Anexo I Lista de los nombres, forma farmacéutica, dosis de los

Anexo I
Lista de los nombres, forma farmacéutica, dosis de los medicamentos,
vía de administración, titulares de la autorización de comercialización en
los estados miembros
1
Estado
miembro
UE/EEE
Titular de la autorización de
comercialización
Marca de fantasía
Dosis
Forma farmacéutica
Vía de administración
Austria
MERCK Gesellschaft mbH
Zimbagasse 5
1147 Wien
Austria
Dancor 10 mg Tabletten
10 mg
comprimido
vía oral
Austria
MERCK Gesellschaft mbH
Zimbagasse 5
1147 Wien
Austria
Dancor 20 mg –
Tabletten
20 mg
comprimido
vía oral
Dinamarca
Sanofi-Aventis Denmark A/S
Slotsmarken 13
DK-2970 Hørsholm
Denmark
ANGICOR
10 mg
comprimido
vía oral
Dinamarca
Sanofi-Aventis Denmark A/S
Slotsmarken 13
DK-2970 Hørsholm
Denmark
ANGICOR
20 mg
comprimido
vía oral
Francia
Sanofi-Aventis France
1-13 boulevard Romain Rolland
75014 Paris
France
IKOREL
10 mg
comprimido ranurado
vía oral
Francia
Sanofi-Aventis France
1-13 boulevard Romain Rolland
75014 Paris
France
IKOREL
20 mg
comprimido
vía oral
Francia
Sanofi-Aventis France
1-13 boulevard Romain Rolland
75014 Paris
France
NICORANDIL ZENTIVA
10 mg
comprimido ranurado
vía oral
2
Estado
miembro
UE/EEE
Titular de la autorización de
comercialización
Marca de fantasía
Dosis
Forma farmacéutica
Vía de administración
Francia
Sanofi-Aventis France
1-13 boulevard Romain Rolland
75014 Paris
France
NICORANDIL ZENTIVA
20 mg
comprimido
vía oral
Francia
Merck Santé
37,Rue Saint-Romain
69379 Lyon Cedex 08
France
Adancor
10 mg
comprimido ranurado
vía oral
Francia
Merck Santé
37,Rue Saint-Romain
69379 Lyon Cedex 08
France
Adancor
20 mg
comprimido
vía oral
Irlanda
Sanofi-Aventis Ireland L Ltd.,
T/A SANOFI
Citywest Business Campus
Dublin 24
Ireland
IKOREL
10 mg
comprimido
vía oral
Irlanda
Sanofi-Aventis Ireland L Ltd.,
T/A SANOFI
Citywest Business Campus
Dublin 24
Ireland
IKOREL
20 mg
comprimido
vía oral
Países Bajos
Sanofi-Aventis Netherlands B.V.
Kampenringweg 45 D-E Gouda
Netherlands
IKOREL 10mg
10 mg
comprimido
vía oral
3
Estado
miembro
UE/EEE
Titular de la autorización de
comercialización
Marca de fantasía
Dosis
Forma farmacéutica
Vía de administración
Portugal
Merck, S.A.
Edifício DUO Miraflores
Alameda Fernão Lopes, nº 12 4º B,
1495-190 Algés
Portugal
Dancor
10 mg
comprimido
vía oral
Portugal
Merck, S.A.
Edifício DUO Miraflores
Alameda Fernão Lopes, nº 12 4º B,
1495-190 Algés
Portugal
Dancor
20 mg
comprimido
vía oral
Reino Unido
Aventis Pharma Limited
One Onslow Street
Guildford
Surrey
GU1 4YS
UK
IKOREL
10 mg
comprimido
vía oral
Reino Unido
Aventis Pharma Limited
One Onslow Street
Guildford
Surrey
GU1 4YS
UK
IKOREL
20 mg
comprimido
vía oral
4
Anexo II
Conclusiones científicas y motivos para la modificación de los términos de la
autorización de comercialización
5
Conclusiones científicas
Resumen general de la evaluación científica de Ikorel y denominaciones asociadas y Dancor y
denominaciones asociadas (ver Anexo I)
El nicorandil es un agente vasodilatador utilizado para tratar la angina de pecho. El nicorandil tiene un
mecanismo de acción doble que induce la relajación del músculo liso vascular. La acción de apertura de
los canales de potasio provoca vasodilatación arterial, lo que reduce la poscarga, mientras que el
componente «nitrato» favorece la relajación venosa y la reducción de la precarga. El nicorandil tiene un
efecto directo sobre las arterias coronarias sin producir fenómenos de robo. La acción global mejora el
flujo sanguíneo de las regiones post-estenóticas y el equilibrio de oxígeno en el miocardio. Los
medicamentos Ikorel y Dancor medicinal están registrados y comercializados en los siguientes Estados
miembros de la UE: Austria, Dinamarca, Francia, Irlanda, los Países Bajos, Portugal y el Reino Unido.
También se encuentran disponibles en la UE con otros nombres comerciales: Adancor, Angicor y Nicorandil
Zentiva. El nicorandil fue sintetizado y desarrollado por Chugai Pharmaceutical Co., Ltd en 1975 como un
fármaco para producir vasodilatación coronaria.
Dadas las decisiones nacionales divergentes tomadas por los Estados miembros (EM) con respecto a la
autorización de Ikorel y denominaciones asociadas y Dancor y denominaciones asociadas, estos
productos se incluyeron en la lista de productos para la armonización del RCP, solicitada por el Grupo de
Coordinación de los Procedimientos de Reconocimiento Mutuo y Descentralizados - Medicamentos
Humanos (CMDh). La Comisión Europea notificó a la secretaría de la Agencia Europea de
Medicamentos/Comité de Medicamentos de Uso Humano (EMA/CHMP) el establecimiento de un
procedimiento de arbitraje conforme al artículo 30 de la Directiva 2001/83/CE con el fin de solucionar las
diferencias en las informaciones sobre el producto (IP) autorizadas por procedimientos nacionales para
los productos antes mencionados y, en consecuencia, armonizarlas en toda la UE.
Se mantuvieron encuentros previos al arbitraje entre la EMA y los titulares de las autorizaciones de
comercialización (TAC). El CHMP presentó una lista de preguntas a los TAC, señalando las secciones del
RCP en las que existían divergencias. Se evaluaron y volvieron a redactar diversas secciones del resumen
de las características del producto. A continuación se resumen los principales puntos examinados para la
armonización de las distintas secciones del RCP.
Sección 4.1 - Indicaciones terapéuticas
i. Angina de pecho
El nicorandil tiene un efecto farmacológico doble: activa los canales de potasio rectificadores de entrada
sensibles al ATP y aumenta la producción de óxido nítrico (similar a la nitroglicerina). El efecto neto es
una reducción de la precarga y poscarga ventriculares.
La eficacia en el programa de estudios clínicos se basó en la medición de las tasas de episodios con el
tratamiento antianginoso en las pruebas de esfuerzo. El criterio objetivo principal de eficacia fue la
capacidad de esfuerzo, en términos de tiempo hasta el comienzo de la angina de pecho, duración total
del esfuerzo y tiempo hasta el descenso del segmento ST de 1 mm. Además de estas propiedades
antianginosas, el nicorandil posee propiedades cardioprotectoras.
Diversos estudios clínicos 1,2,3,4 en pacientes con angina de pecho han demostrado que nicorandil 10 y 20
mg dos veces al día aumenta el tiempo hasta la aparición de la isquemia de esfuerzo y la duración total
del esfuerzo.
1
2
3
Hughes LO, Rose EL, Lahiri A, et al. Comparison of nicorandil and atenolol in stable angina pectoris. Am J Cardiol. 1990; 66(7):679-82.
Meeter K, Kelder JC, Tijssen JG, et al. Efficacy of nicorandil versus propranolol in mild stable angina pectoris of effort: a long-term, double-blind,
randomized study. J Cardiovasc Pharmacol 1992;20(Suppl 3):S59-66.
Guermonprez JL, Blin P, Peterlongo F. A double-blind comparison of the long-term efficacy of a potassium channel opener
and a calcium antagonist in stable angina pectoris. Eur Heart J. 1993;14 Suppl B:30-4.
6
La actividad antiisquémica del nicorandil parece comparable a la del diltiazem, el nifedipino, los nitratos y
el propranolol.
La semivida de 6 a 8 horas permite que la administración dos veces al día, con una dosis diaria total
entre 10 y 40 mg, sea eficaz en pacientes con angina de pecho estable crónica.
En conjunto el nicorandil demuestra una eficacia moderada, comparado con placebo, para mejorar la
capacidad de esfuerzo, y es comparable a otros tratamientos antianginosos.
Las actuales directrices de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) para el tratamiento de la angina de
pecho estable 5, elaboradas en 2013, ofrecen las siguientes recomendaciones para el uso de nicorandil
como tratamiento farmacológico para mejorar los síntomas o reducir la isquemia en pacientes con angina
de pecho estable:
• En caso de falta de eficacia o intolerancia a los betabloqueantes, se intentará la monoterapia con
antagonistas del calcio (AC): nitrato de acción prolongada o nicorandil (clase I, nivel de evidencia
C).
• Si la monoterapia con AC o el tratamiento de combinación (AC con betabloqueantes) no es eficaz,
sustituir el AC por un nitrato de acción prolongada o nicorandil. Se deben extremar las
precauciones para evitar la tolerancia al nitrato (clase IIb, nivel de evidencia C).
A tenor de lo anterior, el CHMP opinaba que el nicorandil debe considerarse como tratamiento de
segunda línea para la angina estable sintomática. La indicación propuesta debe redactarse de la siguiente
manera:
<Nombre de fantasía> está indicado en adultos para el tratamiento sintomático de pacientes con
angina de pecho estable que no está adecuadamente controlada o que presentan
contraindicaciones o intolerancia a los tratamientos antianginosos de primera línea (como los
betabloqueantes y los antagonistas del calcio).
ii. Prevención de episodios cardiovasculares en pacientes con cardiopatía isquémica (CI) estable
.
La eficacia del nicorandil en pacientes de riesgo cardiovascular con angina de pecho estable se basó
principalmente en el estudio fundamental IONA 6 y en el estudio de respaldo Nishimura 7 (2009), que
incluyó un número de pacientes demasiado bajo como para evaluar adecuadamente los criterios de
valoración de eficacia y morbimortalidad. En otros estudios no se incluyeron pacientes con angina de
pecho estable y, por tanto, no sor pertinentes para evaluar su eficacia en el tratamiento de este
trastorno.
El estudio IONA es el único que demuestra un efecto beneficioso del nicorandil asociado al tratamiento
antianginoso estándar para la prevención de episodios cardiovasculares en pacientes con angina de pecho
estable. Sin embargo, el criterio principal de valoración es débil ya que incluye el parámetro de
«reducción de la hospitalización», que es un parámetro subjetivo de prevención cardiovascular en
pacientes con CI y angina de pecho. Además, la combinación de tres parámetros heterogéneos en este
criterio principal de valoración (muerte por causa cardiovascular, infarto de miocardio (IM) y
hospitalización) está dominada principalmente por la reducción de la hospitalización con un nivel de
significación mínimo (p = 0,014). Por otra parte, el criterio secundario de valoración, la combinación de
4
5
6
7
Ulvenstam G, Diderholm E, Frithz G, et al. Antianginal and anti-ischemic efficacy of nicorandil compared with nifedipine in
patients with angina pectoris and coronary heart disease: a double-blind, randomized, multicenter study. J Cardiovasc
Pharmacol 1992;20(Suppl 3):S67-73.
ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease European Heart Journal (2013) 34, 2949–3003
The IONA Study group: Effect of nicorandil on coronary events in patients with stable angina: the Impact Of Nicorandil in
angina (IONA) randomized trial. Lancet 2002;359: 1269-1275
Nishimura M, Tokoro T, Nishida M, et al. Oral nicorandil to reduce cardiac death after coronary revascularization in
hemodialysis patients: a randomized trial. Am J Kidney Dis. 2009 Aug;54(2):307-17
7
muerte por causa cardiovascular e IM, no alcanza la significación estadística y, por tanto, confirma la
debilidad e irrelevancia del criterio principal de valoración.
Por último, este estudio se ve limitado por la inclusión de pacientes con baja revascularización.
El estudio IONA se llevó a cabo en un momento en el que el estándar asistencial del tratamiento de los
pacientes con CI difería del actual en cuanto a revascularización, estrategias antianginosas, etc., y no
permite extraer conclusiones respecto a la prevención de episodios cardiovasculares para los pacientes
con CI y angina de pecho.
Los datos disponibles sobre prevención cardiovascular indicarían un efecto favorable del nicorandil en la
disminución del riesgo cardiovascular, principalmente por la reducción de la hospitalización. No obstante,
las grandes incertidumbres respecto a su efecto preventivo no permiten realizar ninguna recomendación
y no pueden respaldar esa indicación. Además los acontecimientos adversos detectados en las
actividades de farmacovigilancia sobrepasan a los escasos beneficios para la prevención de episodios
cadiovasculares en pacientes con angina de pecho estable. Por tanto, el CHMP opina que esta indicación
no está respaldada, debido a la falta de datos adecuados.
Aunque el estudio IONA no proporciona el respaldo adecuado para una indicación preventiva, el conjunto
de los datos, incluidos los del estudio IONA, ofrece un buen respaldo para la nueva indicación sintomática
propuesta más arriba.
El CHMP consideró, por tanto, que la indicación de prevención cardiovascular no estaba ya respaldada.
Sección 4.2 - Posología y forma de administración
En la mayor parte de los estudios se utilizó una pauta posológica de 10 mg dos veces al día, seguida de
20 mg dos veces al día. Así, los criterios de valoración se analizaron para la pauta posológica de 20 mg
dos veces al día.
En un estudio realizado por Meany y cols. 8 (1989) con 46 pacientes, se comparó nicorandil 10 mg dos
veces al día y 20 mg dos veces al día con placebo. En dicho estudio, nicorandil 10 mg dos veces al día fue
tan eficaz como 20 mg dos veces al día para aumentar el tiempo hasta el comienzo de la angina de pecho
y para reducir el tiempo hasta el descenso del segmento ST de 1 mm. Nicorandil 20 mg fue más eficaz
para reducir la presión arterial sistólica (PAS) en reposo y aumentar la carga total de esfuerzo (55 %
frente a 94 %). Teniendo en cuenta el bajo número de pacientes incluidos en este estudio, no fue posible
extraer una conclusión sobre la eficacia de la pauta posológica de 10 mg dos veces al día respecto a la de
20 mg dos veces al día.
Sin embargo, existe un riesgo importante de úlceras (gastrointestinales (GI), cutáneas, genitales y
oculares) y perforaciones, fístulas y abscesos, que está reconocido y monitorizado desde 1997. Parece
que la mayoría de los casos, aparte de la úlceras GI, se han notificado a dosis mayores de 20 mg/día.
Existe un aumento destacado de acontecimientos adversos como úlceras GI, úlceras cutáneas y
hemorragias GI a dosis de 40 mg/día. El número de pacientes tratados con cada pauta posológica de
nicorandil no está disponible; por tanto, se desconoce si una reducción de la dosis disminuiría las úlceras
sin pérdida de eficacia.
En definitiva, la dosis de 20 mg dos veces al día aumenta el riesgo de úlceras, lo que no garantiza un uso
seguro para un tratamiento sintomático. Por tanto, como ninguno de los estudios realizados demuestra la
eficacia a dosis inferiores a 20 mg dos veces al día y dado que la toxicidad depende de la dosis y que es
evidente en dosis de 20 mg dos veces al día, la indicación debe restringirse al tratamiento de segunda
línea, como se recomienda en la sección 4.1, por motivos de seguridad.
8
Meany TB, Richardson P, Camm AJ, et al. Exercise capacity after single and twice-daily doses of nicorandil in chronic
stable angina pectoris. Am J Cardiol. 1989;63(21):66J-70J.
8
El riesgo de úlcera se estableció principalmente a partir de los informes sobre seguridad recibidos en
relación con los productos comercializados. Se presentaron recuentos de episodios para las distintas
dosis diarias en el anterior informe periódico de seguridad del nicorandil (periodo del 1 de marzo de 2010
al 28 de febrero de 2013).
En el caso de las úlceras, el diagnóstico precoz y la retirada del nicorandil fueron las medidas más
adecuadas para conseguir la cicatrización y una rápida recuperación del paciente. Con los conocimientos
actuales, el diagnóstico precoz y la identificación del tratamiento con nicorandil como una posible causa
de la aparición de úlceras son las mejores medidas para impedir su agravamiento y garantizar la
recuperación. La mejor medida de minimización del riesgo identificada hasta el momento es la
información/formación para adquirir unos conocimientos que permitan el diagnóstico.
La etapa de la evaluación retrospectiva como parte del plan de farmacovigilancia es un requisito para la
plena comprensión de los factores que inducen la aparición de úlceras.
Además, los TAC ya tienen previsto realizar un PASS con carácter retrospectivo basado en una cohorte de
pacientes. Su objetivo es cuantificar las tasas de úlceras en pacientes tratados con nicorandil (incluidas,
entre otras, las gastrointestinales, cutáneas, mucosas y anales, así como las localizaciones únicas o
múltiples), además de la consiguiente erosión, perforación, hemorragia, formación de abscesos y fístulas
y retraso en la cicatrización de las heridas en un contexto real, junto con la identificación de subgrupos
de alto riesgo y de otros factores de riesgo, y una evaluación de la dosis y el efecto temporal.
Los resultados del PASS estarán disponibles en el primer trimestre de 2015. Mientras tanto, en el caso de
las úlceras, el CHMP reconoce que el diagnóstico precoz y la retirada del nicorandil son las medidas más
adecuadas para conseguir la cicatrización y una rápida recuperación del paciente.
De acuerdo con el plan de gestión de riesgos evaluado de forma independiente en un procedimiento de
división del trabajo 9, ya se ha previsto difundir a todos los Estados miembros una DHPC que haga
hincapié en el riesgo de úlceras. El CHMP cree que la DHPC debe informar también sobre las principales
modificaciones en la información sobre el producto, tras la conclusión de este procedimiento de
armonización; las autoridades sanitarias competentes de cada Estado tomarán la decisión, si lo
consideran necesario. Por coherencia, los TAC deben elaborar una DHPC común, si lo exige la autoridad
sanitaria nacional. Los TAC evaluarán la repercusión de esta DHPC después de su envío.
El CHMP señaló que la dosis diaria para los pacientes asiáticos es inferior a la determinada para los
pacientes europeos. Los planes de desarrollo europeos y asiáticos se han realizado de forma
independiente en dos poblaciones diferentes.
Como se especifica en las directrices actuales de la ICH, en el epígrafe «Ethnic factors in the acceptability
of foreign clinical data» de 1998, la evaluación de la farmacocinética y la farmacodinámica y su
comparabilidad en los tres grupos étnicos principales del ámbito geográfico de la ICH (asiáticos, negros y
caucasianos) es crítica para el registro de los medicamentos en dichas regiones.
Cuando se comparó con placebo, nicorandil 5 mg dos veces al día no demostró ninguna mejora objetiva
en la capacidad de esfuerzo. La significación estadística de la superioridad de una sola dosis de 5 mg
respecto a placebo no se consideró una prueba relevante de la eficacia de la administración de dosis
repetidas, ya que se trató de una administración en dosis única y este no era el objetivo del estudio. Esto
contrasta con la pauta posológica en Japón, donde se recomienda una dosis de inicio de 5 mg dos veces
al día.
Sin embargo, la dosis de 5 mg, aunque activa en pacientes japoneses, ha demostrado que induce
cambios hemodinámicos moderados. Además, aparte de una posible diferencia en la respuesta entre los
pacientes caucasianos y los japoneses (relacionada con el peso corporal), el diseño de la mayoría de los
estudios a partir de los cuales se determinó la dosis de 5 mg dos veces al día fue abierto y no controlado.
9
Procedure UK/H/xxx/WS147 due for finalisation at the end of May 2015 the earliest.
9
Por otra parte, los estudios japoneses con diseño controlado, aleatorizado y doble ciego han utilizado
dosis únicas mayores, a saber, 10 o 30 mg de nicorandil.
Por consiguiente, dosis de 10 y 20 mg dos veces al día parece que ofrecen el mejor equilibrio entre
eficacia y aceptabilidad clínica. Así pues, se utilizaron estas dosis en los principales ensayos controlados.
En general, puede afirmarse que el tratamiento debe realizarse con la dosis mínima eficaz.
Por tanto, la dosis de 20 mg diarios no debería generalizarse. La dosis diaria para los pacientes asiáticos
no puede extrapolarse a los pacientes europeos, como reconoce el CHMP.
Poblaciones especiales
Pacientes con cardiopatía isquémica
No se ha propuesto una recomendación posológica para la prevención de episodios de CI y la información
sobre el producto se ha adaptado en consecuencia. La recomendación posológica para la prevención de
episodios de CI en pacientes con angina de pecho estable se ha eliminado del RCP.
Población pediátrica
De acuerdo con las directrices sobre el RCP (de septiembre de 2009), la información disponible sobre los
pacientes pediátricos debe resumirse utilizando algunas frases estándar en la sección 4.2. Se ha
recomendado utilizar la frase siguiente respecto a la población pediátrica:
<Marca de fantasía> no se recomienda en pacientes pediátricos debido a que no se ha
determinado su seguridad y eficacia en este grupo de pacientes.
Forma de administración
Está sección se ha aclarado indicando que los comprimidos no deben extraerse del blíster hasta el
momento de tomarlos (con referencias cruzadas a las secciones 4.4 y 6.4) ya que les afecta la humedad,
y mencionando que los comprimidos pueden tomarse con o sin alimentos.
Sección 4.3 - Contraindicaciones
No hubo discrepancias importantes entre la redacción de los distintos RCP. Sin embargo, se añadieron a
esta sección dos contraindicaciones relacionadas con el riesgo de edema pulmonar agudo e hipovolemia.
Sección 4.4 - Advertencias y precauciones especiales de empleo
Inicialmente se añadió la deficiencia de glucosa-6 fosfato-deshidrogenasa como una contraindicación. Sin
embargo, esto se basaba en pruebas limitadas encontradas en la literatura científica 10 (Ekanayaka,
2014).
El nicorandil puede actual en parte a través del componente nitrato de la molécula, lo cual puede ser el
desencadenante de una metahemoglobinemia mediante un proceso de oxidación. No obstante, el CHMP
opina que el grado de oxidación podría no ser clínicamente relevante, ya que solo se ha notificado un
caso de metahemoglobinemia con el uso de nicorandil Por tanto no se considera justificada una
contraindicación, aunque el CHMP ha solicitado la inclusión de una frase de advertencia. En ella se
reflejaría que el nicorandil debe utilizarse con precaución en pacientes con déficit de glucosa-6-fosfatodeshidrogenasa, ya que esto podría conducir a una metahemoglobinemia según el mecanismo que
teóricamente desencadena este proceso a través del metabolismo de los nitratos orgánicos para formar
nitritos.
10
Ekanayaka RA. A case of pseudocyanosis. Case Rep. BMJ, 2014, Mar 10.
10
Por otra parte, dos estudios de hemodinámica (SG 002 y EMD 034) han evaluado los efectos
hemodinámicos de una dosis oral única de nicorandil (40 mg, 60 mg, 80 mg) en un total de 21 pacientes
evaluables farmacodinámicamente con insuficiencia cardíaca grave (clase III y IV de la NYHA). El SG 002
era un estudio abierto y no controlado y el EMD 034 era un estudio doble ciego, aleatorizado y cruzado.
Los resultados hemodinámicos llevaron a la conclusión de que el nicorandil tenía un efecto positivo sobre
los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) evaluados, al ejercer un efecto de descarga y
mejorar el funcionamiento de la bomba cardíaca.
La disminución de la precarga fue proporcionalmente más importante que la de la poscarga. El efecto
sobre la capacitancia venosa fue menor que el de los nitratos. Se observó hipotensión ortostática, aunque
solo tras la primera administración de 40 o 60 mg.
Sin embargo, no se dispone de datos sobre la eficacia de la administración oral de dosis repetidas de
nicorandil en pacientes con insuficiencia cardíaca de clases III-IV de la NYHA.
Faltan datos clínicos relativos a la seguridad del uso de nicorandil en la insuficiencia cardíaca de clase IIIIV de la NYHA. El CHMP, por consiguiente, solicitó a los TAC que incluyesen un texto indicando que
nicorandil debe utilizarse con precaución en esa población de pacientes.
Sección 4.5 - Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
El nicorandil puede inducir hiperpotasemia. La hiperpotasemia se produce de forma poco frecuente con
los AINE. Es más probable que se produzca en pacientes con factores de riesgo específicos, como los que
reciben suplementos de potasio o diuréticos ahorradores de potasio.
Por consiguiente, la administración simultánea de nicorandil y AINE puede aumentar el riesgo de
hiperpotasemia debido a un efecto sinérgico.
El nicorandil puede inducir también úlceras, perforación y hemorragias gastrointestinales; por tanto, su
administración simultánea con AINE puede aumentar el riesgo de estos episodios debido a un efecto
sinérgico. Los AINE pueden provocar daños clínicamente importantes en el tubo digestivo, aumentar la
incidencia de hemorragias digestivas superiores y de perforación, aunque las complicaciones graves y los
fallecimientos son relativamente infrecuentes. Se ha relacionado también con daños en la porción distal
del intestino delgado y en el colon.
En consecuencia, el CHMP recomendó incluir en esta sección del RCP un texto relativo a la interacción con
los AINE, también con una referencia cruzada a la sección 4.4.
En pacientes que reciben AINE de forma concomitante, incluido el ácido acetilsalicílico (tanto en dosis
de prevención cardiovascular como en dosis antiinflamatorias) existe un aumento del riesgo de
complicaciones graves como úlceras, perforaciones y hemorragias gastrointestinales (ver sección
4.4).
Se recomienda precaución al utilizar nicorandil junto con otros medicamentos que pueden aumentar
los niveles de potasio (ver secciones 4.4 y 4.8).
El CHMP también recomendó que la información sobre la ausencia de interacciones farmacodinámicas
entre nicorandil y acenocumarol quedara reflejada en el RCP, con una referencia cruzada a la sección 4.4,
a fin de advertir a los médicos sobre el riesgo de úlceras y hemorragias asociadas.
Sección 5.1 – Propiedades farmacodinámicas
Esta sección del RCP se ha armonizado para incluir la información relevante disponible.
Se aclaró el mecanismo de acción de nicorandil como un éster de nicotinamida, y el
consonancia.
11
texto se armonizó en
El nicorandil es un agente vasodilatador con un mecanismo de acción doble, que induce la relajación del
músculo liso vascular, tanto en las venas como en las arterias. Tiene un efecto de apertura de los canales
de potasio. La activación de los canales de potasio provoca la hiperpolarización de las membranas de las
células vasculares con un efecto relajante sobre la musculatura de las arterias, lo que induce dilatación
arterial y reduce la poscarga. Además, la activación de los canales de potasio tiene efectos
cardioprotectores que se semejan al preacondicionamiento isquémico.
«nitrato» de la molécula, el nicorandil relaja también el músculo liso vascular,
especialmente en el sistema venoso, mediante un aumento del guanosina-monofosfato (GMP) cíclico
intracelular. Esto da como resultado un aumento del acúmulo en los vasos de capacitancia y una
disminución de la precarga.
Debido al componente
El nicorandil ha demostrado un efecto directo sobre las arterias coronarias, tanto en los segmentos
normales como estenóticos, sin producir fenómenos de robo. Además, la reducción de la presión
telediastólica y la tensión en las paredes de los vasos disminuye el componente extravascular de la
resistencia vascular. En última instancia, todo ello mejora el equilibrio de oxígeno en el miocardio y el
flujo sanguíneo en las zonas miocárdicas postestenóticas.
Por otra parte, el nicorandil ha demostrado una capacidad antiespasmódica tanto en estudios {i>in
vitro<i} como {i>in vivo<i} y revierte el espasmo coronario inducido por la metacolina o la
noradrenalina.
El nicorandil no tiene un efecto directo sobre la contractilidad miocárdica.
texto para ambos grupos de
productos. En resumen, el IONA era un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, en el
que se incluyó a 5 126 pacientes mayores de 45 años con angina de pecho crónica estable y tratamiento
antianginoso estándar, en situación de alto riesgo de episodios cardiovasculares definidos por cualquiera
de los siguientes factores: infarto de miocardio previo o injerto de derivación coronaria o enfermedad
coronaria confirmada mediante angiografía o una prueba de esfuerzo positiva en los 2 años previos.
Además, concurría uno de los siguientes factores: hipertrofia del ventrículo izquierdo en el ECG, fracción de
eyección del ventrículo izquierdo ≤ 45 % o una dimensión telediastólica > 55 mm, edad ≥ 65 años, diabetes,
hipertensión, vasculopatía periférica o enfermedad cerebrovascular.
Los resultados del estudio IONA se resumieron siguiendo el mismo
Sección 5.2 - Propiedades farmacocinéticas
Esta sección del RCP se ha modificado para aclarar y armonizar la información relevante disponible.
Sección 5.3 – Datos preclínicos sobre seguridad
Esta sección del RCP se ha armonizado para incluir la información relevante disponible. Se ha aclarado la
información relativa a las alteraciones de la fertilidad, la embriotoxicidad y la toxicidad perinatal y
posnatal.
Etiquetado
Durante el procedimiento se revisó el etiquetado No se introdujeron cambios.
Prospecto
A los cambios en el RCP le siguieron modificaciones del prospecto. El CHMP acordó el
prospecto.
12
texto final del
Motivos para la modificación de los términos de las autorizaciones de comercialización
En resumen, a partir de la evaluación de la propuesta y las respuestas de los TAC, y tras los
correspondientes debates internos, el CHMP aprobó los documentos armonizados de información sobre el
producto para Ikorel y denominaciones asociadas y Dancor y denominaciones asociadas.
Considerando que:
•
el ámbito del procedimiento de arbitraje era la armonización del resumen de las características
del producto, el etiquetado y el prospecto;
•
se ha evaluado el resumen de las características del producto, el etiquetado y el prospecto
propuestos por los titulares de la autorización de comercialización, a partir de la documentación
presentada y del debate científico mantenido en el seno del Comité;
el CHMP decidió que la relación beneficio/riesgo de Ikorel y denominaciones asociadas y Dancor y
denominaciones asociadas era favorable. El CHMP emitió un dictamen positivo recomendando la
modificación de los términos de las autorizaciones de comercialización, para las cuales el resumen de las
características del producto y el prospecto se recogen en el Anexo III del dictamen del CHMP para Ikorel
y denominaciones asociadas y Dancor y denominaciones asociadas (ver Anexo I).
13
Anexo III
FIcha técnica o resumen de las características del producto,
etiquetado y prospecto
Nota:
Esta Ficha técnica o Resumen de las Características del Producto, etiquetado y prospecto son el
resultado de un procedimiento de arbitraje al que se refiere esta Decisión de la Comisión.
La información del producto puede ser actualizada posteriormente por las autoridades competentes
de los Estados Miembros, en línea con el estado Miembro de Referencia, según el caso, de
conformidad con los procedimientos establecidos en el Capítulo 4 del Título III de la Directiva
2001/83/EC.
14
FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO
15
1.
NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Ikorel y denominaciones asociadas (Ver Anexo I) 10 mg comprimidos
Dankor y denominaciones asociadas (Ver Anexo I) 10 mg comprimidos
Ikorel y denominaciones asociadas (Ver Anexo I) 20 mg comprimidos
Dankor y denominaciones asociadas (Ver Anexo I) 20 mg comprimidos
[Ver Anexo I - Para completar a nivel nacional]
2.
COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
[Para completar a nivel nacional]
3.
FORMA FARMACÉUTICA
[Para completar a nivel nacional]
4.
DATOS CLÍNICOS
4.1
Indicaciones terapéuticas
<Invented name> está indicado para el tratamiento sintomático de pacientes adultos con angina de pecho
estable que no se controlen adecuadamente o que presenten alguna contraindicación o intolerancia a los
tratamientos antianginosos de primera línea (como los betabloqueantes y/o los antagonistas del calcio).
4.2
Posología y forma de administración
Posología
La dosis terapéutica habitual es de 10 a 20 mg dos veces al día. La dosis de inicio habitual es de 10 mg dos
veces al día, preferiblemente por la mañana y por la noche. Se recomienda ir aumentando la dosis de
acuerdo con las necesidades del paciente, la respuesta clínica y la tolerancia al fármaco, hasta 40 mg dos
veces al día, si es necesario. En pacientes especialmente propensos a las cefaleas se puede usar una dosis de
inicio más baja, de 5 mg dos veces al día.
Personas de edad avanzada
No existen requisitos especiales de dosificación para pacientes de edad avanzada, pero como con cualquier
medicamento, se recomienda utilizar la dosis mínima eficaz.
Pacientes con insuficiencia hepática y/o renal
No existen requisitos posológicos especiales para pacientes con insuficiencia hepática y/o renal.
Población pediátrica
<Invented name> no está recomendado en pacientes pediátricos, ya que no se ha establecido la seguridad y
eficacia en este grupo de pacientes.
Forma de administración
<Invented name> se administra por vía oral.
Los comprimidos se tragan enteros con un poco de líquido por la mañana y por la noche. La administración
es independiente de la ingestión de alimentos.
16
4.3
Contraindicaciones
•
•
•
•
Hipersensibilidad a nicorandil o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
Pacientes con choque (incluyendo choque cardiogénico), hipotensión grave o disfunción ventricular
izquierda con presión de llenado baja o descompensación cardiaca.
Uso de inhibidores de la fosfodiesterasa 5, ya que esto puede provocar un descenso pronunciado de la
presión arterial (ver sección 4.5).
Uso de un estimulador o estimuladores de la guanilato ciclasa soluble (p. ej., riociguat), ya que esto
puede provocar una caída importante de la presión arterial (ver sección 4.5).
Hipovolemia.
Edema pulmonar agudo.
4.4
Advertencias y precauciones especiales de empleo
•
•
Ulceraciones:
Se han notificado ulceraciones gastrointestinales y ulceraciones de la piel y las mucosas con el uso de
nicorandil (ver sección 4.8).
Ulceraciones gastrointestinales
Pueden producirse en un mismo paciente ulceraciones inducidas por nicorandil en diferentes localizaciones.
Son refractarias al tratamiento y suelen responder solamente a la retirada del tratamiento con nicorandil. Si
se desarrollan una o varias ulceraciones, se debe interrumpir nicorandil permanentemente (ver sección 4.8).
Los profesionales sanitarios deben ser conscientes de la importancia de realizar un diagnóstico a tiempo de
las ulceraciones inducidas por nicorandil y de retirar rápidamente el tratamiento con nicorandil en el caso de
sucedan dichas ulceraciones. Según la información disponible, el plazo entre el inicio de nicorandil y la
aparición de las ulceraciones oscila entre poco después a varios años después de iniciar el tratamiento con
nicorandil.
Se han notificado casos de hemorragia gastrointestinal secundaria a ulceración gastrointestinal con el uso de
nicorandil. Los pacientes que toman de forma concomitante ácido acetilsalicílico o AINEs
(antiinflamatorios no esteroideos) están expuestos a un mayor riesgo de complicaciones graves tales como
hemorragia gastrointestinal. Por lo tanto, se aconseja precaución cuando se considere el uso concomitante de
ácido acetilsalicílico o AINEs y nicorandil (ver sección 4.5).
Las úlceras, si son avanzadas, pueden evolucionar a perforaciones, fístulas o formación de abscesos. Los
pacientes con enfermedad diverticular pueden estar expuestos a un riesgo especial de formación de fístulas o
perforación intestinal durante el tratamiento con nicorandil.
Se han notificado casos de perforaciones gastrointestinales en el contexto del uso concomitante de
nicorandil con corticosteroides. Por consiguiente, se aconseja precaución cuando se considere el uso
concomitante de corticosteroides.
Ulceraciones oculares
Se han notificado casos muy raros de conjuntivitis, úlcera conjuntival y úlcera corneal con el uso de
nicorandil. Se debe informar a los pacientes sobre los signos y síntomas y monitorizarlos estrechamente para
detectar ulceraciones corneales. Si se desarrollan una o varias ulceraciones, se debe interrumpir el
tratamiento con nicorandil (ver sección 4.8).
Disminución de la presión arterial
Se recomienda precaución cuando nicorandil se administre combinado con otros medicamentos con efecto
hipotensor (ver secciones 4.5 y 4.8).
Insuficiencia cardiaca
Debido a la falta de datos, se recomienda precaución cuando nicorandil se administre a pacientes con
insuficiencia cardiaca de clase funcional NYHA III o IV.
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Hiperpotasemia
Se han notificado muy raramente casos de hiperpotasemia grave con el uso de nicorandil. Nicorandil se debe
utilizar con precaución en combinación con otros medicamentos que puedan aumentar los niveles de
potasio, especialmente en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (ver secciones 4.5 y 4.8).
Desecante
Los comprimidos son sensibles a la humedad, por lo que se debe recomendar a los pacientes que los
mantengan en el blíster hasta el momento de tomarlos. Además de los comprimidos de nicorandil, cada
blíster contiene comprimidos de gel de sílice sin principio activo, que actúan como desecante y están en un
segmento aparte del blíster identificado de forma oportuna.
Se debe advertir a los pacientes de que no tomen estos comprimidos. Aunque la ingestión accidental de este
desecante normalmente es inocua, puede alterar la pauta programada de los comprimidos activos.
Población pediátrica
<Invented name> no está recomendado en pacientes pediátricos, ya que no se ha establecido la seguridad y
eficacia en este grupo de pacientes.
Déficit de G6PD
<Invented name> se debe usar con precaución en los pacientes con déficit de glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa. Nicorandil actúa en parte a través de su grupo nitrato orgánico. El metabolismo de los
nitratos orgánicos puede dar lugar a la formación de nitritos, lo que puede desencadenar una
metahemoglobinemia en los pacientes con déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa
4.5
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
El uso simultáneo de nicorandil con inhibidores de la fosfodiesterasa 5, p. ej., sildenafilo, tadalafilo o
vardenafilo, está contraindicado, ya que puede provocar un descenso pronunciado de la presión arterial
(efecto sinérgico).
El uso concomitante de un estimulador de la guanilato ciclasa soluble (p. ej., riociguat) está contraindicado,
ya que puede provocar un descenso pronunciado de la presión arterial.
Las dosis terapéuticas de nicorandil pueden reducir la presión arterial.
Si se administra nicorandil de forma concomitante con antihipertensivos o con otros medicamentos de efecto
hipotensor (p. ej., vasodilatadores, antidepresivos tricíclicos o alcohol), el efecto hipotensor puede
incrementarse.
Dapoxetina se debe prescribir con precaución a los pacientes que toman nicorandil debido a una posible
reducción de la tolerancia ortostática.
Se han notificado casos de perforación gastrointestinal en el contexto del uso concomitante de nicorandil
con corticosteroides. Se aconseja precaución cuando se considere el uso concomitante.
En los pacientes que reciben AINEs de forma concomitante, incluido ácido acetilsalicílico, tanto para
prevención cardiovascular como a dosis antiinflamatorias, existe un mayor riesgo de complicaciones graves
tales como ulceración gastrointestinal, perforación y hemorragia (ver sección 4.4).
Se recomienda precaución cuando se administre nicorandil combinado con otros medicamentos que pueden
aumentar los niveles de potasio (ver secciones 4.4 y 4.8).
El metabolismo de nicorandil no se ve afectado significativamente por la administración de cimetidina (un
inhibidor del CYP), ni de rifampicina (un inductor de CYP3A4). Nicorandil no influye en la
farmacodinámica de acenocumarol.
18
4.6
Fertilidad, embarazo y lactancia
Embarazo
No hay datos o estos son limitados relativos al uso de nicorandil en mujeres embarazadas. Los estudios en
animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la
reproducción (ver sección 5.3).
Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de <Invented name> durante el embarazo.
Lactancia
Los estudios en animales han mostrado que nicorandil se excreta en pequeñas cantidades en la leche
materna. Se desconoce si nicorandil se excreta en la leche materna humana; por lo tanto, no se recomienda
utilizar <Invented name> durante la lactancia.
Fertilidad
No existen datos suficientes sobre fertilidad para estimar el riesgo en seres humanos (ver sección 5.3).
4.7
Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
<Invented name> tiene influencia sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. De hecho, al igual
que otros vasodilatadores, los efectos hipotensores, así como el mareo y la sensación de debilidad inducida
por nicorandil, pueden reducir la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Este efecto puede aumentar
en combinación con el alcohol u otros medicamentos con efecto hipotensor (p. ej., vasodilatadores,
antidepresivos tricíclicos) (ver sección 4.5). Por tanto, se debe advertir a los pacientes de que no conduzcan
ni utilicen máquinas si aparecen estos síntomas.
4.8
Reacciones adversas
Resumen del perfil de seguridad
La reacción adversa más frecuente notificada en los ensayos clínicos es la cefalea, que se presenta en más
del 30 % de los pacientes, particularmente durante los primeros días de tratamiento, y que es responsable de
la mayoría de las retiradas de los ensayos. El ajuste progresivo de la dosis puede reducir la frecuencia de
estas cefaleas (ver sección 4.2).
Además, durante la vigilancia poscomercialización de nicorandil se han notificado reacciones adversas
graves, incluidas ulceraciones y sus correspondientes complicaciones (ver sección 4.4).
Lista tabulada de reacciones adversas
Las frecuencias de las reacciones adversas notificadas con nicorandil se resumen en la tabla siguiente según
la clasificación por órganos y sistemas (de MedDRA) y según su frecuencia. Las frecuencias se definen
como: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras
(≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los
datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada
intervalo de frecuencia.
Muy
frecuentes
Frecuentes
Poco
frecuentes
Trastornos del
metabolismo y de la
nutrición
Trastornos del
sistema nervioso
Trastornos oculares
Raras
Muy raras
Frecuencia no
conocida
Hiperpotasemia
(ver
secciones 4.4 y
4.5)
Cefalea
Mareo
Úlcera corneal,
úlcera
conjuntival,
conjuntivitis
19
Diplopía
Muy
frecuentes
Frecuentes
Poco
frecuentes
Raras
Muy raras
Frecuencia no
conocida
(ver
sección 4.4)
Trastornos
cardiacos
Aumento de la
frecuencia
cardiaca
Trastornos
vasculares
Vasodilatación
cutánea con
enrojecimiento
Trastornos
gastrointestinales
Vómitos,
náuseas
Descenso
de la
presión
arterial (ver
sección 4.4)
Ulceraciones
gastrointestinales
(estomatitis,
aftosis, úlceras
bucales, úlceras
linguales, úlceras
de intestino
delgado, úlceras
de intestino
grueso y úlceras
anales) (ver más
abajo y
sección 4.4)
Trastornos
hepatobiliares
Trastornos de la
piel y del tejido
subcutáneo
Erupción
cutánea, prurito
Trastornos
musculoesqueléticos
y del tejido
conjuntivo
Trastornos
generales y
alteraciones en el
lugar de
administración
Mialgias
Sensación de
debilidad
Descripción de algunas reacciones adversas seleccionadas
Ulceraciones gastrointestinales
20
Hemorragia
gastrointestinal
(ver
sección 4.4)
Trastornos
hepáticos como
hepatitis,
colestasis o
ictericia
Angioedema,
ulceraciones de
piel y mucosas
(principalmente
ulceraciones
perianales,
genitales y
paraestomales)
(ver
sección 4.4)
Se han notificado complicaciones de ulceraciones gastrointestinales tales como perforación, fístula o
formación de abscesos que algunas veces han dado lugar a hemorragia gastrointestinal y pérdida de peso
(ver sección 4.4).
Información adicional
Además, en el ensayo IONA (Impact of Nicorandil in Angina, impacto de nicorandil en la angina), donde
nicorandil se utilizó asociado al tratamiento de referencia en pacientes con angina estable y alto riesgo de
experimentar episodios cardiovasculares, se notificaron las siguientes reacciones adversas con diferentes
frecuencias (ver sección 5.1).
Trastornos
gastrointestinales
Trastornos de la piel y
del tejido subcutáneo
Trastornos
musculoesqueléticos y
del tejido conjuntivo
Frecuentes
Hemorragia rectal
Poco frecuentes
Úlcera bucal
Muy raras
Dolor abdominal
Angioedema
Mialgias
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello
permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los
profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de
notificación incluido en el Anexo V.
4.9
Sobredosis
Síntomas
En caso de sobredosis aguda, la sintomatología probable puede ser vasodilatación periférica con descenso de
la presión arterial y taquicardia refleja.
Tratamiento
Se recomienda monitorizar la función cardiaca e instaurar medidas generales de apoyo. Si estas medidas no
dan resultado, se recomienda aumentar el volumen del plasma circulante mediante reposición de líquidos.
En situaciones potencialmente mortales, se debe considerar la administración de vasopresores.
5.
PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: otros vasodilatadores utilizados en enfermedades cardiacas, código ATC:
C01DX16
Mecanismo de acción
Nicorandil, un éster de la nicotinamida, es un agente vasodilatador con un mecanismo de acción doble que
provoca la relajación del músculo liso vascular tanto en la parte venosa como en la arterial de los vasos.
Posee una acción de apertura de los canales de potasio. Esta activación de los canales de potasio induce la
hiperpolarización de la membrana celular vascular, con el consiguiente efecto de relajación de los músculos
de las paredes arteriales, provocando de ese modo dilatación arterial y reducción de la poscarga. Además, la
activación de los canales de potasio produce efectos cardioprotectores, imitando el precondicionamiento
isquémico.
Debido a la presencia del grupo nitrato, nicorandil también relaja el músculo liso vascular, particularmente
en el sistema venoso a través del aumento del monofosfato de guanosina cíclico (cGMP) intracelular. Esto
21
origina un aumento de la acumulación de sangre en los vasos de capacitancia con una disminución de la
precarga.
Efectos farmacodinámicos
Nicorandil ha mostrado un efecto directo sobre las arterias coronarias, tanto en segmentos normales como
estenosados, sin provocar fenómenos de robo. Por otro lado, la reducción de la presión telediastólica y de la
tensión parietal origina una disminución del componente extravascular de la resistencia vascular. En última
instancia, esto da lugar a un mejor equilibrio de oxígeno en el miocardio y a un aumento del flujo sanguíneo
en las regiones posestenóticas del miocardio.
Además, nicorandil ha demostrado tener actividad espasmolítica tanto en los ensayos in vitro como in vivo y
es capaz de revertir el espasmo coronario inducido por metacolina o noradrenalina.
Nicorandil no tiene un efecto directo sobre la contractilidad del miocardio.
Eficacia clínica y seguridad
El ensayo IONA fue un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo realizado en
5.126 pacientes de más de 45 años de edad con angina crónica estable tratados con tratamientos
antianginosos estándar y en situación de alto riesgo de experimentar episodios cardiovasculares definidos
por cualquiera de los siguientes factores: 1) infarto de miocardio previo, o 2) injerto de revascularización
coronaria, o 3) enfermedad coronaria confirmada mediante angiografía, o una prueba de esfuerzo positiva en
los dos años anteriores, junto con uno de los siguientes: hipertrofia del ventrículo izquierdo en el ECG,
fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≤ 45 %, o una dimensión telediastólica > 55 mm, edad
≥ 65 años, diabetes, hipertensión, vasculopatía periférica o enfermedad cerebrovascular. Se excluyeron del
ensayo los pacientes que estaban recibiendo una sulfonilurea, ya que se consideró que dichos pacientes
podrían no obtener un beneficio terapéutico (las sulfonilureas tienen el potencial de cerrar los canales de
potasio y pueden de esta forma antagonizar algunos de los efectos de nicorandil). El seguimiento del ensayo
para analizar las variables de valoración tuvo una duración de 12 a 36 meses, con una media de 1,6 años.
La variable principal combinada (muerte por cardiopatía coronaria [CC], infarto de miocardio no mortal o
ingreso hospitalario no programado por dolor torácico de origen cardiaco), ocurrió en 337 pacientes
(13,1 %) de los pacientes tratados con nicorandil 20 mg dos veces al día, en comparación con 398 pacientes
(15,5 %) de los pacientes que recibieron placebo (razón de riesgo 0,83, intervalo de confianza [IC] del 95 %
0,72 a 0,97; p = 0,014).
5.2
Propiedades farmacocinéticas
La farmacocinética de nicorandil es lineal desde 5 mg a 40 mg.
Absorción
Después de la administración oral, nicorandil se absorbe de forma rápida y completa a nivel del tracto
gastrointestinal, con independencia de la ingestión de alimentos. La biodisponibilidad absoluta es de
alrededor del 75 %. No hay un efecto significativo de primer paso hepático.
Las concentraciones plasmáticas máximas (C max ) se alcanzan después de transcurridos de 30 a 60 minutos.
La concentración plasmática (y el área bajo la curva [AUC]) muestra una relación lineal con la dosis.
El estado de equilibrio se alcanza rápidamente (en 4 a 5 días) durante la administración oral repetida (dos
veces al día).
En el estado de equilibrio, la razón de acumulación (basada en el AUC) es de alrededor de 2 para el
comprimido de 20 mg dos veces al día y de 1,7 para el comprimido de 10 mg dos veces al día.
Distribución
La distribución del producto por el organismo permanece estable, independientemente de la dosis, dentro del
intervalo terapéutico.
El volumen de distribución de nicorandil después de la administración intravenosa (IV) es de 1,04 l/kg de
peso corporal. Nicorandil se une en poca medida a las proteínas plasmáticas humanas (la fracción unida se
ha estimado en un 25 % aproximadamente).
22
Biotransformación
El metabolismo de nicorandil se produce principalmente en el hígado por desnitración en una serie de
compuestos sin actividad cardiovascular. En el plasma, el nicorandil inalterado alcanzó el 45,5 % del AUC
radioactiva y el metabolito alcohólico N-(2-hidroxietil)-nicotinamida el 40,5 %. Los otros metabolitos
representaron el 20 % restante del AUC radioactiva.
Nicorandil se elimina principalmente por la orina en forma de metabolitos, puesto que el producto original
constituye menos del 1 % de la dosis administrada en la orina en seres humanos (0 a 48 horas). La
N-(2-hidroxietil)-nicotinamida es el metabolito más abundante (alrededor del 8,9 % de la dosis administrada
en 48 horas), seguida del ácido nicotinúrico (5,7 %), la nicotinamida (1,34 %), la N-metil-nicotinamida
(0,61 %) y el ácido nicotínico (0,40 %). Estos metabolitos representaron la ruta principal de transformación
de nicorandil.
Eliminación
La disminución de las concentraciones plasmáticas tiene lugar en dos fases:
una fase rápida con una semivida de 1 hora aproximadamente, que representa el 96 % de la
exposición en plasma;
una fase de eliminación lenta que tiene lugar aproximadamente 12 horas después de la dosis oral de
20 mg dos veces al día.
Tras la dosificación de 4-5 mg por vía intravenosa (perfusión de 5 minutos), el aclaramiento corporal total
fue de 40-55 l/hora aproximadamente.
Nicorandil y sus metabolitos se excretan principalmente por vía urinaria, siendo la excreción fecal muy baja.
Grupos especiales de pacientes
No se han encontrado modificaciones clínicamente relevantes en el perfil farmacocinético de nicorandil en
la población de riesgo, como las personas de edad avanzada, los pacientes con enfermedad hepática y los
pacientes con insuficiencia renal crónica.
Interacciones farmacocinéticas
El metabolismo de nicorandil no parece modificarse de forma significativa por la administración de
cimetidina o rifampicina, un inhibidor y un inductor, respectivamente, de las oxidasas microsomales
hepáticas de función mixta.
5.3
Datos preclínicos sobre seguridad
Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los
estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad y
potencial carcinogénico.
Deterioro de la fertilidad
Los ensayos sobre fertilidad no mostraron ningún efecto sobre la capacidad de apareamiento en ratas macho
ni hembra, pero a dosis altas se observó un descenso del número de fetos vivos y de los lugares de
implantación. Se detectaron alteraciones histopatológicas en los testículos (células espermatogénicas
reducidas) en ensayos de toxicidad a dosis repetidas. Los ensayos adicionales de investigación de la
toxicidad testicular mostraron un descenso del flujo sanguíneo en los testículos y unos niveles más bajos de
testosterona en sangre. Estos resultados sugieren que la toxicidad testicular de nicorandil está relacionada
con un descenso sostenido del flujo sanguíneo causado a su vez por una reducción del gasto cardiaco. Al
suspender el tratamiento, se constató una remisión de la toxicidad testicular inducida por nicorandil al cabo
de 4 semanas, lo que indica que los cambios observados son reversibles.
Embriotoxicidad y toxicidad peri y postnatal
La radioactividad atravesó la placenta en ratas gestantes después de la administración de nicorandil marcado
radiactivamente.
23
En ratas y conejos se observó embriotoxicidad después de la exposición a nicorandil en dosis tóxicas para la
madre. No se encontraron pruebas de teratogenicidad (en ratas y conejos) ni de desarrollo físico o
conductual anómalo pre o posnatal (ratas).
6.
DATOS FARMACÉUTICOS
[Para completar a nivel nacional]
7.
TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
[Ver Anexo I - Para completar a nivel nacional]
8.
NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
[Para completar a nivel nacional]
9.
FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
[Para completar a nivel nacional]
10.
FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
[Para completar a nivel nacional]
24
ETIQUETADO
25
INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR
CAJA EXTERIOR para 10 mg y 20 mg
1.
NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Ikorel y denominaciones asociadas (Ver Anexo I) 10 mg comprimidos
Dankor y denominaciones asociadas (Ver Anexo I) 10 mg comprimidos
Ikorel y denominaciones asociadas (Ver Anexo I) 20 mg comprimidos
Dankor y denominaciones asociadas (Ver Anexo I) 20 mg comprimidos
[Ver Anexo I - Para completar a nivel nacional]
nicorandil
2.
PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)
Cada comprimido contiene 10 mg de nicorandil.
Cada comprimido contiene 20 mg de nicorandil.
3.
LISTA DE EXCIPIENTES
[Para completar a nivel nacional]
4.
FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE
Comprimidos
30 comprimidos
60 comprimidos
5.
FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN
Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.
Vía oral.
6.
ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE FUERA
DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS
Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.
7.
OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO
Contiene un desecante en cada tira blíster.
No tragar el desecante.
26
8.
FECHA DE CADUCIDAD
CAD
Usar la tira en un plazo de 30 días tras la apertura.
9.
CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN
[Para completar a nivel nacional]
10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO
UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO CORRESPONDA)
11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN
[Ver Anexo I - Para completar a nivel nacional]
12.
NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
[Para completar a nivel nacional]
13.
NÚMERO DE LOTE
Lote
14.
CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN
[Para completar a nivel nacional]
15.
INSTRUCCIONES DE USO
16.
INFORMACIÓN EN BRAILLE
<Invented name> 10 mg [Para completar a nivel nacional]
<Invented name> 20 mg [Para completar a nivel nacional]
27
INFORMACIÓN MÍNIMA A INCLUIR EN BLÍSTERS O TIRAS
Tira blíster / 10 mg y 20 mg
1.
NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Ikorel y denominaciones asociadas (Ver Anexo I) 10 mg comprimidos
Dankor y denominaciones asociadas (Ver Anexo I) 10 mg comprimidos
Ikorel y denominaciones asociadas (Ver Anexo I) 20 mg comprimidos
Dankor y denominaciones asociadas (Ver Anexo I) 20 mg comprimidos
[Ver Anexo I - Para completar a nivel nacional]
nicorandil
Vía oral
2.
NOMBRE DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
[Ver Anexo I - Para completar a nivel nacional]
3.
FECHA DE CADUCIDAD
CAD
Usar la tira en un plazo de 30 días tras la apertura.
4.
NÚMERO DE LOTE
Lote
5.
OTROS
No tragar el desecante.
28
PROSPECTO
29
Prospecto: información para el usuario
Ikorel y denominaciones asociadas (Ver Anexo I) 10 mg comprimidos
Dankor y denominaciones asociadas (Ver Anexo I) 10 mg comprimidos
Ikorel y denominaciones asociadas (Ver Anexo I) 20 mg comprimidos
Dankor y denominaciones asociadas (Ver Anexo I) 20 mg comprimidos
[Ver Anexo I - Para completar a nivel nacional]
nicorandil
Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a tomar este medicamento, porque contiene
información importante para usted.
Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.
Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico.
Este medicamento se le ha recetado solamente a usted, y no debe dárselo a otras personas aunque
tengan los mismos síntomas que usted, ya que puede perjudicarles.
Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico o farmacéutico, incluso si se trata de efectos
adversos que no aparecen en este prospecto. Ver sección 4.
Contenido del prospecto
1.
Qué es <Invented name> y para qué se utiliza
2.
Qué necesita saber antes de empezar a tomar <Invented name>
3.
Cómo tomar <Invented name>
4.
Posibles efectos adversos
5.
Conservación de <Invented name>
6.
Contenido del envase e información adicional
1.
Qué es <Invented name> y para qué se utiliza
<Invented name> contiene un sustancia llamada nicorandil, que pertenece a un grupo de medicamentos
denominados “activadores de los canales de potasio”. Actúa aumentando el flujo sanguíneo a través de los
vasos sanguíneos del corazón. Mejora el suministro de sangre y oxígeno a su músculo cardiaco y reduce su
carga de trabajo.
<Invented name> se utiliza para prevenir o atenuar los síntomas de esfuerzo dolorosos (angina de pecho) de
su enfermedad cardiaca. Se utiliza en pacientes adultos que no toleran o no pueden tomar unos
medicamentos para el corazón llamados betabloqueantes y/o antagonistas del calcio.
2.
Qué necesita saber antes de empezar a tomar <Invented name>
No tome <Invented name>:
•
si es alérgico a nicorandil o a cualquiera de los demás componentes de este medicamento (incluidos
en la sección 6).
•
si tiene la presión sanguínea baja (hipotensión).
•
si tiene problemas del corazón como choque cardiogénico, o disfunción ventricular izquierda con baja
presión de llenado o descompensación cardiaca, o choque.
•
si está tomando medicamentos para tratar la disfunción eréctil como sildenafilo, tadalafilo o
vardenafilo (inhibidores de la fosfodiesterasa) o medicamentos para tratar la hipertensión pulmonar
como riociguat (estimuladores de la guanilato ciclasa). Esto puede afectar gravemente a su presión
sanguínea.
•
si tiene un volumen sanguíneo reducido.
•
si tiene una acumulación de líquido en los pulmones (edema pulmonar).
30
Advertencias y precauciones
Consulte a su médico o farmacéutico antes de empezar a tomar <Invented name>.
Interrumpa el tratamiento con nicorandil inmediatamente y consulte a su médico si experimenta cualquiera
de los siguientes problemas:
•
Nicorandil puede provocar lesiones en su tubo digestivo, como úlceras. Esto puede provocar
problemas como sangrado, fístula, perforación o absceso, especialmente si padece enfermedad
diverticular (una dolencia digestiva que afecta al intestino grueso).
•
Si sus ojos se ponen rojos, le pican o se hinchan. Podría tener lesiones oculares; interrumpa el
tratamiento con <Invented name> y póngase en contacto con su médico inmediatamente.
Estos efectos adversos pueden aparecen al principio del tratamiento o más tarde durante el transcurso del
mismo. El único tratamiento posible es interrumpir nicorandil. No tome aspirina ni ningún medicamento
para la inflamación (corticosteroides).
Consulte a su médico o farmacéutico antes de empezar a tomar <Invented name>:
•
Si tiene la presión sanguínea baja.
•
Si tiene un nivel bajo de potasio y su médico le ha recetado suplementos de potasio, o si padece
insuficiencia renal o está tomando otros medicamentos que puedan aumentar los niveles de potasio.
•
Si tiene problemas de corazón como insuficiencia cardiaca.
•
Si tiene déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa.
Niños
<Invented name> no está recomendado en niños.
Toma de <Invented name> con otros medicamentos
Comunique a su médico o farmacéutico si está tomando, ha tomado recientemente o podría tener que tomar
cualquier otro medicamento. Esto se debe a que <Invented name> puede influir en la forma en la que actúan
algunos medicamentos. De la misma forma, otros medicamentos pueden influir en la forma en la que actúa
<Invented name>.
No tome este medicamento y hable con su médico si está tomando lo siguiente:
•
Un medicamento para la impotencia como sildenafilo, tadalafilo o vardenafilo.
•
Medicamentos para tratar la hipertensión pulmonar como riociguat.
Comunique a su médico si está tomando alguno de los siguientes:
•
Medicamentos para tratar la presión sanguínea alta (hipertensión).
•
Medicamentos para ensanchar los vasos sanguíneos.
•
Medicamentos que aumentan los niveles de potasio en sangre.
•
Dapoxetina, un medicamento para tratar la eyaculación precoz.
•
Medicamentos para la inflamación (corticosteroides, antiinflamatorios no esteroideos como
ibuprofeno).
•
Medicamentos para tratar la depresión.
•
Aspirina (ácido acetilsalicílico).
Toma de <Invented name> con alcohol
Nicorandil puede disminuir su presión sanguínea. Si bebe alcohol mientras está siendo tratado con
<Invented name>, su presión sanguínea puede disminuir aún más.
Embarazo, lactancia y fertilidad
Si está embarazada o en periodo de lactancia, cree que podría estar embarazada o tiene intención de
quedarse embarazada, consulte a su médico o farmacéutico antes de utilizar este medicamento.
Debe evitar tomar este medicamento mientras esté embarazada.
Se desconoce si nicorandil se excreta en la leche materna. No debe amamantar mientras esté tomando este
medicamento.
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Conducción y uso de máquinas
<Invented name> puede provocar mareo o debilidad. Si sucede esto, no conduzca ni use herramientas o
máquinas.
3.
Cómo tomar <Invented name>
Siga exactamente las instrucciones de administración de este medicamento indicadas por su médico. En caso
de duda, consulte de nuevo a su médico o farmacéutico.
La dosis recomendada es:
La dosis de inicio habitual es de 10 mg dos veces al día.
Si es particularmente propenso al dolor de cabeza, su médico le puede recetar una dosis más baja, tal
como 5 mg dos veces al día, durante los primeros días (de 2 a 7 días).
Su médico puede aumentar la dosis hasta 20 mg dos veces al día dependiendo de sus necesidades, su
respuesta al tratamiento y su tolerancia al mismo.
Tome preferiblemente una dosis por la mañana y una dosis por la noche.
Trague el comprimido (vía oral).
No extraiga ni separe el comprimido de la tira blíster hasta que lo vaya a tomar.
El comprimido de 10 mg se puede partir en dosis iguales.
En el comprimido de 20 mg, la ranura sirve únicamente para partir el comprimido si le resulta difícil tragarlo
entero.
No trague el desecante, que es el comprimido más grande situado en uno de los extremos de cada tira blíster.
El desecante se incluye en el envase para proteger los comprimidos de <Invented name> de la humedad. En
el blíster se indica claramente qué comprimido es el desecante. Si toma inadvertidamente alguno de estos
comprimidos de desecante, no debería perjudicarle, pero debe consultar a su médico inmediatamente.
Si toma más <Invented name> del que debe
Si toma más comprimidos de los que debe, o si un niño se ha tragado alguno de sus comprimidos, consulte a
un médico o acuda de inmediato a un servicio de urgencias hospitalario. Lleve consigo el envase del
medicamento. Puede notar un efecto de bajada de la presión sanguínea como mareo o sensación de
debilidad. También puede notar que su corazón late de forma irregular y más rápido.
Si olvidó tomar <Invented name>
Si olvidó tomar una dosis, tómela tan pronto se acuerde, salvo que ya sea casi la hora de tomar la dosis
siguiente. No tome una dosis doble para compensar las dosis olvidadas.
Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este medicamento, pregunte a su médico o farmacéutico.
4.
Posibles efectos adversos
Al igual que todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no todas
las personas los sufran.
Consulte inmediatamente a su médico si experimenta cualquiera de los siguientes problemas:
Nicorandil puede provocar lesiones en su tubo digestivo, como úlceras en la boca, lengua, estómago,
intestino (delgado y grueso) y recto. Esto puede provocar problemas tales como sangrado (sangre en las
heces o en el vómito), fístula (paso anómalo en forma de tubo de una cavidad corporal a otra o a la piel),
perforaciones, absceso y pérdida de peso. Las úlceras pueden aparecer en otras localizaciones, como la piel,
el tracto genital y las fosas nasales, o alrededor de un estoma (en aquellas personas con un orificio artificial
para la eliminación de desechos como una colostomía o ileostomía).
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Otros efectos adversos:
Muy frecuentes (pueden afectar a más de 1 de cada 10 personas)
•
Dolor de cabeza: ocurre especialmente durante los primeros días de tratamiento. Su médico puede
aumentar progresivamente la dosis para reducir la frecuencia de los dolores de cabeza.
Frecuentes (pueden afectar a hasta 1 de cada 10 personas)
•
Mareo.
•
Latido del corazón muy rápido, irregular o fuerte (palpitaciones).
•
Enrojecimiento de la piel.
•
Náuseas.
•
Vómitos.
•
Sensación de debilidad.
Poco frecuentes (pueden afectar a hasta 1 de cada 100 personas)
•
Descenso de la presión sanguínea.
Raros (pueden afectar a hasta 1 de cada 1.000 personas)
•
Erupción cutánea.
•
Picor.
•
Dolores musculares no causado por el ejercicio (mialgias).
Muy raros (pueden afectar a hasta 1 de cada 10.000 personas)
•
Niveles elevados de potasio en la sangre (hiperpotasemia).
•
Ojos rojos, con picazón, hinchados o llorosos (conjuntivitis).
•
Lesiones oculares.
•
Lesiones corneales.
•
Color amarillento de la piel y los ojos, heces de color claro, orina de color oscuro: estos pueden ser
signos de problemas hepáticos.
•
Hinchazón de la cara, los labios, la boca, la lengua o la garganta que puede causar dificultad para
tragar o para respirar.
•
Dolor de estómago.
No conocida (la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles)
•
Visión doble (diplopía).
Comunicación de efectos adversos
Si experimenta cualquier tipo de efecto adverso, consulte a su médico o farmacéutico, incluso si se trata de
posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto. También puede comunicarlos directamente a
través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V. Mediante la comunicación de efectos
adversos usted puede contribuir a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.
5.
Conservación de <Invented name>
Mantener este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.
No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en la caja y en el blíster después
de CAD. La fecha de caducidad es el último día del mes que se indica.
[Para completar a nivel nacional]
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Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo
deshacerse de los envases y de los medicamentos que ya no necesita. De esta forma, ayudará a proteger el
medio ambiente.
6.
Contenido del envase e información adicional
[Para completar a nivel nacional]
Titular de la autorización de comercialización y responsable de la fabricación
[Ver Anexo I - Para completar a nivel nacional]
<Este medicamento está autorizado en los estados miembros del Espacio Económico Europeo con los
siguientes nombres:>
[Ver Anexo I - Para completar a nivel nacional]
Fecha de la última revisión de este prospecto:
[Para completar a nivel nacional]
Otras fuentes de información
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de {nombre del estado
miembro/Agencia}.
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