Péptido Cerebral Natriurético. Valor Diagnóstico en la Insuficiencia

Péptido Cerebral Natriurético.
Valor Diagnóstico en la Insuficiencia Cardíaca
GARCÍA-TIZOC E1, VILLARREAL-CAREAGA J1, MURILLO-LLANES J2, PUBLIO- HERNÁNDEZ M3
RESUMEN
Objetivo: Conocer el valor diagnóstico del péptido natriuretico cerebral (BNP) en el diagnóstico de insuficiencia
cardiaca (IC) en el área de urgencias, y relacionar los niveles de péptido natriurético tipo B y la clase funcional (CF)
de acuerdo a la New York Heart Association (NYHA). Material y métodos: Estudiamos a 161 pacientes
ingresados de forma consecutiva por disnea aguda cualquiera que fuera su etiología; con un promedio de edad de
57.7±9.7 años en un rango de 39 a 96 años. En todos ellos se determinó la concentración de BNP, en muestras
sanguíneas obtenidas a partir del segundo día de ingreso hospitalario, mediante ensayo radioinmunométrico. En
todos los pacientes se realizó estudio ecocardiográfico. Resultados: No se encontró una relación significativa
entre género y diabetes mellitus con IC (p0.>05), sin embargo, la frecuencia de hipertensión fue mayor en los
pacientes con IC (p0. <05). Las comparaciones entre las variables clínicas con respecto a los valores de BNP no
hubo diferencias significativas con respecto al género, antecedentes de diabetes y cardiopatía isquémica, sin
embargo, si la hubo para pacientes con hipertensión, cardiopatía no isquémica y la clase funcional de la IC de
acuerdo a la NYHA. Conclusiones: El BNP aumenta de forma proporcional a la disfunción ventricular izquierda
y la gravedad de la insuficiencia cardíaca y el BNP puede emplearse en el diagnóstico diferencial de IC y otras causas
de disnea.
Palabras clave: Péptido cerebral natriurético, insuficiencia cardíaca, diagnóstico.
ABSTRACT
Objetive: Knowing the diagnostic value of brain natriuretic peptide in the diagnosis of heart failure (HF) in the
emergency department, and relate the levels of B-type natriuretic peptide (BNP) and functional class (FC)
according to the New York Heart Association (NYHA). Material and methods: We studied 161 patients
consecutively admitted for acute dyspnea whatever its etiology with an average age of 57.7 ± 9.7 years in a range of
39-96 years. In all of them the concentration of BNP in blood samples obtained from the second day of
admission, with immunoradiometric assay. In all patients underwent echocardiography. Results: No significant
relationship was found between sex, diabetes mellitus with IC (p0.> 05), however, the frequency of hypertension
was higher in patients with IC (p0. <05). Comparisons between clinical variables regarding BNP values did not
differ significantly with respect to gender, history of diabetes and ischemic heart disease, however, if there was for
patients with hypertension, ischemic heart disease and no functional class of HF according to the NYHA
classification. Conclusions: The BNP increases in proportion to left ventricular dysfunction and severity of heart
failure and the BNP can be used in the differential diagnosis of IC and other causes of dyspnea.
Key words: Brain natriuretic peptide, heart failure, diagnosis.
INTRODUCCIÓN
La insuficiencia cardíaca (IC) es uno de los problemas de salud
pública de mayor envergadura dada su incidencia en la
población, con una prevalencia global estimada en 0,5-2% en
EE UU, siendo más elevada en personas de edad avanzada (51
10% en mayores de 70 años).
Actualmente, no existen dudas acerca de la importancia de los
diferentes mecanismos neurohumorales implicados en la
1
Residente de cuarto año y médico neurólogo adscritos al Servicio de Medicina Interna, 2Jefe del Departamento de
Investigación, 3Médico cardiólogo del Hospital General de Culiacán “Dr. Bernardo J. Gastélum”.
Enviar correspondencia, observaciones y sugerencias Dr. Ezequiel García Tizoc, en calle de las Margaritas 5702, Col.
Molino de Flores; C.P. 80155, Culiacán, Sinaloa México. Tel. 667 161-4889.
Artículo enviado recibido 25 enero de 2010
Artículo aceptado para publicación 10 diciembre de 2012
Este artículo podrá ser consultado en Imbiomed, Latindex, Periódica y en www.hgculiacan.com
Sociedad Médica del Hospital General de Culiacán “Dr. Bernardo J. Gastélum”
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Péptido cerebral natriurético. Valor diagnóstico en la insuficiencia cardíaca
2
fisiopatología de la IC. Varios son los trabajos en los que han
sido identificados como importantes marcadores pronóstico,
tanto en la IC crónica como tras un infarto agudo de
2-5
miocardio. En 1988 fue aislado en el cerebro porcino el
6
péptido cerebral natriurético(BNP), aunque pronto se
identificó como una hormona de síntesis y liberación cardíaca,
7,8
especialmente en el ventrículo. Posee un amplio espectro de
funciones biológicas: estimulación de la natriuresis y la diuresis,
vasodilatación y disminución de la resistencia vascular periférica
e inhibición de los sistemas renina-angiotensina-aldosterona y
nervioso simpático, además de realizar un importante papel en
9-12
la homeostasis de los fluidos y presión arterial. El BNP ha
demostrado ser un excelente marcador bioquímico en la IC. Sus
valores plasmáticos se han asociado con el EF [que significa] del
paciente, el grado de disfunción ventricular izquierda y diversos
parámetros hemodinámicos. Hasta el momento, el diagnóstico
de la insuficiencia cardíaca se basaba en los síntomas y signos del
síndrome, la radiografía de tórax y el electrocardiograma; sin
embargo, éstos no son lo suficientemente sensibles ni
específicos como para llegar a un diagnóstico seguro. La
ecocardiografía es la prueba fundamental para detectar la
disfunción ventricular izquierda, pero normalmente no se
dispone de ella en los servicios de urgencias.
6,8,9
Según se ha visto en diversos estudios,
el BNP es un
excelente marcador bioquímico que se puede usar de forma
rutinaria en urgencias, capaz de diferenciar a los pacientes con
insuficiencia cardíaca de otras causas de disnea aguda. Es un test
10
sensible y específico, con un valor predictivo negativo del 98%.
Hasta el momento, el principal inconveniente para su uso en el
diagnóstico urgente era el prolongado tiempo requerido en su
determinación plasmática (12-36 horas), pero recientemente la
disponibilidad de métodos de análisis rápido (15 minutos),
mediante técnicas de radioinmunoanálisis (Biosite Diagnostics
11
Triage R BNP Test), lo hace factible para su uso en
8,12
urgencias.
Aunque parece ser un método simple, específico y de bajo
costo, no debe reemplazar a las pruebas de rutina (clínica,
radiografías, etc.) hasta ahora usadas en el diagnóstico de la
insuficiencia cardíaca. Las concentraciones plasmáticas del
BNP aumentan de forma proporcional a la disfunción
ventricular izquierda y a la gravedad de la insuficiencia cardíaca,
según la clasificación de la New York Heart Asociation
(NYHA), por lo que también es útil para conocer la gravedad de
la insuficiencia cardíaca.
Los objetivos del presente estudio son conocer el valor
diagnóstico del péptido natriuretico cerebral en el diagnóstico
de insuficiencia cardiaca vs ecocardiograma (ECG) en el área de
urgencias, establecer relación entre niveles de BNP y clase
funcional (CF) de acuerdo a la NYHA y caracterizar socio
demográficamente a los pacientes con IC.
MATERIAL Y MÉTODOS
El grupo estudiado incluyó a 161 pacientes con un promedio de
edad de 57.7±9.7 años en un rango de 39 a 96 años con disnea
aguda independientemente de su causa, ingresados de manera
consecutiva en nuestro servicio de urgencias.
Para el diagnóstico de IC y disfunción sistólica como causa
de IC se emplearon las recomendaciones de los grupos de
trabajo en IC de las Sociedades Europea y Española de
1
Cardiología. La causa de la IC fue considerada isquémica
cuando existía al menos una de las siguientes circunstancias:
historia de infarto agudo de miocardio, angina típica con
cambios isquémicos en el ECG basal o tras ejercicio y/o en el
estudio isotópico de perfusión, historia de obstrucción
significativa en una arteria coronaria y antecedentes de
angioplastia coronaria o cirugía de revascularización
aortocoronaria. Se definió cardiopatía no isquémica a toda
aquella patología cardiaca que no presentara afección coronaria.
La causa fue valorada como hipertensiva en aquellos pacientes
con historia de hipertensión arterial en los que existía
hipertrofia ventricular en el ECG o en la ecocardiografía.
Finalmente, se consideró que la causa fue miocardiopatía
dilatada cuando existía disfunción sistólica del ventrículo
izquierdo con fracción de eyección del ventrículo izquierdo
(FEVI) inferior a 45-50% y dilatación ventricular no atribuible a
las causas anteriormente referidas.
Protocolo del estudio
La extracción sanguínea para la determinación del BNP se
realizó a partir del segundo día de ingreso. La selección de este
momento atendió a resultados publicados en la bibliografía,
según los cuales, los valores de BNP varían en la fase aguda de la
enfermedad, produciéndose una estabilización en torno al
segundo o tercer día. A partir de este momento las variables
hemodinámicas tienden a regularizarse y se produce una
adecuación al tratamiento administrado.
Estudio ecocardiográfico
Fue realizado en 161 pacientes durante el ingreso en los cuales
se obtuvo el BNP plasmático. Se calculó la FEVI a través del
método de Simpson (utilizando la proyección apical de dos y
cuatro cámaras). Los diámetros ventriculares se calcularon en
modo M referenciando el plano desde la ventana paraesternal
longitudinal en 2D. Se definió como función sistólica
conservada aquella con FEVI superior al 55%, y como
depresión ligera, moderada o severa cuando la FEVI fue del 4555, 35-45 o menor del 35%, respectivamente. Se consideró que
la IC era por disfunción sistólica en los pacientes en que se
evidenció una FEVI inferior al 45%.
Análisis estadístico
Con el objetivo de estimar el valor diagnóstico del péptido
natriurético cerebral en el diagnóstico de IC vs ecocardiograma
en el Servicio de Urgencias del Hospital General de Culiacán, se
seleccionaron aleatoriamente 55 pacientes con IC y 106 sin IC
diagnosticados por ecocardiograma, todos los pacientes con
disnea aguda.
Los tamaños de muestra fueron calculados utilizando el
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software estadístico PASS 2005, para un modelo de regresión
logística binario con una variable dicotómica independiente,
adaptando los términos a pruebas diagnósticas. El software
utiliza la siguiente fórmula:
20.4% de aquellos sin hipertensión arterial. No se encontró
relación significativa entre cardiopatía isquémica y diagnóstico;
entre los pacientes con IC positivo el 12.7% tenían cardiopatía
isquémicas contra el 5.1% con diagnóstico negativo. Fue
significativamente mayor (p=.000) el porcentaje de pacientes
con cardiopatía no isquémica en el pacientes con IC positivo
(30.9%) contra el 8.5% en el grupo de diagnóstico negativo.
(Cuadro 1)
Donde P0 es la proporción de falsos positivos, P1 la sensibilidad,
R la prevalencia y está dada por :
Los parámetros para el cálculo de la muestra se estimaron
mediante una muestra piloto de 143 pacientes.
El análisis se muestra por medio de tablas y gráficas. Las
variables categóricas se describen con frecuencias y porcentajes
y las variables numéricas en formato media ± desviación
estándar. La comparación de grupos se realizó mediante la
prueba t-student o un análisis de varianza (ANOVA) según el
número de grupos. Se utilizó la prueba de Scheffe para las
comparaciones múltiples.
Para probar relaciones entre variables categóricas se
utilizaron pruebas ji-cuadrada con valores de probabilidad de
pruebas exactas cuando fue necesario. Se realizó un análisis de
curvas ROC para medir la confiabilidad de BNP como
diagnóstico de IC. Las estimaciones e intervalos de confianza
para sensibilidad y especificidad se realizaron mediante el
13-14
paquete estadístico NCSS 2004 Y SPSS V15.
Los valores de significancia que se muestran corresponden a
pruebas bilaterales y un valor menor a 0.05 se consideró
estadísticamente significativo.
Total
Sig.
Positivo
N=55
Negativo
N=106
Negativo
Edad
57.71±9.66
62.15±7.76
55.42±9.78
.000
Género (F)
90 (55.9)
26 (47.3%)
64 (60.4%)
.112
A. Diabetes
17 (10.6%)
7 (12.7%)
10 (9.4%)
.519
A. Hipertensión
50 (32.7%)
30 (54.5%)
20 (20.4%)
.000
Cardiopatía isquémica
12 (7.8%)
7 (12.7%)
5 (5.1%)
.119
Cardiopatía no isquémica
26 (16.1%)
17(30.9%)
9 (8.5%)
.000
I
30 (18.6%)
0 (.0%)
30 (28.3%)
II
72 (44.7)
4 (7.3%)
68 (64.2%)
III
IV
49 (30.4)
10 (6.2)
42 (76.4%)
9 (16.4%)
7 (6.6%)
1 (.9%)
EF NYHA
Cuadro 1. Características clínicas por grupo de diagnóstico. Prueba Jicuadrada
Las comparaciones entre las variables clínicas con respecto
a los valores de BNP. No se encontraron diferencias
significativas con respecto al género, antecedentes de diabetes y
cardiopatía isquémica, sin embargo si la hubo para pacientes
con hipertensión, cardiopatía no isquémica y la IC clasificada de
acuerdo a la NYHA. (Cuadro 2)
Género
A. Diabetes
A. Hipertensión
RESULTADOS
El grupo de estudio incluyó 161 pacientes con insuficiencia
cardíaca con un promedio de edad de 57.7±9.7 años en un
rango de 39 a 96 años. De los cuales 90 (55.9%) de género
femenino y 71 (44.1%) masculino.
Un total de 30 (18.6%) presentaron una clase funcional
NYHA nivel I, 72 (44.7%) nivel II, 49 (30.4%) nivel III y 10
(6.2%) nivel IV. Se encontraron 17 (10.6%) de pacientes con
antecedentes de diabetes, 50 (32.7%) con antecedentes de
hipertensión, 12 (7.8%) con cardiopatía isquémica y 26 (16.1)
con cardiopatía no isquémica.
La edad promedio de los pacientes con IC fue de
62.15±7.76 la cual es significativamente (p=.000) mayor que los
pacientes sin IC, cuya media fue de 55.42±9.78. No se encontró
una relación significativa (p=.112) entre género e IC, en el grupo
de IC positivo el 47.3% son mujeres y con IC negativo el 60.4%.
No se encontró una relación significativa entre antecedentes de
diabetes e IC; de los pacientes con IC positivo, el (12.7%) tenían
antecedentes de diabetes y el 9.4% de los pacientes que no
tenían IC. Fue significativamente (p=.000) mayor el porcentaje
de pacientes hipertensos con IC positivo (54.5%) contra el
a
IC FEVI
Cardiopatía
isquémica
Cardiopatía no isquémica
EF NYHA
Femenino
Masculino
Si
No
Si
No
Si
No
Si
No
I
II
III
IV
Media
549.13±687.225
617.61±653.932
612.88±620.838
575.36±679.182
927.71±748.214
450.60±583.939
717.33±591.806
597.09±685.886
1241.19±805.356
451.86±562.208
183.00±233.272
200.10±201.679
1200.04±632.636
1457.20±870.735
Sig
.522
a
.828
a
.000
a
.557
a
.000
a
.000
b
Cuadro 2. Comparación de valores de BNP entre características
clínicas.
*análisis mediante la Prueba t-Student y análisis de varianza de una
vía.
Se realizó la prueba de comparación múltiple de Sheffé,
encontrándose que no existen diferencias significativas
(p=.998) entre los niveles I y II; tampoco se observaron
diferencias significativas entre III y IV (p=.422). Por tanto, se
forman dos grupos significativamente (p=.000) diferentes en su
media de BNP, aquellos con niveles I y II y el grupo de niveles
III y IV. (Figura 1)
De acuerdo con la medición de fracción de eyección (FEVI)
por ecocardiografía transtorácica, se encontraron solo niveles
leves (16%) y moderados en (83.2%) respectivamente. Para el
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grupo con disfunción leve la media de BNP fue de
389.91±491.529, la cual resultó significativamente menor
(p=.000) que en aquellos con disfunción moderada cuya media
fue de 1519.41±660.726.
ofrecen una sensibilidad de 100 (IC 95% 93.47-100) y una
especificidad del 83.02% (IC95% 74.75%-88.89 y la razón de
verosimilitud fue de 5.3, el VPP=73.33% y el VPN de 100%.
Figura 2. Diagrama de dispersión entre FEVI y BNP. Coeficiente de
correlación de Pearson (r= -.816, p=.000).
Los pacientes fueron clasificados con IC positiva, de
acuerdo a que tuvieran valores mayores a 100 ng dl, que es el
punto de corte proporcionado por el fabricante. Bajo este
criterio que llamaremos IC-BNP, 23 (14.3%) de los pacientes
fueron diagnosticados como positivos y 138 (85.7%) como
negativos para IC. Se compararon los valores promedio de BNP
entre estos grupos y se encontró que pacientes con diagnóstico
de IC-BNP negativos tiene un promedio de BNP de
208.10±29.75 la media significativamente (p=.000) mayor de
1294.78±81.11 para pacientes con diagnóstico de IC-BNP
positivo. Se observó que en cualquier caso, la media para cada
grupo es significativamente mayor (p=.000) que el punto de
corte de 100 utilizado para diagnóstico de IC. (Cuadro 3)
Media
FEVI
a
Sig
.000
Leve
27 (16.8%) 389.91±491.529
Moderada 134 (83.2%) 1519.41±660.726
IC-BNP
.000
Negativo
Positivo
23 (14.3%)
138 (85.7%)
208.10±29.75
1294.78±81.11
Cuadro 3. Prueba t-Student. Medias de valores BNP por niveles FEVI e
IC por BNP con punto de corte del fabricante (100ng dl).
Capacidad diagnóstica de BNP para IC.
Se calculó el coeficiente de correlación de Pearson
observándose una relación negativa (r=-.816) significativa
(p=.000) entre BNP y FEVI. (Figura 2)
Los valores significativamente mayores de BNP que los
sugeridos por el fabricante, sugieren analizar otros puntos de
corte. Se realizó un análisis de los valores de BNP como prueba
diagnóstica. Estimándose que valores de BNP mayores a 215
DISCUSIÓN
Debido a que el diagnóstico diferencial entre insuficiencia
cardiaca y otras causas de disnea aguda es a menudo difícil, la
posibilidad de contar con una prueba rápida y fácilmente
accesible, que permita simplificar y mejorar la recisión
diagnóstica, tiene un gran atractivo.
Los retos metodológicos en la interpretación de la literatura
sobre el uso de diagnóstico de BNP se derivan de 3 fuentes. En
primer lugar, muchas de las investigaciones empíricas difieren
entre sí en cuanto a los puntos de corte de BNP positivo
negativo, y frecuentemente no se validan dichos puntos de corte
en un conjunto de datos independientes. Esto determina el que
sea difícil la comparación entre los estudios y, sin validación, el
lector debe ser escéptico de que la prueba tendrá un
rendimiento semejante a lo reportado en su propia práctica
clínica habitual. En segundo lugar, muchos estudios tienen una
muestra pequeña, lo que disminuye la validez externa de sus
resultados. Por último, en muchos informes sobre el uso de las
pruebas de diagnóstico de BNP en insuficiencia cardiaca, se
presentan los valores predictivos y no los coeficientes de
verosimilitud.
Sin embargo, los valores predictivos (positivos y negativos)
dependen de las características propias del método diagnóstico
(sensibilidad y especificidad), pero también varían en función de
la prevalencia (probabilidad pre-prueba) de insuficiencia
cardíaca en el sitio específico donde se lleva a cabo dicha
prueba. Es por ello sumamente útil contar con valores de los
coeficientes de verosimilitud, que le permitan al clínico –en
cualquier lugar del mundo- conocer el rendimiento de la misma
prueba (BNP) en todos sus posibles puntos de corte, pues los
CVS no varían con la prevalencia de la enfermedad en estudio
(en este caso, IC).
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Péptido cerebral natriurético. Valor diagnóstico en la insuficiencia cardíaca
En el presente trabajo, hemos evaluado una prueba
comercial y fácilmente disponible de BNP, cuyas características
de sensibilidad y especificidad han sido estudiadas y son
conocidas ampliamente. Asimismo, al margen de conocer la
prevalencia de IC y los valores predictivos que serán datos útiles
para la práctica cotidiana en nuestro propio centro hospitalario,
hemos determinado también los CVS para todos los posibles
valores de BNP, que deberán ser de utilidad para cualquier otro
centro hospitalario independientemente de su localización
geográfica.
Los datos aportados en este estudio concuerdan con lo
registrado en la literatura, confirmando la relación entre valores
10
aumentados de BNP y severidad de la enfermedad.
Se encontró una clara diferencia entre los valores de BNP en
la población sana y la población con factores predisponentes
para desarrollar IC, alcanzando una sensibilidad del método del
100% (93.47-100); especificidad del 83.02% (74.75-88.98); con
un valor predictivo positivo para diagnóstico de la enfermedad
de 73% y valor predictivo negativo de 100%. Así mismo se
observó una relación significativa (p=.000) entre la clasificación
NYHA y BNP. No encontrándose diferencias significativas
(p=.998) entre los niveles I y II; tampoco se observaron
diferencias significativas entre III y IV (p=.422). Pero si existe
diferencia significativa al comparar los grupos I y II con los III y
IV. Al subclasificar a los pacientes de acuerdo a la FE y
compararlos con los controles, se muestra que aquellos con FE
<40% presentan BNP más alto que aquellos con FE> 55%. Los
pacientes con CF III y IV FE menor 55% tuvieron valores de
BNP por encima de valores normales indicados por el test o los
encontrados en la población control, incrementando
proporcionalmente con la evolución o severidad de la
enfermedad. Así mismo se observó una tendencia en pacientes
hipertensos a tener valores de BNP elevados demostrándose
significancia estadística por lo que la valoración de los niveles de
BNP en esta población pudiera ser de utilidad en el seguimiento
de la respuesta al tratamiento de esta enfermedad.
Consideramos que lo más relevante del presente trabajo es
la determinación de los cocientes de verosimilitud ya que no se
cuenta con un gran número de estudios en los que se
determinen estos valores los cuales son de gran utilidad para
todos los profesionales de la salud en especial para el que se
desempeña en los servicios de urgencias en la diferenciación de
las causas de disnea aguda, pero más importante aún es para los
lugares en los que no se dispone de manera rutinaria de personal
para la realización de ecocardiograma, siendo estos puntos
anteriores los de más relevancia debido a la utilidad en práctica
diaria de los profesionales de la salud. Conociendo la
importancia de realizar un diagnóstico rápido y certero de IC
para la instauración adecuada del tratamiento, con los datos
hasta ahora expuestos sabemos que valores aumentados de
BNP constituyen un marcador importante en la diferenciación
de pacientes con IC y disnea que se presenten al servicio de
Urgencias de nuestra institución.
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