Carga Alostática 1 Carga alostática.indd 1 28/06/2011 10:21:20 p.m. Carga Alostática 1 Luciana D’Alessio José Bonet, Mariana Suárez-Bagnasco Pedro Forcada Carga alostática.indd 3 28/06/2011 10:21:20 p.m. ÍNDICE - Parte 1 Prólogo 7 Capítulo 1 9 Capítulo 2 21 Capítulo 3 45 Introducción: Carga alostática y estrés Vías biológicas del impacto de los factores psicosociales sobre la salud. Efecto de la carga alostática sobre la red psiconeuroinmunoendócrina Carga alostática y vulnerabilidad cardiovascular Carga alostática.indd 5 28/06/2011 10:21:20 p.m. Prólogo La carga alostática implica la numerosa serie de modificaciones, con pará- metros témporo-espaciales rápidos y a largo plazo, que el organismo implementa frente a situaciones (estresores) provenientes del medio externo para adaptarlo al cambio, evitando daños en el organismo y en sus diversas estructuras a todos los niveles de procesamiento (células, tejidos, órganos y sistemas). Cuando la respuesta adaptativa es insuficiente para alcanzar la homeostasis o resulta excesiva, los eventos que debieran llevar al estado normal se estabilizan en cambios plásticos desfavorables o mal adaptativos, que conforman los diversos estados de la sobrecarga alostática (distrés) y sus manifestaciones en el sistema nervioso central (ansiedad, depresión), el sistema inmune y endócrino y el aparato cardiovascular, que conforman los supersistemas y sus respectivos componentes estructurales y funcionales. Hipócrates, (Aforismos, sección 6, Nº 23) decía que si un “estado de miedo, temor o desaliento (abatimiento) perdura por largo tiempo es una afección me- lancólica” indicando las diferencias entre el “proceso” y el resultado de ese cambio patofisiológico que se estabiliza en el síndrome depresivo. Dados los diferentes modos o respuestas de los sistemas que generan el sín- drome depresivo, también lo son los signos y síntomas que lo conforman con sus diferentes “cargas” y esto lleva a una heterogeneidad clínica que requiere de tratamientos diferentes según sean los síntomas específicos (nucleares) del trastorno. En este fascículo se encaran desde los aspectos doctrinarios hasta las manifes- taciones (signos, síntomas, marcadores biológicos y tratamientos farmacológicos o somáticos) de las afecciones, que son consecuencia de la sobrecarga alostática. En recientes artículos de opinión1 se hace énfasis en los estados de vulnerabi- lidad y resiliencia en relación a los trastornos de ansiedad y depresión mediados 7 Carga alostática.indd 7 28/06/2011 10:21:21 p.m. por estresores (pérdidas, traumas, enfermedades) y cómo el pasaje de un “estado normal” a un “estado bajo” (down state) cuando ocurre en el individuo “sano” retorna al estado normal con facilidad, a diferencia del individuo depresivo donde tiende a estabilizarse en el estado bajo (que conduce a la depresión). Los autores utilizan la metáfora “atascado en el pozo” (stuck in a rut) para caracterizar la facilidad para entrar en el “down state” y la dificultad (falla en la resiliencia) para volver al estado de normalidad. El estado bajo no es por sí mismo anormal. La tendencia a entrar y quedar “atascado o atorado” en ese estado es lo que define a la depresión y por ende se propone el estudio de los procesos que genera la reacción anímica y su regulación más que el del estado final propiamente dicho. Y eso - en última instancia - es lo que se propone en este fascículo; claro en lo doctrinario y específico en los aspectos más biológicos, cuyo valor predictivo para el diagnóstico y tratamiento deben estar siempre validados por ensayos clínicos controlados así como la investigación clínica que se propone en el último capítulo para encarar sobre bases racionales la terapia farmacológica y conductual. Prof. Luis María Zieher Presidente del Comité Independiente de Etica (Fefym) Director de la Maestría en Psiconeurofarmacología de la Universidad Favaloro. 1. Paul E. Holtzheimer and M.S.Mayberg. Stuck in rut: rethinking depression and its treatment. Trends Neurosci. January 2011, Vol 34 (1): 1-9. 8 Carga alostática.indd 8 28/06/2011 10:21:21 p.m. Capítulo 1 Introducción al concepto de Carga Alostática Luciana D’Alessio* *Doctora en Medicina, UBA. Médica Psiquiatra. Investigadora del Centro de Epilepsia del Hospital Ramos Mejía, Instituto de Neurociencias E. de Robertis, CONICET. Jefa de Trabajos Prácticos, Primera Cátedra de Farmacología, Facultad de Medicina, UBA Carga alostática.indd 9 28/06/2011 10:21:21 p.m. 1.1 Homeostasis, alostasis y carga alostática El ser humano como organismo vivo, está permanentemente expuesto a cambios en el medio interno (cuerpo físico) y en el medio externo (medio ambiente). El término homeostasis se aplica a la habilidad de un organismo vivo para mantener la estabilidad a través del cambio permanente. En un sentido estricto del término, la homeostasis se refiere a un limi- tado número de componentes del medio interno que son esenciales para la vida, y deben mantenerse en un estrecho rango para mantener la supervivencia. Tal es el caso del PH, de la temperatura corporal y la tensión de oxi- geno. Para ello el organismo se sirve de la función cardiovascular (presión arterial, la frecuencia cardíaca), del sistema inmunológico (celular y humoral) y de la liberación de mediadores químicos (hormonas y neurotransmisores). El término alostasis se refiere a este segundo grupo de sistemas involucrados en mantener la homeostasis, que si bien pueden operar en un rango más amplio permitiendo la adaptación del organismo, también pue- den contribuir a la enfermedad cuando estos sistemas se producen en forma insuficiente o bien en exceso. El concepto de alostasis fue introducido por Sterling y Eyer en 1988 para referirse a los cambios en la presión arterial y en la frecuencia cardíaca, frente a las demandas de la experiencia diaria, y frente a los cambios fisiológicos de los diferentes momentos del día, Estos cambios se producen en 11 Carga alostática.indd 11 28/06/2011 10:21:21 p.m. Luciana D’Alessio condiciones normales y en condiciones patológicas como por ejemplo en la hipertensión arterial. Actualmente, se considera la alostasis como un proceso activo que in- volucra un complejo sistema autorregulado, mediante el cual el organismo responde a los cambios diarios (por ejemplo despertarse, realizar actividad física, enfrentarse a situaciones de la vida como el ruido, el hambre, los cambios térmicos, las infecciones, etc.). Mediante el mecanismo de alostasis, el sistema nervioso central coman- da a demanda, al sistema nervioso autónomo, al HHA, (eje hipotálamo hipofiso-adrenal), y a su vez al sistema cardio-respiratorio, metabólico e inmunológico, con el objetivo de proteger al cuerpo de los cambios (estrés interno y externo) y mantener la homeostasis. El término carga alostática (CA) ha sido ampliamente empleado para cuantificar y medir los diferentes y sucesivos parámetros que el organismo se ve forzado a modificar para adaptarse a las diferentes situaciones, ya sean cambios físicos y/o psicosociales, y del medio ambiente. La CA representa a los diferentes sistemas involucrados en la respuesta alostática y que deben ser activados en tiempo y forma para permitir una adaptación efectiva, pero también deben ser inactivados en adecuado tiem- po y forma para evitar daños en el organismo y en los sistemas involucrados en la alostasis. Los principales sistemas responsables de desencadenar la respuesta alostática son el sistema nervioso autónomo simpático y el eje hipotálamohipofisario adrenal (HHA), siendo sus principales mediadores las catecolaminas; noradrenalina (liberada por los nervios perisféricos), y la adrenalina (médula adrenal), y las hormonas; corticotrofina y cortisol (liberados por la hipófisis y por la corteza adrenal respectivamente). Estos sistemas se activan en forma simultánea, y se inactivan en condiciones normales cuando la 12 Carga alostática.indd 12 28/06/2011 10:21:21 p.m. Introducción al concepto de carga alostática situación de cambio y/o peligro se extingue. Sin embargo, si la inactivación es ineficiente, y el organismo continúa expuesto a altos niveles de cateco- laminas y corticoides, se genera una situación de sobrecarga alostática, con consecuencias patológicas. FIGURA 1: Modificada de McEwen BS. Sex, stress and the hippocampus: allostasis, allostatic load and the aging process. Neurobiol Aging. 2002;23(5):921-39 13 Carga alostática.indd 13 28/06/2011 10:21:24 p.m. Luciana D’Alessio McEwen describe diferentes tipos de carga y respuesta alostática. En la respuesta alostática normal, el estresor induce una respuesta fisiológica, esta llega a su máximo, se mantiene durante un período, y luego retorna al nivel basal (recuperación). (Figura 1, arriba). En las situaciones de sobrecarga alostática, los estímulos repetitivos con múltiples estresores podrían inducir respuestas no adaptativas. Si el estímulo estresor es prolongado (estrés crónico), los cambios fisiológicos se mantienen en el tiempo, y no retornan a los niveles basales, provocando hiperactividad y/o funcionamiento inadecuado de los sistemas regulatorios (por ejemplo, glucocorticoides, citoquinas, etc.) (Figura 1, medio) En algunas situaciones de sobrecarga alostática la respuesta puede ser inadecuada e insuficiente (por ejemplo, secreción inadecuada de glucocorticoides), generando un aumento compensatorio de otros mediadores como las citoquinas. Las citoquinas producidas en aumento, serían las responsa- bles de generar predisposición a determinadas patologías (por ejemplo, las enfermedades autoinmunes). (Figura 1, abajo) Las consecuencias nocivas de la sobrecarga alostática se manifiestan principalmente en los órganos o sistemas blanco, que a la vez son los responsables de responder a las demandas del organismo para mantener la homeotasis. Esto órganos son el cerebro, el sistema endócrino y metabólico, el sistema cardiovascular y el sistema inmunológico (Ver capítulos 2 y3). 1.2 Estrés: estrés bueno y estrés malo El estrés podría definirse como el conjunto de estímulos y respuestas de un organismo frente a los cambios y modificaciones que atentan contra la homeostasis. El estrés involucra cambios internos (medio interno, metabolismo, 14 Carga alostática.indd 14 28/06/2011 10:21:24 p.m. Introducción al concepto de carga alostática función cardio-respiratoria, etc.) y externos; experiencias vitales mayores (como trauma, violencia, abuso, etc.) y/o experiencias vitales cotidianas (estrés diario). El responsable de la popularidad del término estrés, fue Hans Seyle (1907-1983), quien definió el estrés como un síndrome de adaptación general caracterizado por una respuesta fisiológica estereotipada, que consta de tres etapas; la primera etapa es la etapa de reacción de alarma, durante la cual la médula adrenal libera adrenalina, y la corteza adrenal, glucocorticoides. En esta primera etapa, ambos mediadores ayudan a restituir la homeos- tasis. La segunda etapa es la etapa de la resistencia, en la cual la defensa y la adaptación del organismo es óptima. Sin embargo, si esta etapa se prolonga y el estresor persiste sobreviene la tercera etapa, de agotamiento. En la etapa de agotamiento, cesa la capacidad adaptativa y de defensa del organismo, pudiendo desembocar en enfermedad y muerte. Como describió Seyle, en un principio el estrés constituye un mecanis- mo fisiológico necesario que no provoca daño, pero cuando la magnitud del estrés supera la capacidad adaptativa del sistema (aumento de la carga alostática), suceden consecuencias deletéreas a nivel de las funciones fisiológicas (función cardiovascular, función neuroendócrina) y en las funciones psicológicas y conductuales (depresión, estrés post-traumático, etc.). Al comienzo de la respuesta adaptativa los mediadores bioquímicos ejercen funciones reparadoras. La liberación de corticoides durante el estrés agudo mejora la disponibilidad de energía celular al promover la conversión de lípidos y proteínas a carbohidratos. Además, los glucocorticoides actúan directamente en el cerebro aumentando el apetito y la actividad psicomotora. Esta situación es muy útil en la etapa aguda del estrés, pero si los glu- cocorticoides permanecen elevados durante un periodo prolongado (estrés crónico) se afecta la capacidad de sueño y de descanso, se altera la captación 15 Carga alostática.indd 15 28/06/2011 10:21:24 p.m. Luciana D’Alessio de glucosa por la célula, aumentan los niveles de insulina y se favorece el desarrollo de arteriosclerosis. Es decir, con el tiempo sobrevienen una serie de cambios en los diferentes sistemas del organismo, que ponen en riesgo la salud. Los efectos del estrés crónico, a su vez, se ven agravados con la sobreali- mentación, el uso de toxinas como tabaco y alcohol, la vida sedentaria, y el estrés psicológico y psicosocial (aumento de la carga alostática). Los efectos del estrés crónico y de la sobrecarga alostática varían signi- ficativamente entre los diferentes individuos, y se observan diferentes gra- dos de vulnerabilidad y resiliencia individual frente a los mismos estímulos. Esta amplia variabilidad obedece, por un lado, al estado general basal de la salud del individuo (factores genéticos, estado nutricional, etc.), pero también depende, en una medida importante, de variables psicológicas y conductuales, como la forma de percepción y de reacción subjetiva frente a las diferentes situaciones estresantes. 1.3 Carga alostática y cerebro El cerebro cumple la función de órgano ejecutor y regulador de los me- canismos neurobiológicos, cognitivos y psicológicos del individuo, con el objetivo principal de lograr respuestas adaptativas y resilientes frente al estrés. El cerebro es el órgano central en la elaboración y la ejecución de la respuesta al estrés y, por lo tanto, el responsable de la puesta en marcha y del control regulatorio de los mecanismos de resiliencia. Dichos mecanismos se disparan en respuesta a los cambios inducidos por el estrés. Entendemos por resiliencia la habilidad de un individuo para surgir de la adversidad, adaptarse, recuperarse y acceder a una vida significativa y pro- ductiva. En forma adicional la resiliencia implica la habilidad de continuar con una baja susceptibilidad a futuros estresores. 16 Carga alostática.indd 16 28/06/2011 10:21:24 p.m. Introducción al concepto de carga alostática El cerebro le permite al organismo vivo percibir una globalidad de estí- mulos intero y exteroceptivos y a posteriori responder a los diferentes tipos de estímulos estresantes (ambientales y biológicos), determinando tanto respuestas fisiológicas como conductas complejas propias del individuo humano. El cerebro se encarga de comandar la puesta en marcha de todas estas funciones vitales (cardiovascular, hormonal, metabólica, inmunológica, etc.) y se autorregula al inducir, por su propio funcionamiento, cambios en la plasticidad cerebral (mecanismo neurobiológico del aprendizaje). La hiperactividad del sistema HHA conjuntamente con la hiperactivi- dad del sistema excitatorio glutamatérgico a nivel central, ambas características de las situaciones prolongadas de estrés, se caracterizan por ejercer efectos potencialmente nocivos sobre el cerebro. La estructura cerebral más afectada y también la más estudiada, es el hipocampo. El hipocampo es una estructura altamente sensible a la acción deletérea de diferentes tipos de noxas patógenas (vasculares, traumáticas, degenerativas, etc.) y también es altamente sensible a las consecuencias nocivas del estrés prolongado. Su alta susceptibilidad estaría en relación directa con su alta capacidad plástica: el hipocampo es el tejido cerebral que ha demostrado poseer mayor plasticidad. El estrés prolongado induce alteraciones en la plasticidad del hipocampo (altera la remodelación dendrítica y disminuye la neurogénesis, nacimiento de nuevas neuronas, en el giro dentado). Se postula que estas alteraciones estructurales tendrían implicancias tanto clínicas y conductuales (depresión) como cognitivas (alteraciones en la memoria). Los fármacos antidepresivos y el ejercicio físico actuarían modificando los niveles de diferentes neurotrofinas como, por ejemplo, el BDNF (factor neurotrófico derivado del cerebro) a nivel hipocampal, aumentando la neu17 Carga alostática.indd 17 28/06/2011 10:21:25 p.m. Luciana D’Alessio rogénesis en el giro dentado. Estos hallazgos hacen suponer que un aumen- to de la resiliencia celular y molecular a nivel del sistema nervioso central, se podría traducir en una mejor timia y un mejor funcionamiento cognitivo (Ver Fascículo Información Científica Gador 2009; Resiliencia: Mecanismos Neurobiológicos: http: //www.gador.com.ar). 1.4 Estrés psicosocial: el estrés más potente Actualmente se considera a los estresores psicosociales, es decir, aquellos que surgen de la percepción subjetiva de las experiencias internas y externas (sociales, laborales y factores del medio ambiente), como las experiencias estresantes más potentes. A diferencia de los conceptos iniciales de Hans Selye que enfatizaban los estresores físicos, actualmente se ha demostrado que las vivencias de anticipación frente a estímulos aversivos y de recompensa frente a estímulos gratificantes, constituyen los factores más potentes en activar el eje HHA y el sistema nervioso autónomo. La forma individual y subjetiva en la que un sujeto percibe el estrés, se condiciona desde las experiencias tempranas infantiles, y estaría determinada tanto por factores genéticos y constitucionales, como por factores ambientales (epigenéticos). Las experiencias vitales de las primeras etapas del desarrollo postna- tal, son condicionantes en la regulación de respuestas tanto conductuales y emocionales, como biológicas y hormonales ante el estrés. Por ejemplo, las situaciones de alto cuidado maternante, favorecen el desarrollo de un mayor umbral de excitabilidad de respuesta al estrés en el animal adulto, con menores niveles de hormonas del estrés (cortisol y adrenalina), potencialmente dañinas para el organismo. 18 Carga alostática.indd 18 28/06/2011 10:21:25 p.m. Introducción al concepto de carga alostática Otro factor determinante en la forma individual y en la capacidad de adaptación al estrés psicosocial, es el factor psicológico y social. Los sujetos expuestos a una mayor inestabilidad laboral y socioambiental, parecerían tener una mayor carga alóstatica con consecuencias negativas sobre la morbimortalidad, por ejemplo, por causas cardiovasculares. Por ejemplo, se han descripto mayores niveles de fibrinógeno plasmático que implica un mayor riesgo de cardiopatía isquémica en los sujetos expuestos a inestabilidad y sobrecarga laboral. 1.5 Objetivos del fascículo El objetivo de este fascículo es dar a conocer los diferentes tipos de CA, los mecanismos involucrados en las consecuencias de la sobrecarga alostática en los principales órganos y sistemas, y las estrategias terapéuticas para poder reducir la CA al servicio de la resiliencia del organismo. En este fascículo, parte I y II, se desarrollan los elementos teóricos ne- cesarios que permitirán al clínico: a) realizar una detección temprana de las situaciones de sobrecarga alostática (Capítulos 1, 2 y 3) ; b) realizar una ex- trapolación de los resultados de la investigación básica a la clínica cotidiana, medicina traslacional (Capítulos 4 y 5 ), y c) desarrollar y elaborar modelos de ensayos clínicos que permitan el estudio y la aplicación de medidas diagnósticas tempranas y terapeúticas en la población humana (Capítulo 6 ). 19 Carga alostática.indd 19 28/06/2011 10:21:25 p.m. Luciana D’Alessio Bibliografía Charney D. Psychobiological mechanisms of resilience and vulnerarability: implications for successful adaptation to extreme stress. Am J Psychiatry 2004, 161:195-216. Curtis WJ, Cicchetti D. Moving research on resilience into the 21st century: theoretical and methodological considerations in examining the biological contributors to resilience. Dev Psychopathol 2003;15 (3):773-810. D’Alessio L. Resiliencia, mecanismos neurobiológicos. Información Científica Gador, 2009. Editorial Polemos, Buenos Aires. http://www.gador.com.ar McEwen, BS. Protective and damaging effects of stress mediators. The New England Journal of Medicine 1998; (338-3): 171-179. McEwen BS. Effects of Adverse Experiences for Brain Structure and Function. Biol Psychiatry 2000;48:721-731. McEwen BS. Plasticity of the hippocampus: adaptation to chronic stress and allostatic load. Ann N Y Acad Sci 2001; 933:265-77. McEwen BS. Sex, stress and the hippocampus: allostasis, allostatic load and the aging process. Neurobiol Aging 2002; 23(5):921-39. McEwen BS. Stressed or stressed out: What is the difference? J Psychiatry Neurosci 2005; 30 (5): 315-318. McEwen BS. Central effects of stress hormones in health and disease: Understanding the protective and damaging effects of stress and stress mediators. European Journal Pharmacology 2008; 583: 174-185. Stein MB, Campbell-Sills L, Gelernter J. Genetic variation in 5HTTLPR is associated with emotional resilience. J Neurochem 2008;107(2):522-32. Epub 2008 Aug 22. Zieher Luis María. De la neurona a la mente: natura-nurtura en la conformación temprana del fenotipo conductual. Psicofarmacología 2007; 43; 9-15. 20 Carga alostática.indd 20 28/06/2011 10:21:25 p.m. Capítulo 2 Vías biológicas del impacto de los factores psicosociales sobre la salud. Efecto de la carga alostática sobre la red psiconeuroinmunoendócrina José Bonet * , Mariana Suárez-Bagnasco ** * Médico Psiquiatra, Fundación Favaloro. Co-Director de la Maestría Psiconeuroinmunoendocrinología, Universidad Favaloro. Profesor Salud Mental, Facultad Medicina, Universidad Favaloro. ** Magíster en Psiconeuroinmunoendocrinología. Coordinadora de la Maestría en Psiconeuroinmunoendocrinología, Universidad Favaloro. Carga alostática.indd 21 28/06/2011 10:21:25 p.m. 2.1 Introducción En las dos décadas pasadas, la investigación biomédica ha cambiado nuestra comprensión de los sistemas del organismo. Hoy en día, la Psiconeuroinmunoendocrinología (PNIE) propone, a partir de una “fisiología integral”, un modelo sistémico del ser humano; en última instancia quiere decir una cosa bastante obvia, que los diferentes sistemas corporales se modulan entre sí, conformando un funcionamiento interactivo, en red; plantea la existencia de influencias recursivas entre los tres sistemas de comunicación más importantes: nervioso, endócrino, inmune y la mente, formando una red de trabajo funcional al servicio de la adaptación y la supervivencia de la especie. M Bunge, lo considera un “suprasistema”, o sistema de sistemas. Dicha red opera con un funcionamiento tónico, lo que quiere decir que la actividad de la red es modificada por diferentes estímulos captados por cada sistema sensorial, como un virus, una célula tumoral, o un pensamiento; por ejemplo, el SI (sistema inmunológico) capta y envía información al sistema nervioso central (SNC), el cual emite respuestas neuroendócrinas y conductuales a través de mediadores o señales químicas, siendo sus princi- pales efectores periféricos, el Sistema Nervioso Simpático (SNS), y los ejes hormonales, como el eje Hipotalámico Pituitario Adrenal (HPA). Desde la fisiología podemos decir que estos sistemas se comunican de manera bi- direccional a través de señales o mediadores químicos comunes: hormonas, neuropéptidos, neurotransmisores, citoquinas y factores de crecimiento. 23 Carga alostática.indd 23 28/06/2011 10:21:26 p.m. José Bonet, Mariana Suárez-Bagnasco La PNIE, cuya principal ocupación es la interacción de estos sistemas en diferentes niveles, aunque no sea aún una teoría cerrada terminada, puede proveer aportes para una explicación científica a lo que comúnmente se denomina conexión mente/cuerpo y, por lo tanto, del complejo “estrés/ problemas psicosociales”; de tal manera que sostiene la influencia de procesos psicosociales sobre la función neural, inmune, y endócrina; o que fac- tores ambientales y conductuales impactan en el bienestar psicológico y, por lo tanto, tienen efectos en la red, por ejemplo, inmunomodulatorios. Del mismo modo, procesos inmunes o endócrinos impactan en el cerebro, e influencian las emociones, cogniciones, y conductas. En 1993, McEwen introduce el modelo de Alostasis, Estado alostático, y Carga alostática (CA). El estudio de la CA inicialmente se centró en el estudio de los procesos de envejecimiento, pero hoy, como veremos más adelante, se está extendiendo a diferentes períodos del ciclo vital humano, como el pre y postnatal; la infancia, adolescencia y en la adultez. Se basa en la hipótesis de que existe riesgo fisiológico acumulado asociado con la exposición a factores de estrés psicosocial en el ciclo de vida. Los estudios empíricos basados en varios índices acumulativos de riesgo fisiológicos han aportado pruebas consistentes a la idea de que una mayor desregulación acumulada se asocia con un riesgo significativamente mayor de enfermeda- des posteriores y a déficits en el funcionamiento cognitivo. La investigación también ha documentado que las condiciones psicosociales asociadas a mayor morbilidad y mortalidad como por ejemplo, el bajo nivel socioeconómi- co, también se asocian a una carga acumulativa de desregulación fisiológica en múltiples sistemas. La alostasis, nivel de actividad requerido para mantener la estabilidad en ambientes constantemente cambiantes, puede conducir a la adaptación o a la patología. Cuando el sistema es forzado a adaptarse a situaciones tanto 24 Carga alostática.indd 24 28/06/2011 10:21:26 p.m. Vías biológicas del impacto de los factores psicosociales sobre la salud psicosociales como físicas adversas, se encuentra hiperactivo, pierde su re- gulación y se produce la CA, que sería el costo que paga el organismo por esta hiperactividad constante y no regulada. Dicho de otro modo, el “precio” que paga el organismo por esta necesidad adaptativa a demandas constan- tes y cambiantes, es el desgaste acumulativo resultante de la hiperactividad crónica. En la CA se produce una actividad desregulada de mediadores de la alostasis que causan la CA. Estos mediadores biológicos, llamados primarios y sistémicos, son el cortisol, la dehidroepiandrosterona (DHEA), el factor liberador de corticotrofina (CRF), y las hormonas: tiroideas, de cre- cimiento (HC), leptina, insulina, prolactina, adrenocorticotrofina (ACTH); citoquinas (CTQ) IL6, IL-1, TNF-a; neurotransmisores como glutamato, GABA, serotonina, noradrenalina, adrenalina, dopamina, y neuropéptidos. La CA modifica la fisiología de los sistemas PNIE, y desregula la red fun- cional, que se ve reflejado por la alteración de los marcadores primarios, como el aumento de cortisol, de las catecolaminas, de las CTQ, la alteración del eje tiroideo, junto con la supresión crónica de la hormona de crecimiento, la hormona luteinizante, la testosterona, que proporcionan un entorno propicio para el desarrollo de consecuencias patológicas. Los resultados secundarios, o consecuencias, a largo plazo patológicos de la CA se pueden evidenciar en el cerebro, en la conducta, en el sistema cardiovascular, en el sistema inmune y en el metabolismo. En el cerebro estarían representados por la atrofia, la muerte neuronal y los déficit cognitivos; en la conducta, por el “estar estresado”, y la prevalencia de emociones negativas, como la ira, la ansiedad, y la depresión; en el sistema inmune, las enfermedades autoinmunes, e inflamatorias, con su carga de fatiga y dolor; en el nivel metabólico, el síndrome metabólico, la insulinorresistencia y la obesidad; en el sistema cardiovascular, por la ateroesclerosis, y los eventos cardio y cerebrovasculares. 25 Carga alostática.indd 25 28/06/2011 10:21:26 p.m. José Bonet, Mariana Suárez-Bagnasco Del mismo modo, la privación de sueño crónica produce CA que pue- de tener las consecuencias perjudiciales que se mencionan a continuación: elevación de los niveles de cortisol por la noche, incremento de los niveles de insulina y glucosa en la sangre, presión arterial elevada, reducción de la actividad parasimpática e incremento de la actividad simpática y elevación de las citoquinas pro-inflamatorias, así como de la ghrelina. Merece un comentario aparte el controvertido tema de la evaluación de la CA, que será tratado mas ampliamente en otro capítulo, pero recien- temente el programa BSR (Behavioral and Social Research) del Instituto Nacional sobre Envejecimiento de EEUU, dedicó su Workshop 2007 al objetivo principal de integrar y avanzar en la operacionalización y conceptualización de la CA, y en la investigación sobre vías psicosociales de la vulnerabilidad y la resiliencia; convocaron a científicos de diversas disciplinas para discutir acerca del modelo de CA. Dentro de las conclusiones más importantes, es que no todos los investigadores están convencidos que las medidas biológicas aporten datos significativos a nuestro conocimiento acerca de la vías de riesgo y resiliencia. Entre los investigadores sociales y conductuales que emplean medidas fisiológicas y biomarcadores en sus investigaciones hay una clara conciencia de los huecos que quedan en los modelos teóricos, y la necesidad de metodologías y otras estrategias más refinadas para determinar cuáles son los mediadores del impacto psicoso- cial sobre la salud. Concluyen que es necesario conocer mucho más acerca de cual bio-marcador o combinación de bio-marcadores son los más útiles en predecir resultados en la salud, y cuales factores psicosociales son claves en predecir cambios en esos marcadores a través del tiempo. Mientras el modelo de CA enfatiza en vías biológicas a través de cuales las factores psicosociales ejercen su efecto sobre la salud, se debería tener en cuenta que los modelos integrativos más completos (“full”) son recursivos, con vías 26 Carga alostática.indd 26 28/06/2011 10:21:26 p.m. Vías biológicas del impacto de los factores psicosociales sobre la salud causales bidireccionales complejas y numerosas. Un progreso real requerirá el desarrollo de técnicas analíticas nuevas que capaciten la exploración de estos múltiples vínculos causales, como también avances en medidas a nivel de ambiente físico, contexto social, sujeto psicológico y mecanismos que subyacen a la salud y la enfermedad. En este trabajo nos proponemos revisar algunos aspectos del impacto de la CA sobre algunos sistemas de la red PNIE como las emociones, cogniciones y conductas; sobre el cerebro y el sobre el eje HPA; sobre el sistema inmune; sobre el eje gonadotrófico, y el metabolismo, también abordaremos brevemente el efecto de la CA, en el período pre y posnatal, la infancia, la adolescencia, y la adultez; postulando a los citados mediadores de la CA como agentes del impacto psicosocial sobre la salud. 2.2 Estrés, carga alostática, emociones y cogniciones El estrés es un proceso complejo, dinámico y recursivo, entre las de- mandas ambientales, los recursos sociales e individuales, tanto físicos como mentales, y la valoración del individuo acerca de relación entre las demandas y los recursos disponibles. La respuesta de estrés depende tanto de la percepción e interpretación de un evento, como de la evaluación de la propia habilidad para afrontarlo. Según el modelo de Lazarus, la respuesta de estrés surge como consecuencia de la existencia de procesos cognitivos de valoración primarios y secundarios. Los primeros se relacionan con la significación de la situación y los segundos con los recursos disponibles. En estos procesos se han descripto variaciones disposicionales, evolutivas y de crianza. Si bien se han descripto estresores semejantes en todas las etapas evolu- tivas del ser humano, existen algunas diferencias relacionadas con los aspec27 Carga alostática.indd 27 28/06/2011 10:21:26 p.m. José Bonet, Mariana Suárez-Bagnasco tos biopsicosociales de cada una de éstas. Los estresores de un niño pequeño estarán mayormente asociados al núcleo familiar y a las relaciones de apego. Los estresores de un niño en edad escolar se situarán predominantemente en el contexto escolar y la interacción con los pares. Los adolescentes percibirán fundamentalmente como estresantes los cambios corporales, la interacción con padres y personas del sexo opuesto. En general ante situaciones estresantes, la creencia en la propia capaci- dad de control situacional provoca menores niveles de activación fisiológica en comparación con la creencia de ausencia de control en tales situaciones. El control personal incluye tanto las posibilidades de control real en función de las capacidades del sujeto y las características de la situación, como también las creencias, expectativas y atribuciones sobre el control percibido, la autoestima y la autoeficacia. Con la conducta sucede lo mismo que con los mediadores biológicos: las respuestas conductuales necesarias para el ajuste, que intervienen en la alostasis y son beneficiosas a corto plazo, pueden resultar dañinas a largo plazo. Por ejemplo, respuestas de agresión y hostilidad versus respuestas de cooperación y conciliación. Seguramente éstas van a producir más CA que las segundas; o por ejemplo, conductas riesgosas versus conductas de autoprotección. En este sentido, a partir, del estudio INTERHART tenemos importante evidencia que vinculan las llamadas “emociones negativas”, el estrés crónico, y las enfermedades cardiovasculares. Las emociones nega- tivas se despliegan ante estímulos que connotan peligro, desafíos, dolor u otras condiciones nocivas, generando conductas defensivas como evitación o escape. Dentro de las más estudiadas por su vinculación con enfermedades están el complejo ira/hostilidad, agotamiento /depresión, y ansiedad / preocupaciones. Algunos autores consideran que la conducta, las emocio- nes, la personalidad, y el estilo cognitivo debe ser tenido en cuenta como marcadores de riesgo acumulativo y CA. 28 Carga alostática.indd 28 28/06/2011 10:21:26 p.m. Vías biológicas del impacto de los factores psicosociales sobre la salud Los cambios cerebrales asociados con el estrés crónico y la CA no sólo aumentan la vulnerabilidad biológica, sino que también la psicológica, al alterar la capacidad para el procesamiento cognitivo de los estímulos. Esta alteración neurocognitiva puede favorecer la desregulación o sobreactivación de los sistemas fisiológicos del organismo, pudiendo aumentar aún más la vulnerabilidad biológica. Los cambios como consecuencia de la capacidad plástica del ser humano en los diferentes niveles mencionados posibilitan modificaciones que pueden tender a estados de salud pero también a esta- dos de enfermedad. Los mediadores alostáticos biológicos nos permiten acercarnos a la identificación de posibles estados de salud o enfermedad así como a posibles estados de transición entre éstos. 2.3 Estrés, carga alostática, cerebro y sistema neuroendócrino Debido a su rol determinante, tanto “interpretador” como “responde- dor” a lo que es estresante, el cerebro cumple un rol central del cerebro en la respuesta de estrés y la CA. Es un órgano maleable y cambiante que se adapta funcional y estructuralmente a múltiples experiencias, entre las que se incluyen aquellas que son potencialmente deletéreas; estos cambios no necesariamente constituyen un “daño”, pero pueden ser a largo plazo, y allí si pueden transformase en daños, que a su vez pueden ser reversibles o irreversibles. El hipocampo, la amígdala, el hipotálamo y la corteza prefrontal son estructuras que interconectadas, anatómica y funcionalmente, coordinan las funciones psicológicas con las funciones autonómicas, neuroendócrinas e inmunes en la respuesta de estrés. Participan en procesos cognitivos, emocionales, conductuales y viscerales. 29 Carga alostática.indd 29 28/06/2011 10:21:27 p.m. José Bonet, Mariana Suárez-Bagnasco Tanto el hipocampo (H), como la amígdala (A), el hipotálamo (HT), la corteza prefrontal (CPF) y las áreas características de síntesis de neurotransmisores (como por ejemplo, el núcleo dorsal del rafe y el locus coeru- leus) son lugares estratégicos que conectan redes involucradas en diferentes aspectos de la respuesta al estrés. Por ejemplo, las neuronas de la A baso- lateral, que son influenciadas por la noradrenalina, la dopamina, el CRH y los corticosteroides, son fundamentales para la activación simpática y neu- roendocrina (a través de su output a la A central), para modificar el estado de alerta (a través de conexiones recíprocas con el locus coeruleus) y para el procesamiento de aspectos emocionales y contextuales del estrés (a través de la CPF y del H). Este último es otro ejemplo, donde las neuronas indi- viduales pueden expresar los receptores de corticosteroides, neuropéptidos, monoaminas (incluyendo la serotonina y noradrenalina) y los opioides, lo que permite la puesta a punto de descarga neuronal en respuesta a una serie de señales. La inactivación la A impide el deterioro de la potenciación a largo plazo hipocampal (LTP) y la memoria espacial inducido por estrés. La es- timulación de la A basolateral aumenta los potenciales en el giro dentado, mientras que la estimulación de la CPF medial disminuye la capacidad de respuesta de las neuronas del núcleo central de la A. El procesamiento de los recuerdos emocionales con información con- textual requiere interacciones del H y la A, mientras que la CPF, con su poderosa influencia en la actividad de la A, juega un papel importante en la extinción del miedo; debido a la importancia de estas interacciones, se hace necesario conocer el papel del estrés crónico y la CA en los cambios morfológicos y funcionales. Diferentes estudios de imágenes estructurales y funcionales de los efec- tos del estrés crónico y la depresión sobre la A reportan incremento del 30 Carga alostática.indd 30 28/06/2011 10:21:27 p.m. Vías biológicas del impacto de los factores psicosociales sobre la salud volumen y de la actividad. Esta hiperactividad se correlaciona con la intensidad de la afectividad negativa. La hiperactivación de la A podría ser un paso esencial que lleve a la sobreactivación de los sistemas involucrados en la respuesta de estrés, dado que regula el SNS y la producción de cortisol a través del output de su núcleo central. La CA tiene resultados patológicos en el H, zona que tiene varias carac- terísticas importantes; por un lado está densamente poblada de receptores para cortisol, y por lo tanto tiene un rol fundamental en el apagado de la respuesta del eje HPA. Al mismo tiempo, tiene una gran relevancia en los procesos de memoria que intervienen en la evaluación cognitiva. La exposición crónica al cortisol altera la morfología de la arborización dendrítica del área CA3 y esto lleva a la neurodegeneración y eventualmente a la muerte de sus células. Como un resumen de los resultados secundarios patológicos de la CA en el H, o lo que es lo mismo, la relación entre el estrés y el déficit cognitivo concomitante, se puede encontrar disminución de la neurogénesis, atrofia de la arborización dendrítica, disminución de las espinas dendríticas, disminución en la densidad de células gliales, reducción del volumen del H, y tamaño neuronal disminuido, aunque el número total de neuronas parece no estar alterado. Estos efectos se evidencian en situaciones en las cuales hay un exceso de glucocorticoides y aminoácidos excitatorios (AE), mediadores de los efectos mencionados anteriormente. Está bien estudiado por diferentes laboratorios del mundo, que en las neuronas del hipocampo, tanto el exceso de glucocorticoides como el exceso de AE tienen un efecto tóxico directo, lla- mado excitotoxicidad, e indirecto incrementando la vulnerabilidad de estas neuronas frente a otras injurias del cerebro como la anoxia, la hipoglucemia, etc. También existe un cierto déficit de agentes neurotróficos “protectores” de las neuronas, y ambos efectos son revertidos por drogas antidepresivas y algunas benzodiacepinas. 31 Carga alostática.indd 31 28/06/2011 10:21:27 p.m. José Bonet, Mariana Suárez-Bagnasco 2.4 Estrés, carga alostática y sistema inmune EL SI, que antes se pensaba como autónomo, a partir de la PNIE sabemos que responde a señales bioquímicas bidireccionales de diferentes sistemas, particularmente los dos grandes sistemas de comunicación bioló- gica: el sistema endócrino (SE) y el SNC. Como una consecuencia de esto, eventos ambientales y psicosociales ante los cuales el SE y el SN se acti- van y responden, genera respuestas y modificaciones en el SI. Actualmente contamos con evidencias fuertes del impacto de los estados emocionales y cognitivos en la función inmune; de esta manera el SI sería una de los caminos biológicos a través de los cuales el estrés y nuestras experiencias vitales impactan en la salud y en la enfermedad. Últimamente se publicó un meta-análisis de investigaciones que vin- culen la respuesta de estrés, eventos de vida estresantes, y cambios en el SI; incluye 293 estudios independientes con un total de 18,941 individuos participantes. Entre las conclusiones principales se encontró que en las per- sonas sometidas a estresores crónicos, (por ejemplo cuidadores de pacientes con demencia), no se pudo observar una relación sistemática con medidas inmunitarias cuantitativas, pero si tienen un efecto negativo en casi todas las medidas funcionales del SI. Ambos tipos de inmunidad, la innata y la adquirida, se encuentran afectadas negativamente; también las respuestas Th1, como la respuesta celular proliferativa, y las respuestas Th2, como la respuesta de anticuerpos frente a vacunas. Al mismo tiempo demuestra que la alteración de la respuesta inmune ante estresores crónicos, fue similar en todo el espectro de edades y en ambos sexos. ¿Cuáles son las vías de comunicación entre el estrés y el funcionamiento inmune?, o dicho de otra manera, ¿cómo hace el estrés psicosocial para “internarse” dentro del cuerpo y afectar la respuesta inmune? Podemos consi- derar varias: una primer vía es el SNS; una segunda, el eje HPA; tercero, las citoquinas (CTQ), y las emociones, cogniciones y conductas. 32 Carga alostática.indd 32 28/06/2011 10:21:27 p.m. Vías biológicas del impacto de los factores psicosociales sobre la salud Con respecto al SNS, fibras simpáticas descienden desde el cerebro e inervan la red vascular y parénquima de los órganos linfoides primarios, como la médula ósea y el timo, y órganos linfoides secundarios, como el bazo y los ganglios linfáticos; también el tejido linfoide asociado a la mu- cosa pulmonar y al intestino. Estas fibras pueden liberar una gran variedad de sustancias que se ligan a receptores en las células inmunes e influencian su función y la respuesta. En el hueso, las fibras noradrenérgicas entran a la médula acompañando a las arterias y allí pueden afectar la hematopoyesis y la migración celular. Las catecolaminas, adrenalina y noradrenalina, modulan el funciona- miento del SI a través de receptores localizados en los órganos inmunes, en los monocitos, macrófagos, y en los linfocitos T, B, y natural killers. La noradrenalina interactúa con las células inmunes del bazo ligándose a los receptores adrenérgicos localizados en los linfocitos y en los macrófagos. En los nódulos linfoides, puede afectar a los linfocitos por activación de los receptores o por la inducción de liberación de CTQ por otras células. Se puede encontrar diferente densidad y sensibilidad de estos receptores, lo que modifica la capacidad de respuesta de los distintos tipos celulares; por ejemplo, las células natural killers tienen receptores adrenérgicos β2 de alta densidad y sensibilidad, mientras que los linfocitos B tiene alta densidad pero menor sensibilidad, y los linfocitos T tienen menor densidad. Con respecto al SE, el eje HPA y su producto el cortisol, uno de los mecanismos neuroendócrinos centrales de la respuesta de estrés y mediador primario fundamental de la CA, es un potente antiinflamatorio e inmunorregulador que tiene muchas funciones fisiológicas sobre el SI, por lo tanto cuando se desregula, produce importantes alteraciones sobre la función inmune. La hiperactividad del eje HPA, y la hipercortisolemia consecuente, puede suprimir la respuesta inmune, inhibir algunas funciones y reducir la 33 Carga alostática.indd 33 28/06/2011 10:21:28 p.m. José Bonet, Mariana Suárez-Bagnasco proliferación de los linfocitos, y la fagocitosis de los neutrófilos; la administración exógena de corticosteroides produce muerte de los timocitos y atrofia del timo. (Tabla 1) Variedad de funciones reguladas, directa e indirectamente, por los Glucocorticoides 1. Modulan: a. expresión de CTQ. b. expresión células de adhesión molecular. c. tráfico, maduración, y diferenciación de células inmunes. d. migración celular, producción de mediadores y otras moléculas inflamatorias. 2. Inhibe la producción de la CTQ, IL-1 y otras. 3. Promueven apoptosis de macrófagos, células dendríticas, y linfocitos T: inhibición la respuesta inmune. 4. Suprimir la inducción de respuestas pro-inflamatorias. 5. Inhiben la producción de CTQ pro-inflamatorias mientras promueven la producción de CTQ anti-inflamatorias como IL-10, por macrófagos y células dendríticas. TABLA 1. Referencias: CTQ: Citoquinas; IL-1: Interluquina 1; IL-10: Interluquina 10. Las neuronas paraventriculares hipotalámicas producen factor liberador de corticotrofina (CRH o CRF), que activan la producción de propiomelanocortina (POMC) en la hipófisis que más tarde se dividirá en adreno- corticotrofina (ACTH) y B-endorfinas. La ACTH en la circulación actúa 34 Carga alostática.indd 34 28/06/2011 10:21:28 p.m. Vías biológicas del impacto de los factores psicosociales sobre la salud sobre la suprarrenal estimulando la síntesis de cortisol, y este actúa sobre las células y órganos inmunes. A nivel periférico, el CRF es producido por el bazo, y por linfocitos T y macrófagos en los sitios donde hay inflamación aguda o crónica. Periféricamente el CRF parece actuar como un mediador proinflamatorio autócrino y parácrino. Después de unirse a los receptores de los linfocitos se produce la activación del cAMP (AMP cíclico), que estimula la producción de interluquinas, (IL‑1, IL‑6), y otros factores por parte de los monocitos y macrófagos. En la fase aguda, el CRF induce au- mento de la quimiotaxis de los leucocitos, de la producción de superóxido por las células fagocitarias, de la proliferación de linfocitos B y de la expresión de receptores de IL‑1. Pero si el CRF se administra crónicamente produce inmunosupresión. Como sabemos durante la activación del SI para poder desplegar su respuesta necesita del aumento de la producción de CTQ; inicialmente la IL-1 y luego las demás. Estas llevan información al cerebro a través de la circulación, ingresando al mismo por lugares especiales, y activando su pro- ducción “in situ” por células de la neuroglia. Las CTQ en el cerebro tienen dos efectos fundamentales: coordinar una respuesta conductual adecuada, y frenar la producción de CRF hipotalámico, uno de los mecanismos PNIE más importantes, descripto por el científico argentino H. Besedovsky. Actualmente, R. Dantzer, las considera “señales de enfermedad”, es decir, se- ñales que le indican al cerebro que existe enfermedad, y, por lo tanto, tiene que desplegar una respuesta defensiva, tanto fisiológica como conductual; la señal coordinadora más importante de esta respuesta es la IL-1, es decir que la misma proteína, coordina ambos tipos de respuesta. La respuesta conductual asociada a la activación inmunológica resul- ta en un síndrome llamado “sickness behavior”, que consiste en cambios conductuales como reducción en la actividad, en la interacción social, en la 35 Carga alostática.indd 35 28/06/2011 10:21:28 p.m. José Bonet, Mariana Suárez-Bagnasco actividad sexual, incremento en la reactividad al dolor, anorexia, y humor depresivo. Uno de sus objetivos principales es la conservación y la re- dirección de la energía hacia la lucha contra la infección. Este es un síndro- me adaptativo, es una respuesta conductual activa al servicio de la defensa; pero en determinadas situaciones, cuando se desregula como en los estados de CA, reflejado por la hipersecreción de IL-1, IL-6, TNF, y otras CTQ, puede dejar de ser adaptativo, generando patologías vinculadas con el dolor crónico, la fatiga, o la depresión. Por último, la conducta representa una potencialmente importante cuarta vía, que relaciona la CA con el SI; a veces en el intento de con- trolar las demandas de experiencias estresantes, lleva a algunas personas a involucrarse en conductas que por sí mismas podrían modificar el proceso inmune, tales como consumo de alcohol, drogas, estructura de sueño, etc. En resumen, las experiencias contextuales y psicosociales impactan en la función inmune a través de vías o caminos biológicos y conductuales, que terminan modificando la actividad y función inmunológica. A través de la desregulación de la actividad del SNS, de la actividad del eje HPA, de la actividad de las CTQ, y de la conducta, se produce la alteración inmune que puede influir en la ecuación salud/enfermedad. 2.5 Estrés, carga alostática y eje gonadal La CA y el riesgo acumulativo conducen a una supresión prolongada de la función gonadal, principalmente a través de la activación crónica del eje HPA. Este efecto ha sido bien demostrado en los bailarines de ballet, corredores y atletas de ambos sexos. Estos individuos pueden presentar dis- minución de ACTH en respuesta a la administración exógena de CRH, el aumento de la excreción de cortisol libre en orina de 24 horas y aumento de 36 Carga alostática.indd 36 28/06/2011 10:21:28 p.m. Vías biológicas del impacto de los factores psicosociales sobre la salud las concentraciones circulantes de cortisol y ACTH por la noche. Mientras que las mujeres suelen desarrollar trastornos menstruales y amenorrea, en los varones se han detectado bajas concentraciones de LH (hormona luteinizante) y de testosterona. Este estado crónico de estrés, que se caracteriza por la combinación de acumulación y disminución de la masa corporal magra y de la grasa en el abdomen y el tronco, con las manifestaciones del síndrome metabólico, se asemeja a la del síndrome de Cushing. Tal fenotipo cushingoide puede ser identificado en una variedad de condiciones fisio- patológicas, descrito de forma conjunta como estados pseudo-Cushing y se puede atribuir al hipercortisolismo leve inducido por la desregulación crónica, probablemente en asociación con una mayor sensibilidad del tejido periférico a los glucocorticoides. La activación del eje HPA ejerce múltiples acciones inhibitorias sobre el eje hipotálamo pituitario gonadotrófico (HPG). La producción de hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) por las neuronas del núcleo arcuato del HT es suprimida, tanto directa como indirectamente, por el CRF a través de una mayor secreción de β-endorfinas desde las neuronas POMC de dicho núcleo. Además, los glucocorticoides tienen efectos inhibitorios sobre las neuronas GnRH del HT, las neuronas gonadotrópicas de la pituitaria, en donde inhiben principalmente la secreción de LH, y los ovarios, donde se inhibe directamente la esteroidogénesis. Cabe señalar que las citoquinas, por ejemplo, IL-6, y TNF-α (factor de necrosis tumoral alfa), que estimulan el eje HPA, también suprimen el eje reproductivo en varios niveles, inhibiendo la secreción pulsátil de GnRH por el hipotálamo y la esteroidogénesis en el ovario o testículo. En conclusión, podemos decir que la reproducción es un proceso vital para la supervivencia de la especie y un mecanismo importante de la selección natural. La función reproductiva normal requiere condiciones que 37 Carga alostática.indd 37 28/06/2011 10:21:29 p.m. José Bonet, Mariana Suárez-Bagnasco garanticen la actividad adecuada del eje HPG, esta situación parece no ocu- rrir en el estado de CA, en el cual la desregulación crónica de otros ejes hormonales e inmunes, impacta a diversos niveles en el HPG, y produce estado disfuncionales como amenorreas, alteraciones en la fertilidad y en la sexualidad. 2.6 Estrés, carga alostática, obesidad y síndrome metabólico La asociación entre el estrés crónico y la CA con el aumento de la in- cidencia de la obesidad visceral y el síndrome metabólico está fuertemente respaldada por datos epidemiológicos recientes, que indican que el estrés psicosocial crónico, como por ejemplo el estrés socioeconómico, es un fac- tor de riesgo importante para la instalación de la obesidad y el síndrome metabólico en la sociedad actual. Si bien la acumulación de grasa sigue una forma androide en el sexo masculino y una forma ginecoide en el sexo femenino, se ha evidenciado que las mujeres con CA, desarrollan obesidad centrípeta con aumento de grasa abdominal y visceral. También se ha hecho evidente que la centralización de depósitos de grasa y el desarrollo posterior de obesidad visceral (co- nocida como central, abdominal, androide, superior o la obesidad en forma de manzana), muestra una fuerte asociación con alteraciones metabólicas y se correlaciona con un mayor riego de comorbilidad. La obesidad visceral es considerada la piedra angular de la fisiopatología del síndrome metabólico, destacando aún más el papel de tejido adiposo en la patogénesis de las complicaciones cardiometabólicas, como la resistencia a la insulina, la disli- pidemia, la aterosclerosis, la hipertensión y la hipercoagulación. El aumento de tejido adiposo provoca una mayor secreción de hormonas y CTQ proinflamatorias en la circulación, procedentes de los adipocitos (adipoquinas) 38 Carga alostática.indd 38 28/06/2011 10:21:29 p.m. Vías biológicas del impacto de los factores psicosociales sobre la salud y de los macrófagos, que son reclutados y se infiltran en el tejido adiposo. Es importante destacar que dos de las principales CTQ pro-inflamatorias, TNF-α e IL-6, se secretan en cantidades significativas por el tejido adiposo, sobre todo en la obesidad visceral. Además de sus efectos inmuno-modu- ladores, el TNF-α interfiere con la señalización intracelular de la insulina y está implicada en la patogenia de la resistencia a la insulina, mientras que la IL-6 tiene efectos aterogénicos y actúa directamente sobre otros grandes ejes endocrinos (por ejemplo, la estimulación central de la secreción de cortisol, la supresión de TSH (tirotrofina), y la secreción de testosterona. Por otra parte, el aumento de la secreción de leptina (propiedades pro- inflamatorias) y disminución de la secreción de adiponectina (propiedades anti-inflamatorias) incrementa aun más el estado inflamatorio en la obesidad. Este suministro continuo de adipoquinas pro-inflamatorias a la circulación sistémica puede actuar como un estímulo crónico para la activación del eje HPA. En efecto, la interacción entre los adipocitos, la actividad del eje HPA y las CTQ, implicaría el desarrollo de un círculo vicioso, por el que la obesidad visceral causa hipersecreción de TNF-α e IL-6 que estimulan aún más el eje HPA, que a su vez favorece la acumulación de grasa visceral y la disfunción del eje HPG. Por lo tanto, la hipercortisolemia parece contribuir a la acumulación de adipocitos y viceversa, lo que resulta en interacciones recíprocas que potencialmente relaciona el estrés crónico a la obesidad. La leptina, que actúa principalmente para suprimir el apetito y aumen- tar el gasto energético a nivel hipotalámico, parece jugar un papel vital en la relación entre el tejido adiposo y el eje HPG, regulando el inicio de la pubertad, la modulación de la capacidad reproductiva y facilitando la implantación y embarazo. La obesidad en las mujeres se ha asociado con el inicio temprano de la pubertad, alteraciones menstruales, infertilidad y ma- yor riesgo de ciertos tipos de cáncer de mama y de endometrio. El aumento 39 Carga alostática.indd 39 28/06/2011 10:21:29 p.m. José Bonet, Mariana Suárez-Bagnasco de índice de masa corporal (IMC) en hombres con obesidad se correlaciona con una mayor incidencia de la infertilidad y disminución de la libido. En el H encontramos, que además de los corticoides y aminoácidos excitatorios, actúan un importante número de proteínas y hormonas metabólicas, por lo tanto encontramos receptores para hormona de crecimiento (HC), factor de crecimiento similar a la insulina I (IGF-I), ghrelina, insulina y leptina. La HC se expresa en el hipocampo, y esta ingresa al cerebro en can- tidades pequeñas desde la circulación general, pero no por un sistema de transporte especifico. Participa en la regulación del humor y en la función cognitiva, se “up-regula” por el estrés agudo y por los estrógenos. Por su parte, el IGF-I es un miembro de la familia de la HC, ingresa al cerebro por vía de un sistema de transporte diferente al de la insulina, y es un mediador clave en el incremento de la neurogénesis producida por la actividad física en el H. En este sentido, factores involucrados en la regulación de la gluco- sa juegan un rol importante en el cambio del volumen hipocámpico que a menudo acompaña al déficit cognitivo leve en el envejecimiento. La leptina, otra hormona metabólica vinculada al cerebro, ingresa al mismo vía un sistema de transporte activo; la glucosa y la insulina incrementan velocidad del transporte de leptina al cerebro. Es posible encontrar receptores de leptina tanto en el H como en varias regiones cerebrales; esta ha mostrado ejercer un efecto antidepresivo cuando se la infunde directa- mente en el H, reduce la posibilidad de convulsiones, e incrementa aspectos de la función cognitiva. A partir de estos datos de investigación básica y preclínica, podemos observar la intensa interacción entre diversas hormonas metabólicas, con la función cerebral e hipocámpica, y fundamentalmente, la participación activa en los mecanismos de neuroplasticidad. 40 Carga alostática.indd 40 28/06/2011 10:21:29 p.m. Vías biológicas del impacto de los factores psicosociales sobre la salud 2.7 Estrés, CA y desarrollo humano Como vimos más arriba, el estudio de la CA inicialmente se centró en el estudio de los procesos de envejecimiento, pero hoy se está extendiendo a diferentes períodos del ciclo vital humano. En un embarazo normal, el nivel de glucocorticoides de la madre es superior al nivel de glucocorticoides fetales circulantes. El feto se encuentra protegido a través de la acción de una enzima 11beta-HSD-2 (corticosteroide 11 beta deshidrogenada), que actúa como barrera al paso de estos. La reducción de la actividad de esta enzima se ha asociado al incremento del pasaje de glucocorticoides a través de la placenta desde la madre al feto. La producción de CRF por la placenta, es liberada tanto en la circulación fetal como en la materna. Dicha producción se encuentra acentuada por los glucocorticoides. El estrés materno acompañado de elevación de las concentraciones de CRF y glucocorticoides afectan el ambiente en que se desarrolla el feto. Las perturbaciones en la madre como alteraciones en la nutrición, en los niveles de cortisol y CTQ, la reducción del flujo sanguíneo útero-placenta, programan al feto para desarrollar patologías en la edad adulta. Los efectos programados en el feto pueden estar mediados por la respuesta de la placenta a estas perturbaciones que incluyen la alteraciones en la barrera placentaria, disminución de la vascularización, alteraciones en el transporte de nutrientes, cambios en la actividad 11beta-HSD-2, modificaciones epigenéticas de los genes placentarios e incremento del estrés oxidativo. Existen pocos estudios acerca del estrés, la CA y la adolescencia. Durante la adolescencia es de particular importancia el desarrollo del lóbulo frontal. El eje HPA en la adolescencia se caracteriza por una prolongada activación en respuesta a los estresores. La reactividad al estrés está marcada por la influencia de la maduración puberal y las experiencias individuales. Por un lado el cerebro prepuberal puede ser más sensible al cortisol, y por otro lado, durante la adolescencia el hipocampo, la amígdala, y la corteza prefrontal medial continúan madurando. 41 Carga alostática.indd 41 28/06/2011 10:21:29 p.m. José Bonet, Mariana Suárez-Bagnasco 2.8 Conclusiones El intento de este trabajo ha sido resumir la evidencia actual acerca del impacto de la CA sobre los sistemas PNIE, considerando a estos modelos como las vías biológicas del impacto de los factores psicosociales sobre la salud. Se realizó un somera revisión del concepto actual de la PNIE, y del modelo de CA, o riesgo acumulativo producido por la desregulación de los sistemas PNIE; a través de mediadores químicos alterados, que refle- jan la desregulación, ejercen un impacto sobre el cerebro, las emociones, cogniciones, y conductas, el sistema neuroendócrino, el sistema inmune y el metabolismo, no solo durante el envejecimiento, sino también en otros momentos del desarrollo humano, como el periodo prenatal, la adolescencia y la adultez. 42 Carga alostática.indd 42 28/06/2011 10:21:29 p.m. Vías biológicas del impacto de los factores psicosociales sobre la salud Bibliografía Ader R Kelley K, A global view of twenty years of Brain, Behavior, and Immunity. Brain, Behavior, and Immunity 2007; 21(1):20-2. Behavioral and Social Research Program National Institute on Aging National Institutes of Health A NIA Exploratory Workshop on Allostatic Load, Washington DC, November, 2007. www.nia.nih.gov 1-44 Bonet, J. Psiconeuroinmunoendocrinología: una red funcional intersistémica. Vertex, Revista Argentina de Psiquiatría 1995; 6 (21): 15-38. Bonet, J. El estrés como factor de vulnerabilidad: de la molécula al síndrome. Información Científica Gador 2004; www.gador.com.ar. Coe K, Laudenslager M. Psychosocial influences on immunity, including effects on immune maturation and senescence. Brain Behav Immun 2007; 21(8): 1000-1008. Dantzer R Kelley K. Twenty Years of Research on Cytokine-Induced Sickness Behavior. Brain Behav Immun 2007; 21(2): 153-160. Dantzer R, O’Connor J, Freund G, Johnson R, Kelley W. From inflammation to sickness and depression: when the immune system subjugates the brain. Nature 2008; 9: 46-56. Dantzer, R. Cytokine, Sickness Behavior, and Depression. Neurol Clin 2006; 24(3): 441-460. Gouin J, Hantsoo L, Kiecolt-Glaser J. Immune Dysregulation and Chronic Stress Among Older Adults: A Review. Neuroimmunomodulation 2008; 15 (4-6): 251-9. Kyrou I, Tsigos C. Chronic stress, visceral obesity and gonadal dysfunction. Hormones 2008; 7(4):287-293 . Lazarus, R. Coping Theory and Research: Past, Present, and Future. Psychosomatic Medicine 1993; 55:234-247. Lazarus R, Folkman S. Estrés y procesos de Afrontamiento. Ed Buenos Aires, 1986. McEwen B, Gianaros J, Central role of the brain in stress and adaptation: Links to socioeconomic status, health, and disease. Ann N Y Acad Sci 2010;1186: 190-222. McEwen B. Physiology and Neurobiology of Stress and Adaptation: Central Role of the Brain. Physiol Rev 2007; 87: 873-904. McEwen B. Stressed or stressed out: What is the difference? Douglas Hospital Research Centre Symposium, Symposium du Centre de recherche de l’Hôpital Douglas. J Psychiatry Neurosci 2005;30(5)315-318. Segerstrom S, Miller G. Psychological Stress and the Human Immune System: A MetaAnalytic Study of 30 Years of Inquiry. Psychol Bull 2004; 130(4): 601-630. Thornton L, Andersen, B. Psychoneuroimmunology examined: The role of subjective stress. Cellscience 2006; 30; 2(4): 66-91. Turnbull A, Rivier C. Regulation of the Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis by Cytokines: Actions and Mechanisms of Action. Physiological Reviews 1999; 79(1): 1-71. 43 Carga alostática.indd 43 28/06/2011 10:21:30 p.m. Capítulo 3 Carga alostática y enfermedad cardiovascular Pedro Forcada* * Médico Cardiólogo, especialista en hipertensión arterial. Jefe del laboratorio vascular no invasivo del Hospital Universitario Austral. Carga alostática.indd 45 28/06/2011 10:21:30 p.m. 3.1 Introducción El objetivo de este escrito es analizar los conceptos de estrés, alostasis y carga alostática a nivel del aparato cardiovascular. Se consideraran además otros conceptos que influyen sobre estos me- canismos como la interrelación genética-epigenética y la vulnerabilidad y la resiliencia. Si bien estos términos y la experiencia con los mismos, comenzó prin- cipalmente en el área de las neurociencias, hay una estrecha y compleja interrelación entre lo que sucede en el Sistema Nervioso Central (SNC), el Aparato Cardiovascular (CV), el Sistema Neurohormonal y el Sistema Inmune. Hoy, estos son conceptos transversales y el análisis deber ser hecho desde una transdisciplina, con estos sistemas funcionando como una red, más que disecando la parte que le corresponde a cada especialista. Este campo del conocimiento es muy extenso y abarca desde los meca- nismos moleculares de alostasis desencadenados por el estrés, a la intrincada red de respuestas al mismo tendientes a recuperar la homeostasis que involucran al SNC, el Sistema Nervioso Autónomo (SNA), el aparato CV, el Sistema neurohormonal y el Sistema Inmune. Esta red incluso se prolonga hasta la interacción del sujeto con su ambioma, resultando en conductas que podrán ser adaptativas o maladaptativas, lo que determinará, entre otras cosas, la diferencia entre salud o enfermedad (carga alostática). (Figura 1) 47 Carga alostática.indd 47 28/06/2011 10:21:30 p.m. Pedro Forcada Figura 1: Esquema conceptual de la relación entre estrés, alostasis y carga alostática tanto a nivel del sujeto como su interacción con el ambioma. Modificado de Mc Ewen, NEJM 1998; 338 (3): 171-179. Desde la interpretación mecanicista sencilla de una respuesta a un agen- te estresor que pone en marcha toda una compleja red de respuestas neu- rohormonales, cardiovasculares e inmunes, la exploración puede ir aun mas lejos, desde el impacto de esta interacción a nivel genético hasta la cascada de modificaciones en los mecanismos alostáticos, el desarrollo de conductas o incluso, la modificación del ambioma del sujeto, cerrando así un circuito de respuesta mucho mas amplio. Es el umbral que estamos invitados a transponer en el siglo XXI para entender la supervivencia de las especies y en particular, utilizar estos co- nocimientos para que los seres humanos puedan vivir una existencia más sana y plena. El foco del presente escrito, es analizar como llega el estrés a través del SNC a producir complicaciones cardíacas como la muerte súbita, infartos e hipertensión, o desencadenar el síndrome metabólico, que llevará al de- sarrollo y empeoramiento de la aterosclerosis vascular, que serían máximos exponentes de carga alostática. Para ello, será necesario sobresimplificar la información, para mantener un hilo coherente de pensamiento y evitar el aturdimiento o el hastío, pero los lectores están invitados, a través de las citas bibliográficas, a expandir cada tema y adaptarlo a sus necesidades. 48 Carga alostática.indd 48 28/06/2011 10:21:30 p.m. Carga alostática y enfermedad cardiovascular 3.2 Sobre la Teoría Ondulatoria y la arteria como ejemplo Los cambios en la física normalmente tienen un profundo impacto en las demás ciencias al que no escapan las ciencias biológicas. Uno de estos cambios fue la transición desde lo que se denominaría la física lineal (paradigmáticamente de Newton) “de la causa y efecto” a la física no lineal o cuántica (de Einstein) “fractal”, en la que la teoría del campo único y de la relatividad permiten explicar que no todos los modelos responden linealmente o están completos sino que tienen factores desconocidos y son proclives al caos. Esta revolución del pensamiento alcanzó de lleno a las ciencias biológi- cas y a la Medicina en particular moviéndola de la férrea práctica basada en la evidencia a una visión transdisciplinaria y abarcativa basada en el sujeto, a través del análisis de lo que sucede en las poblaciones. Un cambio en una escala menor, es la interpretación de los fenómenos atómicos que tomando como ejemplo la luz, pasó de los fotones o una interpretación corpuscular, a la de los quantums de energía, que siguen movimientos periódicos ondulatorios, que siguen el principio de la incertidum- bre y están mas cerca de explicar las fases clásicas de todas las filosofías y religiones con tradiciones de miles de años entre el bien y el mal, el Yin y el Yang y los ciclos periódicos de la naturaleza. Esta teoría ondulatoria se puede entender muy bien en las ciencias bio- lógicas pues el sistema neurohormonal y el inmune siguen ritmos circadianos o variaciones cíclicas e incluso el aparato cardiovascular, funciona según ciclos por ejemplo la frecuencia cardíaca, la respiración, la presión arterial etc. Estos ciclos tienen incluso patrones que los relacionan matemática- mente, así como una onda se descompone en derivadas, y así la respiración afecta cíclicamente la frecuencia cardíaca y la presión arterial pero todas 49 Carga alostática.indd 49 28/06/2011 10:21:31 p.m. Pedro Forcada ellas incluso pueden estar contenidas en la variación cíclica del ritmo circadiano o el de actividad - descanso. Así como las ondas tienen una fase positiva y una negativa, también se pueden reconocer fenómenos cíclicos para la activación, inhibición, los fenómenos modulatorios, la salud y la enfermedad o la vida y la muerte. Sin embargo, los patrones ondulatorios pueden alterarse y así como determinada frecuencia de onda de luz corresponde a un color, o una onda de sonido a una nota musical, cuando salen de la armonía (es decir frecuencia, amplitud o intensidad), puede surgir un color indefinido o un ruido y en el caso de los fenómenos biológicos, la enfermedad. Cerrando el concepto ejemplificando con fenómenos biológicos, pode- mos decir que pueden estar activos o no, por ejemplo el corazón late o no, pero a su vez este puede latir en una frecuencia determinada (fisiológica) y se relaciona a otras oscilaciones (actividad - descanso, ritmo circadiano de hormonas, respiración, etc.). El comienzo de la enfermedad es cuando esta armonía se rompe, en principio por un aumento exagerado de la variabilidad, como se observa cuando la frecuencia cardíaca oscila exageradamente frente a estímulos ha- bituales produciendo síntomas, como palpitaciones o desmayos, etc. Si esta asincronía se mantiene producirá daño al aumentar el desgaste cardíaco, so- brecargar las arterias o forzar a los mecanismos reguladores para compensar (sistema nervioso autónomo) o incluso, producir arritmias. Finalmente, una vez producido el daño como ser un infarto o se instala la insuficiencia cardíaca, la variabilidad se pierde por completo y la armonía está definitivamente rota con el resto de los sistemas. Por lo tanto, en las etapas iniciales una variabilidad exagerada, así como en las finales la pérdida de la misma, son indicadoras de enfermedad y su estadio evolutivo. Por sobre el nivel de los sistemas, los mecanismos regulatorios funcio- nan interconectados: El Sistema Nervioso Central, con el Sistema Nervioso 50 Carga alostática.indd 50 28/06/2011 10:21:31 p.m. Carga alostática y enfermedad cardiovascular Autónomo, con el Aparato Cardiovascular, con el Sistema Neurohormonal y con el Sistema Inmune. El estímulo repetido, la falta de activación o la no desactivación de uno de ellos llevan a la disfunción de la red y sobrecarga de los demás. (Figura 2) FIGURA 2: La Red Alostática: Sistemas involucrados en la respuesta al estrés en una red no lineal, de regulación recíproca. Poco o mucho de un mediador, afecta a toda la red. Modificado de Mc Ewen, Metabolism Clinical and Experimental 2006; 55: Suppl 2: 20-23. Aplicando los conceptos de estrés, alostasis y carga alostática en un ejemplo práctico, tendríamos el estímulo que aumenta la frecuencia cardíaca (temor), la alostasis serían los mecanismos dirigidos a restaurar los valores fisiológicos (descarga parasimpática) y la carga alostática, si estos no lo logran (hipertensión arterial, arritmias o isquemia miocárdica). Otra causa de carga alostática, puede ser que el estímulo persista o se re- pita (por ej. una catástrofe, una situación vital crítica displacentera) evitando la recuperación de la homeostasis. Obviamente, este ejemplo tan simple puede ser mas complejo si se toman en cuenta características individuales (vulnerabilidad o resiliencia), factores genéticos (características intrínsecas del sujeto que condicionan la respuesta) y epigenéticos (efectos del entorno que condicionan la respuesta) y la interacción del sujeto - ambioma (la modificación que el sujeto realiza en sus entorno en respuesta al estímulo). 51 Carga alostática.indd 51 28/06/2011 10:21:31 p.m. Pedro Forcada Finalmente es importante hacer una aclaración sobre la homeostasis, o estado de equilibrio que podría dar la idea de algo estático. Por el contrario, la homeostasis se trata de un estado dinámico y así como en las ondas la vuelta a cero no es al punto cero inicial o el amanecer no es el mismo de un día a otro, en los fenómenos cíclicos se restaura un estadio de equilibrio similar al inicial, que aun con los mismos parámetros no será el mismo como queda claro por la ley física de la incertidumbre. En algún caso se producen cambios o daños irreversibles que necesaria- mente harán de la homeostasis un estadio nuevo y particular cuya característica será un equilibrio particular. La homeostasis no será la misma en un bebé, que en un sujeto adulto, o en un paciente que sufrió un infarto, la diferencia probablemente estará en la carga alostática. 3.3 Conceptos de estrés, alostasis y carga alostática De manera simplista, se podría decir que toda acción genera una re- acción y que partiendo de una situación de equilibrio, la acción sería el estrés y la reacción la alostasis, que tendría como objetivo restaurar el equilibrio. Si esto no sucede se genera una carga alostática. Primero, un ejemplo simple: si una arteria se distiende por la presión arterial (estrés), tenderá a oponer resistencia y al cesar el estímulo, recu- perará su forma inicial (alostasis). Sin embargo diversos factores, como la intensidad del estímulo, la frecuencia de repetición o incluso condiciones inherentes a la arteria (mayor rigidez por la edad o enfermedades) pueden determinar que no se recupere el equilibrio y la arteria progresivamente modifique la pared aumentando el espesor, desarrollando aterosclerosis o deformándose dando lugar a un aneurisma (carga alostática). 52 Carga alostática.indd 52 28/06/2011 10:21:31 p.m. Carga alostática y enfermedad cardiovascular El ejemplo complejo: si un sujeto sufre una situación estresante (ca- tástrofe natural, pérdida de un ser querido, pérdida del trabajo, etc.), lo suficiente como para generarle sensación de minusvalía, derrota, dolor pro- fundo o sensación de amenaza vital, hará que el sistema nervioso central ponga en marcha una serie de mecanismos que activaran al SNA, el eje hipofiso-hipotálamo-suprarrenal (EHHS), el aparato cardiovascular y el sistema inmune (típicamente catabólicos). Esta situación de estrés agudo desencadena la típica reacción de “lucha o huída” y si finalmente el estímulo cesa, se desactivaran estos sistemas y se pondrán en marcha los mecanismos reparadores (anabólicos) recuperando nutrientes y reparando el desgaste. Esto sería en resumen, la alostasis. Deben tenerse en cuenta varios puntos que pueden afectar la alostasis: • El SNC puede desencadenar estas reacciones tan solo con evocar recuerdos, sin que haya un estímulo material tangible. • Los estímulos pueden ser repetidos, múltiples o sostenidos lo que genera disturbios en la regulación de las fases de acción y recuperación. • Las respuestas pueden tener un amplio rango tanto para activarse como para desactivarse • El Sistema Nervioso Central, el Sistema Nervioso Autónomo, el aparato CV, el Sistema Neuroendócrino y el Sistema Inmune están interrela- cionados en una red compleja de modulación y los cambios en respuesta a un estímulo en cada uno de ellos afectan a los demás. Todas estas posibilidades no solo modifican la alostasis, sino que pueden generar mayor o menor carga alostática. (Figura 3) Si el sujeto esta sometido a un estrés crónico, no duerme adecuadamente, es más proclive a los hábitos de vida insalubre y conductas adictivas (taba53 Carga alostática.indd 53 28/06/2011 10:21:32 p.m. Pedro Forcada quismo, sedentarismo, mala alimentación, adicciones, etc.) que retroalimentan el estrés, se generará carga alostática. Este sujeto tenderá a un peso corporal mayor, resistencia a la insulina, alteraciones de la presión arterial, enfermedad coronaria, síndrome metabólico, elementos considerados como carga alostá- tica. Esto será peor si el sujeto no tiene una contención social y afectiva o se encuentra en una situación socioeconómica y cultural desventajosa. FIGURA 3: Diferentes secuencias de activación y desactivación de los mecanismos alóstaticos y la generación de carga alostática. Modificado de Mc Ewen, NEJM 1998; 338 (3): 171-179. Por lo regular, los sujetos en estas condiciones tienden a desarrollar más hostilidad y son proclives a la ira, a lo que se suman trastornos en los nive- les cognitivos e intelectuales, que empeoran el aislamiento y las conductas anormales que incrementan la carga alostática. 54 Carga alostática.indd 54 28/06/2011 10:21:32 p.m. Carga alostática y enfermedad cardiovascular Tanto el aislamiento como la hostilidad y la ira, los trastornos de timo y finalmente la depresión, aumentan significativamente el riesgo cardiovascular. Por esto es que también, en los pacientes con enfermedades cardiovasculares, es elevada la prevalencia de estas alteraciones. Los sistemas alostáticos activados en forma permanente llevaran a tor- mentas autonómicas, aumento de la actividad del EHHS, la instalación de los factores de riesgo y finalmente al desarrollo de enfermedad cardiovascular, mientras que las alteraciones del sistema inmune pueden llevar desde las infecciones crónicas al cáncer. Un dato importante es que la carga alostática, como se ve claramente en los ejemplos, como la hipertrofia arterial, la elevación de la presión arterial o el síndrome metabólico, es que es reversible, siempre y cuando se tenga en cuenta el diagnóstico e intervención precoz e intensiva sobre los mecanis- mos que la generaron porque sino el riesgo es que ya haya daño estructural establecido y la recuperación en consecuencia, parcial. 3.4 Conceptos de vulnerabilidad y resiliencia, genética y epigenética Hasta ahora hemos analizado como un determinado factor estresor (que puede venir del entorno y ser tangible o desde la memoria al evocar un hecho traumático y ser abstracto), activa los mecanismos alostáticos que actúan a través de una red de sistemas como el SNC, el SNA, el EHHS, el aparato cardiovascular, el sistema inmune etc. Si no se logra el estado de equilibrio u homeostasis, se genera una carga alostática, que será resultante de lo que falte para el equilibrio o de la persistencia anormal de los mecanismos alostáticos, que generará enfermedad. Sin embargo, es claramente conocido que dado un mismo estímulo es- tresor, como catástrofes naturales, situaciones de estrés persistente (encierro, 55 Carga alostática.indd 55 28/06/2011 10:21:33 p.m. Pedro Forcada guerras, etc.) no todos los individuos responden igual, de manera que algunos no logran superarlo, otros si e incluso algunos, se defienden transforma- do la adversidad en una situación favorable. De la misma manera, algunos sujetos en esa situación se enfermaran (infartos, muerte súbita, ulceras gástricas y otras enfermedades “del estrés”) y otros saldrán indemnes. (Figura 4) FIGURA 4: Esquema de los modelos de respuesta de los sujetos al estrés que se pueden modificar en forma dinámica, según diferentes estímulos y en forma evolutiva. La primera explicación y la más simple es que tienen algo constitucio- nal, probablemente hoy se piense en que es algo genético, que hace a un sujeto vulnerable a la enfermedad (no sobrevive) o resistente a la misma (solo sobrevive) o incluso, resiliente (no solo sale airoso de la situación sino que la supera). Se ha demostrado claramente que hay factores genéticos que predispo- nen a determinadas enfermedades psiquiátricas (esquizofrenia, depresión) y, por ende, es probable que ciertos patrones de respuesta tengan una base genética. (¡¡Tenés el mismo mal genio que tu padre!! ¡¡Cuando estás ner- 56 Carga alostática.indd 56 28/06/2011 10:21:33 p.m. Carga alostática y enfermedad cardiovascular viosa hacés lo mismo que tu madre!!). Sin embargo, hoy día se ha avanzado mucho en el efecto que el entorno tiene sobre la vulnerabilidad o resiliencia en lo que se ha dado en llamar “epigenética”. Es probable que las respuestas vengan escritas en el genoma, pero al interactuar con el medio (ambioma) esa información puede reexpresarse o incluso reescribirse. Desde la vida intrauterina, en el maternaje, en la red social de relación y hasta en el entorno surgen estímulos epigenéticos que pueden modificar la respuesta del sujeto y reforzar condiciones constitucionales como su vulnerabilidad o resiliencia o incluso, favorecer un cambio de una a otra condición. Por ejemplo, los sujetos que sufren desapego en el maternaje se adaptan peor a los cambios que aquellos que tuvieron afecto y cuidado maternal en edades tempranas y desarrollan reacciones anormales al estrés y son mas proclives a desarrollar carga alostática. Algo similar sucede en los sujetos que no tienen red de contención so- cial, relaciones afectivas e incluso aquellos que ni siquiera pueden tener una mascota, se ha observado que son más proclives a desarrollar factores de riesgo y sufrir eventos cardiovasculares. Por lo tanto, conceptualmente la vulnerabilidad y la resiliencia pue- den tener bases moleculares y genéticas y trascender a través de la red de mecanismos alostáticos influyendo sobre el mantenimiento de la salud o el desarrollo de enfermedad. Esto puede implicar cambios a nivel orgánico, es decir, pasar del genoma (información genética) al proteoma (expresiones de mensajeros, receptores, etc.), que determinaran patrones de respuestas (metaboloma - síndrome metabólico, etc.) e incluso conformaran conductas (conductomas - calidad de vida, etc.) y así finalmente interactuar con el ambioma (entorno). Esta compleja red se modifica y adapta al interactuar con el medio y a esto se lo conoce como epigenética. 57 Carga alostática.indd 57 28/06/2011 10:21:33 p.m. Pedro Forcada Por lo tanto, la vulnerabilidad o la resiliencia de un sujeto que determi- narán en gran parte la respuesta a cierto estímulo estresor (o una combina- ción de ellos, que es lo que sucede en las sociedades actuales), dependerán de factores constitucionales propios y de factores del medio que condicionaran a nivel biológico, mental e incluso social, la capacidad de los sujetos de sobreponerse a la adversidad o incluso superarla. En un estudio reciente observamos que al realizar encuestas autoadmi- nistradas en pacientes que consultaban por hipertensión en consultorios ambulatorios, como modelos extremos los pacientes que tenían estrés psicosocial y bajos niveles de resiliencia tenían hipertensión con más frecuencia y niveles más elevados de cortisol urinario que aquellos que no mostraban estrés psicosocial en las encuestas y sí eran resilientes. 3.5 Estrés, alostasis y carga alostática en el SNC Los trastornos generados por el estrés a nivel del SNC son ampliamente conocidos y en años recientes se ha dado un avance formidable de la mano de las neurociencias en el conocimiento de la compleja red que relaciona al SNC en forma bidireccional con otros sistemas fundamentales para la homeostasis como el Sistema Neurohormonal, el Aparato Cardiovascular, y el Sistema Inmune. Normalmente el SNC percibe los estímulos estresores del exterior por la corteza y el tálamo y aquellos originados en el mismo SNC desde las áreas encargadas de la integración de la memoria fundamentalmente áreas pre- frontales y del hipocampo o de la percepción del entorno. Estos estímulos desencadenan respuestas desde la amígdala y el hipotálamo que ponen en marcha la respuesta del SNA y del EHHS. Los núcleos de la base se conectan con núcleos de relevo en el tallo ce- rebral para modular la respuesta vegetativa y el hipotálamo con la hipófisis 58 Carga alostática.indd 58 28/06/2011 10:21:33 p.m. Carga alostática y enfermedad cardiovascular para regular el eje hipófiso-suprarrenal (SHHSR). Si bien ambos sistemas se activan simultáneamente tienen diferentes roles en la respuesta al estrés: la activación simpática, al igual que la activación de receptores para mineralocorticoides son responsables de la fase aguda del estrés con la respuesta típicamente catabólica de preparación para la lucha o la huída. Eso lleva claramente asociada una activación de las suprarrenales, con aumento del cortisol y del sistema inmune. Una vez que pasa el estimulo estresor, la acción de los receptores para glucocorticoides son responsables de desconec- tar, la respuesta simpática, lo que libera los pulsos vagales de recuperación y comienza la fase catabólica. La estimulación permanente del sistema de alerta, que desborda al siste- ma de frenado o una respuesta exagerada o sostenida del sistema de frenado, llevará a agotar al primero y los efectos patológicos del segundo, como depresión, exceso de peso y síndrome metabólico. (Figura 5) Varios sistemas funcionan como reaseguro y complemento en estas fases como la hormona antidiurética en agudo, el sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA) en agudo y crónico, los sistemas de citoquinas, que en la mayoría de los casos, si la red falla ya sea por un exceso de activación o una falla de frenado se suman para producir efectos deletéreos (por ej., el SRAA hipertrofia ventricular y vascular, disfunción endotelial, hipertensión y aterosclerosis). El SNC puede sufrir alteraciones estructurales y funcionales ocasiona- das por el estrés e incluso por estos mecanismos de la red que tienen llegada al mismo (citoquinas, catecolaminas, glucocorticoides, etc.), produciéndose alteraciones de la amígdala, el hipocampo, zonas corticales y el giro dentado, que se asocian a deterioro cognitivo, de la memoria y conductas hostiles y de aislamiento. Además del estrés crónico, la deprivación del sueño, como se ve en pa- cientes con apnea del sueño o que por razones laborales (turnos rotatorios, trabajadores nocturnos), puede alterar el SNC y la respuesta al estrés. 59 Carga alostática.indd 59 28/06/2011 10:21:34 p.m. Pedro Forcada Entonces, es claro que hay una conexión entre los mecanismos alostáticos de respuesta al estrés que se inician en el SNC y aquellos involucrados en el desarrollo de factores de riesgo cardiovascular (obesidad, hipertensión, dislipemias, síndrome metabólico, etc.). FIGURA 5: Esquema que relaciona le estrés, la alostasis, la carga alostática y el contrabalanceo de la resiliencia. 3.6 Conexiones entre el SNC y el aparato cardiovascular Claramente hay un puente entre el SNC y el aparato cardiovascular tanto en condiciones fisiológicas como patológicas, aunque ambos sistemas se regulan en forma interdependiente: el SNC determina si los niveles de 60 Carga alostática.indd 60 28/06/2011 10:21:34 p.m. Carga alostática y enfermedad cardiovascular perfusión son adecuados al sensar la presión arterial, los niveles de oxigenación y de aporte de nutrientes y pone en marcha mecanismos de regulación de la función cardiovascular para adecuarlos. A su vez, el aparato CV tiene sus propios sistemas de autorregulación que funcionan interconectados con los centros del SNC y del SNA de manera tal que a través de esas interconexiones puede regular un acoplamiento ventrículo arterial mejor asegurando la volemia y la composición del medio interno (hormona antidiurética, SRAA, mineralocorticoides, riñón) o regulando las resistencias periféricas (SNA). La variaciones circadianas del sueño, la relación actividad descanso así como los estímulos de la vida diaria, producen modificaciones en la presión arterial, la frecuencia cardíaca, las resistencias periféricas y los parámetros de rendimiento ventricular entre otros, pero estos están ampliamente interconectados con la red formada por el SNC, el SNA, el SHHSR y el sistema inmune, lo que determina una mayor o menor variabilidad de los mismos y las modificaciones en función del estado de salud o enfermedad. (Figura 6) 3.7 Estrés agudo Si el sujeto sufre un estímulo estresor (que puede ser algo simple como hacer cálculos matemáticos complejos o hablar en público) o de mayor intensidad, como una amenaza vital (un accidente, un asalto, etc.), una pér- dida importante (pérdida de un ser querido, migraciones), una situación de abuso o de perdida de autoestima (despido, desalojo, divorcio, etc.) se puede observar rápidamente la respuesta cardiovascular que acompaña las sensaciones del SNC: taquicardia, elevación de la presión arterial, frialdad de extremidades, eretismo cardíaco y arterial. Se han descripto incluso en situaciones extremas como asaltos, en te- rremotos, actos terroristas o en situación de guerra, desde aumentos signi61 Carga alostática.indd 61 28/06/2011 10:21:35 p.m. Pedro Forcada ficativos de los disparos de los cardiodesfibriladores, arritmias en los holter que grababan es ese momento, hasta eventos cardiovasculares catastróficos como muerte súbita, angina inestable e infarto de miocardio. Cuando se analizan los corazones de estos pacientes el patrón de daño miocárdico es diferente al que se ve al obstruirse una arteria coronaria. Cuando se obstruye una arteria coronaria, el infarto que se genera muestra células muertas en relajación, con necrosis coagulativa y siguen el patrón de la arteria obstruida. FIGURA 6: Los diferentes estresores, la respuesta de la red alostática y las consecuencias patológicas cuando se genera carga alostática. Modificado de JACC 2005; 45:637-651. HPA: Eje hipotálamo pituitario adrenal. SNS: Sistema nervioso simpático. SNA: Sistema nervioso autónomo. 62 Carga alostática.indd 62 28/06/2011 10:21:35 p.m. Carga alostática y enfermedad cardiovascular En los pacientes muertos por estrés grave, las lesiones son difusas, si- guen la distribución de los nervios en el corazón y las células muestran un patrón de hipercontracción, con destrucción de los filamentos y con frecuencia, las coronarias son normales. Como si la descarga de catecolaminas que destruyó el músculo hubiera bajado por los nervios cardíacos. De hecho se ha descripto la miocardiopatía por estrés, que afecta más a mujeres postmenopáusicas, con coronarias normales y produce los síntomas típicos de un infarto de miocardio, con un abombamiento de la punta del corazón (por ello se denomina takotsubo por el jarrón que los japoneses usan para atrapar pulpos), un cuadro típico de atontamiento miocárdico, que si se logra yugular el episodio, puede incluso tener restitutio ad inte- grum. Este cuadro es netamente diferente del infarto por coronariopatía aterosclerótica que afecta con más frecuencia a los hombres con enfermedad arterial coronaria. Cuando se analizan los mecanismos causantes de esta miocardiopatía, se observa una intensa activación adrenérgica central y una sobrecarga cardíaca de catecolaminas (aún cuando los niveles plasmáticos de catecolaminas pueden subir hasta 10 veces, probablemente las que provienen de las terminales nerviosas podrían ser las responsables del daño) y finalmente una sobrecarga cálcica a nivel del aparato contráctil y de las mitocondrias del miocito, con un intenso estrés oxidativo que llevan al daño y muerte celular. Esto explica la muerte en “hipercontracción”. (Figura 7) 3.8 Estrés crónico Cuando el estrés es repetido, se sostiene en el tiempo, o no hay un apa- gado correcto de la reacción de estrés, se manifiesta el patrón de estrés cró- nico, donde la reacción del SRA se ha agotado y hay un neto predominio de la actividad del eje HHSR. 63 Carga alostática.indd 63 28/06/2011 10:21:36 p.m. Pedro Forcada FIGURA 7: Fisiopatología a nivel celular de la miocardiopatía por estrés Modificado de Circulation 2007; 1167: 77-84. Se manifiestan entonces alteraciones metabólicas características del síndrome metabólico (SM) como obesidad, dislipemia, disglucemia en diverso grado y esto promueve ulteriormente el desarrollo de aterosclerosis. Es decir, el estrés agudo mata por muerte súbita, mientras que el crónico por aterosclerosis (infarto o ACV, accidente cerebrovascular). Varios estudios han mostrado que sujetos sometidos a estrés crónico, ya sea desde la niñez, por condiciones socioculturales o económicas desfavorables, o aislamiento social presentan con más frecuencia síndrome metabólico y enfermedad cardiovascular. 64 Carga alostática.indd 64 28/06/2011 10:21:36 p.m. Carga alostática y enfermedad cardiovascular 3.9 Enfermedades psiquiátricas y enfermedad cardiovascular El análisis exhaustivo de la patología psiquiátrica excede el propósito de este artículo, pero a fines prácticos y para esquematizar podrían considerar- se como un continuo progresivo desde los trastornos de ansiedad ligados al estrés (incluyendo fobias y otros trastornos psiquiátricos), hasta la depresión. No se tomarán en cuenta otras patologías psiquiátricas más complejas como la esquizofrenia, estados mentales alterados o demencia. Los trastornos ligados a la ansiedad se asocian con mayor frecuencia a síndrome metabólico, trastornos de conducta que aumentan el riesgo CV y enfermedad cardiovascular. Probablemente la descarga constante de es- tímulos estresores o la falla en los mecanismos alostáticos determinan la carga alostática, manifiesta en los disturbios metabólicos o las complicaciones cardiovasculares que van desde la aterosclerosis a los eventos cardiovasculares. Los pacientes con depresión tienen con mayor frecuencia enfermedad cardiovascular y, por lo general, esta tiene mayor severidad y complicaciones que en los pacientes no deprimidos. Así como la frecuencia de enfermedad cardiovascular es mayor cuan- do están presentes alteraciones psiquiátricas, que regularmente llevan implícito un aumento del estrés y la carga alostática, también los pacientes que sufren enfermedad cardiovascular o complicaciones cardiovasculares, cuando presentan ansiedad o estrés tienen más lesión de órgano blanco, más complicaciones y más mortalidad. En realidad ambas pato- logías coexisten en un elevado número de pacientes y sus mecanismos patogenéticos están íntimamente entrelazados. 65 Carga alostática.indd 65 28/06/2011 10:21:36 p.m. Pedro Forcada 3.10 Estrés, alostasis y carga alostática en el aparato cardiovascular Lo estímulos estresores desencadenan una respuesta en el aparato car- diovascular que es parte de la red alostática integrada por el SNC, el sistema endocrino y el inmune. La respuesta sincrónica o disincrónica con esta red puede determinar la diferencia entre la salud y la enfermedad, entre alostasis y carga alostática. Las modificaciones o la variabilidad de la presión arterial, la frecuencia cardíaca, están en relación con otras funciones vitales y se modifican inte- rrelacionadas armónicamente dentro de un rango fisiológico. Inicialmente, en general la armonía se rompe por un aumento exagerado de la variabilidad. La vida actual en lo que se dio en llamar “la aldea global”, caracterizada por la aceleración, sobreestímulos y estrés se acompaña de un aumento de las patologías psiquiátricas, que interactúan con la red alostática y que al ser superada, genera carga alostática. En el aparato cardiovascular, el estrés agudo puede producir muerte sú- bita, arritmias y eventos coronarios, incluso sin evidencia de enfermedad coronaria, mientras que el estrés crónico puede desencadenar SM como carga alostática y su principal consecuencia, la aterosclerosis que lleva también a las complicaciones cardiovasculares mayores. Se ha descripto extensamente que la enfermedad psiquiátrica se com- plica con frecuencia con enfermedad cardiovascular y a la inversa que la enfermedad psiquiátrica es frecuente entre los enfermos cardiovasculares y empeora el pronóstico de los mismos cuando sufren eventos o son some- tidos a procedimientos de revascularización. En realidad, ambas patologías coexisten en una elevada proporción de pacientes y sus mecanismos patogenéticos están íntimamente entrelazados desde sus orígenes. Podría pensarse en tratar la enfermedad cardiovascular emergente o aso- ciada directamente atacando los mecanismos fisiopatológicos por ejemplo 66 Carga alostática.indd 66 28/06/2011 10:21:36 p.m. Carga alostática y enfermedad cardiovascular con drogas cardiovasculares (betabloqueo, calcioantagonistas) o los factores de riesgo, tratando el síndrome metabólico (antihipertensivos, dislipemiantes, antiagregantes, hipoglucemiantes, etc.) para impedir el desarrollo de aterosclerosis y sus complicaciones. Sin embargo, un enfoque holístico, sería restaurar el equilibrio a través de equilibrar la red alostática, reducir la carga alostática con medidas no farmacológicas (como autocontrol, terapia, etc.) o farmacológica con psicofármacos (como las benzodiazepinas o los antidepresivos), que con la adecuada indicación médica y esta base racional tendrían un lugar muy importante. Esto no significa no utilizar la medicación cardiovascular pero proba- blemente esta se requiera en menor cantidad, mejore su eficacia y eficiencia y la calidad de vida del paciente sea significativamente mejor. (Figura 8) FIGURA 8: Propuestas terapéuticas basadas en la fisiopatología de la miocardiopatía por estrés, pero podría hacerse extensiva a la enfermedad cardiovascular en general. 67 Carga alostática.indd 67 28/06/2011 10:21:37 p.m. Pedro Forcada Otros aspectos importantes pueden ser mejorar la inserción social del sujeto, sus condiciones laborales, sociales y familiares recuperando o sosteniendo sus redes vinculares, que sumado a un adecuado diagnóstico de los trastornos psiquiátricos y un correcto tratamiento de sostén farmacológico, pueden ser fuertes influencias epigenéticas para modificar el curso marcado por condiciones genéticas subyacentes y la disfunción de la red alostática, desencadenada por la sobrecarga de estrés agudo repetido o crónico. Por lo tanto, así como no se debe soslayar lo orgánico echándole toda la culpa a “los nervios”, no se debe banalizar la importancia de “los nervios” en el desarrollo de la enfermedad orgánica. 3.11 Conclusiones El estrés, desde una simple situación biológica como un traumatismo o una enfermedad banal, hasta algo tan complejo como una sepsis o la com- pleja interacción con el ambioma a través de situaciones percibidas como de peligro vital (catástrofes, migraciones, pérdida del hogar), afrentas a la autoestima (separación, despidos, etc.) o, simplemente, la sobreestimulación por las pequeñas complicaciones de la vida cotidiana (tráfico, transportes, delincuencia, discusiones laborales, etc.), estimulan una red compleja de alostasis que involucra al SNC, el SNA, el aparato CV, el Sistema Endocrino y el Inmune. Esta red genera lo que clásicamente se describió como respuesta al es- trés (preparación para la lucha o la huída) y una fase de reparación posterior en la que los diferentes sistemas se activan y modulan entre si, determi- nando el “encendido y apagado” del sistema alostático. La falla de alguna de estas fases, así como la estimulación iterativa del mismo puede impedir la recuperación de la homeostasis, produciendo lo que se denominó carga alostática, consecuencia del “uso y desgaste” (en inglés, wear and tear). 68 Carga alostática.indd 68 28/06/2011 10:21:37 p.m. Carga alostática y enfermedad cardiovascular Desde la experimentación básica hasta la investigación clínica se obser- va que sujetos sometidos a estímulos estresantes desencadenan respuestas a nivel del SNC ( en algunos casos, como el estrés postraumático, con la sola evocación del estímulo), con activación del SNA y del EHHS, que conlle- van efectos a nivel cardiovascular, endocrino, e inmune de “preparación para la lucha”: elevación de la presión arterial y la frecuencia cardíaca, aumento de las catecolaminas y el cortisol, liberación de citoquinas y activación del sistema inmune. Al cesar el estímulo, la red se “apaga” y se activan mecanismos de re- paración: los glucocorticoides desactivan los núcleos simpáticos centrales (amígdala, hipotálamo, EHHS) y al sistema inmune y comienza la fase de reparación o anabólica. Sin embargo un estímulo importante o varios repe- tidos, algo que sucede con frecuencia en la vida cotidiana de las personas en las ciudades (tan solo evocar la salida a la mañana repasando lo que hay que hacer, escuchando las noticias, leyendo el diario, luego manejando al trabajo y… ¡falta todo el día!), puede explicar la no desactivación e incluso, la dis- función de la red, explicando el desarrollo de enfermedad cardiovascular, endocrina e incluso inmunológica. También la alteración del ritmo de actividad - descanso, la alteración del sueño o la falta de actividad recreativa (adictos al trabajo o workaholics), son poderosos estímulos estresores. El impacto de la disfunción de la red puede tener desde consecuencias banales como ser mayor tendencia a las infecciones, hasta el desarrollo de síndrome metabólico en el mediano plazo o consecuencias graves a largo plazo, como complicaciones cardiovasculares o el desarrollo de cáncer. Estos diferentes niveles de complicación representan la carga alostática. Hasta aquí podríamos considerar un aspecto organicista de la red, al que sería importante agregar otros niveles de análisis, por ejemplo desde la 69 Carga alostática.indd 69 28/06/2011 10:21:37 p.m. Pedro Forcada genética a la epigenética y finalmente, llegar a la interpretación de la vulnerabilidad y la resiliencia. Inicialmente se consideraba la respuesta de un sujeto fuertemente in- fluenciada por la genética y de acuerdo a las teorías evolucionistas, la inte- racción del sujeto con el medio produciría cambios mínimos en el material genético, que probarían su utilidad en la supervivencia o no de los sujetos “mutados”. Esta interacción sujeto - ambioma se conoce como epigenética y podría ser mucho mas intensa y dinámica y explicada mas que por cambios en el material genético, también por modificaciones en su expresión. Esta interacción con el ambioma tiene una poderosa influencia y co- mienza en la vida intrauterina y podría decirse que sigue durante toda la vida del sujeto, y sumada a la variación interindividual que hace a la identi- dad de cada individuo, se determinará la respuesta epigenética. Por ejemplo, el desarrollo de enfermedad cardiovascular ligado al estrés intrauterino y el bajo peso al nacer, la respuesta diferente al estrés según el tipo de maternaje que recibió el sujeto (ej. los que desarrollan estrés con los cambios y los que no) o las diferencias que se observan en el desarrollo de gemelos univitelinos en ambientes diferentes. Finalmente, para cerrar la interacción con el ambioma y el estrés, otra poderosa influencia esta dada por la capacidad del sujeto de relacionarse, de desarrollar una red de contención o a la inversa, el grado de aislamiento y el nivel de hostilidad. Como ejemplo de cómo funciona la red se observa que los sujetos ais- lados, con pobres redes de contención o segregados socioculturalmente, desarrollan con más frecuencia comportamientos hostiles y son sujetos más proclives a enfermedades psiquiátricas, enfermedad cardiovascular, trastornos endocrinos y enfermedades inmunitarias. Los niveles de estrés psicosocial, depresión y enfermedad cardiovascular incluso son más elevados en los países con producto bruto interno mas bajo. 70 Carga alostática.indd 70 28/06/2011 10:21:37 p.m. Carga alostática y enfermedad cardiovascular Respecto a al vulnerabilidad y la resiliencia, siguiendo desde un punto de vista holístico. Caracterizarán sujetos que son más proclives al desarrollo de carga alostática y enfermedad (vulnerables), a aquellos que serán resistentes a la misma o incluso algunos que, en situaciones adversas, son capaces de generar modificaciones positivas (resilientes) es decir no solo resistir, sino adaptarse. Estos mecanismos pueden estar determinados desde la genética, estar profundamente influenciados por la epigenética y tienen bases moleculares, fisiológicas y conductuales. Incluso podrían invocarse bases espirituales y filosóficas que podrían ejercer una importante injerencia, con lo que tendríamos la interacción de los tres niveles: físico, psíquico y espiritual. Esto se observa claramente frente a una catástrofe en la que el estímulo es similar pero habrá sujetos vulnerables que sucumbirán (infarto, muerte súbita, trastornos como estrés postraumático, depresión, cáncer, etc.), otros resistirán con daños menores (fobias, hipertensión, síndrome metabólico, etc.) y otros saldrán fortalecidos (líderes positivos, supervivientes) que serán los sujetos resilientes. ¿Que determinará una respuesta diferente en cada uno? Podrían ensa- yarse miles de explicaciones, desde la genética (la dotación genética y orgá- nica para sobrevivir) a la epigenética (el sostén del medio para sobrevivir), sin embargo, es claro que hay mecanismos desde el nivel molecular, a los sistemas de la red alostática y el ambioma del sujeto que explicarían en gran parte estas diferencias. (Figura 4) ¿Qué se puede hacer desde el punto de vista terapéutico? Dada la complejidad fisiopatológica descripta, lo ideal sería una inter- vención transdisciplinaria que permita neutralizar el estímulo estresor, equilibrar la red alostática y reducir la carga alostática. 71 Carga alostática.indd 71 28/06/2011 10:21:38 p.m. Pedro Forcada Es difícil pensar que interviniendo uno solo de los niveles se logren di- chos objetivos, por ejemplo, utilizando psicofármacos sobre el SNC o dro- gas cardiovasculares para minimizar el impacto a este nivel o moduladores de la respuesta endocrina o inmune. Probablemente el enfoque transdisciplinario desde la reinserción del su- jeto luego del episodio traumático, la recuperación de su contención social y la desactivación de los mecanismos a nivel del SNC desencadenados por el estrés, se deberán acompañar de medidas de sostén farmacológico, hasta alcanzar los objetivos. Esto es algo similar a lo que sucede con el síndrome metabólico, en el que están presentes la elevación de la presión arterial, alteraciones del metabolismo lipídico y glucídico, alteración del peso corporal, por lo regular asociados a trastornos alimentarios y sedentarismo. Instaladas las medidas de sostén no farmacológico es de esperar que la dieta, el ejercicio, la higiene del sueño y la corrección de hábitos de vida desfavorables, producirán efectos clínicamente evidenciable recién a los seis meses, con mucho optimismo o un plazo aún mayor. Dado que el paciente tiene alto riesgo por la combinación de factores de riesgo y especialmente porque suelen tener asociada enfermedad aterosclerótica subclínica, deberán instalarse al mismo tiempo intervenciones farmacológicas destinadas a corregir la presión arterial, los disturbios metabólicos e incluso reducir el peso. Una vez alcanzadas las metas con las medidas no farmacológicas (dieta adecuada, ejercicio regular, peso en objetivo y parámetros vitales y bioquímicos en rango normal), se puede ajustar la medicación administrada inicialmente. Para el caso del estrés deben instalarse las medidas para desactivar el estímulo estresor (terapia psicológica en especial cognitivo conductual o sistémica, reinserción social o laboral) pero mientras tanto se deberán utili72 Carga alostática.indd 72 28/06/2011 10:21:38 p.m. Carga alostática y enfermedad cardiovascular zar medidas farmacológicas que favorezcan atenuar la respuesta del SNA y del EHH (como las benzodiazepinas) o para tratar las consecuencias como la ansiedad o la depresión (ansiolíticos y antidepresivos) con el objetivo de restaurar el equilibrio de la red alostática y disminuir la carga alostática e incluso, poder ayudar a los sujetos vulnerables cuya recuperación puede ser más dificultosa, sostener a los sujetos resistentes e incluso estimular la resiliencia, es decir no solo atravesar la crisis, sino aprender de ella. De la misma manera que en los pacientes cardiovasculares se tratan los factores de riesgo primero farmacológicamente hasta que las medidas no farmacológicas alcanzan su metas, momento en el que se reajustará el tratamiento. Este enfoque terapéutico incluso ha sido contemplado recientemente en una nueva rama de la cardiología llamada Cardiología Conductual (Behavioural Cardiology) que enfoca el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares relacionadas al estrés y las enfermedades psiquiátricas. En conclusión, las neurociencias se alimentan del aporte de una labor transdisciplinaria y sería imposible delimitar la extensión de la red, pero es muy importante que cada médico en su especialidad debe analizar al paciente desde un punto de vista holístico, porque el síntoma o la patología que se observa es la exteriorización de una red de eventos desde el nivel molecular al conductual, desde lo visible a lo invisible. Puede el paciente tener una simple fractura, pero esta ser consecuencia de malos hábitos de vida que debilitaron el esqueleto, en un sujeto aislado que toma conductas de riesgo, que no ve bien por su retinopatía hipertensiva y además no tiene equilibrio por sufrir neuropatía diabética. Todo esto sin tener en cuenta las múltiples interacciones entre drogas que cada especialista, en su afán de corregir la patología que le corresponde, le ha administrado: suma de efectos hipotensores de antihipertensivos con drogas para la hipertrofia prostática, antiespasmódicos que producen visión borrosa, y 73 Carga alostática.indd 73 28/06/2011 10:21:38 p.m. Pedro Forcada una serie diversa de psicofármacos, antiinflamatorios, digestivos, vitaminas, laxantes, etc. que compiten por las vías metabólicas y de excreción. Cada médico debe considerar un diálogo más profundo y abarcativo con el paciente, desde los factores médicos a los psicosociales o incluso, las creencias que este jerarquiza y por otro lado, el diálogo cruzado con otros especialistas para trabajar en red y procurar una atención más integral y adecuada a cada individuo enfermo o en riesgo de enfermar. El Tao Te King es un libro chino tradicional muy importante y respe- tado, cuyo eje central es el entender, más que el porqué suceden las cosas, el cómo suceden y en el caso del paciente enfermo, más que entender la enfermedad será muy importante entender cómo se enfermó para encon- trar de esa manera como favorecer una adecuada alostasis y recuperar la homeostasis. Agradecimientos A la Dra. Mirta Calissano quien abrió mis ojos a las Neurociencias y con quien analizamos y discutimos con frecuencia estos conceptos y que significó una gran mejoría para la atención de mis pacientes y mi propia salud. A la Dra. Sara Costa de Roberts y los Dres Sebastian Obregón y Sergio Gon- zalez que trabajan en las líneas citadas en este escrito y al apoyo del Centro de Hipertensión del Hospital Universitario Austral, Clínica DIM y Cardiocentro Arenales. Al Lic. Amílcar Obregon que con su amistad, sapiencia y experiencia ayudó y ayuda a crecer en mí la curiosidad por la aplicación de las Neurociencias en Cardiología 74 Carga alostática.indd 74 28/06/2011 10:21:38 p.m. Carga alostática y enfermedad cardiovascular Bibliografía Arroll B, Khin N, Kearse N. Screening of depression in primary care with two verbally asked questions: A cross sectional study. BMJ 2003; 327: 1144-1146. Brotman D, Golden S, Wittstein I. The cardiovascular toll of stress. Lancet 2007; 370: 1089100. Bybee K, Prasad A. Stress-Related Cardiomyopathy Syndromes. Circulation 2008; 118: 397409. Calissano M. Resiliencia como factor pronóstico y/o predictivo en el cáncer de mama. Análisis desde la genética a la epigenética. Perspectivas futuras. Tesis. 2010. Maestría de Psicoinmunoendocrinología. Facultad de Postgrado. Universidad Favaloro. Connor KM, Davidson JRT. Depression and Anxiety 2003; 18:76-82. Conway-Campbell BL, McKenna MA, Wiles CC, Atkinson HC, et al. Proteasome-dependent down-regulation of activated nuclear hippocampal glucocorticoid receptors determines dynamic responses to corticosterone. Endocrinology 2007; 148(11): 5470-7. Costa de Robert S, Barontini M, Forcada P, Carrizo P, Almada L. Estrés psicosocial y baja resiliencia, un factor de riesgo de hipertensión arterial. Rev Argent Cardiol 2010; 78: 425-431. Cyrulnik B. La maravilla del dolor. Ed Granica, Bs As, Argentina, 2007. Cyrulnik B. Los patitos feos: la resiliencia. Ed Gedisa, Barcelona, España, 2006. De Castro A, Voss J, Ayelet Ruppin A, et al. Stressors Among Latino Day Laborers A Pilot Study Examining Allostatic Load. American Association of Occupational Health Nurses (AAOHN Journal) 2010; 58 (5): 185 - 196. DeRijk R, Vogelzangs N, Zitman F, et al. Increased Sympathetic and Decreased Parasympathetic Activity Rather Than Changes in Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis Activity Is Associated with Metabolic Abnormalities. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95: 2458-2466. Dowd J, Simanek A, Aiello A. Socio-economic status, cortisol and allostatic load: a review of the literature. International Journal of Epidemiology 2009;38:1297-1309. Esper R, Kotliar C, Barontini M, Forcada P. Tratado de Mecánica Vascular e Hipertensión Arterial. Ed Intermédica, Bs. As. 2010. Fava GA, Guidi J, Semprini F, Tomba E, Sonino N. Clinical Assessment of Allostatic Load and Clinimetric Criteria. Psychother Psychosom. 2010;79(5):280-284. Gersten O, Dow W, Rosero-Bixby L. Stressors Over the Life Course and Neuroendocrine System Dysregulation in Costa Rica. Journal of Aging and Health 2010; 22 (6): 748– 771. Golombek D. La máquina del tiempo. En: http://www.cientec.or.cr/exploraciones/ ponencias2006/DiegoGolombek.pdf Golombek D. Cronobiología humana. Ed Universitaria Quilmes. Bs. As., 2002. 75 Carga alostática.indd 75 28/06/2011 10:21:39 p.m. Pedro Forcada Gómez F, Lahmame A, de Kloet ER, Armario A. Hypothalamic-pituitary-adrenal response to chronic stress in five inbred rat strains: differential responses are mainly located at the adrenocortical level. Neuroendocrinology 1996; 63(4): 327-37. Gonzalez S, Forcada P, Olano D y col. Relación entre balance autonómico y variables hemodinámicas en pre-hipertensión arterial: ¿dos patrones diferentes? Reunión Anual del Consejo de HTA de la SAC, Nov 2009. Abstract, en prensa. ICCB∕BICE Elements for a talk on resilience. Growth in the Muddle of life. Ginebra, Suiza,1994. Integrating Models of Stress From the Social and Life Sciences. Psychological Review 2010;117 (1): 134–174. Izzo J, Black H et al. En: Hypertension Primer 3rd Ed Cap A43 Ed Lippincott Wilkins and Williams PA EE. UU., 2003. Lanas F, Avezum A, Bautista LE, Diaz R, Luna M, Islam S, Yusuf S. INTERHEART Investigators in Latin America: Risk factors for acute myocardial infarction in Latin America: the INTERHEART Latin American study. Circulation 2007; 6;115(9):1067-74. Lichtman J, Bigger T (Jr), Blumenthal J, Nancy Sheps, et al. Depression and Coronary Heart Disease: Recommendations for Screening, Referral, and Treatment: A Science Advisory From the American Heart Association Prevention Committee of the Council on Cardiovascular Nursing, Council on Clinical Cardiology, Council on Epidemiology and Prevention, and Interdisciplinary Council on Quality of Care and Outcomes Research: Endorsed by the American Psychiatric Association, Circulation 2008; 118: 1768-1775. Logan J, Barksdale D. Allostasis and allostatic load: expanding the discourse on stress and cardiovascular disease. J Clin Nurs 2008; 17 (7B): 201-208. Malleret G, Alarcon JM, Martel G, et al. Bidirectional regulation of hippocampal long-term synaptic plasticity and its influence on opposing forms of memory. J Neurosci. 2010; 30(10): 3813-25. Manciaux M. La resiliencia: resistir y rehacerse. Ed. Gedisa, Barcelona, 2005. Mattei J, Demissie S, Falcon L, Ordovas J, Tucker K. Allostatic load is associated with chronic conditions in the Boston Puerto Rican Health Study. Social Science & Medicine 2010; 70: 1988-1996. McEwen B. The protective and damaging effects of stress mediators. NEJM 1998; 338 (3): 171-179. McEwen B. Effects of Adverse Experiences for Brain Structure and Function. Biol Psychiatry 2000; 48: 721-731. McEwen B. The neurobiology of stress: from serendipity to clinical relevance. Brain Research 2000; 886: 172 -189. McEwen B. The neurobiology and neuroendocrinology of stress. Implications for postraumatic stress disorder from abasic science perspective. Psychiatric Clin N Am 2002; 25: 469-494. 76 Carga alostática.indd 76 28/06/2011 10:21:39 p.m. Carga alostática y enfermedad cardiovascular McEwen B. Mood disorders and medical illness - Mood Disorders and Allostatic Load. Biol Psychiatry 2003;54: 200-207. McEwen B. Stressed or stressed out: What is the difference? J Psychiatry Neurosci 2005; 30(5): 315-318. Mc Ewen B. Sleep deprivation as a neurobiologic and physiologic stressor: allostasis and allostatic load. Metabolism Clinical and Experimental 2006; 55 (Suppl 2): S20-S23. McEwen B. Physiology and Neurobiology of Stress and Adaptation: Central Role of the Brain. Physiol Rev 2007; 87: 873-904. McEwen BS. Central effects of stress hormones in health and disease: Understanding the protective and damaging effects of stress and stress mediators. Eur J Pharmacol. 2008; 583(23):174-85. McEwen B, Gianaros P. Central role of the brain in stress and adaptation: Links to socioeconomic status, health, and disease. Ann NY Acad Sci 2010; 1186: 190-222. Michael Romero L, Dickens M, Cyr N. The reactive scope model. A new model integrating homeostasis, allostasis, and stress. Hormones and Behavior 2009; 55: 375-389. Miller G. (Podcast interview) The Seductive Allure of Behavioral Epigenetics. Science 2010; 329: 24-27. Obregon S, Forcada P, Olano R, González S, Castellaro Bello C, Chiabaut Svane J, Kotliar C. Aumento de la rigidez arterial mediada por depresión en pacientes hipertensos jóvenes: relación con el balance autonómico. Congreso Argentino de la Sociedad de Hipertensión Arterial, La Plata, 15/5/2009. En prensa. Obregon S, Kotliar C, Forcada P et al. Depressive Syndrome Prevalence in Hypertensive Patients and Its Association with Higher Pulse Pressure and Non Dipping Pattern. Circulation 2008; 117 (19): 69. (abs. Presented in WCC 2008). Oitzl MS, Champagne DL, Van der Veen R, de Kloet ER. Brain development under stress: hypotheses of glucocorticoid actions revisited. Neurosci Biobehav Rev 2010; 34(6): 853-66. Romanelli L. Teoría del caos en los sistemas biológicos. Rev Arg de Cardiol 2006; 74 (6): 478-482. Rozanski A, Blumenthal J, Davidson K, et al. The epidemiology, pathophysiology, and management of psychosocial risk factors in cardiac practice: The emerging field of behavioral cardiology. J Am Coll Cardiol 2005; 45; 637-651. Samuels MA. The Brain-Heart Connection. Circulation. 2007;116: 77-84. Schulz K, Heesen C, Gold S. The concept of allostasis and allostatic load: Psychoneuroimmunological findings. Psychother Psychosom Med Psychol 2005 Nov; 55(11):452-61. Seeman T, McEwen B, Rowe J, Singer B. Allostatic load as a marker of cumulative biological risk: MacArthur studies of successful aging. Proceedings of National Academies of Sciences USA 2001. www.pnas.orgycgiydoiy10.1073ypnas.081072698 77 Carga alostática.indd 77 28/06/2011 10:21:39 p.m. Pedro Forcada Seeman T, Epel E, Mc Ewen B, et al. Socio-economic differentials in peripheral biology. Cumulative allostatic load. Ann NY Acad Sci 2010; 1186: 223-239. Tajer C. Medicina evolucionista y problemas cardiovasculares. Rev Arg Cardiol 2010; 78 (6):534-539. Taubes G. Prosperity’s Plague. Science 2009; 325 (5938): 256-260. Trainini J. Crítica médica a la lógica formal: El teorema de Gödel. Rev Arg Cardiol 2007; 756 (2): 134-136. Ursin H, Eriksen H. The cognitive activation theory of stress. Psychoneuroendocrinology 2004; 29: 567-592. Van der Kloet FM, Bobeldijk I, Verheij ER, Jellema RH. Analytical error reduction using single point calibration for accurate and precise metabolomic phenotyping. J Proteome Res 2009; 8(11):5132-41. Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S, Dans T, Avezum A, Lanas F, McQueen M, Budaj A, Pais P, Varigos J, Lisheng L; INTERHEART Study Investigators. Lancet 2004; 11-17; 364 (9438):937-52. Zuckerfeld R, Zuckerfeld RZ. Procesos terciarios. Ed Lugar. Bs. As., 2005. 78 Carga alostática.indd 78 28/06/2011 10:21:39 p.m. ALPLAX® 0,25-0,50-1-2. Comprimidos. ALPLAX® XR 0,50-1-2. Comprimidos de liberación controlada. Venta bajo receta archivada. COMPOSICIÓN: ALPLAX®: Cada comprimido de ALPLAX® 0,25-0,50-1-2 contiene: alprazolam 0,25-0,501-2 mg, respectivamente. Excipientes: c.s. ALPLAX® XR: Cada comprimido de liberación controlada de ALPLAX® XR 0,50-1-2 contiene: alprazolam 0,50-1-2 mg, respectivamente. Excipientes: c.s. ACCIÓN TERAPÉUTICA: Ansiolítico. INDICACIONES: Trastorno de ansiedad generalizada (DSM-IV). Ansiedad asociada con depresión. Trastorno de angustia (Ataque de pánico) con o sin agorafobia. POSOLOGÍA: La dosis óptima se ajusta a la sintomatología del paciente y a la respuesta obtenida. Si fuere necesario, se puede aumentar gradualmente la dosis inicial con relación a la tolerabilidad. ALPLAX®: Trastorno de ansiedad generalizada: La dosis usual inicial es de 0,25 a 0,5 mg tres veces por día, dosis que puede ser aumentada/reducida hasta alcanzar el efecto terapéutico máximo, incrementando 0,5 mg por día, con intervalos de 3 a 4 días. La dosis máxima diaria es de 4 mg por día. Trastorno de angustia: Comenzar con dosis de 0,5 mg tres veces por día, pudiendo incrementarse a razón de 1 mg por día cada 3 ó 4 días. La dosis media habitual es de 5 a 6 mg por día, distribuidos en tres tomas iguales. Ocasional-mente, algunos pacientes necesitan 10 mg diarios. Poblaciones especiales: En pacientes ancianos, en pacientes con enfermedad hepática avanzada y en pacientes con enfermedades debilitantes, la dosis usual inicial es de 0,25 mg, de 2 a 3 veces por día. Esta dosis puede incrementarse gradualmente si es necesario y si es bien tolerada. Los pacientes ancianos son más sensibles a los efectos de las benzodiazepinas. Si ocurren efectos adversos durante la dosis inicial, ésta debe ser disminuida. ALPLAX® XR: Los comprimidos de ALPLAX® XR deben administrarse enteros, sin dividir, triturar, masticar o disolver. Trastorno de ansiedad generalizada: La dosis usual inicial de ALPLAX® XR es de 0,5 a 1 mg/día, dosis que puede ser aumentada hasta alcanzar el efecto terapéutico deseado, incrementando 0,5 mg/día, cada 3 ó 4 días. La dosis máxima diaria es de 4 mg, administrados en 1 ó 2 tomas. Trastorno de angustia: Comenzar el tratamiento con dosis de 0,5 ó 1 mg antes de acostarse, o si se prefiere administrando 0,5 mg dos veces por día, pudiendo incrementarse la toma diaria a razón de 1 mg/día cada 3 ó 4 días. La dosis media habitual es de 5 a 6 mg/día, ocasionalmente algunos pacientes necesitan dosis mayores a 6 mg/ día, en dichos casos la dosis debería ser aumentada lentamente para evitar eventos adversos. Poblaciones especiales: En los ancianos y pacientes con enfermedades debilitantes, insuficiencia hepática, renal o respiratoria debe iniciarse el tratamiento con 0,5 mg/día, aumentando gradualmente la dosis según la respuesta individual y la tolerabilidad. Reducción de la dosis o discontinuación: Las reducciones de la medicación o la interrupción del tratamiento deben hacerse gradualmente, reduciendo la dosis diaria en no más de 0,5 mg cada 3 días. En algunos pacientes puede ser necesario hacerlo más lentamente aún. Pasaje de ALPLAX® a ALPLAX® XR: Los pacientes que actualmente están siendo tratados con dosis diarias divididas de ALPLAX® (por ejemplo 3 ó 4 veces al día), pueden pasar a ALPLAX® XR a la misma dosis diaria total, administrada una vez al día. CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad conocida a ALPLAX® u otras benzodiazepinas o a cualquiera de los componentes de la formulación. Glaucoma de ángulo cerrado. Puede usarse en los pacientes con glaucoma de ángulo abierto que reciben el tratamiento adecuado. Tratamiento concomitante con itraconazol y ketoconazol. Miastenia gravis. ADVERTENCIAS: Evaluar la ecuación riesgobeneficio del tratamiento en los casos de: hipoalbuminemia, enfermedades orgánico-cerebrales, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, apnea del sueño, antecedentes de abuso de sustancias que actúan sobre el SNC. Pacientes con antecedente de convulsiones o epilepsia, no deben discontinuar el tratamiento abruptamente. Debido a sus efectos depresores sobre el SNC, los pacientes tratados con alprazolam deben ser prevenidos de participar en áreas de riesgo o actividades que requieren un alerta mental completa, como operar maquinarias o manejar vehículos, e ingerir alcohol. Las personas adictas al alcohol u otras drogas deben ser observadas cuidadosamente cuando reciben alprazolam u otros psicotrópicos. El alprazolam no es efectivo como sustituto de los neurolépticos. Dependencia psicológica y física: La dependencia psicológica es un riesgo potencial de las benzodiazepinas, incluido el alprazolam. Este riesgo puede incrementarse si las dosis superan los 4 mg/día y con el uso prolongado, y se incrementa aún más en individuos con antecedentes de abuso de drogas y/o alcohol. El riesgo de dependencia física al alprazolam, es más severo en pacientes tratados con dosis altas (más de 4 mg diarios) y por períodos de tiempo prolongados (8 a 12 semanas) que después de tratamientos de corta duración. Síntomas de abstinencia: Los síntomas observados luego de la discontinuación del tratamiento con alprazolam en monoterapia fueron: dificultad de la concentración, parestesias, movimientos anormales, embotamiento, calambres y sacudidas musculares, diarrea, náuseas, vómitos, trastornos de la visión, irritabilidad, disminución del apetito, pérdida de peso, incremento de la percepción sensorial y trastornos del olfato. Otros síntomas como ansiedad e insomnio, registrados con frecuencia, se pueden atribuir a la reaparición de la enfermedad, a un fenómeno de rebote o a la abstinencia. El riesgo de padecer crisis convulsivas puede ser incrementado con dosis superiores a los 4 mg/día. Ansiedad interdosis: En los pacientes con trastorno de pánico que reciben dosis de mantenimiento, puede desarrollarse ansiedad interdosis y ansiedad matutina, circunstancias que indican el desarrollo de tolerancia o la existencia de un intervalo prolongado entre las dosis. Ambos casos se atribuyen a que la dosis prescripta no es suficiente para mantener niveles plasmáticos por encima del rango necesario para prevenir síntomas de abstinencia, recaídas o rebote. En estas situaciones se recomienda acortar el intervalo interdosis o administrar alprazolam Carga alostática.indd 79 28/06/2011 10:21:39 p.m. de liberación controlada. PRECAUCIONES: Como con cualquier otro psicofármaco, se deben tener las mismas precauciones con el alprazolam cuando se lo administra a pacientes severamente deprimidos o en aquellos en los cuales pueden existir ideas o planes de suicidio. En los pacientes ancianos y debilitados, utilizar la menor dosis efectiva para evitar el desarrollo de ataxia o sedación excesiva. Precaución en los pacientes con compromiso de las funciones renal, hepática o pulmonar. Se informaron episodios de hipomanía y manía asociados con el uso de alprazolam en pacientes con depresión. El alprazolam tiene un débil efecto uricosúrico. Interacciones con otras drogas: Las benzodiazepinas potencian los efectos depresores sobre el SNC cuando se administran junto con psicotrópicos, anticonvulsivantes, antihistamínicos, alcohol y analgésicos opioides. Otras interacciones son con: imipramina, fluoxetina, propoxifeno, anticonceptivos orales, carbamazepina, nefazodona, fluvoxamina, cimetidina, diltiazem, disulfiram, isoniazida, antibióticos macrólidos como eritromicina y claritromicina y asimismo, el jugo de pomelo. Posible interacción con sertralina, paroxetina, ergotamina, amiodarona, nicardipina, nifedipina y ciclosporina. Interacciones con pruebas de laboratorio: Las benzodiazepinas pueden interferir con las pruebas de captación tiroidea, disminuyendo la captación de iodo radiactivo. Embarazo: Debe considerarse que los niños nacidos de madres que están recibiendo benzodiazepinas pueden sufrir riesgo de síndrome de abstinencia durante el periodo post-natal, flaccidez neonatal y trastornos respiratorios. Existe un aumento en el riesgo de malformaciones congénitas durante el primer trimestre del embarazo. Lactancia: Las mujeres que deben usar alprazolam no deben amamantar. Uso en pediatría: No han sido establecidas la seguridad y efectividad del uso de alprazolam en niños menores de 18 años. REACCIONES ADVERSAS: Los efectos colaterales de alprazolam suelen observarse generalmente al comienzo del tratamiento y habitualmente desaparecen durante el transcurso del mismo. Los más comunes fueron: somnolencia y embotamiento. Las reacciones adversas ocasionales (observadas entre un 1 y 10% de los casos) son: Trastornos cardiovasculares: palpitaciones/ taquicardia. Trastornos del oído y laberínticos: vértigo. Órganos de los sentidos: visión borrosa. Trastornos gastrointestinales: diarrea, vómitos, dispepsia, dolor abdominal, boca seca, constipación, náuseas, dolor laringofaríngeo. Trastornos generales: malestar, debilidad, dolor toráxico. Trastornos músculo-esqueléticos y del tejido conectivo: dolor lumbar, calambres musculares, sacudidas musculares, artralgia, mialgia, dolor en los miembros. Trastornos del sistema nervioso: cefaleas, mareos, temblores, falta de atención, parestesias, diskinesias, hipoestesias, hipersomnia. Trastornos psiquiátricos: irritabilidad, insomnio, nerviosismo, sensación de irrealidad, aumento de la libido, agitación, despersonalización, pesadillas, depresión, desorientación, confusión, ansiedad. Trastornos renales y urinarios: dificultades en la micción. Trastornos respiratorios, toráxicos y mediastinales: congestión nasal, hiperventilación, disnea, rinitis alérgica. Trastornos de la piel y tejido subcutáneo: aumento de la sudoración, prurito. PRESENTACIONES: ALPLAX® 0,25-0,50-1: envases con 30 y 60 comprimidos ranurados. ALPLAX® 2: envases con 30 y 60 comprimidos multirranurados. ALPLAX® XR 0,50-1-2: envases con 20 comprimidos de liberación controlada. GADOR S.A. Darwin 429 C1414CUI - Buenos Aires - Tel: (011) 4858-9000. Para mayor información, leer el prospecto interior del envase o consultar en www.gador.com.ar. Fecha de última revisión: Ago-2007. Carga alostática.indd 80 28/06/2011 10:21:39 p.m.