Revista del - Asociación Española de Biopatología Médica

Revista del Laboratorio Clínico
ISSN:1888-4008
Revista del
Laboratorio
Clínico
Asociación Española de Biopatología Médica
Asociación Española de Farmacéuticos Analistas
Sociedad Española de Bioquímica Clínica y Patología Molecular
Volumen 3 Número
HE4 – Nuevo biomarcador para cáncer de ovario
AFP
CA 125
CA 15-3
CA 19-9
CEA
CYFRA 21-1
HE4
NSE*
ProGRP
PSA Total
PSA Libre
SCC
LA PROTEINA EPIDIDIMAL HUMANA 4 (HE4) se ha introducido como nuevo biomarcador sérico para el estudio
del cáncer epitelial de ovario y complementa al marcador CA 125.
* en desarrollo
t La combinación de ambos ensayos aumenta la sensibilidad en la detección de estadíos I/II de la enfermedad.
t El uso conjunto de HE4 y CA 125 proporciona una mejor monitorización de la terapia en pacientes con cáncer
de ovario.
t La utilización conjunta de los marcadores HE4 y CA 125 aporta información preoperatoria más exacta del
riesgo de malignidad en mujeres que presentan una masa pélvica.
Put science on your side.
Volumen 3 Número 4 Octubre-Diciembre 2010 • Págs: 151–206
Ensayos de Oncología
en ARCHITECT
4 Octubre-Diciembre 2010
www.elsevier.es/LabClin
Revista del
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Impreso en España
Depósito legal: B-1407-2008
ISSN: 1888-4008
Vol. 3 Núm.
4 Octubre-Diciembre 2010
Editorial
Signos de alarma en el hemograma y utilidad diagnóstica de la
morfología sanguínea
151
A. Merino
Originales
Implementación de la variabilidad biológica como objetivo de la
calidad en un laboratorio clínico
153
S. Esteve Poblador, E. Bosch Pardo y M. Ortuño Alonso
Aplicación del análisis modal de fallos y sus efectos a la fase
preanalítica de un laboratorio clínico
161
A. Giménez Marín, P. Molina Mendoza, J.J. Ruiz Arredondo, F. Acosta González,
M. López Pérez, M. Jiménez Cueva, T. Cueto Santamaría, R. Olmedo Sánchez,
M. López Somosierras, F. Rivas Ruiz y M.d.M. Pérez Hidalgo
Modelo de coparticipación de los facultativos en la gestión clínica
eficiente de las pruebas subcontratadas
171
A.R. Pons Mas, A. García-Raja, B. Antich Luque, B. Castanyer Puig, B. Barceló Martín,
M. Riesco Prieto, A. Barceló Bennasar, M. Vila Vidal, M. Parera Rosselló y C. Gómez Cobo
Comunicación de valores críticos: resultados de una encuesta
realizada por la comision de la calidad extraanalítica de la SEQC
177
M.A. Llopis Díaz, R. Gómez Rioja, V. Álvarez Funes, C. Martínez Brú, M. Cortés Rius,
N. Barba Meseguer, M. Ventura Alemany y M.J. Alsina Kirchner
Notas técnicas
¿Elevación de albuminuria o posible contaminación con albúmina
seminal?
183
R. Caballero Sarmiento, I. Martínez Navarro y M.P. Bermejo López-Muñíz
Falsos negativos en la detección de componentes monoclonales
por electroforesis capilar
186
J.L. García Álvarez, I. Ortega Madueño, M. Cruz Cárdenas Fernández y M. Arroyo Fernández
Revisiones
Variación biológica. Revisión desde una perspectiva práctica
192
C. Ricós, C. Perich, M. Doménech, P. Fernández, C. Biosca, J. Minchinela, M. Simón,
F. Cava, V. Álvarez, C.V. Jiménez y J.V. García Lario
Biobancos, laboratorios clínicos e investigación biomédica
201
J.M. Sánchez-Romero y J.M. González-Buitrago
Nota de agradecimiento
Nota de agradecimiento a los revisores de 2010
206
Vol. 3 Num.
4 October-December 2010
Editorial
Alert signs on the complete blood count and the diagnostic usefulness
of blood morphology
151
A. Merino
Original articles
Implementation of biological variation on analytical goals in the
clinical laboratory
153
S. Esteve Poblador, E. Bosch Pardo and M. Ortuño Alonso
Application of failure mode and effects analysis of the pre-analytical
phase in a clinical laboratory
161
A. Giménez Marín, P. Molina Mendoza, J.J. Ruiz Arredondo, F. Acosta González,
M. López Pérez, M. Jiménez Cueva, T. Cueto Santamaría, R. Olmedo Sánchez,
M. López Somosierras, F. Rivas Ruiz and M.d.M. Pérez Hidalgo
Multidisciplinary model in the efficient clinical management
of requested tests
171
A.R. Pons Mas, A. García-Raja, B. Antich Luque, B. Castanyer Puig, B. Barceló Martín,
M. Riesco Prieto, A. Barceló Bennasar, M. Vila Vidal, M. Parera Rosselló and C. Gómez Cobo
Critical values reporting: Results of a Spanish laboratories survey
177
M.A. Llopis Díaz, R. Gómez Rioja, V. Álvarez Funes, C. Martínez Brú, M. Cortés Rius,
N. Barba Meseguer, M. Ventura Alemany and M.J. Alsina Kirchner
Technical notes
Increased urine albumin or possible contamination with seminal
albumin?
183
R. Caballero Sarmiento, I. Martínez Navarro and M.P. Bermejo López-Muñíz
False negatives in the analysis of monoclonal components by
capillary electrophoresis
186
J.L. García Álvarez, I. Ortega Madueño, M. Cruz Cárdenas Fernández and M. Arroyo Fernández
Reviews
Biological variation. A review from a practical perspective
192
C. Ricós, C. Perich, M. Doménech, P. Fernández, C. Biosca, J. Minchinela, M. Simón, F. Cava,
V. Álvarez, C.V. Jiménez and J.V. García Lario
Biobanks, clinical laboratorios and biomedical research
201
J.M. Sánchez-Romero and J.M. González-Buitrago
Acknowledgement note
Acknowledgement note to the Reviewers 2010
206
Rev Lab Clin. 2010;3(4):151–152
Revista del Laboratorio Clínico
www.elsevier.es/LabClin
EDITORIAL
Signos de alarma en el hemograma y utilidad diagnóstica
de la morfologı́a sanguı́nea$
Alert signs on the complete blood count and the diagnostic usefulness
of blood morphology
El Laboratorio Clı́nico, en todas sus disciplinas, tiene un
papel fundamental en el diagnóstico de las enfermedades.
El Laboratorio de Hematologı́a contribuye al diagnóstico de
la mayorı́a de enfermedades hematológicas, e incluso no
hematológicas, mediante el estudio de la sangre periférica,
fluido orgánico fácilmente accesible, que constituye un
eslabón analı́tico inicial. La sangre periférica es el punto de
partida para realizar el análisis citológico de las tres series
hematopoyéticas, ası́ como para la aplicación de otros
métodos más complejos.
El hemograma incluye la fórmula leucocitaria (recuento
porcentual de las diferentes subpoblaciones leucocitarias) y
la determinación de otras magnitudes celulares sanguı́neas,
tales como recuento de leucocitos, hematı́es y plaquetas,
concentración de hemoglobina, hematocrito y volumen
medio de los hematı́es. Con el desarrollo de los sofisticados
autoanalizadores hematológicos, la proporción de muestras
sanguı́neas que requiere de un recuento diferencial manual
es alrededor de un 15%. Sin embargo, el análisis de la
citologı́a de sangre periférica es crucial para el diagnóstico
de determinadas infecciones (mononucleosis infecciosa),
parasitosis (paludismo), ası́ como para el diagnóstico
diferencial de anemias y trombocitopenias, y para la
identificación y caracterización de las diferentes hemopatı́as malignas (leucemias, linfomas).
Aunque la solicitud de un examen citológico de sangre
periférica suele obedecer a la observación por el clı́nico de
determinados signos en el paciente, tales como palidez,
ictericia, esplenomegalia, petequias, adenopatı́as, lesiones
cutáneas, dolor óseo, fiebre, sudoración nocturna, pérdida
$
El presente trabajo carece de conflictos de intereses, ya que no
ha recibido ayuda financiera de empresas comerciales.
de peso o hemorragias, también el facultativo del laboratorio tiene la responsabilidad de indicar la realización de la
evaluación morfológica sanguı́nea al reconocer en el
hemograma la presencia de determinados signos de alarma.
Por este motivo, es de gran importancia una buena práctica
en la interpretación de la hematimetrı́a y de la morfologı́a
sanguı́nea.
La determinación del hematocrito junto a la cuantificación
de la hemoglobina permite la detección de una anemia. En las
anemias y, dependiendo de su causa, los hematı́es pueden
presentar diferente tamaño, ası́ como un variable contenido de
hemoglobina. La medida de estas caracterı́sticas, mediante la
valoración morfológica de los hematı́es, es de gran utilidad
para establecer el origen de la anemia. Ası́, la morfologı́a
eritrocitaria es de gran ayuda para realizar el diagnóstico
diferencial de las hemoglobinopatı́as. Una hemoglobina muy
disminuida y la observación al microscopio de hematı́es
falciformes sugieren el diagnóstico de una anemia falciforme,
mientras que se debe sospechar una b-talasemia menor por el
hallazgo en el hemograma de una poliglobulia microcı́tica con
cifras normales de hemoglobina.
Una falsa disminución del número de hematı́es, junto a
una elevación del VCM y marcada elevación de la CCMH en el
hemograma, puede ser debida a la presencia de anticuerpos
frı́os o crioaglutininas; mientras que una falsa elevación de
las plaquetas y/o de los leucocitos puede obedecer a la
presencia de crioglobulinas. La detección de estas alteraciones desde el laboratorio tiene un gran interés, por la
repercusión que puede tener para el paciente una inadecuada interpretación de los resultados.
Las causas más frecuentes de leucocitosis son los
procesos infecciosos e inflamatorios agudos y crónicos,
aunque también las enfermedades hematológicas agudas
1888-4008/$ - see front matter & 2010 AEBM, AEFA y SEQC. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/j.labcli.2010.07.002
152
(leucemias) o crónicas (sı́ndromes mieloproliferativos crónicos) son causa de leucocitosis. Desde el laboratorio se debe
interpretar toda la información que aporta el estudio de las
células sanguı́neas para realizar la correcta orientación
diagnóstica del paciente hacia una enfermedad hematológica aguda o crónica. Ası́, en las leucemias agudas (LA) la
leucocitosis suele acompañarse de plaquetopenia y/o
anemia con presencia de blastos en sangre periférica. El
estudio morfológico de los blastos es de gran interés en el
diagnóstico inicial de una leucemia, tal como se describe en
la reciente revisión publicada en un número previo de esta
revista. Por el contrario, en los sı́ndromes mieloproliferativos crónicos la leucocitosis suele ir acompañada de
trombocitosis, y de un porcentaje elevado de elementos
jóvenes de la serie blanca (mielemia). Es relativamente
frecuente que un paciente con una leucemia mieloide
crónica, todavı́a no diagnosticada por su baja expresividad
clı́nica, se realice una analı́tica por algún otro motivo,
y el diagnóstico de la enfermedad se sugiera desde el
laboratorio.
Una leucopenia aislada constituye también un signo de
alarma, ya que puede ser el primero en manifestarse en una
enfermedad hematológica, como por ejemplo una LA, o un
sı́ndrome mielodisplásico. Por este motivo, ante el hallazgo
de una leucopenia será obligado realizar un análisis
morfológico de los elementos sanguı́neos. Si la leucopenia
está asociada a la presencia de un número elevado de
blastos en sangre periférica, la orientación diagnóstica será
una LA. En estos casos es especialmente importante la
detección desde el laboratorio de la LA promielocı́tica, que
puede cursar con complicaciones hemorrágicas muy graves y
coagulación intravascular diseminada, para que el paciente
inicie el tratamiento adecuado lo más pronto posible.
Aunque una linfocitosis puede ser fisiológica en la
infancia, o debida a infecciones bacterianas o vı́ricas, la
EDITORIAL
leucemia linfática crónica es también una causa frecuente
de linfocitosis. La gran mayorı́a de las veces el diagnóstico
de la leucemia linfática crónica se realiza por el hallazgo
casual en una analı́tica de rutina de una leucocitosis junto a
linfocitosis en un paciente de edad avanzada, por lo que el
laboratorio tiene un papel importante en el reconocimiento
de esta enfermedad.
Una monocitosis puede deberse a infecciones bacterianas
de tipo crónico, linfoma de Hodgkin, enfermedades del
colágeno, tales como la artritis reumatoide, o el lupus
eritematoso sistémico, y también a un sı́ndrome mielodisplásico/mieloproliferativo del tipo leucemia mielomonocı́tica crónica, por lo que ante una monocitosis es obligada la
observación morfológica del frotis. En la leucemia mielomonocı́tica crónica la monocitosis se acompañará de
alteraciones morfológicas displásicas en alguna de las series
hematopoyéticas.
En la actualidad, además del análisis citológico de las
células sanguı́neas, se dispone de otras metodologı́as, tales
como la citometrı́a de flujo o las técnicas de biologı́a
molecular y citogenética, que son fundamentales para la
clasificación diagnóstica definitiva del paciente. Sin embargo,
la aplicación de los métodos mencionados tiene siempre
como punto de partida la sangre periférica. Por este motivo,
el laboratorio tiene un papel muy importante en la
detección de los valores del hemograma que constituyan
un signo de alarma, ası́ como en la correcta interpretación
de las alteraciones morfológicas de las tres series hematopoyéticas en sangre periférica.
Anna Merino
Laboratori Core, Servei d’Hemoterapia-Hemostasia, CDB,
Hospital Clı́nic de Barcelona, IDIBAPS, Barcelona, España
Correo electrónico: amerino@clinic.ub.es
Rev Lab Clin. 2010;3(4):153–160
Revista del Laboratorio Clínico
www.elsevier.es/LabClin
ORIGINAL
Implementación de la variabilidad biológica como objetivo
de la calidad en un laboratorio clı́nico
Sara Esteve Poblador, Eunice Bosch Pardo y Mario Ortuño Alonso
Área de Diagnóstico Biológico, Hospital Universitario La Ribera, Alzira, Valencia, España
Recibido el 26 de marzo de 2010; aceptado el 21 de junio de 2010
Disponible en Internet el 15 de septiembre de 2010
PALABRAS CLAVE
Especificaciones de la
calidad;
Variabilidad biológica;
Evaluación externa de
la calidad
Resumen
Introducción: Para establecer el nivel de la calidad que los laboratorios deben alcanzar se
han desarrollado diversos criterios. En la Conferencia de Estocolmo se estableció un
modelo jerárquico para las especificaciones de la calidad analı́tica. El objetivo de este
trabajo ha sido evaluar durante un año para múltiples magnitudes bioquı́micas, tanto en el
área de rutina como urgencias, de las cinco propuestas de Estocolmo, la de la variabilidad
biológica.
Material y métodos: Se ha calculado mensualmente para cada magnitud la imprecisión, el
error sistemático (ES) y el error total (ET), y por otra parte, se ha calculado el coeficiente
de variación relativo (CVR).
Resultados: Se han evaluado 29 magnitudes para rutina y 31 para urgencias. Para rutina
los criterios de imprecisión, ES y ET fueron cumplidos en el 80%, 81% y 97%,
respectivamente; y para urgencias en el 84%, 90% y 100%. El ión sodio fue la única
magnitud que no cumplió ninguno de los tres criterios. Los peores resultados los registraron
aquellas magnitudes con variabilidad biológica baja. Para el coeficiente de variación
relativo (CVR), únicamente el ión sodio fue no conforme. No se han observado diferencias
significativas al comparar las especificaciones de la calidad obtenidas para rutina y
urgencias.
Discusión: Aunque los resultados obtenidos son aceptables, la calidad analı́tica no está
garantizada para algunas magnitudes y habrı́a que revisarlas. Los mejores resultados se
obtienen utilizando el ET. Por tanto, el modelo de Estocolmo de especificaciones de la
calidad debe ser implementado tanto en el laboratorio de rutina como en el de urgencia.
& 2010 AEBM, AEFA y SEQC. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos
reservados.
Autor para correspondencia.
Correo electrónico: sesteve@hospital-ribera.com (S. Esteve Poblador).
1888-4008/$ - see front matter & 2010 AEBM, AEFA y SEQC. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/j.labcli.2010.06.003
154
S. Esteve Poblador et al
Implementation of biological variation on analytical goals in the clinical laboratory
KEYWORDS
Quality specifications;
Biological variability;
External quality
assurance
Abstract
Introduction: Various criteria have been developed to establish the quality that
laboratories must achieve. At the Stockholm Conference a hierarchical model was
established for analytical quality specifications.
The aim of this study was to evaluate the biological variability in multiple biochemical
parameters over one year.
Materials and methods: Every month, each parameter, was calculated for imprecision,
systematic error (SE) and total error (TE), as well as calculating the relative variation
coefficient (RVC).
Results: A total of 29 parameters were evaluated for routine and 31 for emergencies. For
routine, the imprecision criteria, SE and TE were fulfilled in 80%, 81% and 97%,
respectively; and for emergencies in 84%, 90% and 100% respectively. The sodium ion
was the only parameter that did not fulfil any of the three criteria. The worst results were
registered by those parameters with low biological variability. For the relative variation
coefficient (RVC), only the sodium ion did not conform. There were no significant
differences found between the results when comparing the quality specifications obtained
between routine and emergency analyses.
Discusion: Even though the results obtained are acceptable, the analytical quality cannot
be guaranteed for some parameters and should be reviewed. The best results were
obtained using TE. Therefore, the Stockholm model for quality specifications should be
implemented in both routine and emergencies laboratories.
& 2010 AEBM, AEFA and SEQC. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.
Introducción
Para establecer el nivel de imprecisión que los laboratorios
deben alcanzar se han desarrollado diversos criterios a lo largo
del tiempo. Uno de los más conocidos es el descrito por Tonks1,
en el que se afirma que la variabilidad analı́tica debe ser un
25% del intervalo de la variabilidad biológica, lo que equivale a
una desviación estándar biológica. Más tarde, este criterio fue
modificado por E. Cotlove2 en Aspen y las metas se redujeron a
la mitad. Ya han pasado más de treinta años por lo que es
necesario revisar estas metas e intentar aproximarse al nivel
máximo de la calidad según el sistema seis sigma. Este nivel
solo es alcanzable con un elevado desarrollo tecnológico que
incluya automatización, robótica e informática y, por supuesto, unas muy buenas prácticas de laboratorio3.
En la Conferencia de Consenso Internacional de Estocolmo
de 19994 se estableció un modelo jerárquico de las
especificaciones de la calidad analı́tica, entre las cuales se
encuentran las derivadas de la variabilidad biológica. Este
modelo propone unas recomendaciones para mejorar las
prestaciones analı́ticas de los laboratorios basándose en
cinco puntos5:
1. Evaluación del efecto de las prestaciones analı́ticas en los
resultados clı́nicos.
2. Evaluación del efecto de las prestaciones analı́ticas en:
a. Datos basados en componentes de la variabilidad
biológica.
b. Datos basados en el análisis de las opiniones de los
clı́nicos.
3. Recomendaciones publicadas por profesionales de organismos expertos (locales, nacionales o internacionales).
4. Objetivos aportados por organismos reguladores y organismos evaluadores de la calidad externa.
5. Objetivos basados en recurrir al estado del arte:
a. Los demostrados con datos de controles de la calidad
externa.
b. Los encontrados en publicaciones actuales sobre
metodologı́a.
Las principales aplicaciones de la variabilidad biológica
son: el valor de referencia del cambio, evaluar las
prestaciones analı́ticas, validar sistemas de medida y
métodos analı́ticos, planificar y diseñar el control interno,
establecer lı́mites de aceptabilidad de los programas de
evaluación externa de la calidad y asegurar que los
resultados son adecuados para su uso clı́nico6–9.
Por tanto, la calidad analı́tica de los resultados de un
laboratorio se puede estimar a través de indicadores como la
imprecisión, el error sistemático (ES) y el error total (ET),
comparándolos con las especificaciones de la calidad establecidas10,11. El grado de cumplimiento de dichas especificaciones asegura que los resultados satisfarán las necesidades
médicas, ya que por debajo de ellas un laboratorio no puede
garantizar la utilidad clı́nica de sus resultados.
Otra herramienta menos estricta para el manejo de las
metas analı́ticas de cualquier prueba de laboratorio es el
coeficiente de variación relativo (CVR)12–14, el cual, permite
evaluar la relación que existe entre la variabilidad biológica
y la variabilidad analı́tica.
Por otra parte, en el laboratorio clı́nico es frecuente tener
que comparar dos procedimientos de medida de una misma
magnitud para saber si los resultados generados por ambos
procedimientos son intercambiables. Esto ocurre, cuando
una misma magnitud se mide con equipos distintos en
muestras )de rutina* y )de urgencias*.
El objetivo de este trabajo es evaluar los indicadores de la
calidad para varias magnitudes bioquı́micas durante el
Implementación de la variabilidad biológica como objetivo de la calidad en un laboratorio clı́nico
perı́odo de un año, siendo el criterio elegido el basado en la
variabilidad biológica. Los indicadores que se van a estudiar
son imprecisión, ES, ET y CVR. Utilizar las especificaciones
de la calidad basadas en la variabilidad biológica junto a los
datos aportados por el control externo nos puede dar
información para tomar decisiones importantes de prestaciones analı́ticas y evaluación de métodos.
Asimismo, se comparan los datos obtenidos para cada una
de las magnitudes bioquı́micas en dos áreas del laboratorio
(rutina y urgencias).
Material y métodos
Este estudio se ha realizado en el Área de Diagnóstico
Biológico del Hospital Universitario La Ribera (Alzira),
obteniendo los datos de los resultados del programa de
calidad interno-externo Quality Control Service (QCSEasy 4)
durante el año 2009.
Los analizadores de bioquı́mica utilizados han sido un
Modular DP (Roche Diagnostics, Alemania) para las muestras
de rutina, y un Modular PPE (Roche Diagnostics, Alemania)
para las muestras urgentes.
Las magnitudes evaluadas para bioquı́mica de rutina y
urgencias han sido las siguientes: Srm-albúmina, Srm-alanino
aminotransferasa (ALT), Srm-amilasa, Srm-amilasa pancreática
(AmilP), Srm-aspartato aminotransferasa (AST), Srm-bilirrubina
total (BT), Srm-bilirrubina directa (BD), Srm-calcio (Ca),
Srm-cloruro, Srm-colesterol, Srm-colesterol HDL (HDLc), Srmcolinesterasa, Srm-creatinina quinasa (CK), Srm-creatinina,
Srm-ferritina, Srm-fosfatasa alcalina (FA), Srm-fosfato, Srmgamma glutamiltransferasa (GGT), Srm-glucosa, Srm-hierro,
Srm-ión potasio (K), Srm-ión sodio (Na), Srm-lactato deshidrogenada (LDH), Srm-lipasa, Srm-magnesio (Mg), Srm-proteı́nas
totales (PT), Srm-proteı́na C reactiva (PCR), Srm-transferrina,
Srm-triglicérido, Srm-ácido úrico (AU) y Srm-urea.
Se ha calculado mensualmente para cada magnitud la
imprecisión, el ES y el ET, según las directrices proporcionadas
155
por la Comisión de la Calidad Analı́tica de la Sociedad Española
de Bioquı́mica Clı́nica y Patologı́a Molecular (SEQC)15 para
dichos cálculos.
Los indicadores analı́ticos se han obtenido del siguiente
modo: para la imprecisión, se calcula el coeficiente de
variación analı́tico mensual (CV) obtenido con los resultados
analı́ticos del control interno de la calidad de nuestro
laboratorio para cada magnitud biológica, y se promedia
para los doce meses de la evaluación (CV ¼100 (SD/X),
siendo, SD la desviación estándar y X la media); para el ES,
se calcula la diferencia entre la media mensual (Xm) y el
valor diana (VD) del mismo material control del programa
interno de la calidad (ES¼ 100 (XmVD)/VD); y para el ET,
se calcula la diferencia entre el resultado del laboratorio
individual y la media obtenida por los laboratorios usuarios
del mismo método en el programa externo de la calidad
(ET ¼100 (XiXn)/Xn, siendo, Xi el valor de nuestro
laboratorio y Xn el valor obtenido por los demás laboratorios
participantes).
Las especificaciones de la calidad son las establecidas por la
Comisión de la Calidad Analı́tica de la SEQC (http://www.seqc.es):
para CV, deseable si o0,5 CVbi, mı́nimo si o0,75 CVbi y
óptimo si o0,25 CVbi; para ES, deseable si o0,25(CVbi2
þCVbg2)1/2, mı́nimo si o0,375(CVbi2þCVbg2)1/2 y óptimo si
o0,125(CVbi2þCVbg2)1/2; y para ET, deseable si o0,250
(CVbi2 þCVbg 2) 1/2 þK(0,50CVbi), mı́nimo si o0,375(CVbi2
þCVbg 2) 1/2 þK(0,75CVbi) y óptimo si o0,125(CVbi2 þ
CVbg2)1/2þK(0,25CVbi), donde K¼1,65 para a¼0,05, y CVbi
y CVbg, los coeficientes de variación intra e interindividual,
respectivamente16–18.
Se ha considerado que las diferentes magnitudes cumplen
las especificaciones analı́ticas cuando el indicador es,
inferior al nivel de exigencia mı́nimo, deseable, y/o óptimo
según el caso.
Para comparar los datos obtenidos para los tres indicadores de la calidad, en el área de rutina y urgencias de nuestro
laboratorio se utiliza la prueba T de Student, considerándose significativa una po0,05.
Tabla 1 Magnitudes que cumplen los lı́mites mı́nimos, deseables y óptimos, ası́ como las que no cumplen, para las
especificaciones de la calidad obtenidas en rutina
CV (%)
Mı́nimo
Deseable
Óptimo
No cumple
Glucosa, colesterol, HDLc, ALP, magnesio
Urea, AST, colinesterasa, albúmina, ferritina, ión potasio
Triglicérido, ácido úrico, ALT, GGT, BT, BD, CPK, LDH, amilasa, fosfato, PCR, hierro
Creatinina, proteı́nas totales, calcio, transferrina, ión sodio, cloruro
ES
Mı́nimo
Deseable
Óptimo
HDLc, proteı́nas totales, magnesio
Glucosa, colinesterasa, LDH, albúmina, fosfato
Creatinina, urea, colesterol, triglicérido, ácido úrico, AST, ALT, ALP, GGT, BT, BD, CPK,
amilasa, PCR, hierro, ferritina, ión potasio
Calcio, transferrina, ión sodio, cloruro
No cumple
ET
Mı́nimo
Deseable
Óptimo
No cumple
Cloruro
–
Glucosa, creatinina, urea, colesterol, HDLc, triglicérido, ácido úrico, AST, ALT, ALP, GGT,
proteı́nas totales, BT, BD, colinesterasa, CPK, LDH, albúmina, amilasa, magnesio, fosfato,
calcio, PCR, hierro, ferritina, transferrina
Ión sodio
Siendo, CV (%): coeficiente de variación analı́tico; ES: error sistemático; ET: error total.
156
S. Esteve Poblador et al
Tabla 2 Magnitudes que cumplen los lı́mites mı́nimos, deseables y óptimos, ası́ como las que no cumplen, para las
especificaciones de la calidad obtenidas en urgencias
CV (%)
Mı́nimo
Deseable
Óptimo
No cumple
ES
Mı́nimo
Deseable
Óptimo
No cumple
ET
Mı́nimo
Deseable
Óptimo
No cumple
Colesterol, HDLc, magnesio
Glucosa, creatinina, AST, ALP, colinesterasa, LDH, albúmina, fosfato, ferritina, ión
potasio
Urea, triglicérido, ácido úrico, ALT, GGT, BT, BD, CPK, amilasa, amilasa pancreática,
lipasa, PCR, hierro
Proteı́nas totales, calcio, transferrina, ión sodio, cloruro
HDLc, proteı́nas totales, albúmina
Glucosa, urea, colinesterasa, magnesio, ferritina, ión potasio
Creatinina, colesterol, triglicérido, ácido úrico, AST, ALT, ALP, GGT, BT, BD, CPK, LDH,
amilasa, amilasa pancreática, lipasa, fosfato, calcio, PCR, hierro
Transferrina, ión sodio
–
–
Glucosa, creatinina, urea, colesterol, HDLc, triglicérido, ácido úrico, AST, ALT, ALP,
GGT, proteı́nas totales, BT, BD, colinesterasa, CPK, LDH, albúmina, amilasa, amilasa
pancreática, lipasa, magnesio, fosfato, calcio, PCR, hierro, ferritina, transferrina, ión
potasio, cloruro
Ión sodio
CV (%): coeficiente de variación analı́tico; ES: error sistemático; ET: error total.
CV (%)
ES
ET
0,08
0,92
0,51
CV (%): coeficiente de variación analı́tico; ES: error sistemático;
ET: error total.
120
100
80
60
Imprecisión
ES
40
ET
20
0
e2
fe 009
b2
m 009
ar
-2
ab 009
r-2
m 009
ay
-2
ju 009
n20
ju 09
l-2
0
ag 09
o20
se 09
p2
oc 009
t-2
no 009
v2
di 009
c20
09
Se han evaluado 29 magnitudes para rutina y 31 para
urgencias. Los datos procesados han sido para rutina, 348 de
imprecisión y ES, y 319 de ET; y para urgencias 372 de
imprecisión y ES, y 341 de ET. La imprecisión y el ES se han
calculado para los 12 meses del estudio, mientras que el ET
para los meses de febrero a diciembre.
Teniendo en cuenta el nivel de exigencia considerado para
cada magnitud, en las tablas 1 y 2 se indican las magnitudes
con grado de cumplimiento óptimo, deseable y mı́nimo, ası́
como el no cumplimiento, tanto para rutina como para
urgencias. Para rutina, los porcentajes de cumplimiento
fueron, para CV, de un 17% (mı́nimo), 21% (deseable), 41%
(óptimo) y, no cumplieron un 21%; para ES, de un 10%
(mı́nimo), 17% (deseable), 59% (óptimo) y, no cumplieron un
14%; y para ET, de un 3,5% (mı́nimo), 93% (óptimo) y, no
Valor p
Cumplimiento %
Resultados
Tabla 3 Comparación de las especificaciones de la
calidad obtenidas por rutina y urgencias
en
El CVR se calcula como el cociente entre el coeficiente de
variabilidad analı́tica (CVa [%]) y el coeficiente de variabilidad biológica (CVbi [%]). En el criterio de evaluación de las
metas analı́ticas basadas en el CVR hemos considerado un
valor de CVR aceptable si es o1,0; alerta si está entre 1,0 y
2,0; y no conforme cuando es 42,0. Este cálculo y la
especificación de la calidad derivada de el, no está incluido
en el modelo de Estocolmo, pero lo hemos seleccionado
como un modelo menos estricto12–14.
Por último, se han comparado las medias de las
especificaciones de la calidad obtenidas para cada una de
las magnitudes bioquı́micas evaluadas por el equipo de
rutina y por el de urgencias, considerando una diferencia
permitida cuando era o0,33 CVbi.
Para la realización de los cálculos estadı́sticos se ha
utilizado el programa Excel 2003.
Meses
Figura 1 Evolución mensual del grado de cumplimiento de las
especificaciones de la calidad en rutina, siendo ES, error
sistemático y ET, error total.
cumplieron un 3,5%. Para urgencias, los porcentajes de
cumplimiento fueron para CV, de un 10% (mı́nimo), 32%
(deseable), 42% (óptimo) y, no cumplieron un 16%; para ES,
de un 10% (mı́nimo), 19% (deseable), 65% (óptimo) y, no
Implementación de la variabilidad biológica como objetivo de la calidad en un laboratorio clı́nico
cumplieron un 6%; y para ET, un 97% cumplieron las
especificaciones óptimas y el 3% restante no cumplió.
En rutina, no se cumplieron en ningún caso los criterios de
imprecisión para creatinina, PT, calcio, transferrina, ión
sodio y cloruro; los criterios de ES para calcio, transferrina,
ión sodio y cloruro; y los criterios de ET para ión sodio. En
urgencias, no se cumplieron los criterios de imprecisión para
PT, calcio, transferrina, ión sodio y cloruro; los criterios de
ES para transferrina e ión sodio; y los criterios de ET para ión
sodio.
En la tabla 3 aparecen los resultados obtenidos al
comparar las especificaciones de la calidad (CV, ES y ET)
obtenidas para rutina y urgencias.
El grado de cumplimiento global para cada una de las
especificaciones de la calidad por meses, aparece en las figuras
1 y 2, para rutina y urgencias, respectivamente, obteniéndose
que para rutina los criterios de imprecisión, ES y ET fueron
Cumplimiento %
120
100
80
60
Imprecisión
40
ES
20
ET
157
en
e2
fe 009
b2
m 009
ar
-2
ab 009
r-2
m 00
ay 9
-2
ju 009
n20
ju 09
l-2
0
ag 09
o2
se 009
p2
oc 009
t-2
no 009
v2
di 009
c20
09
0
Meses
Figura 2 Evolución mensual del grado de cumplimiento de las
especificaciones de la calidad en urgencias, siendo ES, error
sistemático y ET, error total.
imprecisión
ES
Cumplimiento %
ET
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
l o o
a
a o o o o a
a a a a
o io o
Lc CR ritin rrin cos inin rea tero érid ric ASTALTFA GT PT odi tas rur BT BD rasCK DHmin esi sfat alci ierr ilas
D
t
e
e
s
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G
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H P er sf Glu ea U le lic o ú
s
n
F
C
A
e
F an
g d
Al Ma
Ió Ión
Cr
Co Tri Áci
lin
Tr
Co
Figura 3 Grado de cumplimiento de las especificaciones de la calidad para cada magnitud en rutina, siendo ES, error sistemático y
ET, error total.
imprecisión
ES
ET
100
90
Cumplimiento %
80
70
60
50
40
30
20
10
0
H
l
T T io io ro T D sa K H a io to io ro sa
o T T
L c R a a sa a a o do
B B ra C D in es fa lc er la ilP asa
D PC ritin rrin co tinin Ure ster éri úric AS AL FA GG P od tas oru
L m n os a i i m ip
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ó
n
I
A
n
M
C
C T Á
i
a
ó
l
r
I
o
T
C
Figura 4 Grado de cumplimiento de las especificaciones de la calidad para cada magnitud en urgencias, siendo ES, error sistemático
y ET, error total.
158
S. Esteve Poblador et al
Tabla 4 Coeficiente de variación relativo (CVR) de las
magnitudes de bioquı́mica de rutina y urgencias
CVR (%)
Magnitud
Rutina
Urgencias
Ácido úrico (mg/dl)
Albúmina (g/dl)
Amilasa (U/l)
Amilasa pancreática (U/l)
ALT (U/l)
AST (U/l)
BT (mg/dl)
BD (mg/dl)
Calcio (mg/dl)
Colesterol (mg/dl)
HDLc (mg/dl)
Colinesterasa (U/l)
Creatinina (mg/dl)
CK (U/l)
Ferritina (ng/ml)
FA (U/l)
Fosfato (mg/dl)
Glucosa (mg/dl)
GGT (U/l)
Hierro (mg/dl)
Cloruro (mmol/l)
Ión potasio (mmol/l)
Ión sodio (mmol/l)
LDH (U/l)
Lipasa (U/l)
Magnesio (mg/dl)
PCR (mg/l)
PT (g/dl)
Transferrina (mg/dl)
Triglicérido (mg/dl)
Urea (mg/dl)
0,22
0,63
0,18
NE
0,17
0,36
0,09
0,12
0,88
0,66
0,59
0,30
0,82
0,10
0,40
0,53
0,24
0,58
0,24
0,07
1,55A
0,38
2,77NC
0,20
NE
0,72
0,10
0,77
0,81
0,16
0,31
0,20
0,95
0,21
0,21
0,13
0,28
0,14
0,04
1,34A
0,52
0,56
0,27
0,44
0,10
0,46
0,32
0,27
0,34
0,12
0,10
1,37A
0,34
2,04NC
0,28
0,15
0,65
0,08
0,98
0,98
0,09
0,23
Siendo, A: nivel de alarma; NC: no conforme; NE: no
evaluado.
cumplidos en el 80%, 81% y 97%, respectivamente; mientras que
para urgencias fueron cumplidos en el 84%, 90% y 99%.
Las figuras 3 y 4 nos muestran la evolución mensual del
grado de cumplimiento para cada magnitud. Para rutina, las
magnitudes que no alcanzan el 50% de cumplimiento de
alguna de las especificaciones son transferrina, ión sodio,
cloruro, creatinina, proteı́nas totales y calcio; y para
urgencias, transferrina e ión sodio.
La tabla 4 muestra el CVR de las magnitudes de
bioquı́mica de rutina y urgencias. Según los criterios
elegidos, para ambas áreas se obtiene un CVR aceptable
para la mayorı́a de las magnitudes evaluadas. En rutina
el cloruro está en el nivel de alerta, y en urgencias el
calcio y el cloruro. El ión sodio es no conforme en ambos
casos.
Por último, la tabla 5 nos muestra los resultados de las
diferencias de las medias del control en los dos instrumentos
(rutina y urgencias), obteniéndose un valor superior a
0,33 CVbi, únicamente, para calcio, creatinina e ión sodio.
Tabla 5 Comparabilidad de los resultados de los
análisis utilizando equipos diferentes
Magnitud
CVbi
D
0,33 CVbi
Ácido úrico (mg/dl)
Albúmina (g/dl)
Amilasa (U/l)
Amilasa pancreática (U/l)
ALT (U/l)
AST (U/l)
BT (mg/dl)
BD (mg/dl)
Calcio (mg/dl)
Colesterol (mg/dl)
HDLc (mg/dl)
Colinesterasa (U/l)
Creatinina (mg/dl)
CK (U/l)
Ferritina (ng/ml)
FA (U/L)
Fosfato (mg/dl)
Glucosa (mg/dl)
GGT (U/l)
Hierro (mg/dl)
Cloruro (mmol/l)
Ión potasio (mmol/l)
Ión sodio (mmol/l)
LDH (U/l)
Lipasa (U/l)
Magnesio (mg/dl)
PCR (mg/l)
PT (g/dl)
Transferrina (mg/dl)
Triglicérido (mg/dl)
Urea (mg/dl)
9,00
3,10
8,70
11,70
24,30
11,90
23,80
36,80
1,90
5,40
7,00
7,00
5,30
22,80
14,20
6,40
8,50
5,70
13,80
26,50
1,20
4,80
0,70
8,60
23,10
3,60
42,20
2,70
3,00
20,90
12,30
0,17
1,00
0,25
2,44
0,85
0,87
1,19
2,74
0,86n
0,76
0,22
0,18
2,02n
0,08
0,92
1,33
0,28
1,37
1,71
1,02
0,22
0,18
0,51n
0,71
3,36
0,23
0,99
0,57
0,50
1,64
1,02
2,97
1,02
2,87
3,86
8,02
3,93
7,85
12,14
0,63
1,78
2,31
2,31
1,75
7,52
4,69
2,11
2,81
1,88
4,55
8,75
0,40
1,58
0,23
2,84
7,62
1,19
13,93
0,89
0,99
6,90
4,06
Siendo, CVbi: coeficiente de variación biológico intraindividual; D: la diferencia entre las medias de los resultados de
control para rutina y urgencias.
n
Magnitudes que no cumplen.
Discusión
El grado de cumplimiento de las especificaciones de la
calidad (imprecisión, ES y ET), tanto en rutina como
urgencias es bueno, con valores en rutina del 80%, 81% y
97%, para imprecisión, ES y ET, respectivamente; y valores
en urgencias del 84%, 90% y 99%, respectivamente, lo cual se
aproxima a lo observado por otros autores.
Ası́, Garcı́a Lario et al19 en un trabajo publicado
en el 2002, donde participaban seis laboratorios, y se
estudiaron 22 magnitudes para la sección de rutina y
10 para la de urgencias, obtuvieron para rutina unos
grados de cumplimiento del 79%, 58% y 98%, respectivamente, para imprecisión, ES y ET; y para urgencias, de
un 49% y 91% para imprecisión y ET, respectivamente.
Estos resultados son similares a los nuestros, si bien
para ES nosotros obtuvimos un 81% de cumplimiento en
rutina y un 90% en urgencias. En el estudio de Garcı́a Lario
et al existe la limitación de que el ES para urgencias no fue
Implementación de la variabilidad biológica como objetivo de la calidad en un laboratorio clı́nico
valorable, dado que sólo disponı́an de resultados de un
laboratorio.
Más recientemente, en el año 2007, Batuecas et al20
estudiaron el grado de cumplimiento de las especificaciones
de la calidad; para ello, evaluaron 25 magnitudes bioquı́micas para rutina y 15 para urgencias, obteniendo en rutina
un grado de cumplimiento del 83,33%, 91,67% y 92,36% para
imprecisión, ES y ET, respectivamente; y en urgencias, del
80,95%, 87,5% y 94,44%, respectivamente. Estos resultados
son más similares a los nuestros.
En este mismo estudio, las magnitudes que para rutina, no
cumplieron las especificaciones de la calidad fueron
albúmina, calcio e ión sodio; y para urgencias, amilasa,
AST, calcio, creatinina e ión sodio. En nuestro caso, puesto
que no encontramos diferencias significativas al comparar
las especificaciones de la calidad para rutina y urgencias,
observamos que para ambas áreas no se cumplen las
especificaciones de imprecisión para PT, calcio, transferrina,
ión sodio y cloruro; no cumplen para ES, calcio, transferrina,
ión sodio y cloruro; y no cumple para ET el ión sodio. En
general, las magnitudes responsables del incumplimiento
suelen tener una variabilidad biológica muy baja15.
Por otra parte, Dhatt GS et al21 al estudiar la imprecisión para
22 analitos durante 6 meses, mostraron que los criterios fueron
seguidos por 18/22 (82%) de las magnitudes. Las especificaciones de la calidad para imprecisión fueron aceptables u óptimas,
excepto para albúmina y calcio que no cumplieron con esta
especificación. Cloruro, magnesio y proteı́nas totales no
cumplieron ninguno de los lı́mites tolerables.
Cabe destacar, que cada laboratorio evalúa un número de
magnitudes diferentes para el área de rutina y urgencias, lo
cual, en parte, podrı́a explicar las pequeñas diferencias
encontradas en los grados de cumplimiento de los diferentes
trabajos encontrados.
En nuestro caso, como en la bibliografı́a consultada,
para el ET se obtienen los mejores resultados, pues el lı́mite
de aceptación es más permisible que el propuesto para
imprecisión y ES, lo cual facilita un mayor grado de
cumplimiento.
Por otra parte, al analizar la evolución mensual,
observamos un comportamiento que se mantiene constante
durante el periodo de tiempo considerado para todas las
especificaciones, tanto en rutina como en urgencias.
Un criterio no incluido en el modelo de Estocolmo, y por
tanto, no utilizado habitualmente en los laboratorios, pero
que nosotros hemos elegido como menos exigente para el
establecimiento de metas analı́ticas, es el CVR, es un cálculo
que evalúa la relación que existe entre la variabilidad
biológica y la variabilidad analı́tica, debe ser menor de 1, ya
que de otra manera se presentarı́an resultados falsos
positivos y negativos. Por ello, al aplicarlo a las magnitudes
que no cumplen las especificaciones establecidas anteriormente (PT, calcio, transferrina, ión sodio y cloruro),
observamos que el resultado es aceptable para PT y
transferrina, mientras que, calcio y cloruro se mantienen
en el nivel de alerta, y el ión sodio tampoco satisface
este criterio. Terrés Speziale en varias trabajos12,14 publica
datos de CVR para varias magnitudes biológicas, obteniendo
para todas ellas valores inferiores a 1, los datos de la
variabilidad analı́tica los obtiene de diez laboratorios
que participan en un programa de evaluación externa de
la calidad.
159
Finalmente, comparamos las especificaciones de la
calidad obtenidas utilizando equipos diferentes. Para todas
las magnitudes se cumple que los resultados obtenidos son
comparables por ambos equipos a excepción de creatinina,
calcio e ión sodio. Sin duda, las prestaciones tecnológicas
son fundamentales a la hora de la obtención de estos
resultados, junto a la formación del personal y la organización del trabajo. Por ello, las diferencias obtenidas al
comparar los dos equipos pueden estar asociadas a la
planificación del trabajo y del personal, diferente para cada
una de las áreas.
Las especificaciones de la calidad basadas en la variabilidad biológica son la base de la calidad en la práctica diaria
del laboratorio. Para mejorar la prestación analı́tica de una
prueba de laboratorio, el primer paso es evaluar la
variabilidad analı́tica en el laboratorio clı́nico y mejorar su
imprecisión, pues el nivel de la calidad requerido facilita la
toma de decisiones clı́nicas, no solo para la calidad del
funcionamiento del laboratorio, sino que también es
esencial para asegurar la interpretación y utilización de los
datos de laboratorio por los clı́nicos.
Se concluye que los resultados obtenidos a través de los
indicadores de la calidad son aceptables. La calidad
analı́tica no está garantizada para algunas magnitudes con
el criterio de la variabilidad biológica utilizado y se
evidencia la necesidad de revisar los procedimientos
analı́ticos, ası́ como la organización del trabajo y la
formación, aunque quizás utilizando otro criterio si se
garantice la calidad.
El modelo de Estocolmo de especificaciones de la calidad
debe ser implementado tanto en el laboratorio de rutina
como en el de urgencia. Si bien, es necesario consensuar
criterios de la calidad más estrictos como el seis sigma22,
que nos llevarán hacia la acreditación de laboratorios, como
se concluyó en la reunión de expertos en control de calidad
en Sitges en 200923. El sistema sigma orienta cuales son los
métodos de riesgo bajo, moderado y alto, estableciendo
estrategias diferentes según el valor sigma establecido,
siendo un método con valor sigma menor de 3 el que exige
una estrategia de control máximo de la calidad (http://
www.westgard.com).
Como limitaciones en este trabajo, hubieron meses no
evaluados debido a la falta de datos del programa Interno y
Externo de la Calidad. Ası́, para el área de urgencias, CV y ES
se evaluaron durante 11 meses para ácido úrico y PCR,
durante 10 meses para colinesterasa, durante 9 meses para
fosfato y LDH, y durante 8 meses para CK; el ET fue evaluado
durante el periodo de febrero a diciembre, con excepción
del HDLc que sólo se evaluó en el perı́odo de 8 meses.
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Revista del Laboratorio Clínico
www.elsevier.es/LabClin
ORIGINAL
Aplicación del análisis modal de fallos y sus efectos a la fase
preanalı́tica de un laboratorio clı́nico$
Ángeles Giménez Marı́na,, Pedro Molina Mendozaa, José Joaquin Ruiz Arredondob,
Federico Acosta Gonzálezc, Marisa López Péreza, Manolo Jiménez Cuevaa,
Teresa Cueto Santamarı́ad, Rosa Olmedo Sánchezd, Mercedes López Somosierrase,
Francisco Rivas Ruizf y Marı́a del Mar Pérez Hidalgog
a
Laboratorio Clı́nico, Hospital de Antequera, Málaga, España
Hematologı́a, Laboratorio Clı́nico, Hospital de Antequera, Málaga, España
c
Microbiologı́a, Laboratorio Clı́nico, Hospital de Antequera, Málaga, España
d
Enfermerı́a de Hospital y Primaria, Laboratorio Clı́nico, Hospital de Antequera, Málaga, España
e
Laboratorio Clı́nico, Hospital de Antequera, Málaga, España
f
Unidad de Investigación del Hospital Costa del Sol, Laboratorio Clı́nico, Hospital de Antequera, Málaga, España
g
Documentación, Hospital de Antequera, Málaga, España
b
Recibido el 16 de noviembre de 2009; aceptado el 25 de junio de 2010
PALABRAS CLAVE
Análisis modal de
fallos y sus efectos;
Seguridad del
paciente;
Errores en el
laboratorio clı́nico;
Fase preanalı́tica;
Eventos adversos
Resumen
Introducción: La seguridad es una condición dinámica y debe ser la filosofı́a que sustente
la mejora de la calidad en el ámbito sanitario. Las estrategias para reducir incidentes
pasan por abordarlos desde un enfoque general para soluciones generales a largo plazo,
admitir que los errores se producen (cultura), se notifican (sacan a la luz), y se analizan los
factores causales, todo ello desde una actitud proactiva, preventiva y sistemática.
Material y método: El Laboratorio Clı́nico del Hospital de Antequera propuso en el año
2006 realizar un análisis descriptivo modal de su fase preanalı́tica, proceso de alto riesgo
para la seguridad del paciente, en el que se genera el mayor porcentaje de errores y dónde
intervienen un importante número de profesionales, la mayorı́a ajenos al laboratorio cuya
contribución al resultado final es decisivo; aplicando el análisis modal de fallos y sus
efectos (AMFE).
Resultados: En función del número de prioridad de riesgo, se propusieron acciones de
mejora, rediseñaron procesos, se realizaron procedimientos e instrucciones y se
implementaron indicadores para medir resultados en el tiempo y evaluar las actuaciones
para una mejora continua.
$
I Premio AEFA en Calidad e Innovación 2009.
Autor para correspondencia.
Correo electrónico: angeles.gimenez.sspa@juntadeandalucia.es (A. Giménez Marı́n).
1888-4008/$ - see front matter & 2009 AEBM, AEFA y SEQC. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/j.labcli.2010.06.005
162
A. Giménez Marı́n et al
Conclusiones: Lo importante, al hablar de seguridad en los laboratorios, es la fiabilidad en
cuanto a ausencia de errores, y la utilidad de la información que generamos. En este
sentido, el AMFE resulta ser una fuente de información importante para detectar fallos
activos y los latentes del sistema. Además, la participación y difusión de este tipo de
trabajos fomenta el compromiso y la responsabilidad de los profesionales en la seguridad.
& 2009 AEBM, AEFA y SEQC. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos
reservados.
KEYWORDS
Failure mode and
effects analysis;
Patient safety;
Errors in clinical
laboratory;
Pre-analytical phase;
Adverse events
Application of failure mode and effects analysis of the pre-analytical phase in
a clinical laboratory
Abstract
Introduction: Safety dynamics should be the philosophy that supports improved quality in
the healthcare environment. Strategies to reduce incidents have been undertaken for
long-term solutions, to identify that errors occur (culture) are highlighted and the causal
factors are pro-actively, preventively and systematically analysed.
Material and methods: In 2006 the Clinical Laboratory of Antequera Hospital proposed to
carry out a descriptive analytical model to address the risk assessment for the safety of the
high-risk patient, as this is the group in which the majority of errors is generated and study
how this affects the professionals working in the laboratory, whose contribution to the final
results is decisive, by applying the failure mode and effect analysis (FMEA).
Results: Considering the number of risk priorities, improvement actions were proposed,
processes re-designed and indicators, procedures and instructions were implemented to
measure the results in order to evaluate and establish methods for continuous
improvement within the laboratory.
Conclusions: When looking at safety in the laboratory, the most important factors are the
absence of adverse events (errors), reliability of the methods and the use of the
information generated. As a result, the FMAE’s findings are an important source of
information in detecting active and latent failures of the system. In addition, the
participation and dissemination of this type of knowledge promotes the commitment and
responsibility of the professionals in safety issues.
& 2009 AEBM, AEFA and SEQC. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.
Introducción
El acceso a una atención sanitaria segura es un derecho
básico del ciudadano y debe reconocerse como uno de los
fundamentos de la calidad en cualquier ámbito sanitario.
Hablar de seguridad del paciente implica practicar una
atención sanitaria libre de daños evitables, es decir,
ausencia de accidentes, lesiones o complicaciones, producidas como consecuencia de la atención a la salud recibida,
difı́cil de obtener ya que todo proceso lleva asociado un
cierto grado de inseguridad intrı́nseca y la asociación de
procesos, cada vez más complejos, tecnologı́a e interacciones humanas, favorece el riesgo de incidentes.
En resultados, la gran mayorı́a de los procesos en la
atención sanitaria son de alta calidad cientı́fica técnica y
fallos graves son relativamente poco frecuentes si se
comparan con el gran número de intervenciones que
diariamente tienen lugar en cualquier entorno sanitario.
Los laboratorios clı́nicos se han caracterizado siempre,
dentro del mundo sanitario, por ser pioneros en promover la
calidad de su producto introduciendo conceptos como )control
de la calidad*, )garantı́a de la calidad*, )gestión de la
calidad*, lo que nos ha permitido junto con la definición de
indicadores de calidad analı́tica (imprecisión y error sistemático entre otros), tener aceptablemente bien controlada
la fase analı́tica. Las tecnologı́as de la información, han
contribuido a que logremos un producto final, informe
analı́tico, rápido y fiable con alta calidad cientı́fica técnica.
Si bien esto es ası́, no es menos cierto que nos hemos limitado
a la esfera de indicadores internos de la calidad: tiempos de
respuesta, calidad analı́tica, productividad, costes etc., y el
nuevo entorno sanitario nos exige seguridad del paciente, es
decir, ausencia de errores evitables.
Errores en la práctica se recogen habitualmente en todos los
laboratorios clı́nicos y hasta hace escasos años, la mayorı́a de
los estudios se basaban en describir tasas de errores, su
clasificación según la fase analı́tica1–3, causas, magnitud del
daño y parte responsable del laboratorio3–7 (para revisión,
véase Bonini et al8). Todos los estudios coinciden en que son en
las fases extraanalı́ticas donde sucede el mayor número de
errores, y más concretamente en la preanalı́tica, siendo
además en ella, los más crı́ticos2–4,9,10. En los últimos años
los estudios se han centrado en el análisis de las tasas de
errores recopilados, relacionados con los ensayos del laboratorio y su impacto en la atención del paciente y proponiendo
medidas de actuación4–7,10,11, siempre con carácter retrospectivo, es decir los incidentes ya han ocurrido, y en ningún caso
desde una óptica proactiva.
El Laboratorio Clı́nico del Hospital de Antequera propuso
en el año 2006, como estrategia preventiva, realizar un
análisis modal de fallos y efectos (AMFE) de su fase
preanalı́tica, al tratarse de un proceso de alto riesgo para
Aplicación del análisis modal de fallos y sus efectos a la fase preanalı́tica de un laboratorio clı́nico
la seguridad del paciente, en el que se genera el mayor
porcentaje de errores y donde intervienen un importante
número de profesionales, la mayorı́a ajenos al laboratorio y
cuya contribución al resultado final es decisivo.
El AMFE tuvo su origen en el sector aeroespacial en la
década de 1960 y es muy utilizado en la industria,
fundamentalmente en el análisis del diseño del producto
en el que la seguridad es un componente crı́tico de su buen
funcionamiento. Su adaptación a la atención sanitaria,
healthcare failure mode and effect analysis (‘análisis modal
de fallos y efectos en la atención sanitaria’ [HFMEA]) fue
realizada por la US Veteran Health Administration y la joint
commission on the accreditation of healthcare (JCAHO) a
finales de la década de los 90. Combina los conceptos del
análisis de peligros y puntos crı́ticos (APPCC) con las
herramientas y definiciones de root cause analysis (‘análisis
de las causas últimas’ [RCA]). Requiere la intervención de un
equipo de personas con funciones distintas pero complementarias y tipologı́as diferentes de forma que permitan
amplia variedad de enfoques, que interaccionen, y tengan el
objetivo común12,13.
El AMFE permite evaluar fallos potenciales del sistema en
el operan los profesionales, componentes u otros acontecimientos, que contribuyen a generar incidentes y sus causas.
Siempre desde un enfoque proactivo; es decir, que aún
reconociendo y aceptando que cualquier prestación sanitaria
puede causar perjuicio al paciente, se identifiquen los
componentes o fallos del sistema en los que operan los
profesionales, antes de que ocurran los incidentes, establecer
prioridades entre los fallos potenciales e implementar medidas
para eliminar o reducir la probabilidad de que se produzcan.
Objetivos
El objeto del estudio fue en primer lugar, conocer qué
factores sistémicos originarios de nuestro entorno, dan lugar
a que cometamos errores, analizar las causas y establecer
medidas para eliminarlos o reducirlos. En segundo lugar,
implementar una serie de indicadores que nos permitieran
evaluar resultados y su evolución en el tiempo.
Material y método
El Laboratorio Clı́nico del Hospital de Antequera es un
servicio multidisciplinar en el que están representadas las
especialidades de análisis clı́nicos, hematologı́a y microbiologı́a. Está organizado en áreas de conocimiento y unidades
Petición
analítica
Cita
previa
Extracción
espécimen
163
funcionales, en función de la tecnologı́a. El personal no
facultativo es común y está representado exclusivamente
por técnicos de laboratorio y administrativos. Dispone de un
único SIL, sin gestor de peticiones, conectado al HIS e
integrado con tecnologı́a web.
Atiende a una población de 110.908 habitantes (censo
2006), repartida en 4 zonas básicas de salud, con 18
consultorios o centros periféricos de toma de muestras. Las
extracciones las realiza el personal de enfermerı́a tanto de las
plantas y servicios del hospital como de atención primaria.
Como herramienta proactiva, sistemática y no punitiva,
para detectar los fallos potenciales y sus causas, se utilizó el
AMFE. Se comenzó recibiendo un grupo de profesionales del
laboratorio, formación conceptual y metodológica sobre la
herramienta AMFE. Posteriormente se eligió el objeto
del trabajo: aplicarla al subproceso preanalı́tico dentro del
proceso global de laboratorio, al ser el de mayor riesgo para
la seguridad del paciente.
A continuación se constituyó el equipo de trabajo
multidisciplinar. Un facultativo de cada una de las especialidades que constituyen el laboratorio clı́nico (hematologı́a,
microbiologı́a y análisis clı́nicos) y profesionales implicados
en el proceso: dos técnicos de laboratorio, dos enfermeros
(uno de primaria y otro procedente de la especializada) y un
administrativo. Todos conocen el proceso y contribuyen con
diferentes funciones, competencias y responsabilidades.
A través de reuniones, se realizó el trabajo propiamente
dicho dirigido por la directora del laboratorio clı́nico. 1.1
Presentación del proceso a analizar. 2.1 Descripción gráfica
del proceso y confección de un flujograma, identificando
todos los subprocesos, externos e internos en los que hay
que centrarse (fig. 1). 3.1 Para cada una de los subprocesos o
áreas, se efectúa un análisis de los fallos que pueden darse,
a modo de tormenta de ideas (brainstorming) (fig. 2). 4.1 Los
fallos detectados se llevan a una tabla y, para cada uno, se
valora el efecto que pueden tener en la atención sanitaria.
Para ello, se puntúa el ı́ndice de gravedad (IG) de acuerdo a
una escala de 0 a 10, siendo 10 el más grave; se le asigna el
ı́ndice de probabilidad de aparición (IA) en una escala de 1 a
10; cuanto mayor sea el número más probabilidad de que
ocurra, y se valora la posibilidad de detectarlo en nuestro
entorno (ID). En este caso, la escala de valoración es
inversa, cuanto mayor sea la probabilidad de detectarlo,
menor valor numérico. Finalmente se calcula el ı́ndice
de probabilidad de riesgo global (IPR) multiplicando los
tres datos resultantes (IG*IA*ID ¼ IPR) estableciendo una
clasificación de Pareto. 5.1 Por último se prioriza las
modalidades de fallo reordenándolos por resultado
Preparación
muestras
Transporte
Recepción
alicuotar
Figura 1 Subprocesos de la fase preanalı́tica.
Registro
SIL
164
A. Giménez Marı́n et al
Cita
previa
Petición
analítica
Solicitud analítica y
normas de acceso
al laboratorio
I.T. Preparación
del paciente
-No hay formularios de petición
-Lo rellenan a mano: ilegible
No dan el
contenedor
apropiado
-Faltan datos del paciente: incompleto
-No se lee el código de barras
Administración
imputan a otro la
analítica
-Petición legible sin pegatina
-Al prescribir se equivoca de paciente
Extracción del
espécimen
Preparación
de muestras
Manual de toma
de especímenes
Se rompe el tubo
Muestra mal
centrifugada
Recepción
alicuotación
Transporte
Transporte
de muestras
Registro SIL
Recepción y
registro de
muestras
-Excesivo tiempo hasta recepción
-No mantenimiento de la cadena
de frío
-Derrame de la muestra
-Se pierde la muestra
-Se olvidan en planta y urgencias
Figura 2 Fallos que pueden ocurrir en los diferentes subprocesos.
obtenido, de mayor a menor, y se analiza en qué factores
causales se puede actuar y sus posibles soluciones. Se
establecen acciones de mejora, rediseño de procesos y
procedimientos y se implementan indicadores en las
situaciones factibles, para medir resultados en el tiempo y
evaluar las actuaciones.
Resultados
En nuestro proceso preanalı́tico se describieron 7 subprocesos diferentes: solicitud analı́tica, cita previa, extracción
del espécimen, preparación de las muestras, transporte,
recepción/alicuotación, y registro en el sistema informático
del laboratorio (SIL) determinándose 27 posibles fallos, de
los cuales 22, el 81,48%, suceden en escenarios externos y
por profesionales ajenos al laboratorio. De todos los
subprocesos, el de extracción, resultó el más susceptible
de generar errores con 7, seguido de la solicitud analı́tica
con 6. Ambos junto con la introducción de la petición en el
SIL, son además donde ocurren los fallos más crı́ticos.
La tabla 1 describe el bloque de resultados cualitativos,
fallos detectados obtenidos tras el análisis de los diferentes
subprocesos analizados, sus causas y posibles efectos que
pueden generar en la atención sanitaria.
A continuación, los fallos reordenados de mayor a menor,
de acuerdo al resultado del NPR, se llevan a una segunda
tabla seleccionando los de mayor impacto (tabla 2). Se
observa que los fallos más crı́ticos, en tanto que pueden
desencadenar que una analı́tica se le impute a otro paciente
ocupan, con diferencia, los 6 primeros lugares de la tabla,
seguidos de un grupo, también importante de fallos, que
influyen en la calidad analı́tica, provocan retrasos
diagnósticos, repeticiones y análisis adicionales.
Para cada uno de los fallos, se analiza sobre que factores
causales se podrı́a actuar y cual serı́a la solución. Es
interesante que a la vez se prevea el coste que supondrı́a,
y lo más importante, establecer indicadores que nos permitan
evaluar y medir las actuaciones de mejora (tabla 2).
En función de este análisis, se establecieron una serie de
acciones de mejora, se rediseñaron procesos, se realizaron
procedimientos e instrucciones y se hicieron las siguientes
propuestas:
1. Formación en materia de seguridad: tomar conciencia de
la posibilidad de cometer errores, y de cómo, nuestras
propias pautas de conducta contribuyen en el resultado
final.
2. Diseño de un circuito de declaración de eventos: crear
una base de datos especı́fica para registro de errores de
identificación por el laboratorio. Levantar )no conformidades* de eventos relacionados con errores en identificación.
3. Se presenta a la gerencia un informe relativo al uso y
propuesta de unificación de etiquetas identificativas de
pacientes con el número de historia. Simultáneamente se
solicita un módulo informático de gestor de peticiones.
4. Revisión de los circuitos de transporte de muestras.
5. Realizar procedimientos y publicitarlos, haciendo especial hincapié en las funciones, competencias y responsabilidades de los diferentes profesionales implicados. Por
parte del médico, prescribir correctamente el análisis, y
por parte de la enfermerı́a, verificar siempre de forma
positiva la identidad del paciente.
6. Presentar informe de resultados en atención primaria. Y a
través de reuniones, establecer conjuntamente mejoras
en el circuito de extracciones.
7. Formación en toma de muestras: formas de acceso
de los profesionales a los laboratorios, extracción al
vacı́o, identificación, transporte, criterios de rechazo de
muestras.
Durante el año 2007, los resultados de los indicadores de
calidad de las muestras pasaron a informarse de forma
trimestral, tanto a servicios hospitalarios como a los
Lapsus del supervisor responsable o desabastecimiento
almacén
Rellenan a mano la petición e ilegible
No hay gestor de peticiones. No hay pegatinas. Falta de
concienciación
Faltan datos demográficos del paciente: No hay gestor de peticiones. Se deja para que lo termine ATS.
incompleto
No tiene la Ha a mano. Desconocimiento del impacto Dr. y DUE
Etiqueta defectuosa: no se lee el código Mala impresión de las pegatinas. Colocan mal los folios. No
de barras del N.1 Ha
hay un responsable
Petición legible. Sin pegatina
Informática no cubre todas las necesidades. No las imprimen
identificativa del paciente
en planta y AP. No hay un responsable
Al prescribir la petición analı́tica, el
Lapsus. Sobrecarga. No recogen una Ha Ca previa abierta y
usan las mismas pegatinas
médico se equivoca de paciente
No se da el contenedor apropiado
Lapsus. Desconocimiento de las instrucciones
Las administrativas se equivoquen e
Lapsus, sobrecarga, falta de fijación
imputen la analı́tica otro paciente al dar
la cita
No trazabilidad petición/muestras
Cita previa
Extracción
No utilizan sistema de vacı́o. Mala praxis. Desconocimiento
Colocan mal las pegatinas codabar en las Personal de nueva incorporación. Mal procedimiento.
muestras
Desinformación. Lapsus
Muestras sin identificar
Lapsus. Sobrecarga
Muestra inadecuada/defectuosa
Lapsus. Circuito de preparar los tubos con antelación (AP) y
extracciones a domicilio
El ATS no verifica identidad del paciente Error de procedimiento de enfermerı́a
antes de la extracción
Error de contenedor de muestra (tubo
Desinformación. Desconocimiento de las instrucciones. Mal
inadecuado) o no se obtenga
procedimiento
Doble etiquetado de tubos y/o peticiones Reutilización de contenedores. Mal procedimiento
No disponen de formularios de petición
Solicitud
analı́tica
Posibles causas
Posibles fallos
Pasos del
proceso
Tabla 1
No se realiza el análisis. Nueva
extracción. Retrasos
No se realiza el análisis. Analı́tica
incompleta. Retraso
No se realiza el análisis. Nueva
extracción. Retraso
Datos incorrectos. No se realizan
analitos. Retrasos. Repeticiones. Mala
imagen
Retraso analı́tico
7 1
2 7
96
98
1
1
7
14
4 256
6
8 2
8 8
2
7 7
10 6 10 600
Imputar la analı́tica a otro paciente
9 180
4 72
9 180
10 2
3 6
10 2
500
168
112
Imputar analı́tica a otro paciente
No se procese el análisis. Retrasos
Imputar la analı́tica a otro paciente
720
Imputar analı́tica a otro
10 9 8
pacienteþretraso
Imputar analı́tica a otro
10 8 8
pacienteþretraso
Introducir a mano. Imputar la analı́tica 8 7 2
a otro
Error identificación, retraso, mala
6 7 4
asistencia
Imputar analı́tica a otro paciente.
10 5 10
640
6
2 1
IG IA ID NPR
Puntuación
3
Retraso en la asistencia
Posibles efectos
Aplicación del análisis modal de fallos y sus efectos a la fase preanalı́tica de un laboratorio clı́nico
165
Posibles fallos
No hay GIPI. Peticiones a mano. Lapsus. Exceso de trabajo. Sin Se imputa analı́tica a otro paciente
N.1 Ha o erróneo. Pegatina incorrecta. Confı́an en memoria
No hay gestor de peticiones. Lapsus. Complejidad. Ilegible
No se procesan. Volver ha realizar
Siglas
extracción. Retraso
Las administrativas al crear la petición, la
imputan a otro paciente
Introducción incompleta de las pruebas
analı́ticas
Error de identificación muestra/
paciente
No se realiza el análisis. Retrasos
Mala calidad analı́tica/ retraso. Mala
imagen
Mala calidad analı́tica
Retrasos. Mala calidad analı́tica.
Anular análisis
Repetir analı́tica. Contaminación
No se realiza el análisis. Mala imagen
del servicio
Registro SIL
Circuitos de transporte CPTM. Aprovechamiento de RRHH.
Polı́tica gerencial
Neveras tipo camping y sin acumuladores de frı́o.
Lapsus. Delegaciones. Mal procedimiento. No hay celador
enlace. Lı́quidos biológicos turno de mañana
Contenedor mal cerrado
¿Fallo del tubo neumático? Olvido, desidia
Se anula el análisis. Nueva extracción
Retrasos
Retraso. Anulación análisis. Mala
calidad analı́tica
Retraso por volver a centrifugar. Averı́a
en analizador. Mala calidad analı́tica
Posibles efectos
Se transcribe mal el N.1 o ilegible. No tenemos alicuotador.
Exceso de carga de trabajo. Lapsus
Lapsus. Mal procedimiento. No se ha introducido la petición
en el SIL
Excesivo tiempo hasta recepción en
laboratorio de los CPTM
No mantenimiento de la cadena de frı́o.
Se olvida las muestras en plantas de
hospitalización y urgencias
Derrames
Se pierde la muestra
Mala centrı́fuga. Mal procedimiento. Falta de tiempo para
retraer el coágulo
Lapsus. No llega el celador enlace
Accidente. Fallo del procedimiento al centrifugar
Posibles causas
Recepción/
Error de identificación de muestra al
alicuotación hacer la alı́cuota
No se recibe las muestras y/o petición
Transporte
Muestra mal centrifugada
Preparación
Se rompe el tubo
de muestras
Se olvida la muestra en el CPTM
Pasos del
proceso
Tabla 1 (continuación )
2 84
9 144
6 7
8 2
3
84
5 6
8 240
10 5 10 500
7 4
10 6 10 600
4 252
9 315
7 9
7 5
96
12
24
3 216
4
1
1
8 9
3 8
3 4
8 3
IG IA ID NPR
Puntuación
166
A. Giménez Marı́n et al
Aplicación del análisis modal de fallos y sus efectos a la fase preanalı́tica de un laboratorio clı́nico
167
Tabla 2
IPR Posibles fallos
Factores causales
Posibles
donde se puede actuar soluciones
720 Rellenan a mano la
petición e ilegible
Concienciación.
Formación en
seguridad. Publicitar
resultados de
indicadores
Concienciación.
Formación en
seguridad. Publicitar
resultados de
indicadores
Formación y desarrollo
de competencias
640 Faltan datos
demográficos del
paciente: incompleto
600 El ATS no verifica
identidad del paciente
antes de la extracción
600 Error de identificación de Concienciación.
muestra al hacer la
Formación en
alı́cuota
seguridad. Carga de
trabajo
500 Al prescribir la petición Concienciación.
analı́tica, se equivoca de Formación en seguridad
paciente
Organización.
Procedimiento.
Formación en
seguridad. Carga de
trabajo
315 Se olvida las muestras en Procedimiento y
plantas de hospitalización publicitarlo.
y urgencias
Organización.
Concienciar
256 Muestra inadecuada/
Procedimiento y
defectuosa
publicitarlo. Extraer al
vacı́o. Cambio de tubos
500 Las administrativas al
crear la petición, la
imputan a otro paciente
252 No mantenimiento de la
cadena de frı́o
240 Introducción incompleta
de las pruebas analı́ticas
216 Excesivo tiempo hasta
recepción en laboratorio
de los CPTM
180 Las administrativas se
equivocan e imputan la
analı́tica otro paciente al
dar la cita
180 No trazabilidad petición/
muestras
168 Petición legible sin
pegatina
Organizativos.
Procedimiento.
Formación
Carga de trabajo.
Mejorar la petición
analı́tica
Recabando información
e informando a la
dirección. Organización
Procedimiento.
Formación en
seguridad. Carga de
trabajo
Procedimiento.
Formación en
seguridad. Carga de
trabajo
Concienciación.
Formación en
Coste
Responsable
Indicadores de
evaluación
Gestor de
Coste gestor
peticiones.
Pegatinas código
de barras
Gerencia y
dirección
laboratorio
Tasa de peticiones
ilegibles
Gestor de
Coste gestor
peticiones.
Pegatinas código
de barras
Gerencia y
dirección
laboratorio
Tasa de peticiones
que faltan datos
Automatizar/
informatizar
preanalı́tica
Recursos
Dirección de
enfermerı́a y
laboratorio
Tasa de no
conformidades por
error de
identificación del
DUE
Alicuotador
automático
Coste
alicuotador
Dirección de
laboratorio
Gestor de
peticiones
Coste gestor
Médico
prescriptor
Gestor de
Coste gestor
peticiones.
Pegatinas código
de barras
Gerencia y
dirección
laboratorio
Diseñar circuitos Tiempo
de recogida.
Formación
Dirección
gerencia, de
enfermerı́a y
laboratorio
Dirección de
enfermerı́a y
laboratorio
Adquirir
competencias:
flebotomistas.
Formación
Tiempo
Neveras
termostatizadas
Coste en
neveras
Automatización: Coste gestor
gestor/escanear
RRHH.
Sin valorar
Externalizar el
transporte
Automatización Recursos
tarjeta sanitaria
Gerencia y
dirección
laboratorio
Dirección de
laboratorio
Dirección
gerencia
Tasa de no
conformidades por
error de
identificación al
prescribirla
Tasa de error al
crear la petición
% de muestras
inadecuadas. % de
muestras
defectuosas
desglosadas
N.1 de dı́as sin
acumuladores de
frı́o
Tiempo de llegada
de los CPTM
Dirección
gerencia
Automatización
de la
preanalı́tica
Costes
Gerencia y
automatización dirección
laboratorio
No conformidades
Gestor de
peticiones.
Coste gestor
Tasa de peticiones
sin pegatina
168
A. Giménez Marı́n et al
Tabla 2 (continuación )
IPR Posibles fallos
Factores causales
Posibles
donde se puede actuar soluciones
Coste
seguridad. Publicitar
resultados de
indicadores
144 Se pierde la muestra en el Procedimiento.
transporte
Responsabilidades
Pegatinas código
de barras
112 Etiqueta defectuosa: no Unificar etiquetas.
se lee el código de barras Actualizar material
del N.1 Ha
informático
Impresoras láser Recursos
Revisión de
circuitos
centros de salud, y un informe anual sobre seguridad del
paciente.
Desde el 2008 hasta la actualidad, todos los informes,
incluidos los relacionados con la seguridad del paciente
se realizan con carácter trimestral.
8. Se definieron los siguientes indicadores: tasa de peticiones realizadas a mano (sin pegatinas), tasa de peticiones
ilegibles o incorrectas, tasa de errores en la identificación de paciente al introducir la petición en el SIL, tasa
de no conformidades por error en la identificación del
paciente al realizarle la petición y/o la extracción, % de
incidencias en la calidad de las muestras desglosado en:
muestra hemolizada, coagulada, no remiten muestra,
muestra insuficiente, inadecuada, y muestra mal enrasada.
Discusión
El NPR, nos permite priorizar los fallos potenciales sobre los
que debemos actuar, y en este sentido se establecieron tres
grandes bloques:
1. Un primer bloque de fallos altamente crı́ticos en tanto
que pueden desencadenar que una analı́tica se le impute
a otro paciente. Los valores de NPR resultaron por encima
de 500. Dentro de este bloque nos encontramos con fallos
derivados de la forma y medio de solicitar una petición
analı́tica (responsabilidad del médico) y su registro
en el SIL (responsabilidad del laboratorio). Un tercer
error de procedimiento, derivado de no confirmar la
identidad del paciente antes de cualquier procedimiento
invasivo (considerado 1 de los 6 objetivos nacionales de
seguridad)14, en nuestro caso la toma de especimen,
siendo responsabilidad de la enfermerı́a. Y un cuarto
error, derivado de alicuotar las muestras de forma
manual, responsabilidad del laboratorio.
2. En un segundo bloque, se agruparon los números de
prioridad de riesgo entre 100 y 500, grupo de fallos
altamente frecuentes y con repercusiones para el
paciente ya que cuanto menos suponen una mala
calidad analı́tica, no procesar el análisis, solicitar nueva
extracción, retrasos en el diagnóstico, realizar pruebas
Tiempo
Responsable
Gerencia y
dirección
laboratorio
Dirección de
enfermerı́a y
laboratorio
Gerencia
informática
laboratorio
Indicadores de
evaluación
% de errores de
identificación por
pegatina
defectuosa
adicionales, generando un importante gasto. La mayorı́a
derivan del no seguimiento de instrucciones, procedimientos, falta de comunicación, aspectos organizativos,
definición clara de dependencias funcionales, formación
y adquisición de competencias.
3. El resto de fallos, con un valor de NPR por debajo de 100,
al igual que el grupo anterior, prácticamente en su
totalidad generados por personal ajeno al laboratorio, se
tuvieron en cuenta a la hora de implementar los
procedimientos e instrucciones pero, bien por la remota
aparición, o bien por la escasa probabilidad de detección,
o escasa gravedad, no se evaluaron para su seguimiento.
Esta herramienta tiene sus limitaciones, especialmente
en el contexto sanitario. El AMFE se aplica en la industria
antes de que salga al mercado el producto, es decir, está
concebido para detectar o prevenir errores que nunca hayan
ocurrido. Sin embargo, un laboratorio es un proceso ya
existente, en marcha, y en este caso utilizar los resultados
del NPR para tomar decisiones, como propone el AMFE,
puede ser cuestionable. En el entorno sanitario, cualquier
evento que pueda conducir a error de paciente, siempre
deberı́a ser crı́tico. Sin embargo, observamos cómo dos tipos
de errores con un NPR 180, (que las administrativas se
confundan de paciente al dar la cita, o que no haya
trazabilidad petición/muestras), quedan muy por debajo de
un NPR de 500, por encima del cual, todos podrı́an conducir
a error en la identificación del paciente. Krouwer13 propone
utilizarlo conjuntamente con otras herramientas de metodologı́a reactiva como el root cause analysis ([RCA], ‘análisis
de las causas últimas’) y failure review and corrective
action system ([FRACAS], ‘revisión de los fallos y sistema de
acción correctiva’).
Son pocos los estudios disponibles de la aplicación del
AMFE en los laboratorios clı́nicos, y en todos ellos su
implementación se ha centrado en aspectos especı́ficos,
tales como el banco de sangre15,16, Point-of-care testing
(POCT)17. Capuzo et al, aplica la técnica a una pequeña
muestra de analitos bioquı́micos y analiza todo el proceso
por el que pasa las pruebas18. También se ha aplicado en el
sector de la investigación del cáncer19. En una búsqueda en
Google que relacionara AMFE y medicina, Chiozza y
Ponzetti20, obtuvieron 3.000 trabajos, la mayorı́a de los
cuales se trataba de ofertas de manuales, formularios,
Aplicación del análisis modal de fallos y sus efectos a la fase preanalı́tica de un laboratorio clı́nico
programas informáticos y de capacitación, presentando la
revisión de tres estudios. No se ha encontrado ningún
trabajo en el que se aplique la herramienta al proceso
de laboratorio, concretamente a una de sus fases, la
preanalı́tica.
La seguridad es una condición dinámica y un análisis AMFE
nos viene a reflejar, cómo estamos trabajando en un
momento dado y en un laboratorio concreto. Lo importante
de esta herramienta es que nos permite identificar dónde
estamos cometiendo errores y analizar las causas que los
originan, para priorizar y adoptar soluciones definitivas a la
reducción de riesgos. En este sentido es importante señalar
que el 81,48% de nuestros fallos tienen su origen en
escenarios alejados del laboratorio (externalizaciones y
descentralizaciones de tomas de especimenes) atendidos
por profesionales que en su mayor parte nunca han
trabajado en un laboratorio, y que asumen importantes
cargas asistenciales y nuevas responsabilidades, probablemente en detrimento de competencias tradicionales
como la venopunción, cuando )la competencia profesional
requiere algo más que conocimiento, precisa de saber hacer,
y aplicarlo*21.
Quizás la dificultad de aplicar este tipo de metodologı́a
preventiva a la calidad estriba en que requiere implementar
un diseño sistémico previo y deliberado de procedimientos y
procesos seguros junto a acciones correctivas22. Un enfoque
ası́, resulta el mejor camino para trabajar en pro de la
seguridad del paciente y poder responder a los incidentes
relacionados con la seguridad; acepta que el error involuntario es natural en el ser humano, que los procesos y equipos
fallan y que por tanto, los sistemas deben diseñarse y
mantenerse de forma que se minimice la posibilidad de
causar daño al paciente por error. En este contexto el
Laboratorio Clı́nico del Hospital de Antequera comenzó
simultáneamente a trabajar para su certificación por la
Norma ISO 9001:2000 lo que le permitió hacer, de la
seguridad del paciente, la estrategia integradora de su
polı́tica de calidad.
La Comisión Mixta (JC), anteriormente la JCAHO, subraya
la validez del modelo AMFE para reducir errores y propone
que todos los hospitales de cuidados de agudos lo realicen una
vez al año con especial énfasis en los procesos de alto riesgo
(Estándar LD 5.2, Manual de Acreditación, edición 2001)23.
Recientemente el documento especı́fico ISO/TS
22367:2008, reducción del error a través de la gestión y
mejora continua, acepta el AMFE como método de elección
para identificar fallos potenciales dentro de un proceso, sus
efectos y proponer medidas para disminuirlos24.
Es importante destacar que la participación y difusión de
este tipo de trabajos, fomenta el compromiso y la
responsabilidad de los profesionales. Resulta ser además
una fuente importante de información, ya que detecta fallos
latentes del sistema que pueden llegar a hacerse inherentes
a los procedimientos, generar puntos débiles, e influir en
que se cometan errores; ası́ como fallos activos, acciones u
omisiones )no seguras*, influidos por situaciones que
favorecen los errores: estrés, asesoramiento inadecuado,
carga de trabajo, desinformación, etc.
Lógicamente las enseñanzas que se extraigan deben
incorporarse a la práctica (aprendizaje activo) y comunicar
los resultados en su conjunto para comprender los
fenómenos, y centrarnos en examinar los fallos del sistema,
169
apartándonos de culpar a las personas, teniendo siempre
presente la cultura de la organización como elemento
central en todas las etapas. Por último comentar que,
difı́cilmente se puede llegar a buen puerto sin el apoyo
decisivo de la gerencia del centro.
El proyecto no acaba aquı́, los futuros estudios continúan
con la explotación de las bases de datos e indicadores
implementados, que nos están permitiendo mostrar cuantitativamente los cambios en la calidad del servicio gracias a
la introducción de esta metodologı́a AMFE.
Hemos presentado la utilización de una metodologı́a
novedosa en el ámbito sanitario, el laboratorio clı́nico, con
objeto de conocer cuales eran nuestros factores sistémicos
que nos conducı́an a cometer errores. Un AMFE no puede
garantizar la seguridad absoluta pero puede ayudar a reducir
la ocurrencia de eventos. Al hablar de seguridad en los
laboratorios, lo importante es la fiabilidad, en cuanto
ausencia de errores, y la utilidad de la información que
generamos; es decir que resulte la necesaria y pertinente
para el diagnostico, y que llegue en tiempo adecuado. El
nuevo entorno sanitario nos exige centrarnos no solo en la
eficacia de los resultados y en la eficiencia, sino además, en
diseñar los procesos de forma que impidan o dificulten la
posibilidad de cometer errores.
Agradecimientos
A todos los profesionales, facultativos y técnicos del
Laboratorio Clı́nico del Hospital de Antequera.
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Revista del Laboratorio Clínico
www.elsevier.es/LabClin
ORIGINAL
Modelo de coparticipación de los facultativos en la gestión clı́nica
eficiente de las pruebas subcontratadas$
Antonia R. Pons Masa,, Ana Garcı́a-Rajaa, Bartomeu Antich Luqueb,
Bartomeu Castanyer Puiga, Bernardino Barceló Martı́na, Marı́a Riesco Prietoa,
Antonia Barceló Bennasara, Magdalena Vila Vidala, Magdalena Parera Rossellóa
y Cristina Gómez Coboa
a
Servicio Análisis Clı́nicos, Hospital Universitario Son Dureta, Palma de Mallorca, España
Unidad de Soporte de Gestión de Laboratorios, Hospital Universitario Son Dureta, Palma de Mallorca, España
b
Recibido el 2 de julio de 2010; aceptado el 23 de septiembre de 2010
Disponible en Internet el 9 de noviembre de 2010
PALABRAS CLAVE
Adecuación demanda;
Costes;
Eficiencia;
Consultor clı́nico
Resumen
Introducción: El uso del laboratorio es inadecuado (excesivo o innecesario) y es preciso
controlarlo.
Material y métodos: Elaborar una estrategia para gestionar, según criterios de medicina
basada en la evidencia, la derivación de pruebas subcontratadas y comparar los resultados
entre dos años consecutivos.
Resultados: La demanda se ha reducido un 6,56% y los costes un 26,9%. Es de destacar que
solo el 1,9 % de los peticionarios a los que se les ha denegado alguna prueba contacta con el
laboratorio para reclamar o mostrar su disconformidad.
Conclusiones: El profesional del laboratorio clı́nico debe implicarse como consultor clı́nico
para mejorar la eficiencia de las pruebas de laboratorio.
& 2010 AEBM, AEFA y SEQC. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos
reservados.
Multidisciplinary model in the efficient clinical management of requested tests
KEYWORDS
Appropriateness test;
Costs;
Efficiency;
Clinical consultant
Abstract
Introduction: The use of the laboratory is inadequate and it is necessary to control it.
Materials and methods: To elaborate a strategy to manage, according to evidence-based
medicine criteria, the origin of requested tests and to compare the results between two
consecutive years.
$
Este trabajo corresponde a una comunicación cientı́fica presentada y premiada en el III Congreso Nacional del Laboratorio Clı́nico
celebrado en Valencia del 14 al 16 de octubre de 2009.
Autor para correspondencia.
Correo electrónico: antoniar.pons@ssib.es (A.R. Pons Mas).
1888-4008/$ - see front matter & 2010 AEBM, AEFA y SEQC. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/j.labcli.2010.09.002
172
A.R. Pons Mas et al
Results: The demand has reduced by 6.56% and the costs by 26.9%. It is worth emphasizing
that only 1.9% of the requesters, for which some test has been refused, contacts the
laboratory to show disapproval.
Conclusions: The professionals of the clinical laboratory must be involved in their function
as clinical consultant to improve the efficiency of laboratory tests.
& 2010 AEBM, AEFA and SEQC. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.
Introducción
El aumento en la utilización de las prestaciones del laboratorio,
con una tasa de crecimiento anual del 6,15%, es motivo de
preocupación para los servicios de salud que generan un gasto
sanitario cada vez mayor y tienen unos recursos limitados. Para
algunos, el aumento de costes requiere un mayor control y
contención, si bien esta perspectiva olvida el valor que aporta
el laboratorio clı́nico1. Esta demanda inadecuada genera un uso
excesivo del laboratorio que es contrario a la creación de valor.
Las solicitudes de análisis innecesarios hacen que los costes
aumenten sin que los resultados en salud mejoren; por ello, las
organizaciones sanitarias se plantean como objetivo el uso
eficiente del laboratorio2.
Existe una gran variabilidad en la utilización del laboratorio entre paı́ses, entre regiones de un mismo paı́s y lo que
es más llamativo, entre los mismos clı́nicos. Estas variaciones reducen el coste efectividad.
Para adecuar la demanda a las necesidades clı́nicas y evitar
el uso inapropiado, es imprescindible que los profesionales
clı́nicos y los de los laboratorios trabajen conjuntamente3. El
médico tiene que tener al analista como un colaborador y el
analista tiene que actuar como un verdadero consultor.
En la actualidad, se recomienda una mejora en la
selección de análisis que implica realizar las solicitudes
según algoritmos diagnósticos elaborados siguiendo criterios
de la medicina basada en la evidencia4. Por otra parte, es
imprescindible evaluar las nuevas ofertas, de manera crı́tica
y rigurosa, antes de que se incorporen a la cartera de
servicios, eliminar técnicas obsoletas y paneles fijados sin
criterios clı́nicos y, en especial, evitar peticiones redundantes y repeticiones innecesarias5.
Cada vez más, gestores y profesionales del laboratorio
están de acuerdo en que se hace un uso excesivo, por
inadecuado o innecesario, del laboratorio. Únicamente se
debe solicitar una prueba diagnóstica (para cribado o
diagnóstico) cuando su resultado pueda alterar el manejo
del paciente. Se considera, por tanto, como uso inapropiado
la solicitud de magnitudes que aportan información escasa
o nula para la decisión clı́nica o la omisión de otras cuyo
resultado es relevante para el proceso en cuestión.
En el año 1987, Fraser y Woodford6, en una excelente
revisión ya explicaban un uso excesivo del laboratorio, con
una demanda muchas veces inapropiada e innecesaria. Al
mismo tiempo, apuntaban que las estrategias deben
orientarse a disminuir las solicitudes inapropiadas.
Hipótesis de trabajo y objetivo
La hipótesis de trabajo es que se derivan pruebas innecesariamente a laboratorios subcontratados y que, si se organiza
una estrategia interna de control, con participación de todos
los facultativos del laboratorio, se evitan gastos innecesarios
y se inician actividades de control de la demanda con
participación de todos los profesionales.
Nos planteamos como objetivo desarrollar y evaluar una
estrategia para la gestión de la derivación de pruebas a
laboratorios subcontratados, para que sean los facultativos
del laboratorio clı́nico (FEA) quienes, en función del área de
conocimiento en la que desarrollan su trabajo, decidan la
idoneidad de la solicitud de las pruebas siguiendo criterios
de efectividad7, contacten con el clı́nico peticionario y, si
procede, se involucren en la nueva acción.
Material y métodos
El Hospital Universitario Son Dureta (HUSD), referencia de la
Comunidad Autónoma de la Islas Baleares, posee una cartera
de servicios amplia. El laboratorio de Análisis Clı́nicos solo
deriva a laboratorios subcontratados las pruebas que no
puede realizar en sus instalaciones por falta de equipamiento, las que se solicitan con una frecuencia muy baja, las
no incorporadas debido a restricciones presupuestarias o las
pruebas novedosas que no se incluyen en la cartera hasta
que no está evaluada su eficacia. Actualmente, para una
actividad anual cercana a 5.000.000 de determinaciones, el
porcentaje de derivaciones es inferior al 0,1%.
Desde octubre de 2008, el área de extraanalı́tica del
servicio extrae diariamente del sistema informático del
laboratorio (LMX, Siemens Healthcares, España) un listado
de las pruebas que son susceptibles de ser subcontratadas.
Se prepara un archivo que se envı́a por correo electrónico a
los FEA de todas las áreas de conocimiento que deciden,
según criterios de la Medicina Basada en la Evidencia, si
procede derivar estas pruebas y, además, son responsables
de la validación clı́nica de los informes cuando se reciben los
resultados del laboratorio subcontratado (fig. 1). En caso de
que se decida que no está justificada su realización, en el
informe aparece como código NREF, el siguiente comentario:
)Esta prueba no está incluida en nuestra cartera de servicios.
Necesitamos que contacte con el laboratorio para aportar los
datos necesarios que nos justifiquen el envı́o a un laboratorio
externo. Siempre que las condiciones de estabilidad lo
permitan, la muestra se conservará 15 dı́as*.
En caso de que se justifique la solicitud, la muestra es
derivada al laboratorio subcontratado.
Para conocer la eficiencia de esta iniciativa, comparamos
la actividad subcontratada y el coste de la misma durante
dos años consecutivos, teniendo en cuenta el tipo de prueba
y los orı́genes de las peticiones (hospitalización, consultas
externas, urgencias, atención primaria, hospital de dı́a,
otros). El primer año (preintervención ¼PRE), incluye desde
Modelo de coparticipación de los facultativos en la gestión clı́nica eficiente de las pruebas subcontratadas
173
Demanda analítica
Petición
LMX
Sistema
información
Justificación
Rechazada
Aceptada
Área conocimiento
Proceso supervisado por el
Área de extraanalítica
Justificada
Laboratorio
exerno
Figura 1
Diagrama de flujo del protocolo de actuación.
octubre de 2007 a septiembre de 2008 y, el segundo año
(postintervención ¼POST), desde octubre de 2008 a septiembre de 2009.
Para valorar correctamente el coste de las pruebas
subcontratadas a laboratorios externos, se han excluido
aquellas determinaciones que normalmente se realizan en el
propio laboratorio y que, por incidencias o necesidad de
comprobaciones, han sido derivadas. También se han
excluido las pruebas derivadas correspondientes al diagnóstico bioquı́mico y molecular de enfermedades metabólicas,
solicitadas generalmente por el Servicio de Pediatrı́a y que
tienen un tratamiento interno diferente.
Resultados
La tabla 1 refleja los datos correspondientes a la demanda
anual de pruebas susceptibles de ser subcontratadas según
origen peticionario en los 2 perı́odos.
En la figura 2 se representa el coste de las pruebas
subcontratadas en los perı́odos PRE y POST según origen
peticionario.
La figura 3 representa el número de pruebas subcontratadas aceptadas-rechazadas en el perı́odo POST según origen
peticionario.
En la figura 4 se observa la evolución del coste medio de
las pruebas subcontratadas según origen peticionario.
La tabla 2 representa el coste en euros de las pruebas
subcontratadas PRE y POST.
En la tabla 3 se detalla la relación de pruebas rechazadas
por orden de frecuencia.
Discusión
La solicitud de pruebas subcontratadas ha disminuido un
6,56% durante el año de intervención. Este primer dato es
Tabla 1 Demanda anual de pruebas subcontratadas
según peticionario
N.o pruebas
Procedencia
Otros
Otros hospitales
Consultas
Hospital de dı́a
Hospitalizados
At. primaria
Urgencias
Total
PRE
POST
154
421
1.023
149
399
735
31
2.912
80
442
1.120
122
447
486
24
2.721
35.000
Pre
30.000
Post
25.000
20.000
15.000
10.000
5.000
0
ia
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en
At
Figura 2
euros.
s
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U
O
Pruebas subcontratadas perı́odos PRE y POST en
174
A.R. Pons Mas et al
1.200
No enviado
1.000
Externalizado
800
600
400
200
0
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s
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Figura 3 Pruebas
perı́odo POST.
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Ur
O
subcontratadas
recibidas-
rechazadas
Atención Primaria
Urgencias
Consultas
Pre
Post
Hospital de día
Otros
hospitales
Otros
Figura 4
Hospitalizados
Evolución coste medio pruebas subcontratadas.
Tabla 2 Coste en euros de las pruebas subcontratadas
PRE y POST
Procedencia
Otros
Otros hospitales
Consultas
Hospital de dı́a
Hospitalizados
At. primaria
Urgencias
Total
Coste
PRE
POST
4.627,25
9.565,92
28.823,07
5.132,18
11.424,21
20.480,75
499,67
80.553,05
1.576,51
8.231,64
25.892,03
2.464,84
9.811,91
10.420,61
480,21
58.877,75
muy relevante ya que, siguiendo la tendencia de los últimos
años, la actividad general del laboratorio en este perı́odo ha
aumentado en torno al 9%. Por tanto, el mero hecho de
revisar las indicaciones y el contacto con los clı́nicos, entre
otras acciones, consigue frenar el aumento natural anual
de actividad. La solicitud de pruebas subcontratadas pasa de
2.912 a 2.721, cuando probablemente sin esta medida se
hubieran sobrepasado las 3.000.
La repercusión de la intervención ha sido mayor en
atención primaria que en Atención Especializada; posiblemente con esta medida los clı́nicos de primaria se han ido
limitando a su catálogo de pruebas y, a su vez, el laboratorio
ha constatado la necesidad de revisar, actualizar y comunicar su cartera de servicios a Atención Primaria. El
laboratorio dispondrá en breve de un nuevo sistema
informático con posibilidad de petición electrónica (del
propio hospital y desde Atención Primaria) que permitirá un
mayor control de la demanda y un intercambio de
información con los clı́nicos solicitantes.
En el primer año de implantación de esta actuación se han
informado con el comentario anteriormente citado (NREF) y,
por tanto, denegado su realización, 486 pruebas de un total
de 2.721 (17,86%). El rechazo se basa fundamentalmente en
el diagnóstico o tratamiento que se indica en el formulario
de solicitud de pruebas. Desgraciadamente, en la actualidad
no disponemos de conexión informática con la historia
clı́nica del paciente de Atención Primaria y, cuando no
consta ni diagnóstico ni tratamiento que justifique la
solicitud de las pruebas, se bloquea su envı́o externo. La
historia clı́nica de los pacientes de Atención Especializada
está accesible a través de la intranet del hospital, por lo que
se rechazan menos pruebas.
Ante los resultados expuestos, es importante destacar
que de los 486 rechazos, tan solo en 9 ocasiones (1,9%) los
peticionarios han contactado con el laboratorio, bien para
intentar justificar la idoneidad de la prueba (n ¼ 8) o bien
para confirmar su acuerdo con la decisión tomada (n ¼1).
Se ha comprobado en la base de datos de los dos años
estudiados si, en algún caso, las pruebas informadas como
)NREF* se han solicitado de nuevo y a excepción de una
determinación de estriol, no se han vuelto a solicitar estas
pruebas a ningún paciente.
El diagrama radial de la evolución del coste medio por
prueba subcontratada por peticionario (fig. 4) demuestra
que este se estabiliza tras el año de intervención y muestra
una clara tendencia al ahorro, a excepción del Servicio de
Urgencias. La regularidad (forma circular) del diagrama
POST demuestra la práctica ausencia de desviaciones por
procedencias.
El ahorro en un año es de 21.675,30h. Los costes anuales
de las pruebas subcontratadas pasaron de 80.553,05 h a
58.877,75 h, lo que indica una disminución del 26,9% de los
mismos. El coste de las pruebas rechazadas hubiese
supuesto un incremento del gasto de 11.183,08 h.
La repercusión de la estrategia es mayor en los
peticionarios que solicitan repetidamente pruebas que no
están correctamente indicadas y aproximadamente el 70%
de los rechazos se concentran en varias pruebas en las que
se han aplicado medidas especı́ficas. Un ejemplo de ello es
la solicitud de dietilamida del ácido lisérgico (LSD) procedente del programa de control de drogodepedencias, donde
el porcentaje de rechazos ha sido del 99,65%. A pesar del
dato, aún hay clı́nicos que siguen solicitándola insistentemente y que tampoco contactan con el laboratorio para
reclamarla. El genotipo de apolipoproteı́na E es solicitada
casi en su totalidad por un único clı́nico (87%). El
procedimiento que se ha seguido en este caso es contactar
con el responsable del Servicio de Neurologı́a y decidir
conjuntamente la limitación de la solicitud de la prueba con
fines asistenciales y no de investigación. Al revisar las
Modelo de coparticipación de los facultativos en la gestión clı́nica eficiente de las pruebas subcontratadas
Tabla 3
175
Relación de pruebas rechazadas por orden de frecuencia
Prueba
PRE
POST
No enviado
Enviado
No enviado (%)
Dietilamida ácido lisérgico (LSD)
Estriol suero
Cistina orina
Vitamina B6 plasma (piridoxina)
Genotipo polipoproteı́na E sangre total
Aldosterona suero
Dihidrotestosterona suero
Vitamina B1 (tiamina) sangre total
CA-50 suero (marcador tumoral)
Biotina suero
Calcitonina suero
CA-27.29 suero (marcador tumoral de mama)
Estrona suero
Serotonina suero
Vitamina K1 suero
Procolágeno III propéptido aminoterminal Suero
Homocistina orina
Inhibina B dimérica suero
Vasopresina plasma (ADH)
SCC antı́geno suero (antı́geno asoc. ca céls. escamosas)
Acido fórmico orina
Telopéptido N terminal colágeno I orina (NTX)
Leptina suero
Renina actividad (angiotensina) plasma
Ácidos grasos libres (NEFA)
Mercurio sangre total
Cortisol saliva
Fosfatasa alcalina ósea inmunológica suero
Ácidos orgánicos orina
17-OH pregnenolona suero
Gastrina suero
Glucagón plasma
Cistatina C suero
Antitripsina alfa 1 fecal
Histamina orina
Vitamina C plasma
Péptido natriurético cerebral (BNP) plasma
312
37
11
39
92
236
22
45
13
7
25
287
32
26
51
39
232
19
58
8
8
36
7
6
15
63
9
5
100
34
32
23
11
7
207
20
20
19
17
72
50
23
23
21
15
10
9
7
286
32
12
11
10
8
8
7
7
7
6
6
6
5
4
4
4
3
3
3
3
3
3
2
2
2
2
2
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
0
14
40
29
224
11
51
1
1
30
1
0
10
59
5
1
97
31
29
20
8
4
205
18
18
17
15
71
49
22
22
20
14
9
8
6
99,65
100,00
46,15
21,57
25,64
3,45
42,11
12,07
87,50
87,50
16,67
85,71
100,00
33,33
6,35
44,44
80,00
3,00
8,82
9,38
13,04
27,27
42,86
0,97
10,00
10,00
10,53
11,76
1,39
2,00
4,35
4,35
4,76
6,67
10,00
11,11
14,29
15
27
49
2
11
85
31
50
10
5
227
22
10
45
2
91
22
37
17
7
11
8
2
7
peticiones de esta prueba también detectamos la repetición
inadecuada de pruebas genéticas al mismo paciente. Dentro
de este grupo también se incluye el estriol: algunos clı́nicos
utilizan un modelo de petición que incluye un perfil de
estrógenos (estrona, 17b-estradiol y estriol), independientemente de la edad y de la situación clı́nica del paciente. Se
ha consensuado con los clı́nicos un nuevo procedimiento de
solicitud de los mismos.
Otras pruebas se rechazan frecuentemente, bien por
indicación claramente inadecuada (estriol, estrona), bien
por efectividad de las mismas no del todo confirmada
(genotipo apolipoproteı́na E, CA-50, CA-27.29, leptina). En
cambio, hay otras que se envı́an generalmente, por ser
pruebas bien indicadas y de uso habitual pero que el
laboratorio no puede realizar por falta de equipamiento o
reactivos (renina, aldosterona ¼Consulta Hipertensión Arterial, fructosamina ¼Consulta Endocrinologı́a).
Como ya hemos comentado anteriormente, la implantación de la medida ha inducido una disminución del
número de solicitudes que es muy manifiesto en algunas
pruebas: estrona, serotonina y osteocalcina. Es posible que,
aunque algunas de ellas no se hayan denegado directamente, el mero hecho de conocer la implantación de la
medida haya podido tener algún efecto sobre su demanda.
Este tipo de intervención favorece la comunicación con
los clı́nicos y a veces se deciden conjuntamente formas de
actuación que benefician a todos, como por ejemplo en la
solicitud de proteı́na 14.3.3, en que, tras contactar en las
dos ocasiones el laboratorio con el neurólogo, en un caso se
cursa y en otro se congela a la espera de la evolución del
paciente.
La implantación de la estrategia no supone ningún
incremento en los costes del personal: el no facultativo
sigue el mismo protocolo de actuación que antes de la
medida y el personal facultativo solo tiene que consultar un
máximo de 3–5 peticiones al dı́a. El tiempo de respuesta no
se ve afectado ya que la muestra se sigue enviando al dı́a
siguiente de su recepción.
176
Conclusiones
Las conclusiones de este estudio son las siguientes: 1) La
estrategia aplicada ha demostrado ser un programa útil de
adecuación de la demanda, tanto en efectividad como en
eficiencia. 2) La distribución por áreas de conocimiento de la
responsabilidad de conocer la adecuación de la solicitud se
presenta como una buena herramienta para el desarrollo de la
función de consultor clı́nico del analista. 3) Es recomendable
ampliar esta estrategia a otro tipo de solicitudes.
Bibliografı́a
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clı́nico. En: Caballé I, editor. Gestión del laboratorio clı́nico.
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Porta MA. Guia per a la subcontractació dels productes dels
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Rev Lab Clin. 2010;3(4):177–182
Revista del Laboratorio Clínico
www.elsevier.es/LabClin
ORIGINAL
Comunicación de valores crı́ticos: resultados de una encuesta
realizada por la comision de la calidad extraanalı́tica de la SEQC$
Marı́a Antonia Llopis Dı́az, Rubén Gómez Rioja, Virtudes Álvarez Funes, Cecilia Martı́nez
Brú, Mariano Cortés Rius, Nuria Barba Meseguer, Montse Ventura Alemany y Marı́a
Jesús Alsina Kirchner
Comisión de la Calidad Extraanalı́tica, Comité de Garantı́a de la Calidad y Acreditación, Sociedad Española de Bioquı́mica
Clı́nica y Patologı́a Molecular (SEQC)
Recibido el 3 de marzo de 2010; aceptado el 13 de junio de 2010
Disponible en Internet el 6 de octubre de 2010
PALABRAS CLAVE
Comunicación de
valores crı́ticos;
Seguridad del
paciente;
Valores de pánico;
Valores de alerta;
Encuesta
Resumen
Introducción: La detección y comunicación de valores crı́ticos es una de las funciones del
laboratorio que más repercusión tiene sobre la seguridad del paciente. La Comisión de la
Calidad Extraanalı́tica de la SECQ ha realizado unas encuestas para conocer la situación de
los laboratorios españoles.
Material y métodos: Se enviaron dos encuestas a 728 laboratorios participantes en el
Programa de Garantı́a Externa de la Calidad de Bioquı́mica suero, para conocer diferentes
aspectos relacionados con la comunicación de los mismos y el lı́mite establecido para
diferentes magnitudes, diferenciando entre consulta externa y hospitalización.
Resultados: La mayorı́a de los laboratorios encuestados tienen definidos valores crı́ticos
(81,5 %) y es el facultativo del laboratorio quien los notifica (87,3 %) telefónicamente (91,1 %) al
médico responsable del paciente (86,6 %). Un 58 % de laboratorios comprueba que el aviso se ha
recibido, un 54,8 % no ha definido el plazo de entrega y el 87,9 % no utiliza un indicador para
controlar este proceso.
Las medianas obtenidas para la mayorı́a de constituyentes no difieren según el origen de los
pacientes, siendo parecidas para consulta externa y hospitalización. Sin embargo, se encuentran
diferencias en el nivel bajo del calcio y en el nivel alto de la creatinina, la glucosa y la urea.
Conclusiones: Se observa una falta de estandarización y consenso en el tratamiento de
estos valores. Debido a que su detección implica una actuación médica urgente,
consideramos necesario que los laboratorios en colaboración con los clı́nicos desarrollen
estrategias adecuadas para el establecimiento y notificación de estos valores.
& 2010 AEBM, AEFA y SEQC. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos
reservados.
$
Este trabajo corresponde a una comunicación cientı́fica presentada y premiada en el III Congreso Nacional del Laboratorio Clı́nico
celebrado en Valencia del 14 al 16 de octubre de 2009
Autor para correspondencia.
Correo electrónico: mallopis.bnm.ics@gencat.cat (M.A. Llopis Dı́az).
1888-4008/$ - see front matter & 2010 AEBM, AEFA y SEQC. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/j.labcli.2010.06.002
178
M.A. Llopis Dı́az et al
Critical values reporting: Results of a Spanish laboratories survey
KEYWORDS
Critical values
notification;
Patient safety;
Panic values;
Alarm limits;
Survey
Abstract
Introduction: Detection and reporting of critical values have great implications on patient
safety. The SEQC Committee for the extra-analytical quality assessment has carried out a
survey in order to evaluate these in Spanish laboratories.
Material and methods: Two surveys were distributed among 728 participants registered in
the External Quality Assessment Scheme (clinical chemistry, serum). Participants were
asked to provide information regarding reporting of critical values and their decision
limits. Outpatient and in-patient reporting were considered separately.
Results: Most laboratories (81.5 %) had their critical values already defined; physicians
assumed the responsibility of notifying critical results in 87.3 % of cases; critical results
were mainly informed by telephone (91.1 %); 58 % of laboratories further verified that such
notifications were received; delivery time was not taken into account in 54.8 % of
laboratories; 87.9 % did not employ any indicator to track this process.
Median values obtained for most constituents did not differ and were similar for outpatient
and hospital settings. Nevertheless, differences were found for the lower calcium critical
value and for high critical values for creatinine, glucose and urea.
Conclusions: Handling of critical values lacks standardization and a consensus among
Spanish laboratories. Suitable strategies should be developed between laboratories and
clinicians in order to correctly define and set up critical values, as their detection requires
urgent medical action.
& 2010 AEBM, AEFA and SEQC. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.
Introducción
Los valores crı́ticos se definen como aquellos resultados de las
pruebas del laboratorio que reflejan estados fisiopatológicos
que pueden poner en riesgo la vida del paciente de forma
inminente, a menos que se tomen las medidas terapéuticas
oportunas (Lundberg, 1972)1. Puesto que son resultados que
generan acciones médicas inmediatas, la comunicación a
tiempo, precisa, completa e inequı́voca de estos valores crı́ticos
es esencial para asegurar una atención médica adecuada y
prevenir los resultados adversos ocasionados por los retrasos en
el tratamiento. Sin embargo, y a pesar de su importancia para la
seguridad del paciente no resulta sencillo cumplir con este
objetivo, ya que con frecuencia surgen dificultades para
comunicar este tipo de información.
Desde que fueron definidos en 1972 por Lundberg1,2,
ha ido aumentando progresivamente el número de
laboratorios que establecen los lı́mites apropiados para los
valores crı́ticos y los sistemas de comunicación efectiva.
Diferentes agencias de acreditación como la Joint Comission
on Accreditation of Healthcare Organizations (JCAHO)3 y el
College of American Pathologists (CAP)4 los han incorporado
a los requerimientos para la acreditación de laboratorios,
estableciendo estándares y proponiendo sistemas de control
de la efectividad del proceso. Asimismo, los requisitos para
la comunicación de estos valores también se incluyen
especı́ficamente en la Norma ISO 15189:20075.
A pesar de que han transcurrido más de 30 años desde la
primera publicación de Lundberg1, todavı́a existen discrepancias relevantes en cuanto a la definición de los lı́mites de
aviso para los valores crı́ticos y a las estrategias que se
siguen para su comunicación en diferentes instituciones6–12.
La preocupación actual de las instituciones sanitarias para
mejorar la seguridad del paciente ha renovado el interés por
el establecimiento y comunicación de los valores crı́ticos del
laboratorio13,14. Por ello, la implantación de estrategias
adecuadas que aseguren la comunicación eficaz de estos
valores es de interés en toda organización de la salud. La
detección y aviso de estos valores crı́ticos es una de las
funciones de los facultativos del laboratorio que más
repercusión tiene entre los clı́nicos como queda demostrado
en las encuestas de satisfacción15. La comunicación de estos
valores crı́ticos puede reflejar tanto la eficacia clı́nica como
la eficiencia logı́stica del laboratorio.
La Comisión de la Calidad Extraanalı́tica de la Sociedad
Española de Bioquı́mica Clı́nica y Patologı́a Molecular
(SEQC), sensible a este tema, ha querido saber la situación
actual de los laboratorios españoles a través de unas
encuestas, para dar a conocer los resultados y poder
compararlos con datos internacionales.
Material y métodos
El estudio se planteó en dos fases. En la primera fase, partiendo
de la definición de valor crı́tico como aquel resultado del
laboratorio que hace necesario el aviso inmediato al médico, se
confeccionó una encuesta (tabla 1), la cual se distribuyó a los
728 laboratorios que participan en el Programa de Garantı́a
Externa de la Calidad de Bioquı́mica suero, organizado por la
SEQC. Los resultados se expresan en porcentaje.
En la segunda fase, a los 157 participantes que habı́an
contestado la primera encuesta, se les envió un segundo
formulario para que registraran los valores crı́ticos que
Comunicación de valores crı́ticos: resultados de una encuesta realizada a laboratorios españoles
Tabla 1 Preguntas realizadas en la encuesta de la
primera fase del estudio
1
¿Qué nomenclatura utiliza para describir los valores
crı́ticos?
2 Cuando se encuentra un valor crı́tico, ¿quién realiza el
aviso?
3 ¿Tiene definidos los valores crı́ticos en su laboratorio?
4 ¿El sistema informático del laboratorio tiene un sistema
automático de aviso de los valores crı́ticos dentro del
laboratorio?
5 ¿El sistema informático del laboratorio tiene un sistema
automático de aviso de los valores crı́ticos fuera del
laboratorio?
6 ¿Quién recibe el aviso del valor crı́tico?
7 ¿Cómo se han obtenido los valores crı́ticos?
8 ¿Existe algún tipo de comprobación de que el aviso ha
sido recibido?
9 ¿Cómo se avisan los valores crı́ticos?
10 ¿Tiene definido el plazo de entrega de un valor crı́tico,
desde que se detecta hasta que se realiza el aviso?
11 ¿Tiene algún indicador que establezca el porcentaje de
valores crı́ticos realmente avisados en relación a los
valores crı́ticos detectados?
12 ¿Tiene establecidos distintos valores crı́ticos según
especialidad, del origen peticionario y patologı́a?
tenı́an establecidos en su laboratorio para una serie de
magnitudes de bioquı́mica, coagulación, gasometrı́a, fármacos, hematologı́a y hormonas, diferenciando entre consulta
externa y hospitalización. En esta segunda encuesta se
calcularon la mediana y los percentiles 10 y 90 de los valores
crı́ticos informados para cada una de las magnitudes.
Resultados
Primera encuesta
La tasa de respuesta global fue del 21,5%. De los laboratorios
que responden a la encuesta, la mayorı́a (81,5%) tiene
definidos valores crı́ticos. Un 36,3% utiliza el término valor
crı́tico, el 26,7% valor de alarma y el 21% valor de pánico.
El 20,4% utiliza varios criterios para establecerlos (datos
propios del laboratorio, bibliografı́a, clı́nicos, sociedades
cientı́ficas), mientras que el 68,2% utiliza únicamente uno
de los criterios, siendo el porcentaje de laboratorios que
establecen los valores crı́ticos con sus propios datos similar a
los que los establecen de la literatura (52,2 vs 48,4%). En la
tabla 2 se describe el porcentaje de laboratorios que utiliza
cada criterio. Solo en el 13,4% de los laboratorios se han
establecido diferentes valores crı́ticos según especialidad,
origen o patologı́a. Los facultativos del laboratorio realizan
el aviso en un 87,3% de los casos, solo o en combinación con otro
personal sanitario (tabla 3), y utilizan mayoritariamente el
teléfono para comunicarlos (91,1%), solo o en combinación con
otros medios (tabla 4). También son los facultativos clı́nicos
quienes reciben este aviso en un 86,6% de los casos (tabla 5).
Los sistemas informáticos del laboratorio tienen un sistema
interno de aviso de los valores crı́ticos en un 58% de los
laboratorios encuestados, mientras que solo un 10,8% de los
Tabla 2
¿Cómo se han establecido los valores crı́ticos?
Establecidos por el laboratorio
Laboratorioþbibliografı́a
Laboratorioþbibliografı́aþconsensuados clı́nicos
Laboratorioþconsensuados clı́nicos
Bibliografı́a
Bibliografı́aþconsensuados clı́nicos
Consensuados clı́nicos
Consensuados clı́nicosþsociedades cientı́ficas
Otros
No contesta
Tabla 3
87,3%
61,8%
22,9%
1,9%
0,6%
5,1%
1,3%
1,9%
4,4%
¿Cómo se avisan los valores crı́ticos?
Teléfono
Teléfono solo
TeléfonoþFAX
Teléfonoþe-mail
Teléfonoþaviso historia
TeléfonoþFAXþcorreo electrónico
Teléfonoþ FAXþ aviso en la historia
FAX
Correo electrónico
Aviso en la historia
No contesta
Tabla 5
35,7%
12,7%
2,6%
1,3%
29,9%
3,2%
2,6%
0,6%
4,5%
6,9%
¿Quién realiza el aviso?
Facultativos del laboratorio
Facultativos del laboratorio únicamente
Facultativos del laboratorioþPersonal de enfermerı́a
Facultativos del laboratorioþOtros
Facultativos del laboratorioþEnfermerı́aþSecretarı́a
Personal de enfermerı́a
Personal de secretarı́a
Otros
No contesta
Tabla 4
179
91,1%
69,43%
12,74%
3,18%
2,55%
2,55%
0,64%
0,6%
0,6%
1,9%
5,8%
¿A quién se avisan los valores crı́ticos?
Médico que atiende al paciente
86,6%
Médico solo
36,6%
Médico del pacienteþmédico de guardia
8,9%
Médico del pacienteþpersonal de la planta
8,9%
Médico del pacienteþpersonal de enfermerı́a
3,8%
Médico del pacienteþpaciente
3,8%
Médico del pacienteþmédico de guardiaþ
8,9%
enfermerı́a
Otras combinaciones con médico
16%
Médico de la planta
1,9%
Personal de enfermerı́a
2,5%
Personal de secretarı́a
0,6%
Paciente
0,6%
Otras combinaciones sin la intervención del médico 1,9%
Otras alternativas
3,8%
180
M.A. Llopis Dı́az et al
Tabla 6 Medianas y percentiles (p10-p90) informados como valores crı́ticos para pacientes de consulta externa y
hospitalización
Consulta externa
Lı́mite bajo
ALT (U/l)
a-amilasa (U/l)
AST (U/l)
Bilirrubina neonatal (mg/dl)
Calcio (mg/dl)
Cloruro (mmol/l)
Creatinina (mg/dl)
Fosfato (mg/dl)
Glucosa (mg/dl)
Ión potasio (mmol/l)
Ión sodio (mmol/l)
Urato (mg/dl)
Urea (mg/dl)
*
6,6 (6–7,43)*
75 (75–80)
1
45
2,8
120
(1–1,75)
(31,4–50)
(2,5–3)*
(115–129)
n
Lı́mite alto
1.000
375
1.000
15
13
125
5
8,9
400
6,3
160
13
170
Hospitalización
Lı́mite bajo
(500–1.800)
(130–1.000)
(500–1.000)
(14–20)
(11,85–14)
(115–130)
(2,99–7,4)*
(6,04–9)
(300–500)*
(6–7,7)*
(150–162)
(7,8–13,4)
(51–245)*
11
15
12
9
26
14
22
14
26
27
27
17
21
n
Lı́mite alto
388 (250–1.000)
6 (5,2–6,92)*
75 (70,5–80)
1
45
2,6
120
(1–1,5)
(30–46,6)
(2,5–2,8)*
(115–129)
15
13
125
7,4
9
450
6,5
160
13
214
(15–20)
(12–14)
(115–130)
(2,5–8)*
(6,2–9)
(320–500)*
(6–7,7)*
(150–168)
(12–18,5)
(80–250)*
8
8
21
10
17
9
21
21
21
12
14
Parámetros donde se obtienen más diferencias.
laboratorios tiene un sistema externo. Un 58% de los
laboratorios comprueba que el aviso se ha recibido, en el
38,2% se ha definido un plazo de entrega y solamente un 7,6% de
los laboratorios tiene algún indicador que relacione el
porcentaje de valores crı́ticos informados respecto a los que
se deberı́an informar.
Segunda encuesta
La tasa de respuesta de esta segunda encuesta fue del
22,9%. La mayorı́a de las respuestas se obtuvo para las
magnitudes de bioquı́mica. En la tabla 6 se presentan las
medianas y los percentiles 10 y 90 para estas magnitudes
tanto para hospitalización, como para consulta externa. Se
decidió presentar solamente los resultados para los
parámetros de bioquı́mica debido a la baja respuesta
obtenida para el resto de magnitudes.
Se observa una dispersión importante de criterio entre los
laboratorios. Las medianas para la mayorı́a de los constituyentes son parecidas para consulta externa y hospitalización, siendo diferentes en algunos casos: creatinina lı́mite
alto 5 y 7,5 mg/dl, calcio lı́mite bajo 6,6 y 6 mg/dl, glucosa
lı́mite alto 400 mg/dl y 450 mg/dl, urea lı́mite alto 170 mg/dl
y 214 mg/dl. En el caso del ión potasio los valores
son distintos para ambos niveles: lı́mite bajo 2,8 mmol/l
vs. 2,6 y lı́mite alto 6,3 vs. 6,5 mmol/l (consulta externa y
hospitalización respectivamente).
Discusión
Respecto a la nomenclatura empleada, los resultados
hallados contrastan con los obtenidos en el estudio de Dighe
et al11 en una encuesta realizada a laboratorios subscritores
del Clinical Laboratory News (AACC), ya que en su estudio se
detecta que el término valor crı́tico es el más utilizado,
como ası́ lo refieren el 78,1% de los laboratorios encuestados, mientras que solo un 14,2% los denominan valores
de pánico. Sin embargo, en los laboratorios españoles
encuestados, la utilización del término valor crı́tico es muy
inferior (36,3%), mientras que los términos valor de alarma o
pánico, están establecidos de forma similar y se utilizan en
el 26, 8 y 21,6% de los laboratorios encuestados.
Respecto a la forma de comunicar los valores crı́ticos, los
resultados obtenidos concuerdan con otras encuestas. En los
laboratorios españoles encuestados un 91,1% utiliza el
teléfono, un 12,7% utiliza además el fax y un 2,5% además
correo electrónico, mientras que solo fax lo utiliza un 0,6%
de los encuestados. Howanitz et al10 en un estudio realizado
sobre 623 laboratorios americanos encuentran que un 99,2%
realiza la comunicación telefónicamente y un 29,5% mediante fax. Dighe et al11 obtuvieron que el 91,2% del
personal del laboratorio utiliza el teléfono para comunicar
los valores crı́ticos y un 18,7% utiliza una central de
llamadas. Lippi et al9 en una encuesta a 150 laboratorios
italianos asistentes al Congreso anual del 2006 de la
Sociedad Italiana de Medicina del Laboratorio (SIMEL)
también obtienen resultados similares a los nuestros ya
que para los pacientes hospitalizados el 81% se notifican por
teléfono y un 19% por fax u ordenador.
En cuanto a quien comunica el aviso, en el estudio
realizado por Howanitz et al10, para los pacientes hospitalizados, en el 91% de los laboratorios, el que da el aviso es el
personal que ha realizado la prueba. Sin embargo, para los
pacientes de la consulta externa este porcentaje disminuye
hasta el 77,3% y para estos pacientes en un 17,2% de los
casos es el personal de secretarı́a del laboratorio quien
realiza el aviso. De forma similar, Dighe et al11 obtienen que
en el 91,2% de los laboratorios, los valores crı́ticos son
comunicados por el personal que realiza la prueba mientras
que el 17,8% son comunicados por una central de llamadas.
En ambos trabajos no especifican que categorı́a tiene el
personal del laboratorio que avisa el valor crı́tico, mientras
que en los laboratorios españoles es principalmente el
facultativo del laboratorio quien realiza el aviso.
Respecto a quien recibe el aviso, Dighe et al11 obtiene que
en el 75,4% de los casos es el médico responsable del
paciente quien recibe el aviso y en el 62,4% el personal de
Comunicación de valores crı́ticos: resultados de una encuesta realizada a laboratorios españoles
181
Fosfato bajo (mg/dl)
A
1
1
2
B
1
1,1
1,75
Ión potasio bajo (mmol/l)
A
2,8
2,5
3
B
2,8
2,5
3
parámetros, excepto para el fosfato a nivel alto (8 mg/dl, para
Howanitz frente a 8,9 mg/dl para la SEQC), y la glucosa tanto a
nivel bajo (40 mg/dl para Howanitz frente a 45 mg/dl para la
SEQC) como a nivel alto (Howanitz obtiene una mediana de
446 mg/dl mientras que en la mediana obtenida para los
laboratorios españoles es de 400 mg/dl en pacientes
ambulatorios y 450 mg/dl en hospitalizados). Los percentiles
10 y 90 son parecidos para los lı́mites altos de bilirrubina, calcio
y urato, y para los lı́mites bajos de los iones sodio y potasio.
También en el trabajo realizado por Kost et al7,8, en una
encuesta realizada a laboratorios americanos, las medianas
obtenidas son parecidas para la mayorı́a de los parámetros
estudiados, excepto para el lı́mite alto de creatinina, glucosa y
urea, y el lı́mite bajo de calcio. En alguno de estos parámetros
las medianas coinciden con las obtenidas en los pacientes
hospitalizados o en los pacientes de consulta externa, mientras
que para otros difieren en ambos casos. En el caso de del lı́mite
alto de creatinina, la mediana obtenida en el trabajo de Kost
et al (7,4 mg/dl), difiere de la mediana obtenida en los
pacientes de consulta externa de los laboratorios españoles
(5 mg/dl), pero es igual a la hallada en los pacientes de origen
hospitalario (7,4 mg/dl). Respecto al lı́mite bajo de calcio, Kost
et al obtienen una mediana de 6,6 mg/dl que coincide con
nuestra mediana para pacientes de consulta externa, pero
difiere en los pacientes hospitalizados (6 mg/dl). Sin embargo,
la mediana de la glucosa obtenida en su estudio (484 mg/dl) es
distinta a las obtenidas en nuestro trabajo, tanto para
consulta externa (400 mg/dl), como para hospital (450 mg/
dl). El mismo comportamiento sigue la urea a nivel alto,
puesto que la mediana obtenida en el estudio de Kost et al
(223 mg/dl) es distinta de las obtenidas en nuestro estudio
para ambos orı́genes (173 mg/dl en consulta externa y
214 mg/dl en hospitalizados).
En resumen, según los resultados obtenidos, en la mayorı́a
de los laboratorios españoles que tienen definidos valores
crı́ticos, es el facultativo del laboratorio quien los notifica
telefónicamente al médico responsable del paciente. Las
medianas obtenidas para la mayorı́a de constituyentes no
difieren según el origen de los pacientes, siendo parecidas
para consulta externa y hospitalización. Sin embargo, se
encuentran diferencias en el lı́mite bajo del calcio y en el
lı́mite alto de la creatinina, glucosa y urea. También, se
observa una falta de estandarización y consenso entre los
laboratorios españoles con respecto al tratamiento de los
valores crı́ticos. Cabe destacar también que a pesar de la
repercusión que tiene sobre la salud del paciente, un 18,5%
de los laboratorios encuestados no los tienen definidos.
Debido a que su detección implica una actuación médica
urgente, los laboratorios deberı́an desarrollar estrategias
adecuadas, conjuntamente con los clı́nicos para el establecimiento y notificación de estos valores, potenciando la
utilización de nuevas tecnologı́as (aviso a la historia clı́nica
informatizada, telefonı́a móvil, SMS, etc.) para permitir una
comunicación segura a tiempo real.
Fosfato alto (mg/dl)
A
8
5,5
B
8,9 6,04
Ión potasio alto (mmol/l)
A
6,2
6
6,5
B
6,3
6
7,7
Agradecimientos
enfermerı́a. Estos resultados contrastan con los obtenidos en
nuestra encuesta, donde el aviso lo recibe el médico que
atiende al paciente en el 86,6% de los casos solo o en
combinación con otro personal sanitario, mientras que el
personal de enfermerı́a lo recibe solo en el 17,7% de los
casos. En el trabajo de Lippi et al9 para los pacientes de
consulta externa en el 97% de los casos, recibe el aviso el
médico solicitante o su administrativo, mientras que para
pacientes hospitalizados en un 77% de los casos el aviso se da
a los médicos, en un 15% a las enfermeras y en un 8% a otro
personal sanitario. Howanitz et al10, para los pacientes
hospitalizados, el aviso lo recibe la enfermera en el 37,8% de
los casos, en el 31,5% el personal administrativo, en el 18,3%
la supervisora de enfermerı́a y solo en el 8,6% de los casos se
comunica al médico que atiende al paciente. Sin embargo,
para los pacientes de la consulta externa quien lo recibe en
el 42,1% es el administrativo, en un 21,2% la enfermera y en
un 16,7% el médico que ha solicitado el análisis. Estos
resultados contrastan con los nuestros, ya que en los
laboratorios españoles el personal administrativo participa
en muy bajo porcentaje, tanto en el envı́o, como en la
recepción del aviso del valor crı́tico, siendo el personal
facultativo quien da y recibe el aviso mayoritariamente.
A pesar del bajo número de laboratorios que contestó la
segunda encuesta, se han obtenido resultados comparables a los
obtenidos por Howanitz10 en 623 laboratorios americanos, para
la mediana, el percentil 10 y el percentil 90. En la tabla 7 se
observa que las medianas son bastante parecidas para todos los
Tabla 7 Comparación de medianas y percentiles 10 y 90
(p50, p10, p90) obtenidos por Howanitz et al10 (A) con los
calculados en la encuesta de la SEQC para los valores
crı́ticos de consulta externa (B)
p 50
p 10
Bilirrubina (mg/dl)
A 15
12
B 15
14
Calcio bajo (mg/dl)
A
6
6
B
6
5,2
p 90
18
20
7
6,92
p 50
p 10
p 90
Ión sodio bajo (mmol/l)
A 120
110
125
B 120
115
129
Ión sodio alto (mmol/l)
A 160
150
170
B 160
150
162
Calcio alto (mg/dl)
A 13
12
B 13
11,85
14
14
Glucosa baja (mg/dl)
A
40
40
50
B
45
31,4
50
Creatinina (mg/dl)
A
5
3
B
5
3
10
7,4
Glucosa alta (mg/dl)
A 446
299
693
B 400
300
500
Urea alta (mg/dl)
A
171
107
B
170
51
10
9
214
245
Urato alto (mg/dl)
A
12,8
9,9
B
13
7,8
14,7
13,4
Los autores agradecen a los laboratorios que han contestado
las encuestas su participación en este estudio ya que gracias
a su colaboración este trabajo se ha podido realizar.
182
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Rev Lab Clin. 2010;3(4):183–185
Revista del Laboratorio Clínico
www.elsevier.es/LabClin
NOTA TÉCNICA
¿Elevación de albuminuria o posible contaminación con albúmina
seminal?
Rafael Caballero Sarmiento, Isabel Martı́nez Navarro y Marı́a Paz Bermejo López-Muñı́z
Laboratorio de Análisis Clı́nicos del CAP Manso, Barcelona, España
Recibido el 28 de diciembre de 2009; aceptado el 11 de junio de 2010
Disponible en Internet el 11 de agosto de 2010
PALABRAS CLAVE
Albuminuria;
Contaminación;
Orina
Resumen
La cuantificación de la albúmina en orina se utiliza para la detección precoz de la
insuficiencia renal crónica.
En este estudio se recomienda interpretar esta magnitud con precaución en los sujetos
varones, ya que en determinadas circunstancias se puede encontrar albúmina en la orina
posteyaculación por contaminación de la albúmina del semen.
Por ello, en las albuminurias discordantes con la clı́nica, aconsejamos en los varones, la
abstinencia sexual en las 24 h previas a la recogida de orina.
& 2009 AEBM, AEFA y SEQC. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos
reservados.
Increased urine albumin or possible contamination with seminal albumin?
KEYWORDS
Albumin;
Contamination;
Urine
Abstract
The quantification of albumin in urine is commonly used in detection of early chronic
kidney disease.
This study shows experimentally that this parameter must be interpreted with caution in
the male subjects, as in certain circumstances contamination by post-ejaculation albumin
can be found in urine.
Thus in the presence of albuminuria discordant with the clinical picture, men should be
advised to practice sexual abstinence in the 24 hours prior to the urine collection.
& 2009 AEBM, AEFA and SEQC. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.
Introducción
Autor para correspondencia.
Correo electrónico: 19481rcs@comb.cat (R. Caballero Sarmiento).
La National Kidney Foundation1,2 establece como indicador
de afectación renal incipiente la presencia de albuminuria
entre 20 y 200 mg/L en los estadios 1 y 2 de la enfermedad
1888-4008/$ - see front matter & 2009 AEBM, AEFA y SEQC. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/j.labcli.2010.06.001
184
R. Caballero Sarmiento et al
renal crónica que predice la pérdida de la función renal. La
detección precoz es fundamental para la prevención de la
pérdida de la función renal y sus complicaciones cardiovasculares3,4.
La variación biológica intraindividual de la magnitud5,
hace recomendable realizar tres medidas de albuminuria en
un intervalo de tres meses para confirmar el diagnóstico6. El
espécimen recomendado para el diagnóstico y la monitorización es la primera orina de la mañana2,7.
Se ha descrito una mayor prevalencia de albuminuria en
varones8, ası́ como la presencia de cantidades de albúmina
en el semen que oscilan entre 3,8 y 250 mg/L9.
18
16
Albuminuria
14
12
10
8
6
Orina con agua
Orina con semen
Figura 1 Diagramas de caja de las medias y las sd de las orinas
con agua y con semen.
R2
lineal = 0,994
Verificar si la presencia de semen en la orina produce
elevaciones de la albuminuria.
Material y métodos
Orina posteyaculación en un individuo voluntario sano que
no tomaba medicación (con albuminuriao2 mg/L), con
mediciones de albúmina urinaria al principio y al final de
la micción.
Solución de orina: mezcla de 5 orinas de mujeres sanas
que no tomaban medicación.
Solución de semen: mezcla de semen de 4 pacientes sanos
que no tomaban medicación, sin leucospermia ni hemospermia.
Preparación de soluciones control de orina y problema de
semen, preparando las diluciones correspondientes con agua
y semen respectivamente al 1:100.
El estudio de la contaminación considera necesario el
procesado de 12 muestras de solución control y 12 de
solución problema según la fórmula que aparece en10 para
una precisión de 0,5 mg/dL, un error a de 0,05 y un error b
de 0,05
Las muestras se procesaron alternativamente para evitar
el posible arrastre.
La medición de la albúmina se realizó por inmunoturbidimetrı́a en un autoanalizador AU 5430.
Se establece la significación del aumento de albuminuria
con una t de Student para datos independientes, una vez
estudiado el no alejamiento de la distribución normal de las
dos variables por las pruebas de Kolmogorov-Smirnov y
Shapiro-Wilk.
Como criterio de causalidad se ha realizado un estudio
dosis respuesta con 5 diluciones progresivas de las dos
soluciones, control y problema. Se procesaron 3 replicados
de cada solución y se midieron en la misma serie, colocando
los primeros replicados en orden ascendente, el segundo
pool en orden descendiente y ası́ sucesivamente para evitar
los efectos sistemáticos de deriva.
La comparación de los resultados observados de albúmina
frente a los esperados se ha realizado mediante regresión
lineal simple.
Resultados
15
Diluciones de pool
Objetivos
12,5
10
7,5
5
5
7,5
10
12,5
Esperados
15
Figura 2 Bandas de predicción del 95% de los individuos.
En la orina del voluntario, la concentración de albúmina de
la primera parte de la micción post-eyaculación fue
de 6,65 mg/L, y la de la última parte de la misma fue de
2,45 mg/L.
La albuminuria en las orinas con agua dio una media de
5,54 mg/L, y en las orinas con semen de 15,86 mg/L; la
diferencia de las medias fue de 10,32 mg/L (fig. 1).
Cuando se compararon las medias con la t de Student para
datos independientes, siendo las varianzas diferentes por la
prueba de Levene, y, asumiéndose esa desigualdad, el IC al
95% de la diferencia de las medias dio de 9,88 a 10,75 mg/L,
quedando ası́ demostrada la existencia de una contaminación de la albúmina seminal sobre la medición de la
albúmina urinaria.
La prueba dosis respuesta dio una regresión lineal simple
entre los datos esperados y los datos obtenidos al medir la
¿Elevación de albuminuria o posible contaminación con albúmina seminal?
albuminuria. El coeficiente de regresión fue de 0,973 y su IC
al 95% de 0,927 a 1,019 con una significación de 0,0005; y la
constante fue de 0,009 mg/L con un IC al 95% de 0,528 a
0,509 mg/L. El coeficiente de determinación R2 corregido
dio de 0,993, la desviación estándar de los residuales fue de
Sy/x ¼0,2997 mg/L y su distribución normal. La linealidad fue
casi perfecta y se adjunta una figura de los IC al 95% de las
predicciones individuales (fig. 2).
Las desviaciones porcentuales de aumento de la albuminuria han sido: 1,32%, 41,52%, 85,92%, 137,91% y 177,98%
respecto a la concentración esperada de la solución basal.
Discusión
Los resultados observados en el voluntario sano son
preliminares y no permiten obtener conclusiones definitivas,
por lo que a la espera de estudios más exhaustivos se puede
sugerir la posibilidad de la contaminación que planteamos.
En el voluntario sano se evidencia un incremento de la
albuminuria posteyaculación. Los resultados estadı́sticos
permiten deducir como más probable, que las orinas
contaminadas con semen no hayan interferido en el método
turbidimétrico de medida por una posible turbidez, hecho
que demuestra Elzanaty11, ya que la regresión lineal simple
se ajustaba perfectamente a los datos de la muestra, y
explicaba casi totalmente variación de la regresión por su R2
corregido de 0,993. Existe una relación causa efecto entre el
semen y el incremento de la albuminuria, como lo
demuestra la t de Student estadı́sticamente, y la variabilidad explicada por la regresión de 0,993 muestra una buena
relación dosis respuesta.
Otros estudios previos como los de Hirsch et al12 y el de
Blumsohn et al13 no demuestran el incremento de la
albúmina urinaria, discordancia que puede deberse a la
medida de la albúmina en orina de 24 h en el primer estudio
y en el caso del segundo estudio porque las muestras se
recogieron tras abstinencia sexual durante el dı́a anterior.
Conclusiones
La albúmina seminal puede aumentar la albuminuria en los
varones cuando se recoge la primera orina de la mañana tras
la eyaculación. Esto explicarı́a, en parte, la mayor prevalencia de albuminurias positivas en varones sin correlación
clı́nica.
185
Se recomienda, como norma preanalı́tica, la abstinencia
sexual de al menos 24 h del varón que recoja su primera
micción matinal para medir su albuminuria.
Bibliografı́a
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Rev Lab Clin. 2010;3(4):186–191
Revista del Laboratorio Clínico
www.elsevier.es/LabClin
NOTA TÉCNICA
Falsos negativos en la detección de componentes monoclonales
por electroforesis capilar
José Luis Garcı́a Álvarez, Isabel Ortega Madueño, Marı́a Cruz Cárdenas Fernández y
Manuel Arroyo Fernández
Servicio de Análisis Clı́nicos, Hospital Clı́nico San Carlos, Madrid, España
Recibido el 12 de abril de 2010; aceptado el 16 de julio de 2010
Disponible en Internet el 15 de septiembre de 2010
PALABRAS CLAVE
Electroforesis capilar;
Componentes
monoclonales;
Interferencias
electroforesis capilar
Resumen
La electroforesis capilar es una técnica rápida y automatizada que permite la detección de
componentes monoclonales en suero con alta sensibilidad, estando ampliamente
instaurada en los laboratorios clı́nicos. Se han descrito sin embargo, falsos positivos y
negativos que plantean problemas a la hora de interpretar el trazado electroforético. Los
falsos positivos son debidos fundamentalmente a sustancias exógenas no proteicas
presentes en la muestra que absorben radiación en la región ultravioleta dando lugar a
picos anómalos en el proteinograma. Los falsos negativos se deben en su mayorı́a a la baja
concentración del componente monoclonal, aunque se han descrito también cuando se
encuentran en alta concentración, debidos principalmente a las propiedades fı́sicoquı́micas de la paraproteı́na que provocan una separación incorrecta de la misma.
Presentamos una serie de casos con componentes monoclonales de tipo IgA e IgM,
detectados inicialmente por electroforesis de acetato de celulosa y presentes en la
muestra en alta concentración, en los que la electroforesis capilar tuvo problemas para su
detección.
& 2010 AEBM, AEFA y SEQC. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos
reservados.
False negatives in the analysis of monoclonal components by capillary electrophoresis
KEYWORDS
Capillary
electrophoresis;
Monoclonal
components;
Capillary
Abstract
Capillary electrophoresis is a fast, automated and highly sensitive technique for the
detection of monoclonal components in serum that is being increasingly introduced in
clinical laboratories. Nevertheless, false negative and positive results have been reported,
and thus the electrophoretic pattern may be difficult to interpret. False positive results
are chiefly due to exogenous substances other than proteins present in serum, which
Autor para correspondencia.
Correo electrónico: jlgarciaalvarez@yahoo.es (J.L. Garcı́a Álvarez).
1888-4008/$ - see front matter & 2010 AEBM, AEFA y SEQC. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/j.labcli.2010.07.001
Falsos negativos en la detección de componentes monoclonales por electroforesis capilar
electrophoresis
interferences
187
absorb at UV wavelengths and can produce an abnormal spike. False negative results are
mainly due to very low concentrations of monoclonal components. However, high
concentration monoclonal components may not be correctly detected due to the
physicochemical properties of the paraproteins, which may cause anomalous separation.
In this work, we study three cases with high concentration monoclonal components of the
IgA and IgM classes. They were initially detected on cellulose acetate electrophoresis, but
the capillary electrophoresis was not able to correctly detect them.
& 2010 AEBM, AEFA and SEQC. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.
Introducción
La electroforesis capilar (EC) es ampliamente utilizada en
los laboratorios clı́nicos como técnica de rutina para la
separación de las proteı́nas séricas, siendo una técnica
rápida, automatizada y de alta sensibilidad para la
detección de componentes monoclonales1,2. La separación
de las proteı́nas por EC se realiza en un medio lı́quido y se
caracteriza por la utilización de volúmenes muy reducidos
de muestra que se hacen pasar por un tubo capilar de sı́lice
expuesto a voltajes muy altos. La migración es dependiente
de la carga neta de la proteı́na y está muy influenciada
por el flujo electroosmótico. A diferencia de las técnicas
electroforéticas en soporte sólido, la detección de las
proteı́nas se basa en la lectura directa en el ultravioleta
(200 nm, 214 nm) de la absorbancia de las uniones peptı́dicas.
La técnica sin embargo, está sujeta a interferencias que
dan lugar a falsos positivos y negativos en la detección del
componente monoclonal (CM) y que pueden plantear
problemas en la interpretación del trazado electroforético.
Los falsos positivos, se deben principalmente a interferencias
por sustancias no proteicas exógenas, tales como antibióticos
y contrastes radiológicos que absorben a esas longitudes de
onda3–5 dando lugar a la aparición de picos estrechos en el
proteinograma sugerentes de un CM. Respecto a los falsos
negativos, la mayorı́a de las ocasiones se deben a que el CM
se encuentra en muy baja concentración o bien a que está
superpuesto con otra banda6. También se han descrito casos
excepcionales en los que la EC no detectó el CM a pesar de
estar presente en la muestra en alta concentración, debido a
caracterı́sticas fı́sico-quı́micas de la paraproteı́na tales como
un alto punto isoeléctrico, grado de polimerización o tamaño
molecular, que provocan una separación incorrecta en los
equipos de EC7,8.
El objetivo del trabajo es describir tres casos de pacientes
con CM de tipo IgA e IgM, detectados inicialmente por
electroforesis de acetato de celulosa y presentes en las
muestras en alta concentración, en los que la EC presentó
problemas para su detección.
Material y métodos
La detección del CM en los pacientes en el momento del
diagnóstico, se realizó mediante electroforesis en acetato
de celulosa en el sistema automático Hite 320 (Olympus
GmbH). El CM se identificó mediante inmunofijación (Helena
Bioscience Europe). El proteinograma sérico e inmunosustracción en el seguimiento posterior se realizó por EC en
un analizador Paragon CZEs 2000 (Beckman Coulter). La
confirmación de la presencia del CM se hizo mediante
inmunofijación en el sistema Hydrasys Automate (Sebia). La
cuantificación de las inmunoglobulinas en el diagnóstico y
seguimiento se realizó por inmunonefelometrı́a en un
nefelómetro Immages 800 (Beckman Coulter). Los valores
de referencia de las inmunoglobulinas establecidos para
adultos son: IgA 0,7–4,0 g/l, IgG 7–16 g/l, IgM 0,4–2,5 g/l.
Resultados
Caso 1
El primer caso es un varón de 82 años, diagnosticado en 1993
de macroglobulinemia de Waldenström. En el momento del
diagnóstico se detectó mediante electroforesis en acetato
de celulosa un CM tipo IgM kappa con migración en zona
gamma. Los niveles de inmunoglobulinas medidos fueron de
IgG 8,32 g/l, IgA 1,99 g/l, IgM 21,0 g/l. En un seguimiento
posterior, una vez instaurada en el laboratorio la EC, al
realizar el proteinograma se obtuvo un trazado electroforético normal, sin evidencia de la presencia de un CM
(fig. 1a). La cuantificación de la fracción gamma por EC fue de
5,8 g/l. Por inmunonefelometrı́a las concentraciones de
inmunoglobulinas de la muestra fueron: IgG 5,77 g/l, IgA
0,66 g/l, IgM 25,30 g/l. Ante esta disparidad de resultados en
la cuantificación de las inmunoglobulinas, se realizó una
inmunofijación, confirmándose la presencia de un componente
monoclonal IgM kappa en alta concentración (fig. 1b). Se trató
la muestra con b–mercaptoetanol con el fin de provocar la
ruptura de los puentes disulfuro y se volvió a realizar la
electroforesis, observándose tras el tratamiento, la presencia
del componente monoclonal en la zona gamma. La cuantificación de la fracción gamma fue de 11,6 g/l (fig. 1c).
Caso 2
El segundo caso es de una mujer de 59 años diagnósticada de
gammapatı́a monoclonal de significado incierto (GMSI) IgA
lambda en 2001. En la electroforesis de acetato de celulosa
presentaba un CM en la zona b. Las concentraciones de
inmunoglobulinas fueron de IgG 8,32 g/l, IgA 10,90 g/l, IgM
0,8 g/l. La paciente permanecı́a estable sin evidencia de
evolución. Al realizar el seguimiento por EC se observó una
imágen entre a2 y b (fig. 2a) semejante a la obtenida con
muestras con alta concentración de bilirrubina (fig. 2c), no
observándose ningún pico sospechoso de CM. La cuantificación de las inmunoglobulinas por inmunonefelometrı́a fue
de IgG 8,57 g/l, IgA 7,39 g/l, IgM 0,46 g/l. Al comprobar que
la concentración de IgA era elevada se realizó una
188
J.L. Garcı́a Álvarez et al
G
Albúmina
α1
A
κ
M
α2
β
λ
γ
α2
α1
Albúmina
β
γ
Figura 1 a) Proteinograma del suero del paciente del caso 1 antes de ser tratado con b-mercaptoetanol. b) Inmunofijación del suero
del paciente del caso 1. c) Proteinograma del suero del paciente del caso 1 después de ser tratado con b-mercaptoetanol.
(b)
G
A
κ
M
λ
G
α2
Albúmina
α1
α2
A
M
κ
λ
β
β
γ
Albúmina
α1
α2
β
γ
Figura 2 a) Proteinograma del suero del paciente del caso 2; en el recuadro pequeño se muestra una ampliación de la zona
comprendida entre a2 y b b) Inmunofijación del suero del paciente del caso 2. c) Proteinograma e inmunofijación de una muestra de
suero con una concentración alta de bilirrubina.
inmunosustracción (figs. 3a–e) donde se observó que la zona
sospechosa desaparecı́a al enfrentarla a los antisueros antiIgA y anti cadena ligera lambda (figs. 3b y e). Se realizó una
inmunofijación en la muestra que confirmó la presencia del
CM (fig. 2b).
Caso 3
El tercer caso es de un varón de 88 años con un diagnóstico
de mieloma múltiple IgA lambda en 1999. Por electroforesis
de acetato de celulosa presentó una banda monoclonal en
posición a2. Las inmunoglobulinas fueron de IgG 0,45 g/l, IgA
19,40 g/l, IgM 0,34 g/l. Permaneció estable hasta 2004,
fecha en la que se inició el tratamiento. Por EC en el
seguimiento se observó una imágen entre a2 y b (fig. 4a)
semejante al caso anterior. Las concentraciones de inmunoglobulinas por inmunonefelometrı́a fueron: IgG 6,46 g/l, IgA
3,04 g/l, IgM 0,63 g/l. Dado que el paciente estaba en
tratamiento se realizó una inmunofijación con el fin de
evaluar el grado de respuesta (fig. 4b). En la inmunofijación
se observó que el paciente mantenı́a en suero niveles
apreciables de IgA lambda monoclonal. Para confirmar
que la imágen se correspondı́a con el CM se realizó una
Falsos negativos en la detección de componentes monoclonales por electroforesis capilar
α2
Albúmina
α1
α2
β
γ
Albúmina
α1
β
α2
β
γ
Albúmina
α2
β
α2
α1
Albúmina
γ
189
Albúmina
α1
α2
α1
α2
β
γ
β
β
γ
Figura 3 Inmunosustracción realizada al suero del paciente del caso 2. En el trazado electroforético se observa que además de la
zona de estudio parece que existe componente monoclonal superpuesto a la transferrina. a) Tratamiento del suero con antisuero
anti-IgG. b) Tratamiento del suero con antisuero anti-IgA observándose que se produce la inmunosustracción de la banda que aparecı́a
entre a2 y b, mostrándose en el recuadro pequeño una ampliación de la zona. c) Tratamiento del suero con antisuero anti-IgM.
d) Tratamiento del suero con antisuero anti cadena ligera kappa. e) Tratamiento del suero con antisuero anti cadena ligera lambda
observándose que se produce la inmunosustracción de la banda que aparecı́a entre a2 y b, mostrándose en el recuadro pequeño una
ampliación de la zona.
inmunosustracción (figs. 5a–e) donde se observó que se
trataba de IgA lambda (figs. 5b y e).
Discusión
G
α2
Albúmina
α1
α2
A
M
κ
λ
β
β
γ
Figura 4 a) Proteinograma del suero del paciente del caso 3,
en el recuadro pequeño se muestra una ampliación de la zona
comprendida entre a2 y b. b) Inmunofijación del suero del
paciente del caso 3.
En el seguimiento de las gammapatı́as monoclonales la
cuantificación del CM se realiza en el proteinograma,
mediante densitometrı́a en la electroforesis en soporte
sólido o por espectrofotometrı́a ultravioleta si se trata de
EC6. La cuantificación por inmunonefelometrı́a o inmunoturbidimetrı́a se utilizan como métodos complementarios de
apoyo.
La medición de las inmunoglobulinas por inmunonefelometrı́a da lugar a concentraciones superiores a las obtenidas
mediante la densitometrı́a o la espectrofotometrı́a en la
región ultravioleta, sobre todo si se trata de IgM donde la
diferencia puede llegar a ser muy notable9. Sin embargo,
una diferencia tan acusada como la encontrada en la
muestra del primer caso, hizo sospechar la posibilidad de
un problema en la detección de un CM, como posteriormente reveló la inmunofijación. La aparición del CM y el
aumento de la fracción gamma sugieren que la estructura
polimérica del CM dificultó la elución por el capilar. El
190
J.L. Garcı́a Álvarez et al
α2
α1
Albúmina
α2
β
γ
Albúmina
α1
α2
β
β
γ
α2
Albúmina
α1
α2
β
γ
Albúmina
α1 α2 β
Albúmina
α1
α2
γ
β
β
γ
Figura 5 Inmunosustracción realizada al suero del paciente del caso 3. a) Tratamiento del suero con antisuero anti-IgG.
b) Tratamiento del suero con antisuero anti-IgA observándose que se produce la inmunosustracción de la banda que aparecı́a entre
a2 y b, mostrándose en el recuadro pequeño una ampliación de la zona. c) Tratamiento del suero con antisuero anti-IgM.
d) Tratamiento del suero con antisuero anti cadena ligera kappa. e) Tratamiento del suero con antisuero anti cadena ligera lambda
observándose que se produce la inmunosustracción de la banda que aparecı́a entre a2 y b, mostrándose en el recuadro pequeño una
ampliación de la zona.
tratamiento con el agente reductor permitió detectarlo por
EC tras obtener un monómero de menor tamaño. Ası́ pues, al
valorar un CM IgM es conveniente el tratamiento de la
muestra con un agente reductor como el b-mercaptoetanol
o la penicilamina10 cuando exista una gran discrepancia
entre las concentraciones de IgM cuantificadas por nefelometrı́a y el trazado electroforético obtenido por EC.
En cuanto a los dos últimos casos, el trazado electroforético es similar al obtenido cuando la muestra contiene
altas concentraciones de bilirrubina, ya que en los casos
presentados el CM no aparece como un pico estrecho, sino
como una imágen entre a2 y b sugerente de esa interferencia. La ausencia de bilirrubina alta en las muestras, junto
a la cuantificación de las inmunoglobulinas por inmunonefelometrı́a y la historia previa del paciente nos alertó sobre
la necesidad de realizar una inmunofijación para confirmar o
descartar la presencia del CM. Destaca que en ambos casos
el CM era del tipo IgM lambda. Por tanto ante cualquier
imágen que haga sospechar una hiperbilirrubinemia es
importante confirmar la misma y en caso negativo contemplar la posibilidad de que se trate de un componente
monoclonal y realizar los métodos necesarios para su
detección.
Los tres casos descritos son un ejemplo de cómo el
análisis del proteinograma junto a las concentraciones por
inmunonefelometrı́a de las inmunoglobulinas y la historia
clı́nica previa del paciente, evita falsos negativos en la
detección de CM presentes en alta concentración y con
problemas de separación por EC. Asimismo, ante la
sospecha clı́nica de un CM y tras obtener un trazado
electroforético normal, es conveniente la cuantificación de
las inmunoglobulinas y si alguna está alterada realizar una
inmunofijación.
Bibliografı́a
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capillary zone Electrophoresis. Clin Chem Lab Med. 2003;41:
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Garcı́a-Sanz R, Martı́nez-López J. Monografı́a ‘‘Documentos de
la SEQC’’. ISSN: 2013-5750 (dep. Legal: B-33169/09). Octubre 2009.
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1001/4/54/Documentos_de_la_SEQC_2009_%7C_Recopilacion_de_
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detection of an IgM monoclonal protein by capillary zone
electrophoresis. Clin Chem. 2004;50:1878–80.
Rev Lab Clin. 2010;3(4):192–200
Revista del Laboratorio Clínico
www.elsevier.es/LabClin
REVISIÓN
Variación biológica. Revisión desde una perspectiva práctica
Carmen Ricósa,, Carmen Perichb, Marivı́ Doménechc, Pilar Fernándezd, Carmen Bioscae,
Joana Minchinelaf, Margarita Simóng, Fernando Cavah, Virtudes Álvarezi,
Carlos Victor Jiménezf y José Vicente Garcı́a Larioj
a
SEQC, Comisión de Calidad Analı́tica, Barcelona, España
Laboratori Clı́nic Bon Pastor, ICS, Barcelona, España
c
Laboratori Clı́nic Manso, ICS-Barcelona, España
d
Laboratorio de Urgencias. Hospital La Paz, Madrid, España
e
Servei de Bioquı́mica Clı́nica Hospital Germans Trias i Pujol, ICS-Metropolitana Nord, Badalona, España
f
Laboratori Clı́nic Barcelone s Nord i Valle s Oriental, ICS-Metropolitana Nord, Badalona, España
g
Consorci de Laboratori Intercomarcal, ICS-Catalunya Central, Barcelona, España
h
Laboratorio de Bioquı́mica, Fundación-Hospital Alcorcón, Madrid, España
i
Laboratori Clı́nic L’Hospitalet, ICS-Metropolitana Sud, L’Hospitalet de Llobregat, España
j
Laboratoro de Bioquı́mica. Hospital Clı́nico, Granada, España
b
Recibido el 4 de mayo de 2010; aceptado el 19 de julio de 2010
PALABRAS CLAVE
Variación biológica;
Especificaciones de la
calidad;
Diferencias crı́ticas;
Valor de referencia
del cambio
Resumen
Los autores realizan una revisión exhaustiva sobre la variación biológica, con el objeto de
resaltar su aplicación práctica en la rutina diaria del laboratorio clı́nico. Se describe
brevemente el método de estimación de los componentes de la variación biológica y se
detalla la base de datos actualizada bianualmente y disponible para los profesionales del
sector. Se pormenoriza el uso práctico en el control interno del proceso analı́tico, en la
evaluación de los datos del control interno y externo, ası́ como en la detección de errores
analı́ticos y extraanalı́ticos.
Finalmente, se explica con claridad cómo notificar la posibilidad de un cambio significativo
en el estado de salud del paciente en el informe analı́tico.
& 2010 AEBM, AEFA y SEQC. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos
reservados.
Biological variation. A review from a practical perspective
KEYWORDS
Biological variation;
Quality specifications;
Abstract
This is an exhaustive review on biological variation, which aims to highlight its practical
application in daily routine of clinical laboratories.
Autor para correspondencia.
Correo electrónico: CARMEN.RICOS@terra.es (C. Ricós).
1888-4008/$ - see front matter & 2010 AEBM, AEFA y SEQC. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/j.labcli.2010.07.003
Variación biológica. Revisión desde una perspectiva práctica
Delta-Check;
Reference change
value
193
The methodology to estimate the components of biological variation is summarised and a
database, which is updated every two years and available to professionals of the area, is
explained in detail. Daily application of data derived from biological variation in daily
practice in internal and external quality control, as well as, in the detection of analytical
and non-analytical errors is clearly explained. Last, but not least, examples are given on
how to notify to clinicians on possible changes in patients health status.
& 2010 AEBM, AEFA and SEQC. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.
Definiciones
Los componentes de una muestra biológica están sometidos
a variaciones por el hecho de pertenecer a un ser vivo. Son
bien conocidas las variaciones relacionadas con la edad
debidas al crecimiento, con el sexo (por ejemplo los cambios
hormonales en las mujeres), con la dieta y el ejercicio fı́sico;
como no, las modificaciones consecuencia de enfermedades
y de su tratamiento; las variaciones dentro del dı́a y
estacionales, ası́ como la variación debido al equilibrio
entre el recambio metabólico y la regulación homeostática.
Esta última es la que, de forma simplificada, se denomina
)variación biológica* (VB).
La VB tiene dos componentes: intra e interindividual. La
variación biológica intraindividual es la fluctuación de la
concentración de los componentes de los fluidos biológicos
alrededor del punto de equilibrio. La variación biológica
interindividual viene indicada por las diferencias en el punto
de equilibrio de los componentes de los fluidos biológicos
entre las distintas personas1.
Estimación experimental
Los componentes de la VB se pueden estimar experimentalmente tomando un número n de muestras a un número m de
personas sanas que responden a algún criterio de selección
definido (normalmente son voluntarios presuntamente
sanos). Tanto n, como m, ası́ como el intervalo de tiempo
transcurrido entre las tomas de muestras son irrelevantes
(como se verá más adelante).
Los factores clave son dos: la estandarización de la
obtención y conservación de las muestras y el procedimiento
de cálculo empleado.
La estandarización de la toma de muestras requiere
asegurar que todos los voluntarios mantienen sus condiciones de vida habituales y en el caso de sangre es conveniente
que intervenga el mismo extractor para cada voluntario, el
tiempo de aplicación del torniquete debe ser el mismo en
todas las tomas de un mismo sujeto, y se debe respetar un
breve descanso previo a la extracción. El diseño del
experimento debe asegurar la conservación correcta de las
muestras hasta su análisis; tanto si se van guardando hasta
disponer de la última muestra y se procesan todas en una
misma serie, como si se van analizando a medida que se van
obteniendo. El análisis debe realizarse mediante un procedimiento rigurosamente controlado.
Una vez obtenidos los resultados de todas las muestras,
para cada constituyente estudiado se han de eliminar
los valores extremos, ası́ como los posibles individuos
extremos2.
El siguiente punto importante es utilizar el análisis de la
variancia (ANOVA) como método de cálculo de los componentes de la VB. Los datos obtenidos se sitúan en una matriz
(datos de cada sujeto en filas, datos de cada muestra en
columnas). Primero se calcula la variancia de todos los
resultados de cada sujeto (por filas) y se calcula el promedio
entre todas ellas, denominada variancia intraindividual más
analı́tica, s2(IþA). A este valor se le resta la variancia analı́tica
(s2A), obtenida intercalando materiales control durante el
proceso analı́tico de las muestras, o bien duplicando algunas
muestras y calculando la imprecisión mediante las diferencias entre duplicados. Ası́ se separa y obtiene la variancia
intraindividual (s2I ). La variancia interindividual (s2G) se
obtiene calculando la variancia de todos los resultados
de todas las muestras (recuadro grande de la matriz de
datos) y restándole la variancia intraindividual y la analı́tica
(tabla 1).
s2G ¼ s2T s2I s2A
Resulta más práctico y, de hecho, la mayorı́a de los
autores lo hacen ası́, expresar estos valores en porcentajes
relativos a la media entre todos los datos (coeficientes de
variación, intra e interindividual, CVI y CVG).
La estimación de los componentes de la variación
mediante un análisis de la variancia anidado, es un
procedimiento válido y bastante robusto. Sin embargo, una
condición implı́cita es la homogeneidad de las variancias
(todos los datos forman parte de la misma población). En
caso de que los datos no se ajustasen a una distribución
normal, el primer paso serı́a realizar un estudio de valores
aberrantes, bien por inspección visual o mediante pruebas
estadı́sticas (p.e. test de Shapiro-Wilk)3. Si aún eliminando
los valores aberrantes los datos observados no siguen una
distribución normal, se procederı́a a la transformación de los
mismos habitualmente mediante el uso de la escala
logarı́tmica4 o bien calculando la raı́z cuadrada.
Tabla 1 Aplicación del cálculo del análisis de la
variancia (ANOVA)
M1
S1
S2
S3
M2
M3
Variancia
Var S1
Var S2
Var S3
S(IþA)2
M1, M2, M3: muestra n.1; S1, S2, S3: sujeto n.1; Var S1, S2,
S3: variancia de los sujetos 1 a 3.
194
C. Ricós et al
Base de datos de variación biológica
Para que estimar los componentes de la VB no fuera una
tarea individual de cada laboratorio, a lo largo de más de
una década diversos autores realizaron varias recopilaciones
de los artı́culos publicados sobre este tema5–8. Pero debido a
que estos primeros esfuerzos mostraban valores dispares,
vio la necesidad de sistematizar mejor el proceso de
recopilación, creando un criterio de selección de artı́culos
unánime y bien discutido y elaborando una base de datos
que, una vez aceptada con el máximo consenso posible,
fuera actualizada regularmente.
La Comisión de Calidad Analı́tica de la SEQC tomó las
riendas para elaborar esta base de datos. Para ello, buscó los
artı́culos en todas las bases de datos bibliográficos que
tuvieron a su alcance que fueron 169. Los datos que habı́a
que buscar en cada artı́culo se muestran en la tabla 2. Cada
artı́culo fue examinado por dos miembros de la comisión y,
en caso de encontrar datos discordantes, se revisaron los
artı́culos en reuniones de la comisión hasta llegar al
acuerdo. Entonces se empezó a producir la base de datos
de VB.
El método empleado para elaborar la base de datos se
desarrolló en tres etapas: exclusión de datos, expresión de
resultados y cálculo de especificaciones de la calidad:
1. Exclusión de datos, procedentes de artı́culos cuya
variación analı́tica durante la experiencia es superior a
la propia variación biológica intraindividual estimada.
También se excluyeron los artı́culos que no habı́an sido
expresamente diseñados para estimar componentes de
VB, sino que obtenı́an unos valores sin aplicar una
estandarización clara de la obtención de muestras ni un
modelo de cálculo adecuado. Todos los estudios con
obtención de muestras en un mismo dı́a fueron segregados, porque los valores eran siempre inferiores a los
restantes. También se segregaron los datos de sujetos
afectos de patologı́as, porque a priori no estaba claro que
fueran iguales a los de personas sanas, para todas las
magnitudes biológicas estudiadas.
2. Expresión de los resultados. Para cada magnitud, todos los
datos compendiados se ordenaron según valor creciente
de coeficiente de variación biológico intraindividual (CVI).
Se examinó entonces si existı́a alguna relación aparente
entre los valores de CVI obtenidos y otros datos del
estudio (n.1 de sujetos, sexo, edad, estado de salud,
ayuno, n.1 de muestras por sujeto, duración del estudio,
año de publicación, etc.). En ningún caso se observaron
relaciones y se expresó el CVI como la mediana entre los
valores CVI y CVG de todos los artı́culos compendiados.
Tabla 2
3. En la figura 1 se muestra, como ejemplo, una parte de los
datos de glucosa en suero, compilados en la base de
datos. Se muestran 12 artı́culos incluidos en la base de
datos, con valores crecientes de CVI. Puede observarse
que ni el número de sujetos del estudio, ni la duración
total del mismo, ni su antigüedad, ni la frecuencia de
toma de muestras son factores que se relacionan con la
obtención de un CVI mayor o menor. Estos ejemplos, que
se repiten en todas las magnitudes, demuestran que la
mediana es el estimado que mide la tendencia central de
CVI entre todos los trabajos compendiados. El mismo
estadı́stico se aplica para estimar CVG.
4. Para el cálculo de las especificaciones para imprecisión,
error sistemático y error total, se utilizaron las fórmulas
bien conocidas y aceptadas previamente (tabla 3). El
lı́mite de aceptabilidad para imprecisión se basó en la
propuesta de Elevitch9, el de error sistemático en el
trabajo de Gowans10 y el error total en Fraser11.
La base de datos de VB inicial se presentó en la conferencia
internacional de Estocolmo donde, tras debatir el método de
elaboración, fue aceptada en su totalidad12. Las conclusiones
de la conferencia, bien conocidas actualmente, recogieron los
CVI
CVG CVA
4,2 10,8
4,7 5,4
4,7 6,1
5,0
7,7
5,5
7,8
5,7 5,8
6,5 2,7
6,5 8,7
8,0 14,0
10,4 NC
13,1 3,2
13,2 NC
2,4
2,4
2,1
3,4
2,5
1,7
1,6
2,2
1,8
1,5
3,0
1,5
N
Td
Ms Media
40
27
14
20
68
48
9
1105
10
126
10
148
28
140
70
365
112
365
70
60
5
180
5
180
3
10
10
12
11
12
10
9
5
6
5
6
5,5
5,2
5,3
5,2
94
140
94
4,8
4,4
4,4
4,8
4,0
Uni
Año
mmol/l
1994
1989
1988
1989
1970
2002
1971
1978
1986
1985
1993
1985
mg/dl
Figura 1 Ejemplo del contenido de la Base de Datos de VB,
s-glucosa (parcial).
Tabla 3 Fórmulas utilizadas para calcular las especificaciones de la calidad analı́tica
Concepto (%)
Fórmula
CVA
ESA
ETA
o0,5 CVI
o0,25(CVI2þCV2G)1/2
o1,65* CVAþESA
CVA: coeficiente de variación analı́tico; ESA: error sistemático
analı́tico; ETA: error total analı́tico.
Información recogida en la base de datos de variación biológica
Concepto
Dato
Componentes de variación biológica y analı́tica
Cálculos
Descriptivos
Observaciones
CVI, CVG y CVA
Individualidad. Diferencias crı́ticas
Número de sujetos, tiempo (dı́as), número de muestras por sujeto
Estado de salud, ayuno, autor, revista, año de publicación
CVI: coeficiente de variación analı́tico intraindividual; CVG: ı́dem interindividual.
Variación biológica. Revisión desde una perspectiva práctica
MAGNITUD
BIOLÓGICA
195
Especificaciones
Variación
Biológica
Figura 2
Deseables
CVI
CVG
CV(%)
ES(%)
ET(%)
Srm-
a-Amilasa
8,7
28,3
4,4
7,4
14,6
Srm-
a-Amilasa pancreática
11,7
29,9
5,9
8,0
17,7
Srm-
a-Caroteno
35,8
65,0
17,9
18,6
48,1
Srm-
a-Fetoproteína
12,0
46,0
6,0
11,9
21,8
Srm-
a-Tocoferol
13,8
15,0
6,9
5,1
16,5
Formato de la base de datos sobre especificaciones de la calidad, actualización 2010. Ejemplo parcial.
datos de VB como especificaciones para el segundo de los cinco
criterios jerárquicos propuestos13.
Desde entonces, la base de datos se ha actualizado cada
dos años, siendo la actualmente vigente la publicada en
enero de este año y que es la sexta edición. Recopila 319
magnitudes biológicas (en el primer año se obtuvieron casi
250), descritas en 213 artı́culos de los que se han rechazado
12, procedentes de 182 autores de 15 paı́ses (demostrando
que el origen geográfico de los sujetos estudiados no es
relevante), y publicadas en 59 revistas (indicando que nuestra
búsqueda es muy exhaustiva). Se encuentra publicada en las
páginas web de Westgard14 y de la SEQC15, que son de amplia
difusión en los idiomas inglés y español.
En la figura 2 se muestra un ejemplo de la actualización
2010. Las dos columnas de la izquierda indican el tipo de
muestra (suero, plasma, orina, etc.) y el nombre de la
magnitud. Las dos columnas siguientes muestran los valores
de VB intra e interindividual: CVI y CVG. Las tres columnas de
la derecha muestran las especificaciones para la imprecisión, error sistemático y error total.
Limitaciones y ventajas de la base de datos de
VB
La base de datos tiene algunas limitaciones, como la
discrepancia entre valores procedentes de distintos autores,
cuando hay pocas publicaciones. Es el caso de algunas
hormonas (p.e. FSH en hombres, con estimados de CVI de 2 y
de 9, y LH en hombre, con CVI de 12 y 30).
Otra limitación es que en 90 de las 319 magnitudes
compendiadas solo hay datos de un único trabajo y, por tanto,
las especificaciones definidas podrı́an ser consideradas como
)provisionales*.
Finalmente, quedan todavı́a muchas magnitudes por
estudiar (hay 319 y el petitorio de un laboratorio clı́nico
importante puede contener unas 1.000 pruebas). Es decir,
hay un reto para el futuro.
Serı́a de máximo interés para la comunidad cientı́fica y el
cuidado del paciente, que se estudiaran los componentes de
la VB de las magnitudes con poca o nula información.
A pesar de estas limitaciones, la base de datos tiene
ventajas considerables, como son la amplia fuente de
información recogida y el criterio para eliminar artı́culos
)poco fiables*, que se aceptó en la propia conferencia de
consenso de Estocolmo del año 1999. Una prueba de las
confianza que dicha base de datos genera es el gran número
de consultas que recibe, ocupando los dos primeros lugares
del ranking en las dos páginas web donde se encuentra
publicada.
Aplicaciones prácticas de la base de datos de
VB
La última parte de esta revisión está dedicada a las
aplicaciones prácticas de la base de datos. Desde nuestro
punto de vista, las más importantes son: derivar especificaciones de la calidad analı́tica, obtener el )Delta-Check* y
estipular el valor de referencia del cambio. Existen otras
aplicaciones3, pero todavı́a no están integradas en la rutina
diaria y, por ello, no entran dentro del alcance de esta
revisión.
1. En la Conferencia Internacional de Estocolmo se
consensuaron cinco criterios para definir las )especificaciones de la calidad analı́tica*, ordenadas según impacto
decreciente en el uso médico de las pruebas del laboratorio.
En el segundo lugar se reconoció que acotar la imprecisión,
el error sistemático y, por ende, el error total por debajo de
la variabilidad biológica asegura que la prestación analı́tica
satisface los requisitos clı́nicos para el diagnóstico y el
seguimiento de los pacientes, que son las decisiones médicas
generales13.
¿En qué momentos de la práctica diaria del laboratorio se
usan las especificaciones de la calidad? En nuestra opinión,
en tres casos:
Para diseñar la regla operativa de control interno de cada
proceso analı́tico. Lo primero que el laboratorio debe
hacer es definir su especificación de la calidad para cada
magnitud biológica en términos de error total (ETD), lo
segundo es conocer su error analı́tico en términos de
coeficiente de variación (CVA), y lo tercero es calcular el
incremento de error crı́tico que no debe superar, para
garantizar la prestación de utilidad clı́nica.
El incremento de error crı́tico (IEC) es el cociente
ETD/1,96 CVA, siendo ETD el dato que aparece en la
columna de la derecha de la base de datos sobre
especificaciones de la calidad, para cada magnitud
biológica, y CVA el coeficiente de variación obtenido en
el propio laboratorio, promediando los valores mensuales
procedentes del control interno, durante un tiempo
196
C. Ricós et al
IEC
<2
Regla operativa
1:2s
1:2,5s
1:3s
1:2s
1:3s
1:3,5s
1:2.5s
1:3s
1:3,5s
(2-3)
>3
N.º controles
N=2
N=4
N=6
N=1
N=2
N=4
N=1
N=2
N=4
Pie de la figura 3
IEC = incremento de error crítico
CORTISOL
(Iyphocheck immunoassay-2)
15,0
10,0
5,0
%
0,0
-5,0
-10,0
ES
CV
lim ES
ene-10
dic-09
nov-09
oct-09
sep-09
ago-09
jul-09
jun-09
may-09
abr-09
mar-09
feb-09
-15,0
lim CV
Figura 4 Evaluación de los resultados del control interno del
proceso analı́tico.
Cortisol
40
30
20
10
0
-10
-20
ES
Figura 5
dic-09
nov-09
oct-09
sep-09
ago-09
jul-09
jun-09
may-09
abr-09
-40
mar-09
-30
feb-09
mı́nimo de seis meses (para asegurar una situación
estable del procedimiento analı́tico).
La regla operativa es el intervalo de resultados del
material control utilizado en el proceso analı́tico, que
indica el correcto funcionamiento del mismo. Si el
resultado control excede dicho intervalo, el usuario
deberı́a parar el proceso analı́tico para investigar sus
posibles fallos. La regla operativa se obtiene a partir del
valor diana del material control al que se suma, en ambos
sentidos, un múltiplo de la desviación estándar analı́tica
(calculada según se ha descrito en el párrafo anterior). Se
suele expresar mediante la simbologı́a N:L, donde N
significa el n.1 de resultados control a considerar y L es
el múltiplo de la desviación estándar analı́tica (s) que
se ha de añadir, en ambos sentidos, al valor teórico del
material control.
Ası́, la regla 1:2 s significa que 1 resultado control debe
estar entre los lı́mites marcados por su valor teórico 72
desviaciones estándar. El laboratorio puede obtener la
regla operativa usando una gráfica )OPScharts*16 o alguno
de los programa informáticos disponibles en nuestro
mercado (Unity-Pros de Bio-Rad, CCIs de Vitro, etc.).
En la figura 3 se ilustra como, en general, cuanto menor
es el cociente ETD/1,96 CVA más restrictiva es la regla
operativa de control interno (un múltiplo pequeño de la
desviación estándar del laboratorio a ambos lados del
valor central y un número de controles por serie medioalto). En el caso contrario, cuanto mayor es el cociente
más permisiva podrá ser la regla operativa (intervalo
respecto al valor central amplio y pocos controles por
serie analı́tica).
Para evaluar los resultados del control interno y emprender
acciones correctivas, si procede. En la figura 4 se muestra
el ejemplo de la determinación de cortisol con un
material de control, durante el año 2009. Las barras
verticales expresan el coeficiente de variación mensual y
su lı́mite de aceptabilidad es la lı́nea discontinua de
puntos y trazo débil, cuyo valor es la mitad del
coeficiente de variación biológico intraindividual de
cortisol. La lı́nea continua expresa el error sistemático
(diferencia entre la media control mensual y el valor
diana de dicho control) y sus lı́mites son las lı́neas
discontinuas de guión ancho y trazo fuerte por encima y
debajo del valor central, que derivan de la VB para error
sistemático de cortisol. El laboratorio de la figura tuvo
ene-09
Diseñar reglas operativas de control interno.
Desviación porcentual
Figura 3
Lim
Evaluación de los resultados del control externo.
una prestación satisfactoria para cortisol durante todo el
año 2009.
Para evaluar los resultados del control externo. En la
figura 5 se muestran los resultados de cortisol enviados al
programa de garantı́a externa de la calidad durante el
año 2009, del mismo laboratorio. Las lı́neas punteadas
horizontales indican los lı́mites de aceptabilidad a ambos
lados del valor central, derivados de la VB para el error
Variación biológica. Revisión desde una perspectiva práctica
197
analı́tico del propio laboratorio, obtenido promediando un
mı́nimo de 6 valores mensuales para verificar la estabilidad
del procedimiento analı́tico.
total. Esta figura y la anterior muestran plena concordancia entre el control interno y externo para esta
prueba, lo cual corrobora la prestación satisfactoria del
laboratorio representado.
Esta misma información puede ser facilitada por un
programa de garantı́a externa de la calidad. En la figura 6
se muestra un informe mensual del programa de la SEQC
para calcio. El gráfico del recuadro muestra como todos
los resultados del laboratorio están dentro de la zona
sombreada, que indica la VB aceptable para el error
total, expresada en unidades de concentración (no en
porcentaje). Se observa como el laboratorio representado cumple satisfactoriamente los requisitos de la
categorı́a 2 de Estocolmo, aún cuando estos son muy
restrictivos (la variación biológica intraindividual de
calcio es sumamente estrecha).
Cuando la diferencia entre dos resultados consecutivos de
2. Otra aplicación práctica de la base de datos de
variación biológica es el )chequeo sistemático de diferencias entre resultados consecutivos* de un mismo paciente
para una misma prueba, con el fin de detectar errores no
analı́ticos ()Delta-Check*) o bien detectar diferencias entre
resultados que exceden las explicables por la metrologı́a y la
VB (valor de referencia del cambio, VRC).
Se introduce en el sistema informático del laboratorio
(SIL) la fórmula
la misma prueba en un paciente es inferior al valor )DeltaCheck* calculado, se podrı́a inferir con una confianza del
95% (si Z¼1,96 o del 99% si Z¼ 2,57) que no hay errores en
la última determinación y, por tanto, se puede liberar el
resultado al SIL para elaborar el informe del paciente.
Si la diferencia fuese superior al valor delta calculado, se
podrı́a decir que la diferencia entre ambos resultados
puede evidenciar un cambio en el estado del paciente o
bien investigar si se ha producido un error por confusión
de la muestra, interferencia analı́tica, etc. En cuyo caso,
no se debe liberar el resultado al SIL hasta descartar que
no existe error.
La posible utilización de varios grados de confianza,
responde a que en ciencias de la salud, es frecuente
referirse a diferencias significativas (po0,05) y muy
significativas (po0,01). La utilización del valor Z adecuado
unilateral o bilateral para el grado de confianza deseado se
resumen en la tabla 4.
La evidencia de una diferencia entre dos resultados
consecutivos de la misma prueba en un paciente, superior al
valor VRC, también puede indicar un cambio en el estado de
salud del paciente. Esta es la aplicación más relevante de la
base de datos de variación biológica, el permitir establecer
de forma objetiva el )valor de referencia del cambio (VRC)*,
por cuanto es de gran trascendencia clı́nica y se da la
circunstancia de que la mayorı́a de los laboratorios fallamos
en su aplicación.
Debe utilizarse en la interpretación de magnitudes con
fuerte individualidad, es decir muy reguladas por el organismo.
D Check ¼ VRC ¼ 21=2 zp ðCV2A þ CV2I Þ1=2
que contiene la raı́z cuadrada de 2 (porque se comparan 2
datos), el estadı́stico Z (obtenido de la tabla de la ley
normal, para un riesgo preestablecido) y el coeficiente de
variación biológico intraindividual de la magnitud que se
estudia (obtenida de la base de datos de variación
biológica). El cuarto factor es el coeficiente de variación
Calcio
O-cresoftaleína complexona
0207. Dimensión
N.º de laboratorios
250
(2.080)
Índice de desv. estándar
3
200
2
150
1
0
100
-1
50
-2
0
1,890
1,948
1,919
2,007
1,978
2,065
2,036
2,124
2,095
2,182
2,153
-3
2,241
E
F
M
A
M
J
J
A
S
O
N
2,212 2,270
mmol/l
Núm. de labs.
RESULTADOS
Todos los labs.
Por su método
Por su instrumento
Su valor
2,02 mmol/l (8,1 mg/dl)
Total
Aceptados
Media
s
755
444
105
718
422
100
2,08
2,08
2,04
0,07
0,07
0,07
Figura 6
Informe de los resultados del control externo en un programa de la SEQC.
e s tá
respecto a
-1 ,0 8 % (-0 ,3 4 s )
la media del instrumento
Límite mínimo <3,6
D
198
C. Ricós et al
La individualidad se calcula mediante el cociente entre los
coeficientes de variación biológicos intra e interindividual
(CVI/CVG). Si el cociente es bajo (inferior a 0,6) existe
fuerte individualidad y si es alto (superior a 1,4) existe muy
poca individualidad. En la figura 7 se muestran CVI de seis
individuos, que se encuentran dentro de los lı́mites de
referencia poblacionales inferior y superior. Estos lı́mites
poblacionales reflejan la variación biológica interindividual.
A la izquierda se representa creatinina, con fuerte individualidad, donde un nuevo valor de cualquiera de los seis
pacientes que no se situara dentro de su CVI podrı́a
encontrarse fácilmente dentro del intervalo de referencia
poblacional (que es mucho más amplio), pero estarı́a fuera
del estado de equilibrio del individuo. No ocurre ası́ en
hierro, ejemplo de la derecha, donde los valores de cada
uno de los seis individuos son casi superponibles al intervalo
de referencia poblacional (débil individualidad).
Parece claro que, en las magnitudes con fuerte individualidad, serı́a mucho más informativo para el clı́nico
comunicarle si existe diferencia clı́nicamente significativa
entre el último resultado y el anterior del paciente, que
limitarse a mostrarle si un resultado está fuera o dentro del
intervalo de referencia poblacional.
en la base de datos de variación biológica, el ı́ndice de
individualidad es inferior o próximo a 0,6.
Esto significa que para la mayorı́a de las magnitudes
conocidas, la comparación exclusivamente con respecto
a intervalos de referencia poblacionales tiene una
utilidad limitada, especialmente cuando solo se dispone
de un único dato analı́tico. Para estas magnitudes con
alto grado de individualidad cuando, por el contrario,
disponemos de más de un valor analı́tico, resulta de gran
ayuda y utilidad la comparación aplicando el valor de
referencia del cambio utilizando la fórmula anterior
VRC ¼ 21=2 zp ðCV2A þ CV2I Þ1=2 ¼ 2; 77 ðCV2A þ CV2I Þ1=2
¿Es muy frecuente la individualidad? La respuesta es sı́,
puesto que en 276 de las 319 de las magnitudes incluidas
Tabla 4
Extracto de la tabla de ley normal
Probabilidad
(confianza estadı́stica) (%)
Z (unilateral)
Z (bilateral)
99
95
90
2,33
1,65
1,28
2,57
1,96
1,65
Unilateral. Solo interesa si la variación con respecto al valor
previo es en un sentido (mayor o menor). Bilateral: Si
interesa considerar las variaciones con respecto al valor
previo en ambos sentidos (tanto aumento como disminución).
Límite superior
de referencia
Límite inferior
de referencia
1
1
2
2
3
3
Sujeto
Sujeto
Límite inferior
de referencia
Idealmente este cálculo deberı́a estar implementado en
el SIL; de hecho, ya comienza a haber laboratorios donde,
en la pantalla de validación facultativa del SIL, queda
marcada una diferencia significativa entre el resultado
que se está revisando y el anterior.
Pero, ¿puede el médico ver esta información? Desgraciadamente, ahora mismo muy pocos laboratorios notifican
al clı́nico el valor de Referencia del cambio. En la tabla 5
se muestra un ejemplo de informe analı́tico, obtenido en
un laboratorio de Escocia1. En este informe se muestran
con sı́mbolos mayor o menor, resultados que sobresalen
por encima (4) o debajo (o) del intervalo de referencia
poblacional, utilizando un sı́mbolo o dos en función de lo
alejados que se encuentren los resultados respecto a su
lı́mite correspondiente. El laboratorio reserva el asterisco para indicar el valor de referencia del cambio,
utilizando (*) para un cambio )significativo* y (**) para
un cambio )muy significativo*, según la misma fórmula
del )Delta-Check*.
Este es el tipo de informe que )todos* los laboratorios
deberı́amos utilizar, cuanto antes mejor. De lo contrario,
estamos guardando dentro del laboratorio una información de vital importancia para el clı́nico. El problema
)no* es la falta de conocimiento por parte del laboratorio, sino la incapacidad de la mayorı́a de los sistemas
informáticos actuales, de reflejar en el informe final la
diferencia encontrada entre un resultado actual y el
4
4
5
5
6
6
60
70
80 90 100 110
Creatinina (µmol/l)
120
130
Figura 7 Representación gráfica de la individualidad.De: Fraser CG.
Biological variation: from theory to practice. AACC press 2001
Límite superior
de referencia
0
5 10
15 20
25
Hierro (µmol/l)
30
Variación biológica. Revisión desde una perspectiva práctica
Tabla 5 Notificación del valor de referencia del cambio
en el informe
Test
Result
Significance
Unit
RI
Sodium
Potassium
Urea
Creatinine
Bilirubins
Albumin
Calcium
138
5,0
9,5
137
100
23
2,77
*
mmol/l
mmol/l
mmol/l
mmol/l
mmol/l
g/l
mmol/l
135–147
3,5–5,0
3,3–6,6
50–100
Name
36–50
2,1–2,6
Tabla 6
**
4
b
5
**
Valor de referencia del cambio en patologı́as
Patologı́a
Magnitud
CVI (%)
Cáncer de ovario
Cáncer de mama
Cáncer colorrectal
Diabetes
CA 125
CA 15,3
CEA
HbA1C
Microalbúmina
a-Fetoproteı́na
Fosfatasa alcalina
46
17
45
9
36
40
12
Patologı́a hepática
Enfermedad de Paget
RI: reference interval.
Uratos diferencias (%)
VRC combinado
199
únicamente en 7 magnitudes biológicas, que son claves en
las seis patologı́as que se muestran en la tabla 6. Ası́ pues, en
estos casos, el valor de referencia del cambio deberı́a
calcularse tomando el CVI obtenido en individuos con
patologı́a y no en individuos sanos.
Existe la posibilidad de aumentar la potencia de predicción
del cambio combinando dos magnitudes independientes, pero
habituales en un protocolo asistencial. En la figura 8 se
muestra un ejemplo de trasplante renal, donde el protocolo de
seguimiento del hospital incluye la determinación seriada
de varias pruebas. El laboratorio demostró que, en condiciones
de estabilidad clı́nica, hay independencia entre las concentraciones de creatinina y urato en sangre, y aplicó la fórmula
de cálculo del VRC para dos magnitudes a la vez18. Con la
aplicación de esta aproximación a un grupo de pacientes
trasplantados renales (monitorización del paciente en perı́odo
de estabilidad clı́nica), en la figura se representa una
diferencia consecutiva combinada, escogida aleatoriamente
para pacientes que evolucionaron favorablemente (cı́rculos) y
una diferencia previa al inicio de las complicaciones para los
pacientes que posteriormente tuvieron complicaciones. Los
resultados que superan el VRC combinado, representados por
triángulos invertidos, se comprobó que correspondı́an a los
pacientes que sufrieron complicaciones (insuficiencia renal
aguda obstructiva, toxicidad frente al tratamiento, infección
por citomegalovirus, rechazo agudo).
Con esta revisión se pretende poner de manifiesto el gran
papel que puede desempeñar el laboratorio clı́nico en el
cuidado de la salud del paciente. Es nuestro deber como
profesionales desempeñar este papel ahora mismo y en el
futuro.
100
50
Bibliografı́a
0
-50
-100
-100
-50
0
50
100
150
Creatinina diferencias (%)
estables
i.r. aguda odstructiva
infección citomegalovirus
toxicidad FK506
rechazo agudo
Figura 8 Valor de referencia del cambio combinando dos
magnitudes.
anterior del ismo paciente. Los laboratorios deberı́an
insistir ante los fabricantes de sistemas informáticos para
el laboratorio clı́nico de la importancia de incluir este
tipo de cálculos en sus programas.
Hay que tener en cuenta una salvedad importante:
aunque todavı́a no hay un número de estudios substancial
que permita un alto grado de evidencia, los datos publicados
hasta la fecha muestran que el valor de referencia del
cambio en patologı́as, si bien en muchas magnitudes es
similar al obtenido en sujetos sanos (valores CVI que
aparecen en la base de datos de VB), no siempre es ası́. En
un estudio realizado por la comisión de calidad analı́tica de
la SEQC17 se vio que, partiendo de los datos compilados
en nuestra base de datos, existen valores CVI superiores
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www.elsevier.es/LabClin
REVISIÓN
Biobancos, laboratorios clı́nicos e investigación biomédica
Juan M. Sánchez-Romeroa y José M. González-Buitragob,c,d,
a
Banco Nacional de ADN, Centro de Investigación del Cáncer, Salamanca, España
Director del Biobanco, Hospital Universitario de Salamanca, Salamanca, España
c
Unidad de Investigación, Hospital Universitario de Salamanca, Salamanca, España
d
Departamento de Bioquı́mica y Biologı́a Molecular, Universidad de Salamanca, Salamanca, España
b
Recibido el 7 de julio de 2010; aceptado el 1 de septiembre de 2010
Disponible en Internet el 28 de octubre de 2010
PALABRAS CLAVE
Biobanco;
Muestras;
Tejidos;
Plasma;
Lı́quidos biológicos;
ADN;
ARN
Resumen
Los biobancos son instituciones públicas o privadas sin ánimo de lucro dedicadas a la
recogida, el procesamiento, el almacenamiento y la distribución de especı́menes
biológicos humanos, junto a los datos asociados con esas muestras. El Instituto de Salud
Carlos III ha creado y financiado una red de biobancos hospitalarios cuya finalidad es el
almacenamiento de muestras para investigación. Esta red de biobancos pretende
integrarse en la Red Europea de Infraestructuras en Biobancos y Recursos Moleculares
(BBMR), cuyo objetivo es favorecer la realización de estudios en gran escala. Se revisan los
principales aspectos, tanto organizativos, como operativos de los biobancos y su relación
con los laboratorios clı́nicos y la investigación biomédica.
& 2010 AEBM, AEFA y SEQC. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos
reservados.
Biobanks, clinical laboratorios and biomedical research
KEYWORDS
Biobank;
Samples;
Tissues;
Plasma;
Biological fluids;
DNA;
RNA
Abstract
Biobanks are non-profit public or private institutions for the collection, processing, storage
and distribution of human biological specimens, linked to associated data of those
samples. The Instituto de Salud Carlos III has set up and funded a hospital biobank network
focused on the storage of samples for research. This network is expected to integrate into
the Biobanking and Biomolecular Resources Research Infrastructure (BBMR) whose
objective is to favour large-scale studies.
The main organisational and operational aspects of biobanks are reviewed as well as their
relationship with clinical laboratories and biomedical research.
& 2010 AEBM, AEFA and SEQC. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.
Autor para correspondencia.
Correo electrónico: buitrago@usal.es (J.M. González-Buitrago).
1888-4008/$ - see front matter & 2010 AEBM, AEFA y SEQC. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/j.labcli.2010.09.001
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Introducción
Las colecciones de muestras biológicas son una herramienta
esencial para el avance de la investigación biomédica, tanto
la experimental como la clı́nica. Los biobancos son instituciones públicas o privadas sin ánimo de lucro dedicadas
a la recogida, el procesamiento, el almacenamiento y la
distribución de especı́menes biológicos humanos, junto
con los datos asociados a esas muestras. Los biobancos,
considerados como infraestructuras que agrupan colecciones
de muestras, son fundamentales para el avance del
conocimiento cientı́fico en el área de la biomedicina. Una
gran parte de nuestro conocimiento biomédico actual se ha
obtenido con la ayuda de colecciones de muestras que han
proporcionado el material necesario sobre el que validar, en
muestras de origen humano, los resultados experimentales
llevados a cabo en los laboratorios de investigación
biomédica. La creación de los biobancos ha generado nuevos
aspectos éticos y legales importantes con relación al
consentimiento informado, la confidencialidad, la propiedad
del material biológico y la información con él relacionada,
el acceso al banco, los intereses comerciales y los
usos discriminados de los resultados de la investigación1.
En esta revisión se consideran los principales aspectos
tanto organizativos como operativos de los biobancos y su
relación con los laboratorios clı́nicos y la investigación
biomédica.
Evolución histórica
El almacenamiento de muestras biológicas se lleva realizando desde hace mucho tiempo. Empleando la técnica de
inclusión en parafina descrita en el siglo XIX por Wilheim His,
entre otros, los patólogos almacenan los bloques de parafina
donde se encuentran incluidas las muestras o las preparaciones ya teñidas por si es necesaria su revisión posterior o
su comparación con otras preparaciones. Este tipo de
almacenamiento se efectúa a temperatura ambiente y a
partir de estas primeras colecciones surgen los bancos de
tumores.
El almacenamiento de las muestras lı́quidas y sólidas sin
incluir en parafina se produjo más tarde. Eran necesarios
congeladores que alcanzaran temperaturas de ultracongelación para preservar adecuadamente las muestras y con una
capacidad de almacenamiento lo suficientemente grande
como para que fueran útiles en los servicios hospitalarios. A
partir de este momento comenzó el almacenamiento de
muestras congeladas, entre ellas el suero, lo que dio origen
a las serotecas que hoy conocemos. En los laboratorios
clı́nicos tiene dos usos principales. Por un lado, se utilizan
cuando es necesario comprobar el resultado de alguna
magnitud ya medida o cuando quiere realizarse alguna
determinación no hecha previamente. Por otro, se dispone
de una colección de muestras que permite analizar
parámetros nuevos y evaluar su utilidad clı́nica.
El principal problema con estas colecciones de muestras
es que en la mayorı́a de las ocasiones no se recogen datos
epidemiológicos del paciente, los datos recogidos, tanto
clı́nicos como epidemiológicos, no se recopilan de forma
adecuada y, además, suelen recogerse sin que el paciente
J.M. Sánchez-Romero, J.M. González-Buitrago
haya sido informado y, por supuesto, sin el documento de
consentimiento informado.
Biobancos e investigación
De acuerdo con Riegman et al2, los biobancos de muestras
humanas pueden tener diversos diseños de acuerdo con los
posibles objetivos. Se pueden resumir prácticamente en tres
tipos principales:
Biobancos poblacionales. Su principal objetivo es obtener
biomarcadores de susceptibilidad e identidad de la
población y su sustrato operativo es el ADN de la lı́nea
germinal de un número muy grande de donantes sanos,
representativos de un paı́s/región concreta o cohorte
étnica.
Biobancos de enfermedades con fines epidemiológicos. Su
actividad se centra en los biomarcadores de exposición,
utilizando un número muy grande de muestras, normalmente siguiendo un diseño caso-control y estudiando ADN
de la lı́nea germinal o marcadores séricos, asociados a
gran cantidad de datos recogidos de los donantes.
Biobancos generales de enfermedades. Se centran en
biomarcadores de enfermedad gracias al almacenamiento de colecciones prospectivas o retrospectivas de
muestras asociadas a datos clı́nicos y algunas veces
asociadas a ensayos clı́nicos. Estos datos normalmente no
se recogen para un proyecto de investigación concreto,
excepto en los ensayos clı́nicos.
En el año 2009 el Instituto de Salud Carlos III, a raı́z de la
publicación en el BOE de la Ley 14/2007 de Investigación
Biomédica ha creado y financiado una red de biobancos
hospitalarios cuya finalidad es el almacenamiento de
muestras para investigación. Esta red de biobancos pretende
integrarse en la Red Europea de Infraestructuras en
Biobancos y Recursos Biomoleculares (Biobanking and
Biomolecular Resources Research Infrastructure, BBMR),
cuyo objetivo es poner en marcha una red de biobancos en
Europa para favorecer la realización de estudios a gran
escala, facilitando el acceso a las muestras y los datos
relacionados con las mismas a través de los paı́ses miembros
de la Unión Europea.
Los biobancos de los hospitales tienen como misión
fundamental apoyar la investigación tanto de grupos del
propio hospital como de otros grupos nacionales o internacionales, recopilando y almacenando diferentes tipos de
muestras y los datos asociados que se estimen de interés. Ası́
pues, estas muestras podrán ser utilizadas, además de por
los investigadores del hospital, por cualquier grupo nacional
o internacional en proyectos de investigación cooperativos,
siempre que los fines para los que se soliciten sean
exclusivamente de investigación y de interés cientı́fico.
El biobanco debe disponer de un impreso de solicitud
de muestras en el que conste el tı́tulo del proyecto, el
investigador principal, una descripción detallada del proyecto con indicación de los parámetros que se van a analizar
y la duración y fuentes de financiación. La solicitud será
evaluada por los comités éticos y cientı́ficos del biobanco de
los que depende su aprobación.
Biobancos, laboratorios clı́nicos e investigación biomédica
Componentes fundamentales de un biobanco
De una manera genérica, el funcionamiento de un biobanco
se basa en los siguientes procesos:
Sistema de gestión.
Recogida de las muestras.
Almacenamiento de las muestras.
Recogida de datos.
Almacenamiento de los datos.
Gestión de la calidad.
203
Durante una intervención quirúrgica, puede ocurrir que
se elimine un tejido como parte del tratamiento. Esto
sucede en la extirpación de un tumor, la resección de parte
de un órgano con una enfermedad inflamatoria o incluso la
reparación de un traumatismo. Normalmente, tras revisar la
patologı́a para el cuidado del paciente que es el proceso
prioritario, queda una cantidad significativa de tejido que
puede enviarse al biobanco.
Es fundamental que la muestra de tejido se lleve desde el
lugar donde se ha obtenido al lugar donde se procesará lo
más rápidamente posible.
Células
Sistema de gestión
El biobanco debe disponer de un sistema de gestión de las
muestras que almacena para garantizar su trazabilidad e
integridad. Este sistema de gestión puede estar o no
certificado por un sistema de certificación entendido este
como la acción llevada a cabo por una entidad reconocida
como independiente de las partes interesadas, mediante la
que se manifiesta que se dispone de la confianza adecuada
en que un producto, proceso o servicio debidamente
identificado es conforme con una norma u otro documento
normativo especificado. El sistema de certificación más
frecuente es el ISO y el aplicado en los biobancos, de manera
genérica, es el UNE-EN-ISO 9001:2000, aunque se esta
empezando a plantear la posibilidad de acogerse a la norma
UNE-EN-ISO 15189:2007 enfocada a laboratorios clı́nicos,
con los que los biobancos comparten similitudes.
Recogida de las muestras
La organización y el desarrollo de la recogida de las
muestras es uno de los aspectos fundamentales de los
biobancos. Para ello deben disponer de procedimientos
normalizados de trabajo (PNT) que son los documentos
escritos que describen la secuencia especı́fica de las
operaciones y los métodos que se aplican en el biobanco
para una finalidad determinada y proporcionan una manera
única según la cual se deben realizar las operaciones cada
vez que se repiten. Estos PNT definirán todas las actividades
llevadas a cabo en el biobanco, incluyendo, entre otras, el
tipo de muestras que pueden ser conservadas, el modo de
obtenerlas y cómo conservarlas.
Los principales materiales biológicos humanos que se
almacenan son los especı́menes de tejidos, células, lı́quidos
biológicos, ADN y ARN.
Tejidos
Las muestras de tejidos se recogen mediante biopsia o en el
curso de una intervención quirúrgica. La biopsia puede
proporcionar una porción de tejido adicional para el
biobanco si el paciente ası́ lo refleja en un consentimiento
informado. Este tejido adicional solo se envı́a al biobanco
cuando las muestras principales de la biopsia han proporcionado un diagnóstico inequı́voco. El material de biopsia
normalmente es una cantidad muy pequeña de tejido.
Las células pueden obtenerse a partir de tejidos o a partir de
los lı́quidos biológicos. A partir de los tejidos, los principales
pasos son la fragmentación del tejido, la digestión con las
enzimas especı́ficas, el filtrado de la suspensión celular, el
lavado de las células y la formación de la suspensión celular
adecuada. Los protocolos dependen del tipo de tejido,
pero siguen este esquema básico: una vez obtenida esta
suspensión celular, las células que interesen se aı́slan
mediante centrifugación diferencial o alguna otra técnica
fı́sica de separación. La obtención de células a partir de
lı́quidos biológicos se suele hacer empleando técnicas de
centrifugación.
Lı́quidos biológicos
Los principales lı́quidos que pueden almacenarse son:
sangre, suero o plasma, orina, lı́quido cefalorraquı́deo,
lı́quidos de cavidades y saliva. Los lı́quidos biológicos se
obtienen de acuerdo con los procedimientos habituales
en los laboratorios clı́nicos3. Uno de los temas controvertidos es si la muestra más adecuada para su almacenamiento es el suero o el plasma. Dado que no existe un
protocolo definido, el biobanco debe proceder de manera
conservadora al respecto y proceder al almacenamiento de
plasma.
ADN y ARN
El ADN y el ARN pueden obtenerse de sangre periférica,
biopsias de tejidos u otro tipo de material biológico que
posea células nucleadas.
Almacenamiento de las muestras
Las muestras llegan al biobanco en diversos formatos de
transporte desde el lugar donde se han obtenido y con
distintos requerimientos de almacenamiento.
Tejidos
El formato más habitual para las muestras de tejidos sólidos
es el que emplean los servicios de anatomı́a patológica, en
donde la muestra se ha fijado en formol y luego se ha
incluido en parafina. El bloque de parafina es útil tanto para
la conservación de la muestra como para su manipulación,
mediante corte de secciones finas para su tinción y posterior
204
observación al microscopio. Estas muestras en parafina
se almacenan a temperatura ambiente, lo que simplifica
enormemente los requerimientos de almacenamiento.
Otro formato común es el tejido que no se ha fijado en
formol y que se ha congelado rápidamente. Para ello se
incluye el tejido en un compuesto formado por glicoles y
resinas solubles en agua que proporciona una matriz
adecuada para el corte en el criostato a temperaturas
inferiores a 10 1C. Este compuesto no deja residuos en las
láminas cortadas por lo que impide la aparición de fondo en
las tinciones histológicas. Una vez incluido en el compuesto
mencionado es necesaria una rápida congelación, por lo que
se procede a la inmersión del bloque en un lı́quido
criogénico como el isopentano enfriado a 160 1C. Se puede
emplear como método alternativo la inclusión del bloque en
nitrógeno lı́quido, aunque este método es menos recomendable por los daños provocados en el tejido. Una vez
congelado el tejido se puede almacenar a
80 1C en
congeladores o a 196 1C en nitrógeno lı́quido.
Lı́quidos biológicos, ADN y ARN
La forma habitual de almacenamiento de estas muestras es
criopreservadas a temperaturas de 80 1C/ 196 1C dependiendo de las posibilidades de almacenamiento con las que
cuente el biobanco. A la temperatura del nitrógeno lı́quido a
la presión atmosférica se detienen todas las reacciones
bioquı́micas por lo que el único factor limitador del tiempo
de almacenamiento es la radiación cósmica que puede
afectar a la integridad del ADN/ARN. De acuerdo con
González Alvaro et al4, se ha estimado que este tiempo
oscila entre 5.000 y 10.000 años por lo que la congelación a
196 1C se considera definitiva.
Crioconservación
Los tejidos con células viables o las células viables que
quieran almacenarse para un uso futuro necesitan crioconservarse. El objetivo de las técnicas de crioconservación es
alargar el tiempo de almacenamiento reduciendo las
demandas metabólicas de las células a bajas temperaturas
sin que se pierda su viabilidad debido a la congelación y
descongelación. Para la crioconservación se utilizan agentes
crioprotectores como el dimetilsulfóxido (DMS) o el glicerol,
un medio de cultivo equilibrado y un complemento proteico.
La congelación se hace de forma controlada, disminuyendo la temperatura a una velocidad de 1 1C/min hasta
alcanzar 80 1C. Los crioprotectores evitan la formación de
cristales de hielo intracelulares durante la congelación y
equilibran la presión osmótica y la concentración de agua
intracelular y extracelular durante la congelación.
Los tejidos crioconservados una vez congelados se almacenan a 80 1C en un congelador o a 196 1C en nitrógeno
lı́quido.
Recogida de los datos. Consentimiento
informado
Hasta hace poco tiempo, la gran mayorı́a de las muestras
que se almacenaban para investigación en los depósitos
J.M. Sánchez-Romero, J.M. González-Buitrago
hospitalarios se obtenı́an sin consentimiento informado.
Porteri et al5 han realizado una propuesta de modelo de
consentimiento informado para la recogida, el almacenamiento y la utilización de materiales biológicos con fines de
investigación. De acuerdo con estos autores dos reglas
principales gobiernan el modelo propuesto:
1. El consentimiento informado debe proporcionar a los
donantes una información suficiente para tomar decisiones sobre los usos presentes y futuros de sus materiales
biológicos.
2. Debe considerar los fines biológicos y genéticos especı́ficos de la investigación que se va a realizar.
El donante será informado sobre la finalidad de su donación
y se le responderá a las dudas que pueda plantear. Se le
indicará con claridad que el objetivo de su donación es
la investigación biomédica. El modelo de consentimiento
informado (CI) cumplirá los requisitos establecidos en la
Ley de Investigación Biomédica (LIB) y se establecerán los
mecanismos necesarios para garantizar el cumplimiento de
los derechos de autonomı́a de decisión y confidencialidad de
los donantes, permitiendo a su vez el uso de las muestras no
solo en proyectos de investigación propios del hospital, sino
en proyectos de grupos extrahospitalarios, siempre que el
proyecto que presenten esté en la misma lı́nea de investigación de esa enfermedad y sea aprobado por los comités
cientı́ficos y éticos correspondientes. En el caso de los
proyectos de investigación internacionales cabe la posibilidad
de restringir el uso de las muestras a que en estos proyectos
se incluya un grupo de investigación nacional, tal y como se
contempla en la actualidad en las normas de cesión de
muestras aplicadas por el Banco Nacional de ADN.
Almacenamiento de los datos
La Sociedad Americana de Genética Humana (ASHG)6
diferencia entre estudios retrospectivos y prospectivos.
Los estudios de investigación retrospectiva emplean muestras existentes que fueron recogidas con un fin diferente al
que se presenta en el proyecto de investigación que las
solicita al biobanco en el que se encuentran almacenadas.
En su mayor parte estas muestras retrospectivas proceden
de las colecciones almacenadas en los bancos de tumores.
Los estudios prospectivos son aquellos en los que la recogida
de nuevas muestras es parte del diseño del estudio. Con
independencia del estudio, la ASHG define cuatro tipos de
identificación que pueden emplearse para almacenar las
muestras:
Anónimo. Materiales biológicos recogidos originalmente
sin identificadores y que es imposible ligarlos con sus
orı́genes.
Anonimizado. Materiales biológicos identificados originalmente pero a los que se han borrado de forma
irreversible todos los identificadores y es imposible
ligarlos con sus orı́genes.
Identificable. Materiales biológicos no identificados con
fines de investigación pero que pueden ligarse a sus
orı́genes mediante un código. La descodificación sólo
puede hacerla el investigador u otro miembro del equipo.
Biobancos, laboratorios clı́nicos e investigación biomédica
Identificada. Materiales biológicos que llevan unido los
identificadores, como el nombre, el número de paciente
u otra localización a la que puede acceder el
investigador.
En nuestro paı́s y de acuerdo con la Ley Orgánica de
Protección de Datos (LOPD) y su Real Decreto de desarrollo
(RD 1720/2007 de 21 de diciembre), los datos de salud son
datos personales especialmente protegidos que requieren
medidas de seguridad alta, tanto en los archivos informáticos como en los fı́sicos.
Las muestras deben identificarse con un sistema de doble
codificación y empleo de un tercer código cuando la muestra
se distribuya a los investigadores. Únicamente el responsable del fichero de datos del biobanco podrı́a conocer la
ligazón entre los códigos de las muestras. La identidad del
donante queda oculta en todo momento a los investigadores
e incluso al personal del biobanco.
El biobanco debe contar, de manera ideal, con un sistema
de accesos zonales controlados que impida el acceso a sus
instalaciones a personas no autorizadas. Adicionalmente,
con este sistema se posibilita el registro y seguimiento de las
personas autorizadas que acceden al biobanco con el fin de
garantizar, de la mejor manera posible, la confidencialidad y
seguridad de las muestras y los datos asociados.
Comité Cientı́fico Externo
El biobanco debe adscribirse a un Comité Cientı́fico Externo
(CCE) que puede ser el Comité Ético de Investigación Clı́nica
(CEIC) del hospital. Además de cumplir el requisito de la LIB
de evaluación por comités externos a la institución.
Gestión de la calidad
Los programas de gestión de la calidad tienen como objetivo
inmediato que el producto satisfaga unos requerimientos
dados, ası́ como garantizar que todos los procesos que se
llevan a cabo en el biobanco queden documentados. El
biobanco debe establecer un programa de gestión de la
calidad de las muestras almacenadas. Este sistema debe
cubrir todas las actividades del biobanco, entre ellas la
manipulación de las muestras, la seguridad, el registro, el
almacenamiento y la distribución de las muestras.
Biobancos de tejidos para trasplante
Dentro del conjunto de biobancos hay instalaciones dedicadas al almacenamiento de tejidos para trasplantes7. Los
principales tejidos que se almacenan son: piel, hueso,
válvulas cardı́acas, córneas, tejidos reproductores y tejidos
hematopoyéticos. Estos tejidos para los trasplantes tienen
dos orı́genes principales: los donantes vivos y los donantes
fallecidos. La gran mayorı́a de los huesos, la piel y las
válvulas cardı́acas que se utilizan para trasplante, ası́ como
el tejido ocular, proceden de donantes fallecidos. A
diferencia de la donación de órganos sólidos cuya extracción
debe hacerse mientras se mantiene la circulación sanguı́nea,
el tejido del donante fallecido puede obtenerse durante las
horas posteriores al fallecimiento y hasta 24 h después si se
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refrigera el cuerpo. Deben obtenerse muestras de sangre del
donante si es posible antes del fallecimiento o si no
posmortem para analizarse y detectar la posible infección
por VIH, hepatitis B y C, sı́filis, en cuyo caso se rechazará el
órgano o tejido.
La piel suele obtenerse de las personas fallecidas y suele
emplearse la de la espalda, las piernas o los brazos. Para
ello, se desinfecta antes de recogerse y se introduce en
medio de cultivo que contiene un antibiótico hasta que se
utiliza o hasta que se congela. La piel puede almacenarse a
2–8 1C durante varios dı́as o crioconservarse y almacenarse
durante varios años. El hueso se lava para eliminar la sangre,
los elementos de la médula y otros tejidos y se introduce
en soluciones de antibióticos. Se congelan a temperatura
entre 60 1C y 150 1C. Las válvulas aórtica y pulmonar se
obtienen a partir de los donantes de órganos fallecidos
cuando el corazón no puede utilizarse para el trasplante
debido a acontecimientos como una parada cardı́aca. Se
obtienen por disección en el quirófano. Se crioconservan y
almacenan en nitrógeno lı́quido. Las córneas se obtienen en
medio estéril y se colocan en un medio de cultivo asimismo
estéril. Las corneas se almacenan a 4 1C y deben trasplantarse en 48–72 h.
Los tejidos reproductores (espermatozoides, embriones)
se obtienen de los donantes, se crioconservan y se
almacenan a 196 1C en nitrógeno lı́quido. Finalmente, las
células progenitoras hematopoyéticas pueden obtenerse de
la médula ósea, la sangre periférica o la sangre de cordón
umbilical.
Conclusiones
Los biobancos son estructuras fundamentales para la
investigación biomédica. La implantación en España de
una red de biobancos hospitalarios integrada a su vez en una
red europea de infraestructuras de esa categorı́a va a ser
muy importante en el futuro para la realización de estudios
a gran escala con un número elevado de muestras solo
alcanzable con estas estructuras.
Bibliografı́a
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Rev Lab Clin. 2010;3(4):206
Revista del Laboratorio Clínico
www.elsevier.es/LabClin
Nota de agradecimiento a los revisores de 2010
Relación de revisores que han participado durante el año 2010 en la valoración crı́tica de los artı́culos presentados a REVISTA DEL
LABORATORIO CLÍNICO para su publicación:
Elena Abarca
Inmaculada Alarcón Torres
Concepción Alonso Cerezo
Montserrat Alsina Donadeu
Marı́a Jesús Alsina Kirchner
Luisa Álvarez
Virtudes Álvarez Funes
Francisco V. Álvarez Menéndez
Cristina Amado Fernández
Juan Antoja Ribó
Manuel Arroyo Fernández
Bernardino Barceló
Eugenio Berlanga Escalera
Pilar Bermejo Barrera
Francisco Blanco Vaca
Lluı́s Bonamusa Oliva
Luis Borque Larrea
Antonio Buño Soto
Rafael Calafell Clar
Marı́a Teresa Casamajó Dalmau
Teresa Casas Pina
Ernesto Casis Sáenz
José Antonio Castilla
Francisco J. Cepeda Piorno
Maria del Patrocinio Chueca Rodrı́guez
José Ángel Cocho de Juan
Ma Ángeles Cuadrado Cenzual
Aitor Delmiro Magdalena
1888-4008/$ - see front matter
doi:10.1016/j.labcli.2010.11.001
José Manuel Egea Caparrós
Margarita Esteban Salan
Begoña Ezquieta Zubicaray
Daniel Fatela Cantillo
José Vicente Garcia Lario
Miguel Garcia Montes
Ana Garcı́a Raja
Alba Cecilia Garzón González
José Manuel Gasalla Herraiz
Marı́a Luisa Gil del Castillo
Rubén Gómez Rioja
José Manuel González de Buitrago
Montserrat González Estecha
Sı́lvia Gra cia Garcı́a
Marı́a Luisa Granada Ybern
Celia
Guardia Llobet
Roser Güell Miró
J. Manuel Hernández González
José Marı́a Hernández Pérez
Mercedes Ibarz Escuer
Natividad López Andrés
Carmen Mar Medina
José Luis Marı́n Soria
Franklim Marques
Nuria Martı́n Casabona
Marı́a Jesús Martı́nez de Osaba Madariaga
Montserrat Mauri Dot
Anna Merino
Rafael Molina Porto
Josefina Mora Brugués
Ma del Mar Muñoz Pérez
José Antonio Noguera Velasco
Raluca Oancea
Marı́a Dolores Ortega
Anna Maria Padrós Fluvia
Carme Perich Alsina
Josep Piqueras Carrasco
Aı́da Pitarch Velasco
Belén Prieto Garcia
Marta Pumarola Batlle
Francisco Ramón Bauzá
Carmen Ricós Aguila
Manuel S Rodrı́guez Oliva
Maria Angels
Sala Sanjaume
Isabel Sánchez Prieto
Marı́a Desamparados Sarabia Meseguer
Avelina Suárez Moya
Elena Sulleiro Igual
Pedro Luis Tornel Osorio
Josep Torres Nicolau
Isabel Tovar Zapata
Jaume Trape
Salvador Ventura Pedret
Carme Villa Blasco
Maria Dolors Xirau Vergés