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ARTÍCULO DE REVISIÓN ESTATINAS Y DOLOR (Statins and Pain) Hugo F. Miranda Programa de Farmacología Molecular y Clínica, Instituto de Ciencias Biomédicas, Facultad de Medicina, Universidad de Chile. Escuela de Química y Farmacia, Facultad de Medicina, Universidad Andrés Bello. RESUMEN ‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐ Las estatinas son fármacos muy usados en el control de las dislipidemias y en el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares que tienen como sustrato una lesión ateroesclerótica. Además las estatinas poseen múltiples actividades ateroprotectoras, tales como: mejorar la disfunción endotelial, inhibir la inflamación vascular, inhibir la trombosis y disminuir el estrés oxidativo. Estas acciones se conocen como "efectos pleiotrópicos" de las estatinas. Por otra parte existen variadas evidencias que demuestran la similitud entre aterosclerosis y artritis reumatoide basada en la activación de redes celulares del sistema inmune. En ambas patologías, los macrófagos son activados para producir TNF‐α, interleucinas, metaloproteinas de matriz. Además, se elevan los niveles de PCR y endotelinas. Se secretan enzimas que alteran la síntesis del colágenos y que, por tanto, desestabilizan la placa aterosclerótica como las estructuras articulares. Por estos antecedentes, es razonable asumir que las estatinas pueden jugar un rol antinociceptivo o analgésico en ciertas condiciones de dolor acompoañado de inflamación, ya sean agudas o crónicas. Por las múltiples razones éticas, es prácticamente imposible realizar experimentos preclínicos de dolor en el hombre, por lo cual se han diseñados diferentes modelos algesiométricos animales, especialmente en roedores y de ellos los ensayos en ratones son muy útiles. Existen modelos de injuria tisular en animales, que permiten inducir dolores, tanto agudo como crónico, que se reflejan en peculiares comportamientos del animal. Entre los diversos modelos existen de tipo tónico (la formalina orofacial; la contracción abdominal inducida por ácido acético, etc) y de tipo fásico (el movimiento de la cola, el ensayo de la plancha caliente, etc). La administración, en ratones, por via oral de atorvastatina de 3, 10, 30 o 100 mg/kg por 1 día o por 3 días consecutivos indujo una actividad antinociceptiva dosis dependiente en el test de las contorsiones abdominales producidas por la administración intraperitoneal de una solución de ácido acético al 0.6% (writhing test). Similar tratamiento produjo igual tipo de antinocicepción en el ensayo del movimiento de la cola (tail‐flick) y en el ensayo de 20 µl la una solución de formalina al 2 % inyectada subcutáneamente en la cara dorsal de la pata trasera, tanto en la fase de algesia aguda (FaseI), como en la fase inflamatoria (Fase II). En el modelo de la formalina orofacial que se obtiene por la administración de 20 µl de formalina al 2% por via subcutánea en el labio superior del ratón, se produjo una significativa reducción del efecto algésico de la formalina, tanto en la fase I (algésica aguda) como en la fase II (inflamatoria). Sin embargo, en el ensayo de la plancha caliente (hot‐plate), la administración oral de atorvastatina, solo en dosis alta (100 mg/kg) producen un efecto antinociceptivo tras la administración de la estatina por 1 día y por 3 días. Similar administración simvastatina en dosis de 3, 10, 30 o 100 mg/kg por 1 día o por 3 días consecutivos inducen un efecto analgésico dosis dependiente en los mismo test en que se evaluó la atorvastatina. Los resultados obtenidos con atorvastatina o con simvastatina en los diferentes ensayos algesiométricos de dolor tónico o fásico, demuestran un efecto antinociceptivo y anti‐inflamatorio de las estatinas. Estas acciones podrían estar relacionadas con la inhibición de las citocinas y/o la liberación de prostanoides, como la estimulación de la síntesis de óxido nítrico, como también con la inhibición de la expresión de las ciclooxigenasas‐2. Debe considerarse además sus efectos immunomodulatorios y una posible acción antinociceptiva directa sobre los nociceptores. Todas estas acciones ya han sido descritas entre los efectos pleiotrópicos para estos fármacos. Palabras claves: Estinas, antinocicepción, dolor fásico, dolor tónico, efectos pleiotrópicos. Publicado por la Sociedad de Farmacología de Chile ‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐
Correspondencia a: Dr. Hugo F. Miranda, Programa de Farmacología Molecular y Clínica, Instituto de Ciencias Biomédicas, Facultad de Medicina, Universidad de Chile. Av. Independencia 1027, Casilla 70.000 Santiago 7 Chile. Teléfono: 56‐2‐9786050, Fax: 56‐2‐7372783. Correo electrónico: hmiranda@med.uchile.cl Rev. Farmacol. Chile (2012) 5(1): 15 INTRODUCCIÓN Es reconocido el papel de las estatinas en el control de las dislipidemias y son muy usadas en el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares que tienen como sustrato una lesión ateroesclerótica. Ensayos clínicos efectuados en miles de pacientes han demostrado la capacidad de estos fármacos para reducir significativamente la letalidad, si son utilizados por tiempo prolongado en pacientes portadores de cardiopatía coronaria. También han demostrado su eficacia en la prevención primaria, al disminuir la incidencia de un primer evento cardiovascular (1). Las estatinas son inhibidores competitivos reversibles de la HMG‐CoA reductasa hepática. La 8‐hi‐droximetilglutaril coenzima A (HMG‐CoA) reductasa cataliza la etapa limitante en la síntesis del colesterol (2). Las estatinas poseen una estructura química parecida a la HMG e inhiben la HMG‐CoA reductasa uniéndose al sitio activo de ésta. La fuerte unión de las estatinas a la HMG‐CoA reductasa se debe a la gran cantidad de interacciones tipo Van der Waals entre ambas. Existen pequeñas diferencias en las formas de unión de las diversas estatinas, presentando la atorvastatina y la rosuvastatina, compuestos sintéticos, el mayor número de interacciones con la HMG‐CoA reductasa (2). Aunque inicialmente las estatinas se introdujeron como fármacos para disminuir el colesterol, éstas poseen múltiples actividades ateroprotectoras independientes de llpidos, tales como: mejorar la disfunción endotelial, inhibir la inflamación vascular, inhibir la trombosis y disminuir el estrés oxidativo. Estas acciones se conocen como "efectos pleiotrópicos" de las estatinas. Por lo tanto, los efectos beneficiosos de estos fármacos no sólo se observan en pacientes hiperlipidémicos, sino también en normolipidémicos (3‐7). Recientemente, se ha estudiado también el efecto de las estatinas como antiarrítmicos, sobre la sensibilidad a la insulina, como antihipertensivo y sobre la obesidad (8‐11). En relación a las propiedades antiinflamatorias de las estatinas, existen ensayos clínicos que demostraron estos efectos. Así, se consiguió una reducción significativa de un marcador inflamatorio como la PCR, con un beneficio aún mayor en pacientes con colesterol LDL menor de 70 mg/dl. Además en otro estudio, además de la reducción significativa de la PCR, también se obtuvo disminución de otros marcadores de inflamación como el ligando CD 40 y el amiloide sérico A (12 ‐14). Existen estudios que demuestran la similitud entre aterosclerosis y artritis reumatoída ha sido descrita por la activación de redes celulares del sistema inmune. En ambas patologías, los macrófagos son activados para producir TNF‐α, interleucinas, metaloproteinas de matriz. Además, se elevan los niveles de PCR y endotelinas. Se secretan enzimas que alteran la síntesis del colágenos y que, por tanto, desestabilizan la placa aterosclerótica como las estructuras articulares (15‐16). En base a estos antecedentes, es razonable asumir que las estatinas pueden jugar un rol analgésico por sus propiedades antiinflamatorio en ciertas condiciones inflamatorias, ya sean agudas o crónicas. “El dolor tiene un gran impacto en la morbilidad y la mortalidad. Puede significar la diferencia entre la vida y la muerte” (17). Hace ya más de 40 años que el profesor Bonica reconoció que el dolor crónico era un síndrome patofisiológico que trascendía de las diversas causas específicas que podían originarlo. Desde entonces, se han realizado grandes progresos en la comprensión de la neurobiología y psicología del dolor crónico, y en su tratamiento a través de abordajes farmacológicos, físicos y psicológicos (18). En 1953 el mismo autor, Bonica, publicó la primera edición del libro The management of pain (18) estableciendo las bases de la moderna algología: ‐ Distinción entre dolor agudo y crónico. ‐ Necesidad de equipos multidisciplinarios. ‐ Colaboración entre investigadores básicos y clínicos. La Asociación Internacional para el Estudio del Dolor (IASP) definió el dolor como una sensación emocional desagradable asociada con daño tisular real o potencial o descrito en los términos de dicho daño, definición que por otra parte sigue vigente hasta la fecha. La definición de “dolor” más ampliamente aceptada es sin lugar alguno la provista por la IASP, la cual, aunque se reconoce correcta y apropiada, contempla solamente sus aspectos sintomatológicos: Una experiencia sensorial y emocional desagradable asociada con una lesión presente o potencial o descrita en términos de la misma (19). Se ha propuesto que la definición actualmente reconocida de “dolor” sea modificada para que se lea: Una experiencia sensorial y emocional desagradable asociada con una lesión presente o potencial o descrita en términos de la misma, y si persiste, sin remedio disponible para alterar su causa o manifestaciones, una enfermedad por si misma (20). Por las múltiples razones éticas, es prácticamente imposible realizar experimentos preclínicos de dolor en el hombre, por lo cual se han diseñados diferentes modelos algesiométricos animales, especialmente en roedores y de ellos los ensayos en ratones son muy útiles. Existen modelos de injuria tisular en animales, que permiten inducir dolores, tanto agudo como crónico, que se reflejan en peculiares comportamientos del animal. Entre los diversos modelos existen de tipo tónico (la formalina Rev. Farmacol. Chile (2012) 5(1): 16 orofacial; la contracción abdominal inducida por ácido acético, etc) y de tipo fásico (el movimiento de la cola, el ensayo de la plancha caliente, etc). Las diversas zonas del organismo de los roedores que son activadas por los estímulos nociceptivos, son en general, densamente inervadas y algunas como la región orofacial es una zonas en que se concentra los más comunes dolores agudos que acompañan a la patología dental y las estructuras relacionadas. También es el sitio de frecuentes de neuralgia post‐herpética y migraña. Sin embargo, los mecanismos que subyacen a estos dolores son aún poco conocidos. Los modelos de comportamiento dedicados al estudio de la nocicepción en la región trigeminal son relativamente pocos en animales de laboratorio. Además, sólo unos pocos analgésicos han sido estudiados en esta región. Luccarini y colaboradores (21), estudió la relación entre el tiempo que los ratones se frotaron el labio superior y la concentración de la solución de formalina, e investigó el efectos de dos analgésicos, morfina y paracetamol. Hay que tener presente que estas regiones poseen muchas terminaciones nerviosas libres de pequeño diámetro aferentes (A‐δ y fibras C) las que responden a los estímulos dolorosos mas frecuentemente que reciben los animales, por lo cual existen la posibilidad que una serie de mediadores químicos puedan estar involucrados en su activación o sensibilización (22). Basados en estos antecedentes, se describen estudios usando diversos modelos algesiométricos y en los cuales se evaluó el comportamiento del animal frente a los diversos estímulos nocifensivos y su modulación por las estatinas, tomando como base sus propiedades pleiotrópicas antiinflamatorias. La administración, en ratones, por via oral de atorvastatina de 3, 10, 30 o 100 mg/kg por 1 día o por 3 días consecutivos indujo una actividad antinociceptiva dosis dependiente en el test de las contorsiones abdominales producidas por la administración intraperitoneal de una solución de ácido acético al 0.6% (writhing test). Similar tratamiento produjo igual tipo de antinocicepción en el ensayo del movimiento de la cola (tail‐flick), en el ensayo de 20 µl la una solución de formalina al 2% inyectada subcutáneamente en la cara dorsal de la pata trasera, tanto en la fase de algesia aguda (FaseI), como en la fase inflamatoria (Fase II). En el modelo de la formalina orofacial que se obtiene por la administración de 20 µl de formalina al 2% por via subcutánea en el labio superior del ratón, se produjo una significativa reducción del efecto algésico de la formalina, tanto en la fase I (algésica aguda) como en la fase II (inflamatoria). Todos los resultados anteriores, se resumen, en base a sus valores de DE50, en la tabla 1. Sin embargo, en el ensayo de la plancha caliente (hot‐plate), la administración oral de atorvastatina, solo en dosis alta (100 mg/kg) producen un efecto antinociceptivo de 25.00 ± 2.03 y 13.40 ± 8.28, al administrarse la estatina por 1 día y por 3 días, respectivamente. Los resultados anteriores se han resumido en la Tabla 1. Tabla 1. DE50 en mg/kg para atorvastaina en los diferentes ensayos algesiométricos en el ratón. a= P< comparado con fase I; b= P< comparado con 1 día (23). Cuando la administración, en ratones, por via oral fue de simvastatina en dosis de 3, 10, 30 o 100 mg/kg por 1 día o por 3 días consecutivos se obtuvo un efecto analgésico dosis dependiente en los mismo test en que se evaluó la atorvastatina y cuyos resultados se muestran en la Tabla 2. Tabla 2. DE50 en mg/kg para simvastatina en los diferentes ensayos algesiométricos en el ratón. a= P< comparado con fase I; b= P< comparado con 1 día (24). Rev. Farmacol. Chile (2012) 5(1): 17 Los resultados obtenidos con atorvastatina o con simvastatina en los diferentes ensayos algesiométricos de dolor tónico o fásico, demuestran un efecto antinociceptivo y anti‐inflamatorio de las estatinas. Estas acciones podrían estar relacionadas con la inhibición de las citocinas y/o la liberación de prostanoides, como la estimulación de la síntesis de óxido nítrico, como también con la inhibición de la expresión de las ciclooxigenasas‐2. Debe considerarse además sus efectos immunomodulatorios y una posible acción antinociceptiva directa sobre los nociceptores. Todas estas acciones ya han sido descritas entre los efectos pleiotrópicos para estos fármacos. BIBLIOGRAFÍA: 1. Prieto JC. El perfil de seguridad de las estatinas. Rev. méd. Chile 2001; 129: 1237‐1240. 2. Karlezi A, Mata Pariente N, Mata López P. Control de las dislipemias en la práctica clínica. Rev Esp Cardiol 2007; 6: 24‐35. 3. Liao J, Laufs U. Pleoitropic effects of statins. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2005; 45: 89‐118. 4. Stockins B. Efectos pleiotrópicos de las estatinas. Rev Chil Cardiol 2009; 28: 198‐201. 6. Ray KK, Cannon CP. The potential relevance of the multiple lipid independent (pleiotropic) effects of statins in the management of acute coronary syndromes. J Am Coll Cardiol 2005;46:1425‐1433. 7. Hadi HA, Mahmeed WA, Suwaidi JA, Ellahham S. Pleiotropic effects of statins in atrial fibrillation patients: the evidence. 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