA MECANISMO DE ACCIÓN: • INHIBICIÓN DE LA SÍNTESIS DE ATP (no selectivo) • DISMINUCIÓN DEL pH TEGUMENTARIO (selectivo) 31 MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS IONÓFOROS PROTÓNICOS Desacopladores de la fosforilación oxidativa H+ H+ H+ Membrana mitocondrial externa Membrana mitocondrial interna H+ e- H+ H+ H+ H+ H+ ATP-sintetasa ATP-sintetasa ATP H+ H+ H+ mitocondria MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS IONÓFOROS H+ H+ H+ ADP+P H+ ADP+P H+ Cadena de transporte electrónico Cadena de transporte electrónico H+ H+ H+ H+ e- H+ H+ Rafoxanida Closantel IONÓFOROS PROTÓNICOS 32 IONÓFOROS PROTÓNICOS CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS ESPECTRO DE ACCIÓN TREMATODOS CESTODOS Alta unión a proteínas plasmáticas NITROXINIL* RAFOXAMIDA* OXICLONAZIDA CLOSANTEL* Larga permanencia Alta eficacia frente a parásitos HEMATÓFAGOS HEXACLOROFENO Amplios intervalos de dosificación DICLOROFENOL NICLOSAMIDA *: nematodos Metabolito glucuronoconjugado activo Excreta bilis Baja absorción oral Altas concentraciones g.i. SEGURIDAD: Trematodos: margen de seguridad mayor en las salicilanilidas (closantel y oxiclozanida).Nitroxinil: tiñe de amarillo leche y lana, ↓prod láctea Cestodos: baja toxicidad CESTOCIDAS / TREMATOCIDAS IONOFOROS PROTONICOS . HEXACLOROFENO: . RESORANTEL: – Rumiantes Moniezia spp Thysaniezia giardi y Avitellina spp Paramphistomum spp –Metabolismo rápido. Poco tóxico BITIONOL: (Glutation STransferasa) Perros y gatos Rumiantes 50-90 mg/kg Aves (0’2-0’9 g/kg) – Perros 10-25 mg/kg – Rumiantes – Aves (30-60 mg/kg) Insoluble en agua Eficaz formas maduras (a partir de 12 semanas) de F. Hepática y F. Gigantica las inmaduras pueden verse afectadas si están en bilis,. Farmacocinética: vía oral y SC conjugación con glucorónico Excrecion biliar Seguridad: MT estrecho La toxicidad: excitabilidad o depresión, trastornos visuales, vómito, leucocitosis y proteinuria.. Pobre absorción PO, > concentracion en bilis. 33 TREMATOCIDAS: IONÓFOROS PROTÓNICOS ESPECTRO DE ACTIVIDAD F. MADURA F. INMADURA PARAMFISTOMA CESTODOS NEMATODOS • FENOLES SUSTITUÍDOS: – NITROXINIL – NICLOFOLÁN – NICLOSAMIDA XXX XXX XXX XX - XX XX X X X XX - XXX XXX XXX XX XX - XX - - XX XX XX • SALICILANILIDAS: – RAFOXANIDA – CLOSANTEL – OXICLOZANIDA FENOLES SUSTITUIDOS NITROXINIL NICLOFOLAN NICLOSAMIDA insoluble en agua, Dosis: 10 mg/kg análogo nitro-sustituido del hexaclorofeno 2,7 mg/kg formas adultas y 8 mg/kg F.DE 4 semanas. insoluble en agua perros y gatos (100-150 mg/Kg), vaca: 50 mg/Kg; Oveja y cabra 100 mg/Kg). Farmacocinética: PO (las bacterias del rumen lo metabolizan) SC o IM, sal hidrosoluble N-etilglucosamina Unión p.p. 97-98% Poco metabolizado. Excreción por orina y heces leche. Se metaboliza en parte en CRR a metabolitos activos. Con soluciones salinas provocan cierre GR y se incrementa su toxicidad. Se excreta en leche Baja absorción PO Actúa en la luz GI Escasa toxicidad Seguridad: MT pequeño ataxia, sedación, postración, hipernea, taquicardia e incremento del metabolismo con hipertermia. no es teratógeno nicarcinogénico. tiñe de amarillo la lana o el pelo. Seguridad:vía oral (MS=1,5), y SC o IM (MS=2,5-3). se puede distrofia en hígado y la presencia de exudado en el glomérulo renal dar a vacas gestantes o enfermas fiebre, taquipnea, salivación y en algunas ocasiones muerte BROMSALANOS Bi- y Tri-bromsalanos BIFENOLICOS 30-60 mg/kg , 34 TREMATOCIDAS: IONÓFOROS PROTÓNICOS SALICILANILIDAS OXYCLOZANIDA RAFOXANIDA CLOSANTEL insoluble en agua, Dosis: 10-15 mg/kg Dosis 5-15 mg/kg P.O. 3 mg/kg parenteral insoluble en agua, Dosis: 5-15 mg/kg Farmacocinética: PO, altas concentraciones en hígado, riñón e intestino. Unión p.p. 99% Se metaboliza ampliamente conjugándose con glucurónico. Excreción por heces (procedente de bilis), y en menor medida por orina. por leche . Farmacocinética: PO, IR SC. Unión p.p. 97 % No metaboliza en CRR. Bajo Cl Alta permanencia. Residuos en tejidos Farmacocinética: PO, SC. Unión p.p. 97 % No metaboliza en CRR. SÍ EN HÍGADO Bajo Cl Alta permanencia. Excreción por heces Seguridad: efectos adversos SNC y digestivo (depresión, diarrea, inapetencia,..). No es mutagénico ni carcinogénico. Seguridad: Neurotoxicidad y cataratas en perros Inapetencia, diarrea y alt oculares Rumiantes Seguridad: bien tolerado No afecta reproducción Ceguera por deg retiniana y deg axonal nervio óptico Elevacion de AST, ALT y ALP. Creat, Urea… Teratógeno. TREMATOCIDAS que AFECTAN EL METABOLISMO ENERGÉTICO DEL PARÁSITO CLORSULÓN: Inhiben las enzimas 3-fosfoglicerato quinasa y la fosfoglicerato mutasa Fasciolosis adultas DIANFENETIDA: Metabolismo del malato Fasciolas inmaduras 35 TREMATOCIDAS: SULFONAMIDAS CLORSULÓN MECANISMO DE ACCIÓN: METABOLISMO DE LA GLUCOSA • INHIBICIÓN DE FOSFOGLICERATO-CINASA • INHIBICIÓN DE FOSFOGLICERATO-MUTASA FARMACOCINÉTICA: • V/O; I/M; S/C (con ivermectina) • UNIÓN A G.R. • SEMIVIDA CORTA: • – P.S. leche = 3 d • – P.S. Carne = 8 d ESPECTRO DE ACTIVIDAD: • FASCIOLAS: – Adultas – Inmaduras <8 SEM 4xDosis> • PARAMFISTOMOSIS (Pobre) • OTROS FASCIOLOIDES eliminación rápida no teratógeno MECANISMO DE ACCIÓN DEL CLORSULÓN Necrosis en células Digestivas 36 TREMATOCIDAS: SULFONAMIDAS CLORSULÓN MECANISMO DE ACCIÓN: METABOLISMO DE LA GLUCOSA • INHIBICIÓN DE FOSFOGLICERATO-CINASA • INHIBICIÓN DE FOSFOGLICERATO-MUTASA ESPECTRO DE ACTIVIDAD: • FASCIOLAS: – Adultas – Inmaduras <8 SEM 4xDosis> • PARAMFISTOMOSIS (Pobre) • OTROS FASCIOLOIDES Baja toxicidad Inocuo en reproductores No teratógeno, ni carcinógeno FARMACOCINÉTICA DEL CLORSULÓN V/O; I/M; S/C (con ivermectina La absorción oral es relativamente buena y varía con las • UNIÓN A G.R. especies. • SEMIVIDA : La eliminación relativamente lenta: – P.S. leche = 3 d Metabolismo escaso: – P.S. Carne = 8 d Excretado vía renal sin transformar (>95%) 160 3,5 mg/kg 140 EFICACIA (%) 120 100 80 cabras ovejas 60 0 40 50 100 150 20 0 T1/2B (H) OVEJA CABRA AUC ≠ ovejas y cabras 37 TREMATOCIDAS: DIAMFENETIDA PROFARMACO (DAMD) INTERFIERE EL MET.GLUCOLÍTICO • AUMENTA CONCENTRACIONES DIANFENETIDA DE MALATO DIANFENETIDA DESACILASAS Mono amina Diamina hospedador Alta concentración en parénquima hepático y en vías METABOLITOS AMINICOS biliares Bajas Cp ACTIVOS Leucina y uridina parasito Síntesis de ARN Síntesis de proteínas Disminución de la motilidad a largo plazo inanición muerte Fasciolas inmaduras malato Alteraciones en el tegumento TREMATOCIDAS: DIAMFENETIDA PROFARMACO (DAMD) MECANISMO DE ACCIÓN: METABOLISMO DEL MALATO • INTERFIERE EL METABOLISMO GLUCOLÍTICO • AUMENTA CONCENTRACIONES DE MALATO FARMACOCINÉTICA: DAMD (metabolito diacetilado amina de dianfenetida V/O (absorción) HÍGADO (parénquima: metabolito activo) no en conductos biliares HÍGADO (parénquima: metabolito inactivo VÍAS BILIARES (excreción) • OVEJAS • CABRAS - Solo Diamfenetida (100 mg/kg) - Asociado con Rafoxanida 38 ESPECTRO DE ACCIÓN DE LA DIANFENETIDA TRATAMIENTO DE LAS FORMAS INMADURAS DE FASCIOLA. Espectro de actividad: las fases más jóvenes de F. hepatica, su actividad disminuye con el envejecimiento del parásito. 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 eficacia (%) no teratógeno • pérdida de lana • combinación con ionóforos 1sem 7sem 10sem 12sem TREMATOCIDAS: BENZIMIDAZOLES ABZ, NTB, RCBZ: • FASCIOLA ADULTA FBZ: • TREMATODOS RUMINALES • TREMATODOS HEMÁTICOS • TREMATODOS PANCREÁTICOS TCBZ: • FASCIOLA ADULTA • FASCIOLA INMADURA • OTROS FASCIOLOIDES • OVEJAS: 10 mg/kg • CABRAS: 5 mg/kg • VACAS: 12 mg/kg • CABALLO: 12 mg/kg - Solo TCBZ - Asociado con FBZ 39