11 TM ENFER aferesis tera 07 la ila as co a; 18/2/04 10:31 Página 1 TEMA MONOGRÁFICO ENFERMEDADES RENALES SECUNDARIAS A LA PATOLOGÍA DE OTROS ÓRGANOS Y SISTEMAS (Y III) Aféresis terapéutica y su aplicación en la clínica F. Anaya d Médico Adjunto. Servicio de Nefrología. Hospital General Gregorio Marañón. Madrid. España. n L a plasmaféresis (PF) ha sido utilizada aproximadamente desde hace 4 décadas como tratamiento de diferentes síndrome y enfermedades. La primera publicación en el campo de la aféresis fue realizada por Abel et al, en 19141. Sin embargo, no fue hasta mucho más tarde, en 1960, cuando Schwab y Fahey documentaron el efecto beneficioso del intercambio plasmáticos realizado rudimentariamente y de forma manual en el tratamiento de la macroglobulinemia de Waldeström2, en la cual la reducción de los valores de macroglobulinas en el plasma conducían a una reducción en la viscosidad del suero. Dados sus resultados satisfactorios, la PF continúa siendo el tratamiento de elección de esta enfermedad. Nueve años más tarde, la PF comenzó a ser utilizada en el tratamiento de las mujeres embarazadas con enfermedad hemolítica del recién nacido. En 1970 se anunció su uso para otras enfermedades mediadas por anticuerpos circulantes, como el síndrome de Goodpasture3 y la miastenia gravis4, así como en enfermedades causadas por depósitos de inmunocomplejos generalizados, como el lupus eritematoso sistémico (LES) 5 y las glomerulonefritis rápidamente progresivas6. La púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) es, desde 1959, una de las enfermedades tratadas más frecuentemente con PF, y ha cambiado su mal pronóstico: desde una mortalidad inicial cercana al 90% a una supervivencia actual del 90%. Los modernos equipos actuales de aféresis se deben al ingeniero Judson, quien a principios de 1960 desarrolló el primer plasmaseparador de flujo intermitente, condicionado por la necesidad de tratar a su hija, que padecía una leucemia y había sido enviada al National Cancer Institute (NCI). El NCI apoyó la idea de Judson, y dicho plasmaseparador fue utilizado para remover terapéuticamente las células blancas7. Aunque la hija de Judson falleció en 1964, la NCI e IBM colaboraron en el desarrollo de nuevas centrífugas que separaban la sangre total en células y plasma. En 1965, se comercializó la IBM 2990-6. En 1970, los laboratorios Travenol fueron la primera compañía en fabricar plasmaseparadoras de flujo continuo. En 1983 la compañía japonesa Asahi Medical fabrica el primer plasmaseparador de membrana con fibra hueca, cuyo uso clínico fue aprobado por la Food and Drug Administración8. Nuestra experiencia se basa en este procedimiento. CONCEPTO La aféresis se define como una modalidad terapéutica que consiste en la extracción de un volumen determinado de plasma (de 2 a 5 l), con el fin de eliminar todos los elementos patógenos considerados responsables de una enfermedad, o bien de sus manifestaciones clínicas. Según el tratamiento que demos al plasma extraído, se derivan los diferentes procedimientos actuales de aféresis: plasmaféresis, inmunoadsorción, doble filtración reoaféresis y plasmadsorción. 52 JANO 27 FEBRERO-4 MARZO 2004. VOL. LXVI N.º 1.509 La finalidad de la aféresis terapéutica está encaminada fundamentalmente a los siguientes aspectos: – Modular la respuesta inmune y disminuir rápidamente los componentes responsables de la enfermedad, como: a) anticuerpos citotóxicos o autoanticuerpos de la clase IgG o IgM; b) inmunocomplejos circulantes, que inducen a las enfermedades por depósitos (lupus, crioglobulinemia); c) paraproteínas causantes de nefropatías por depósitos (IgG, IgM, etc.); d) tóxicos de origen exógeno, como fármacos o alimentos (setas), o de origen endógeno, como el fallo hepático agudo (bilirrubina, ácidos biliares, aminoácidos aromáticos, etc.), y e) lipoproteínas de baja densidad y otras fracciones aterogenéticas (LDL, Lp [a]), causas principales de la aterosis en pacientes con hipercolesterolemia familiar. – Reemplazamiento de los factores deficitarios del plasma que, con la perfusión de plasma fresco, puede por sí mismo producir efectos beneficiosos, como en el tratamiento de la microangiopatía trombótica (PTT y síndrome hemolítico urémico [SHU]). – Otros efectos sobre el sistema inmune, como la depleción de los diferentes componentes del complemento, el fibrinógeno y las posibles citocinas, que mejoran la función del sistema reticuloendotelial. También puede ejercer un efecto beneficioso renovando los mediadores inflamatorios y, finalmente, parece tener una acción inmunomoduladora al alterar el balance de anticuerpos idiotipo/anti-idiotipo. La influencia de la plasmaféresis sobre la inmunidad celular está aún escasamente definida. INTERÉS CIENTÍFICO Y ORGANIZACIONES QUE CONTROLAN LA AFÉRESIS Con la disponibilidad de nuevos equipos, muchos grupos llegaron a interesarse por la aféresis terapéutica (AFT). Al principio fueron los servicios de hematología los que adquirieron plasmaseparadoras celulares con el fin de coleccionar granulocitos en el tratamiento de pacientes con neutropenia. Más tarde se logró que el plasma y los elementos formes fueran removidos selectivamente de la sangre. En un principio, la aplicación terapéutica de la aféresis se basó en un excesivo empirismo y se aplicó en las enfermedades de origen fundamentalmente inmunológico, en las que la medicación convencional no obtenía respuesta. Numerosos casos tratados con PF dieron contenido a diferentes publicaciones que reportaban sus efectos beneficiosos. El tema común de la mayoría de éstas fue la sorprendente mejoría de estos pacientes después de ser tratados con AF que, en general, no respondían previamente al tratamiento convencional. Esto dio pie a una descontrolada euforia y a que se generalizase su empleo, con un elevado coste. Por ello, surgieron una serie de organizaciones con el fin de controlar sus indicaciones. (658) 11 TM ENFER aferesis tera 07 18/2/04 10:31 Página 2 TEMA MONOGRÁFICO ENFERMEDADES RENALES SECUNDARIAS A LA PATOLOGÍA DE OTROS ÓRGANOS Y SISTEMAS (Y III) TABLA I Categorías de las indicaciones de aféresis terapéutica Enfermedad Categoría Técnica Renal y metabólica Enfermedad por anticuerpos antimembrana basal glomerular GN rápidamente progresiva Síndrome hemolítico urémico Trasplante renal Rechazo Presensibilización Recidiva de glomerulosclerosis focal Rechazo de trasplante cardíaco Insuficiencia hepática aguda Hipercolesterolemia familiar PF PF PF I II III PF PF PF PF-FA PF PF Adsorción selectiva PF IV III III III III II I III PF IA PF PF PF IA LPF PF PF PF II II III III III II II IV III III PF EF CF PF PF EF PF PF PF FF LF PF PF-IA EF II II I I I I II II III I III III III III PF PF PF PF PF-IA PF PF PF LF Polineuropatía en paraproteinemias y Waldenström PF IA I II III I III III IV III IV I-II III Intoxicación por fármacos Reumáticas y autoinmunes Crioglobulinemia Púrpura tromocitopénica idiopática Fenómeno de Raynaud Vasculitis Anemia hemolítica autoinmune Artritis reumatoide Esclerodermia Lupus eritematoso sistémico Hematológicas Trasplante de médula incompatible ABO Eritrocitosis/policitemia vera Leucocitosis y trombocitosis Púrpura trombótica trombocitopénica Púrpura postransfusión Drepanocitosis Mieloma/paraproteinemia/hiperviscosidad Inhibidores de los factores de coagulación Anemia aplásica/aplasia pura de células rojas Linfoma cutáneo de células T Enfermedad hemolítica del recién nacido Aloinmunización plaquetaria refractaria Malaria Neurológicas Polirradiculopatía aguda y crónica desmielinizante Síndrome miasténico de Lambert-Eaton Esclerosis múltiple recurrente y/o progresiva Miastenia gravis Síndromes paraneoplásicos Síndrome Poems Amiloidosis sistémica (AL) Polimiositis y dermatomiositis PF: plasmaféresis; FF: fotoféresis; IA: inmunoadsorción; CF: citoaféresis; EF: eritroaféresis; LF: leucoaféresis. Aféresis terapéutica y su aplicación en la clínica F. Anaya tualmente de gran popularidad por su contenido científico. Esta organización proporciona las guías actualizadas de las indicaciones de la aféresis terapéutica9. Con fines semejantes aparece la International Society for Apheresis, que también tiene una revista, Therapeutic Apheresis, de publicación trimestral. La American Association of Blood Banks (AABB) está implicada en la hemoaféresis terapéutica con el fin de proporcionar una guía para el tratamiento de enfermedades que puedan beneficiarse con este procedimiento terapéutico. La American Society of Artificial Internal Organs ha proporcionado muchos estudios científicos, especialmente en el área de la aféresis terapéutica por plasmaseparación. Con el fin de ayudar a las indicaciones médicas de la AFT, la AABB y la ASFA han creado similares guías para el uso de la plasmaféresis en ciertas situaciones clínicas10,11. Son 58 enfermedades diferentes las que han sido clasificadas en 4 categorías para el tratamiento con aféresis terapéutica. Éstas son: – Categoría I. Ampliamente demostrada y aceptada su eficacia. No implica un tratamiento obligatorio pero desempeña un papel principal alternante o coadyuvante junto a otras medidas terapéuticas. Existen suficientes ensayos clínicos controlados o significativas experiencias publicadas que apoyan el uso de la plasmaféresis. – Categoría II. La AFT es generalmente aceptada; sin embargo, es considerada como el tratamiento de apoyo a otros tratamientos más definidos, en lugar de actuar como tratamiento de primera línea. – Categoría III. La experiencia aún es insuficiente para establecer su eficacia y la relación riesgo/beneficio no está aún claramente demostrada. La AFT puede ser usada en estas condiciones en determinados pacientes en que otros tratamientos convencionales han fracasado. – Categoría IV. Los estudios disponibles y contrastados han demostrado carecer de eficacia terapéutica. La AFT en estas enfermedades es desechada y deberá realizarse bajo un protocolo de investigación (Journal of Clinical Apheresis 2000;15:1-5) (tabla I). Es sorprendente el creciente interés que la mayoría de las sociedades científicas mundiales están mostrando por esta nueva modalidad terapéutica. Esto queda reflejado por las numerosísimas publicaciones que abarcan prácticamente a la mayoría de las especialidades médicas. Prueba de ello son las 3.124 publicaciones sobre la aféresis terapéutica llevadas a cabo sólo en los últimos 5 años, y recogidas en el PubMed (v. referencia). TABLA II Aféresis terapéutica del Hospital General Universitario Gregorio Marañón, desde junio de 1982 a septiembre de 2002 Aféresis Plasmaféresis Inmunoadsorción Doble filtración Plasmadsorción Plasma de doble adsorción MARS Reoaféresis Leucocitoaféresis Total Pacientes Sesiones 280 92 40 12 1 5 2 2 434 1.805 680 1.201 217 6 14 55 10 3.988 MARS: sistema de recirculación con adsorbentes moleculares. En 1982 se fundó la American Society for Apheresis (ASFA), cuyo propósito fue investigar la plasmaféresis y sus indicaciones; promover el intercambio de experiencias y opiniones a través de discusiones, presentaciones y publicaciones, así como colaborar y apoyar los estudios cooperativos sobre la AFT. La ASFA también facilita la consulta de problemas sobre la práctica de la aféresis, sus indicaciones y costes y beneficios. Para todo ello, posee una revista, Journal of Clinical Apheresis, de publicación trimestral, ac56 JANO 27 FEBRERO-4 MARZO 2004. VOL. LXVI N.º 1.509 EXPERIENCIA DEL CENTRO Desde el mes de junio de 1982, en que se inició el programa de Aféresis Terapéutica en el Hospital General Universitario Gregorio Marañón, se han tratado 434 pacientes portadores de 54 enfermedades diferentes, correspondientes a distintas especialidades médicas, con 3.988 sesiones de aféresis en 8 procedimientos diferentes, tal como queda reflejado en la tabla II. Durante toda la década de los ochenta, la actividad con la AFT fue casi exclusivamente encaminada al tratamiento de pacientes con patología renal, fundamentalmente en el área del trasplante renal (tabla III). Fueron tratados 96 pacientes con rechazo vascular agudo con 596 sesiones de plasmaféresis. Con la introducción de nuevos inmunosupresores, fundamentalmente anticalcineurínicos, la incidencia de rechazo vascular ha disminuido de forma muy significativa a partir de los años noventa y, asimismo, la administración de anticuerpos monoclonales y policlonales en el tratamiento del re(662) 11 TM ENFER aferesis tera 07 18/2/04 10:31 Página 3 TEMA MONOGRÁFICO ENFERMEDADES RENALES SECUNDARIAS A LA PATOLOGÍA DE OTROS ÓRGANOS Y SISTEMAS (Y III) TABLA III Aféresis terapéutica en el Hospital General Universitario Gregorio Marañón, desde 1982 a 1990 Enfermedad GNRP GN anti-MB Nefritis lúpica Nefropatía IgA PTT/síndrome hemolítico urémico HS anti-HLA Rechazo vascular Técnica Pacientes Sesiones PF PF PF PF PF IADS PF 10 2 8 1 2 3 96 60 12 24 6 12 70 596 GN: glomerulonefritis; GNRP: glomerulonefritis rápidamente progresiva III III III IV Total Pacientes Sesiones % n % 149 71 27 2 249 59,84 28,51 10,84 0,8 100 2.133 804 225 23 3.185 66,97 25,24 7,06 0,72 100 I y II 92% Técnica Pacientes I 67% DF IADS PLASMADS Reoaféresis Leucocitoaféresis Plasmaperfusión 0 200 400 600 800 1000 1200 1400 Figura 2 Frecuencia de sesiones según la técnica empleada. TABLA V Técnicas aferéticas utilizadas en el tratamiento de la AFT Sesiones N % N % 48 122 67 15 2 2 1 249 19,28 49 26,91 6,02 0,8 0,8 0,4 100 1.337 1.093 500 204 35 11 5 3.185 41,98 34,32 15,7 6,41 1,1 0,35 0,16 100 DF: doble filtración; PF:plasmaféresis; IDAS: inmunoadsorción; PLASMADS: plasmadsorción. chazo vascular agudo ha dado lugar a que el tratamiento actual del rechazo vascular agudo con PF esté justificado, cuando el paciente presente histológicamente lesiones de endovasculitis aguda y no haya respondido a las fármacos habituales antirrechazo, o éstos no puedan administrarse por intolerancia del paciente a los mismos. También gracias a la inmunoadsorción (IDAS) se pudo tratar a 3 pacientes con hipersensibilidad por anticuerpos anti-HLA, que posteriormente pudieron ser trasplantados con éxito. Desde 1990, la aplicación de la aféresis terapéutica, aparte de las enfermedades renales, se hizo extensible a otras afecciones: enfermedades con alteraciones metabólicas, enfermedades autoinmunes y reumáticas, enfermedades hematológicas, enfermedades neurológicas, enfermedades oftalmológicas, enfermedades del aparato digestivo, enfermedades hepáticas, trasplante renal, trasplante hepático y trasplante de médula ósea. Desde enero de 1990 hasta septiembre 2002, se han realizado 3.185 sesiones de aféresis terapéutica en 249 pacientes, en 47 enfermedades diferentes correspondientes a distintas especialidades médicas. Las indicaciones de la AFT para cada enfermedad se basaban en las categorías I, II, III y IV dictadas por la ASFA y la AABB. Los resultados se muestran el la tabla IV. Las categorías I y II son consideradas “aceptables”, y la III y la IV “no aceptables”. En nuestra experiencia las categorías I y II representan el 92% de las indicaciones, el 67% de categoría I y el 25% de la II. De las categorías consideradas “no aceptables” fueron indicadas en sólo un 8%, de las cuales el 7% correspondía a la categoría III y el 1% la categoría IV (tabla IV y fig. 1). Los procedimientos aferéticos utilizados fueron: plasmaféresis (PF), doble filtración (DF), inmunoadsorción (IADS), plasmadsorción (PLASMADS), reoaféresis (RheAf), leucocitoaféresis (Leu(663) II 25% PF n AFT: aféresis terapéutica. DF PF IDAS PLASMADS Reoaféresis Leucocitoaféresis Plasmaperfusión Total IV 1% III 7% Figura 1 Número de sesiones de AFT según las categorías de la ASFA. TABLA IV Frecuencia de pacientes tratados y sesiones de AFT según las categorías Categoría Aféresis terapéutica y su aplicación en la clínica F. Anaya ciAf), plasmaperfusión (Plasperfu) y sistema de recirculación con adsorbentes moleculares (MARS). La DF fue el procedimiento más utilizado, con 1.337 sesiones (41,98%) aplicados a 48 pacientes (19,28%). La plasmaféresis le siguió con 1.093 sesiones (34,32%) en 122 pacientes (49%). Con IADS se realizaron prácticamente la mitad de sesiones que con la plasmaféresis, pues se aplicó en 500 ocasiones (15,7%) en 67 pacientes (26,91%). La mitad de las sesiones aproximadamente fueron realizadas con plasmadsorción: 204 (6,41%) en 15 pacientes (6,02%) (tabla V y fig. 2). Los pacientes tratados con el resto de las técnicas –reoaféresis, 35 sesiones (1,1%) en 2 pacientes (0,8%); leucocitoaféresis, 11 sesiones (0,35%) en 2 pacientes, y MARS con 14 sesiones en 7 pacientes– están incluidos en protocolos multicéntricos y aleatorizados, que han sido aprobados por los comités correspondientes de nuestro hospital. Las indicaciones de la AFT son, en su gran mayoría, de tipo agudo, pero también tenemos un programa crónico de AFT en la hipercolesterolemia familiar de acuerdo con la unidad de lípidos de este hospital desde hace 10 años, con extraordinarios resultados. COMPLICACIONES A partir de nuestra experiencia, podemos concluir que la AFT, en cualquiera de sus modalidades, es un procedimiento de fácil manejo, en manos de personal especializado en nefrología, y que carece prácticamente de complicaciones serias. De las 3.984 sesiones de AFT, las complicaciones que hemos observado han sido las siguientes: 1. Respecto al acceso vascular, una tromboflebitis profunda en el miembro inferior secundaria a la canalización de femoral, y 4 hematomas de grado medio, ambos también de miembros inferiores. Estas complicaciones se recuperaron sin secuelas. De los 17 pacientes incluidos en el programa periódico de AFT con FAV, sólo en 3 se produjo una trombosis de ésta a los 2-3 meses de funcionamiento, que se reparó sin complicaciones. 2. Respecto a la propia técnica, un hipofibrinogenemia transitoria que no impidió en ningún caso interrumpir el tratamiento de AT. Sólo en un caso se suspendió el procedimiento debido a una hipotensión grave en una paciente con cardiopatía grave previa. JANO 27 FEBRERO-4 MARZO 2004. VOL. LXVI N.º 1.509 57 11 TM ENFER aferesis tera 07 18/2/04 10:31 Página 4 TEMA MONOGRÁFICO ENFERMEDADES RENALES SECUNDARIAS A LA PATOLOGÍA DE OTROS ÓRGANOS Y SISTEMAS (Y III) 3. Con respecto al líquido de sustitución, tuvimos la única complicación grave, que fue la muerte súbita de una paciente por edema agudo de pulmón, de etiología desconocida, no relacionada con una sobrecarga de volumen y que probablemente era de origen inmunológico, al utilizar PFC como un líquido de reposición. Debido a ello, actualmente sólo utilizamos plasma fresco como líquido de sustitución en la PTT. En resumen, las complicaciones fueron extremadamente raras (menor del 0,1%) y, en general leves, por lo que podemos afirmar que no existió ninguna contraindicación absoluta para la práctica de esta técnica terapéutica. Bibliografía 1. Abel JJ, Rountree LG, Turner BB. Plasma removal with retum of corpuscles (plasmapheresis). J Pliarmacol Exp Ther 1914;5:625-41. Aféresis terapéutica y su aplicación en la clínica F. Anaya 2. Schwab PJ, Fahey JL. Treatment of Waldenstrom’s macroglobulinemia by plasmapheresis. N Engl J Med 1960;263: 574-9. 3. Lockwood CM, Rees AJ, Pearson TA, et al. Immunosuppression and plasmaexchange in the treatment of Goodpasture’s syndrome. Lancet 1976;1:711-5. 4. Pinching AJ, Peters DK, Davis JN. Remission of myasthenia gravis following plasma exchange. Lancet 1976;2:1373-6. 5. Verrier Jones J, Cumming RIL Bucknall RC, et al. 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