HEMINA NORMOSANG® (Orphan Europe)

HEMINA
NORMOSANG  (Orphan Europe)
GRUPO TERAPÉUTICO
- Grupo anatómico: (B) SANGRE Y ÓRGANOS HEMATOPOYÉTICOS.
- Grupo específico: B06AB. OTROS PREPARADOS HEMATOLÓGICOS
INDICACIÓN AUTORIZADA
Porfiria hepática: tratamiento de los ataques agudos de porfiria hepática (porfiria aguda
intermitente, porfiria variegata, coproporfiria hereditaria).
ANTECEDENTES
El grupo hemo
(hemina,
en
términos
farmacológicos)
es
una
parte
esencial
de
moléculas
de
gran importancia
metabólica,
como
la
hemoglobina, la
mioglobina o los
diferentes tipos
de
citocromos.
Se trata de una
estructura
química
compleja,
formada
por
condensación de
cuatro
anillos
pirrólicos,
forma ndo
una
estructura cíclica
de tipo "corona",
capaz de formar
complejos con el
hierro
(Fe2 +).
Dispone de un
sistema múltiple
de
dobles
enlaces
conjugados,
lo
que junto con la
presencia del ion
metálico,
es
responsable del
típico color rojo
de la sangre.
El proceso de
biosíntesis
del
grupo
hemo
requiere la partic ipación de un número elevado de enzimas específicas y tiene lugar en
lugares diferentes de la célula, produciéndose en diversas células de diversos órganos.
El primer paso bioquímico del proceso tiene lugar en la membrana interna de las
mitocondrias, e implica la síntesis de ácido δ-aminolevulínico (ALA) a partir de la
condensación de una molécula de glicina y otra de ácido succínico (aportada por la
succinil-Coenzima A), gracias a la participación del enzima ALA sintasa, que utiliza a la
piridoxina (vitamina B6 ) como cofactor.
Los siguientes pasos inmediatos se desarrollan en el citoplasma celular, fuera ya de la
mitocondria. Tras la formación del ALA, éste se dimeriza por acción del enzima ALA
deshidrasa, dando lugar al porfobilinógeno (PBG).
El porfobilinógeno es transformado en hidroximetilbilano (HMB) mediante la
porfobilinógeno desaminasa, que actúan condensando linealmente cuatro moléculas de
PBG. El hidroximetilbilano forma un ciclo tetrapirrólico simétrico espontáneamente, el
uroporfirinógeno I. Sin embargo, si actúa el enzima uroporfirinógeno III cosintasa, el
último anillo pirrólico experimenta un giro molecular antes de cerrarse la estructura
tetrapirrólica, dando lugar al uroporfirinógeno III.
El uroporfirinógeno III tiene una estructura asimétrica, debido a que los restos presentes
en los anillos pirrólicos (ácidos acético y propiónico) van alternándose regularmente en
los tres primeros anillos, invirtiéndose el orden en el cuarto.
El siguiente proceso consiste en la descarboxilación de los restos de ácido acético (CH2 COOH), dando lugar a restos metilo (-CH3 ), lo que conduce a la formación de
coproporfirinógeno III, proceso catalizado por la uroporfirinógeno descarboxilasa. Este
es el último paso que tiene lugar en el citoplasma celular, ya que las siguientes
reacciones en la biosíntesis del grupo hemo vuelven a tener lugar en el interior de las
mitocondrias (como el primer paso).
El coproporfirinógeno III atraviesa la membrana mitocondrial externa, experimentando
un proceso de descarboxilación oxidativa parcial mediante la coproporfirinógeno III
oxidasa, que afecta exclusivamente a los dos primeros anillos pirrólicos. El resultado es el
protoporfirinógeno IXa.
Por acción de la protoporfirinógeno oxidasa se produce la pérdida adicional de seis
átomos de hidrógeno, incrementando el número de insaturaciones en el anillo
tetrapirrólico, dando lugar a una estructura con un sistema múltiple de dobles enlaces
conjugados, altamente resonante, que es la protoporfirina IXa.
La fase última en la biosíntesis del grupo hemo está catalizada por la ferroquelatasa,
enzima que como indica su nombre, permite la incorporación de un átomo de hierro a la
protoporfirina.
PORFIRIAS
Las porfirias constituyen un grupo de enfermedades caracterizadas por la inactividad
completa o parcial de uno o varios de los ocho enzimas implicados en la síntesis del
grupo hemo. El defecto puede ser congénito o adquirido. La consecuencia bioquímica es
una acumulación de ciertas porfirinas o de sus precursores. La deficiencia total o parcial
de cualquiera de cada uno de los enzimas, salvo de la ALA sintasa, provoca un tipo
específico de porfiria.
Tradicionalmente, las porfirias son clasificadas en hepáticas y eritropoyéticas (médula
ósea), atendiendo al lugar principal de expresión de la deficiencia enzimática. También es
común clasificar las porfirias desde una perspectiva clínica, según el predominio de uno u
otro tipo de síntomas:
1) Neuroporfirias:
a) Porfiria aguda intermitente (déficit de porfobilinógeno desaminasa), hepática. Se
trata de una de las porfirias genéticas más comunes, siendo su prevalencia en los
países occidentales de 5 a 10 casos por 100.000 habitantes. Es más común entre
los pacientes psiquiátricos (hasta un 0,2% de los pacientes ingresados en
determinados centros psiquiátricos).
b) Porfiria aguda de Doss (hereditaria) y plumboporfiria (adquirida) (déficit de ALA
deshidrasa), hepática. La forma hereditaria es la más rara de las porfirias.
2) Porfirias cutáneas
a) Porfiria cutánea tarda (déficit de uroporfirinógeno descarboxilasa), de la que
existen tres tipos. Es hepática y es la forma de porfiria más común en los países
occidentales, estimándose su prevalencia en un 0,1% de la población, aunque
muchos de los pacientes permanecen asintomáticos durante toda su vida.
b) Porfiria hepatoeritropoyética (déficit de uroporfirinógeno descarboxilasa),
clínic amente indistinguible de la anterior, aunque excepcionalmente infrecuente.
Como su nombre indica, es de carácter mixto.
c) Uroporfiria eritropoyética congénita o de Günther (déficit de uroporfirinógeno
cosintasa), eritropoyética. Es muy rara.
d) Protoporfiria eritropoyética (déficit de ferroquelatasa), eritropoyética. Es la forma
más común de las porfirias eritropoyéticas.
3) Porfirias neurocutáneas (mixtas)
a) Coproporfiria hereditaria (déficit de coproporfirinógeno oxidasa), hepática. Es
rara, aunque dado que frecuentemente resulta asintomática, su prevalencia
probablemente sea mayor de lo conocido.
b) Porfiria variegata (déficit de protoporfirinógeno oxidasa), hepática. Es
excepcionalmente infrecuente en los países mediterráneos, pero en determinadas
poblaciones (blancos de Sudáfrica), llega a presentar una prevalencia de un 0,3%.
En general, cuando llegan a manifestarse los síntomas de alguna de las porfirias, lo cual
parece no ocurrir en algunos casos, lo más frecuente es que sea tras la pubertad. Las
primeras manifestaciones suelen ser de carácter inespecífico, siendo común el dolor
abdominal difuso pero permanente, las náuseas, etc.
Los síntomas neurológicos son similares en todas las porfirias, y pueden implicar al
sistema nervioso central y al autónomo. En el ámbito periférico lo más común es la
neuropatía motora, con debilidad muscular de carácter bilateral, que afecta
predominantemente a las extremidades. En el ámbito central, lo más común son las
convulsiones (20-30% de los casos agudos), que no responden a los tratamientos
antiepilépticos convencionales (de hecho, estos pueden exacerbar las convulsiones),
precisando la administración IV de sulfato de magnesio. Los casos intensos de ansiedad
y/o de reacciones psicóticas tampoco son infrecuentes en las manifestaciones agudas
(20%).
Por su parte, las lesiones cutáneas suelen ocurrir en las áreas expuestas al sol y son
mayoritariamente consecuencia de reacciones de fotosensibilidad, debido a la
transformación inducida por la luz solar de los metabolitos porfirínic os acumulados en la
piel. Los síntomas más característicos son ampollas, eritema, prurito, escaras, costras,
fragilidad de la piel, trastornos de la pigmentación (por defecto o por exceso) e
hipertricosis.
Los síntomas del ataque agudo de porfiria son inespecíficos, ya que consisten
mayoritariamente en dolor, eventualmente intenso, con localizaciones diversas
(abdomen, espalda, extremidades) y síntomas psicológicos, que van desde la ansiedad
hasta el delirio. Por ello, el diagnóstico médico debe ser confirmado mediante pruebas de
laboratorio, detectando en orina porfobilinógeno y ácido δ-aminolevulínico.
El tratamiento es idéntico en todas las formas de porfiria hepática aguda y consiste en
la administración de glucosa en cantidades grandes (400-500 g/día, por vía oral o incluso
IV), que permite reducir la síntesis hepática de ALA y de porfobilinógeno. También es
importante la administración de fluidos, para contrarrestar la deshidratación que se
produce frecuentemente.
Sin embargo, el tratamiento específico de los ataques agudos de porfiria más graves
requieren la administración de hemina (grupo hemo), tanto más eficaz cuanto más
precozmente se administre.
Al margen del tratamiento específico, los pacientes afectados por ataques agudos de
porfiria suelen precisar un tratamiento de soporte, eventualmente consistente en
analgésicos opiáceos para combatir el dolor intenso, betabliqueantes para tratar los
cuadros de hipertensión, infusión de suero salino para compensar la hiponatremia o
incluso restricción de fluidos en caso de insuficiente secreción de vasopresina, y
diazpeam o clonazepam (¡en ningún casos barbitúricos, fenitoína u otros antiepilépticos
químicamente relacionados!) para neutralizar los cuadros convulsivos, si se producen.
Es muy importante tener en cuenta que el alcohol y numerosos fármacos pueden
precipitar un ataque agudo de porfiria en pacientes predispuestos. La lista de
medic amento potencialmente peligrosos en estos pacientes en muy grande e incluso un
buen número de fármacos de amplio uso (analgésicos, antiepilépticos, andiabéticos
orales, antiasmáticos, antibacterianos, antihistamínicos, ansiolíticos, etc). Hay disponible
en Internet una lista actualizada1
En las porfirias con sintomatología cutánea predominante es importante el empleo de
filtros solares, para prevenir o reducir las reacciones fototóxicas y fotosensibilizantes. En
algunas formas, como la protoporfiria eritropoyética, se ha sugerido el empleo de
carotenos para reducir la absorción de luz de determinada longitud de onda, capaz de
activar la protoporfirina depositada en la piel. En la porfiria cutánea tarda ha demostrado
ser útil la realización de sangrías (500 ml cada 4-7 días).
Habida cuenta del carácter de enfermedad rara 2 de la mayoría de las porfirias, el
desarrollo de un producto farmacéutico a base de hemina ha resultado complicado,
teniendo en cuenta que es de origen extractivo (procede de sangre humana).
ACCIÓN Y MECANISMO
La administración de hemina limita la síntesis hepática y de la médula ósea de porfirinas.
Este efecto es mediado por la inhibición de la ALA sintasa. No se conoce con precisión el
1
http://members.tripod.com/~PorphBook/2.html
Puede encontrarse información adicional sobre éstas y otras enfermedades raras en las siguientes direcciones
de Internet:
España: http://cisat.isciii.es/er/
Europa: http://www.eurordis.org/
Estados Unidos: http://rarediseases.info.nih.gov/ord/index.html
2
mecanismo por el que la hemina es capaz de provocar una mejoría sintomática en los
pacientes. Evidentemente, la hemina no tiene un carácter curativo definitivo, ya que los
síntomas suelen retornar. No obstante, en algunos pacientes se obtienen períodos
prolongados de remisión.
La especialidad Normosang contiene arginato de hemina, una forma que ha demostrado
ser más eficaz y mejor tolerada que la hemina pura, siendo eficaz tanto durante la
remisión como en un ataque agudo. En ambos casos, pero especialmente durante un
ataque agudo, las perfusiones de hemina son adecuadas para corregir la excreción
urinaria de ácido δ-aminolevulínico y porfobilinógeno. Esto es aplicable tanto a la porfiria
aguda intermitente como a la porfiria variegata.
ASPECTOS INNOVADORES
Por la característica de ser enfermedades muy poco comunes, las porfirias plantean el
problema adicional de dificultar enormemente el estudio de la eficacia de los tratamientos
disponibles. En pocas palabras, no hay casos suficientes (o es enormemente difícil
agruparlos) como para realizar ensayos clínicos controlados de tipo estándar.
Con el fin de intentar facilitar este complejo y, en no pocas ocasiones, angustioso tema,
Estados Unidos desarrolló una norma legal en 1983, conocida como The Orphan Drug Act
(Ley de Medicamentos Huérfanos). La hemina fue uno de los dos primeros fármacos
registrados para indicaciones huérfanas acogiéndose a esta normativa estadounidense (el
otro fue el ácido quenodesoxicólico), cuyas características básicas han sido recogidas
hace sólo algunos meses por la Unión Europea. Esto significa una desfase de 17 años,
otro más, en un área de tanta importancia científica y social.
Por tanto, la experiencia clínica con hemina es muy limitada, aunque no por ello la mayor
parte de los expertos en la materia dejan de considerar que el tratamiento con hemina
de los ataques agudos de porifira hepática ha permitido un drástico cambio en el
pronóstico de la enfermedad.
La hemina resulta eficaz, tanto más cuanto más rápidamente se administra tras el inicio
del ataque, incluso en los cuadros completamente refractarios a la administración IV de
grandes cantidades de glucosa. Es, además, un medicamento relativamente seguro. De
hecho, los pacientes tratados adecuadamente no parecen presentar secuelas orgánicas
de ningún tipo. En los casos en los que no se ha registrado una respuesta satisfactoria
con hemina, los diferentes autores coinciden en que la administración se realizó
excesivamente tarde.
Sin embargo, pese a las incuestionables ventajas que supone para los pacientes con
porfirias hepáticas, quedan algunos importantes aspectos por resolver. El primero de
ellos es el origen extractivo de la hemina, que obliga a un procedimiento
extremadamente complejo de separación de los componentes sanguíneos y de
eliminación de potenciales agentes infecciosos (bacterias, virus, priones, etc), todo lo
cual contribuye inevitablemente al elevado coste de este tratamiento
El motivo de que la hemina tenga un origen extractivo y no sintético es su compleja
estructura, que la hace enormemente difícil de obtener en el laboratorio químico, al
menos con la tecnología actualmente disponible.
Quedan otras importantes cuestiones por resolver, al margen de los aspectos meramente
terapéuticos, como son el conocer cuál es la patogénesis de la disfunción neuronal que
produce los ataques agudos, o el motivo de la diferente susceptibilidad para desarrollar
estos ataques por los pacientes.
Con todo, la hemina cumple con los criterios básicos para ser valorado como un
medic amento poseedor de una innovación excepcional en nuestro país (como en el resto
de Europa).
COSTES DIRECTOS DEL TRATAMIENTO
Indicación: Tratamiento de los ataques agudos de porfiria hepática.
Dosis y coste
HEMINA
Dosis adulto
Coste por ciclo 3
3 mg/kg/día
307.989 pts
VALORACIÓN
HEMATINA
NORMOSANG (Orphan Europe)
Grupo Terapéutico (ATC): B06AB. OTROS PREPARADOS HEMATOLÓGICOS
Indicaciones autorizadas: Porfiria hepática: tratamiento de los ataques agudos de
porfiria hepática (porfiria aguda intermitente, porfiria variegata, coproporfiria
hereditaria).
VALORACIÓN GLOBAL:
INNOVACIÓN EXCEPCIONAL. Cubre la ausencia de una alternativa
♣♣♣♣
terapéutica farmacológica (laguna terapéutica).
Mejora la eficacia clínica del tratamiento farmacológico estándar.
⇑
Supone una nueva vía farmacológica en la indicación autorizada.
⇑
Cabeza de serie de una nueva línea molecular.
⇑
BIBLIOGRAFÍA
-
3
Abinzano Guillén ML, Elejalde Guerra JI, Velilla Alcubilla JP, Alonso Martínez JL, Rubio Vela T,
García Labairu C . Porfiria intermitente aguda con manifestaciones neurológicas. An Med Interna 1999;
16(10): 544-5.
Cuéllar S. Metabolopatías congénitas. En "Farmacología de las enfermedades endocrinas, metabólicas e
inmunológicas". Plan Nacional de Formación Continuada en Farmacología y Farmacoterapia, módulo 7 .
Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos. Madrid, 2000, pp 314-9.
Morales Ortega X, Wolff Fernández C, Leal Ibarra T, Montana Navarro N, Arias Merino R. Crisis
porfírica: experiencia de 30 episodios. Medicina (B Aires) 1999; 59(1): 23-7.
Mustajoki P. The porphyrias. En "Conn's Current Therapy. Rakel RE, ed. WB Saunders Co, Philadelphia
1999, pp 442-6.
Nordmann Y, Puy H, Deybach JC. Les porphyres hepatiques. Rev Med Interne 1999; 20(4): 333-40.
Sasaki H. A new approach for the treatment of acute porphyria. Intern Med 1999; 38(4): 307-8.
Para un adulto de 75 kg de peso, durante cuatro días.