VIII ENFERMEDADES DIGESTIVAS Y HEPATOPANCREÁTICAS VIII.1. ENFERMEDADES DIGESTIVAS VIII.1.1. Patología esofágica VIII.1.1.1. Síndrome de Allgrove (de la triple A) VIII.1.2. Patología gástrica VIII.1.3. Patología intestinal VIII.1.3.1. Enfermedad de Whipple VIII.1.3.2. Fibrosis retroperitoneal VIII.1.3.3. Inflamaciones intestinales crónicas VIII.1.3.3.1. Enfermedad de Crohn VIII.1.3.3.2. Colitis ulcerosa VIII.1.3.4. Poliposis adenomatosa familiar, síndrome de Gardner y síndrome de Turcot VIII.1.3.5. Síndrome de malabsorción VIII.2. ENFERMEDADES HEPATOPANCREÁTICAS VIII.2.1. Enfermedades del hígado VII.2.2. Pancreatitis aguda CAPÍTULO VIII ENFERMEDADES DIGESTIVAS Y HEPATOPANCREÁTICAS Manuel Sánchez Salorio, Manuel Díaz-Llopis. José-Juan Mondéjar, Rosario Touriño Peralba, Belén Pazos González VIII.1.1.1. SÍNDROME DE ALLGROVE O SÍNDROME DE LA TRIPLE A José-Juan Mondéjar, Manuel Díaz-Llopis 1. CONCEPTO Y FISIOPATOLOGÍA El síndrome de Allgrove o síndrome de la triple A, es una rara enfermedad polimalformativa congénita, con mayor presentación en varones. Se caracteriza por una afectación hereditaria, con patrón autosómico recesivo, del sistema nervioso autónomo (SNA). El origen de la afectación parece ser una desmielinización en las neuronas preganglionares del núcleo central del vago (X). En esófago hay un déficit de receptores de ACTH, que explicaría a su vez la insuficiencia suprarrenal y las lesiones de desmielinización observadas en los diferentes órganos implicados, ya que los glucocorticoides favorecen en el periodo neonatal el proceso de maduración nervioso por mielinización. Se ha propuesto una disfunción de un neurotransmisor de naturaleza polipeptídica, el VIP (vasoactive intestinal peptide), en las fibras colinérgicas neurocompetentes presentes en las glándulas lagrimales, el cortex suprarrenal y el esófago. Esta hipótesis ha sido verificada en animales de experimentación. Aunque la etiología del síndrome de Allgrove parece desconocida recientemente se ha vinculado a una alteración del cromosoma 12 (12q13) en familias de origen europeo. 2. MANIFESTACIONES GENERALES El cuadro inicial más precoz y constante es la alacrimia, también existe una insuficiencia suprarrenal motivada por una resistencia a la acción de la ACTH, y se asocia además a una acalasia. La insuficiencia suprarrenal suele comenzar sobre la edad de dos años, afectando exclusivamente a la función glucocorticoide. El test de la ACTH es negativo. Suele debutar por una crisis convulsiva hipoglucémica. Posterior y progresivamente se podrá afectar la función mineralcorticoide. La achalasia no es frecuente y no se diagnostica antes de los 5 años, siendo la edad habitual de diagnóstico los 30-50 años. En el 5% de los casos es asintomática, puediendo ser asimismo diagnosticada por las complicaciones broncopulmonares producidas por falsa vía traqueal tras estasis esofágico. El diagnóstico definitivo se basará en la realización de un transito baritado, y se confirmará por manometria y por endoscopia, descartando así la presencia de una neoplasia. El tratamiento es quirúrgico realizando una miotomía longitudinal sobre la mucosa del cardias, y una dilatación de esta con balón. A esta triada patognomónica sintomática, se asocia en el 30% de los casos afectación neurológica, que puede ser muy variada pudiendo incluir ataxia, neuropatías periféricas, neuropatía autonómica sensitivo motora superior e inferior, hiporreflexia o hiperreflexia osteotendinosa, hipoestesia cutánea, o cuadros de disautonomía familiar de Riley-Day. Dentro del cuadro polimalformativo, que es muy variable, se ha descrito la presencia de microcefalia, hipoplasia nasal (síndrome de Binder) y parálisis velofaringea con típica voz nasal, hiperpigmentación cutánea y/o mucosa, lengua con atrofia papilar y alteraciones gustativas, enanismo, cifoescoliosis, raquitismo hipofosfatémico, debilidad muscular y pie cavo. Los pacientes pueden presentar sordera, retraso psicomotor, labilidad emocional y retraso mental. 234 Manifestaciones oftalmológicas de las enfermedades generales 3. MANIFESTACIONES OFTALMOLÓGICAS El cuadro inicial más precoz y constante es la alacrimia, tanto basal como refleja. Que puede ser asintomática o producir una sequedad ocular con queratitis punteada superficial. El diagnóstico se confirma con la realización de test de Schirmer. La causa de este cuadro parece ser una anomalía en la inervación vegetativa del sistema lagrimal secretor, aunque en ocasiones también se ha observado una agenesia de la glándula lagrimal. El tratamiento se basa en substitutivos de la lagrima, siendo por lo general eficaz. También han sido descritos cuadros de hipoestesia corneal, atrofia óptica, exotropia, miopía, tortuosidad vascular retiniana, ptosis, anisocoria y cuadros pupilotónicos con miosis espasmódica a la instilación de metacolina al 2,5% o pilocarpina al 0,065%. BIBLIOGRAFÍA 1. Stratakis CA, Lin JP, Pras E, et al. Segregation of Allgrove síndrome in Puero Rican kindreds with crosome 12 (12q13) polymorphic markiers. Proc Assoc Am Physicians 1997; 109: 478-482. 2. Chu ML, Berlin D, Axelrod FB. Allgrove syndrome: documenting cholinergic dysfunction by autonomic tests. J Pediatr 1996; 129: 156-159. 3. Macri A, Scuderi G, Terranova M, et al. The Allgrove Syndrome. G Chir 2001; 22; 23-25. 4. Huebner A, Yoon SJ, Ozkinay F et al. Triple A Syndrome-clinical aspects and molecular genetics. Endocr Res 2000; 26: 751-759. mente proviene de yeyuno o de íleon, siendo habitualmente originada en colon o recto. Esta manifestación constituye el 10-20% de las hemorragias gastrointestinales. Las rectorragias y las melenas pueden estar originadas por hemorragias de intestino delgado, como los tumores, y más raramente la enfermedad de Crohn, el divertículo de Meckel, las angiodisplasias y los infartos mesentéricos. También puede tener un origen colorrectal, siendo las causas más frecuentes las hemorroides rectales en el 80%, y otras menos frecuentes como la hemorragia post polipectomía, post biopsia recto cólica y tras ligadura o esclerosis de hemorroides. La sintomatología clínica de las hemorragias, se manifiesta a través de síntomas anémicos, a veces con fenómeno de shock hipovolémico. Para determinar el origen del sangrado puede ser útil la valoración de algunos signos y síntomas, como la aparición de nauseas, vómitos y hematemesis en el síndrome de Mallory-Weiss, la presencia de un traumatismo o cirugía previa en las úlceras de stress, los antecedentes de toma de AINEs y la epigastralgia a punta de dedo en la úlcera duodenal, y por último la presencia de alcoholismo, en el S. Mallory-Weiss, gastritis erosiva y cirrosis hepática. Se puede extraer muestras del contenido gástrico mediante una sonda nasogástrica, o realizar un tacto rectal para poner de manifiesto el origen inferior. Hoy en día el principal método diagnóstico utilizado es la endoscopia superior (esofagogástrica), o inferior (rectocólica). No obstante a veces es necesario realizar una escintigrafía con hematies o albúmina marcados con Tc99, o la realización de una arteriografía selectiva. Manifestaciones oftalmológicas VIII.1.2. PATOLOGÍA GÁSTRICA José Juan Mondéjar, Manuel Díaz-Llopis 1. HEMORRAGIA DIGESTIVA Una de las formas de manifestarse las hemorragias gastrointestinales es mediante la hematemesis; esta se define por la emisión de sangre roja por la boca mediante el vómito. Proviene del esófago, el estómago o el duodeno. Representa entre el 80-90% de las hemorragias gastrointestinales. Si la hemorragia se originara más allá del ángulo duodeno-yeyunal de Treitz, esta no se manifestaría con una hematemesis. Las principales causas originarias de estas hemorragias son la úlcera duodenal o gástrica, las erosiones de la mucosa gástrica, las varices esofágicas, el síndrome de MalloryWeiss y el cáncer gástrico. Otro posible modo de manifestación de la hemorragia digestiva es la rectorragia, la hematoquecia o las melenas. La sangre roja rara- Es excepcional que una patología ocular sea el origen de una hemorragia gastroduodenal, a no ser que por ejemplo el tratamiento corticoideo instaurado en el manejo de una uveítis provoque una inmunosupresión. Por lo contrario son muchas las comunicaciones de neuropatías ópticas anteriores agudas como consecuencia de una hemorragia digestiva. Clásicamente se ha denominado a este cuadro, como amaurosis post hemorrágica. Cualquier hemorragia puede provocar una neuropatía isquémica, y estadísticamente la causa más frecuente es gastroduodenal en el 47%. Otras causas son las hemorragias uterinas (32,5%) y las epistaxis 9%. La afectación visual aparece tras un tiempo de latencia de días a horas (56%), pero es inmediata en el 15% de los casos y se retrasa una semana en el 29% de ellos, siendo bilateral y simultánea en el 86%, y es más frecuente por la mañana. El campo visual revela una hemianopsia altitudinal en general inferior e incongruente. El fondo de ojo puede ser normal, o Capítulo VIII. podemos encontrar una palidez papilar, o una papila discretamente edematosa; en algunas ocasiones se observan unas finas estrías hemorrágicas radiales sobre el borde de la papila, que topográficamente se correlacionarían con el déficit perimétrico, señalando la naturaleza isquémica del proceso. La angiografía con fluoresceína, muestra hipoperfusión de la coriocapilar peripapilar y papilar, con hipofluorescencia marcada y prolongada, el pronóstico funcionl es reservado. En unos meses se produce una atrofia óptica, con poca respuesta a los tratamientos vasodilatadores y antiagregantes. El 50% de los casos evolucionan con déficit visual definitivo sin recuperación. La fisiopatología de esta neuropatía optica anterior como consecuencia de la hemorragia es objeto de controversias, pero gracias a la AGF, parece demostrarse un origen isquémico. En efecto parece ser que tanto la anemia como la disminución proteica por hemodilución post hemorrágica, provocarían respectivamente una hipoxia y un edema papilar con compresión de la microvascularización, que generaria una isquemia del nervio óptico. A esto habría que añadir la anoxia producida por la HTA, acompañante al disminuir la perfusión en los capilares de la cabeza del nervio óptico. La acción conjunta de hipertensión /anemia sobre la microcirculación de la cabeza del nervio óptico provoca una alteración en la circulación coriocapilar, ya alterada muchas veces por arteriosclerosis, clínicamente remedando clínicamente los modelos de neuritis óptica anterior observados tras normalización brutal de la hipertensión arterial maligna, en hipotensión ortostática o tras un colapso cardiovscular o shock anestésico. Hayreth propone una nueva teoría basándose en el papel de la hipotensión arterial, especialmente a la hora del sueño. El mecanismo fundamental de la isquemia papilar resultaría de: 1) Hipotensión arterial, durante el sueño, con afectación de la autorregulación de la circulación papilar. 2) Activación del sistema simpático- vasoconstrictor, con aumento en la concentración de factores endógenos como la angiotensina, epinefrina y vasopresina. Esto conlleva una activación del complejo renina-angiotensina-aldosterona, con una vasoconstrticción papilar y peripapilar, y una disregulación de la autorregulación de la circulación papilar con producciónde isquemia papilar. 3) A consecuencia de la hemorragia se produce una hiperagregabilidad plaquetaria, con producción de microtrombos a nivel papilar e isquemia papilar. Enfermedades digestivas y hepatopancreáticas 235 cincuenta veces más. La enfermedad presenta una pérdida de sustancia profunda de la mucosa, que atraviesa la muscularis mucosae. Se manifiesta en un contexto agudo (stress médico o quirúrgico), o crónico. La enfermedad recidivante es más frecuente en sujetos del grupo 0, o en los que poseen HLA B5. Los factores etiológicos son la hiperclorhidria, la infección por helicobacter pylori, el papel agresivo de la pepsina, bilis, la inhibición de prostaglandinas por tabaco y AINEs, reduciendo secreción de bicarbonato, la regeneración epitelial y la microcirculación. Infrecuentemente se producen grandes úlceras graves y múltiples, asociadas al síndrome de Zollinger-Ellison o al hiperparatiroidismo. La expresión clínica de la úlcera gastroduodenal, es el dolor característico, aunque inconstante, y a menudo ausente en las formas yatrógenas por fármacos. Se complica con hemorragia en el 20% de los casos y con perforación en el 5% de los casos. El diagnóstico se basas en la endoscopia que además permite biopsiar o tomar muestras para detección de Helicobácter pylori. El tratamioento se basa en la utilización de protectores de la mucosa gástrica, antiácidos, anti-H2 e inhibidores de la bomba de protones, así como antibióticos contra el H. pylori. Manifestaciones oftalmológicas Es excepcional la relación entre la patología ulcerosa y el ojo. Existe un cuadro hereditario, con carácter autosómico dominante, y penetrancia y expresividad variable, que asocia temblor esencial en la parte superior del cuerpo, nistagmo congénito acentuado en lateroversión, junto a miopía, úlcera duodenal e hipersomnia. La anomalía parece interesar al sistema nervioso, el papel del alcohol es discutido. La asociación entre cirrosis biliar primaria, síndrome de Sjögren y úlcera gastroduodenal ha sido descrita. En una serie de 37 pacientes afectos de cirrosis biliar primaria, 7 tenían úlcera duodenal evolutiva y el déficit exocrino se manifestaba por un síndrome lagrimal seco en 6 de los 7 enfermos. La asociación entre úlcera y cirrosis biliar primaria parece más frecuente que la que pueda existir con otros tipos de hepatopatía crónica. Ello orienta a la implicación del déficit exocrino en la génesis de la úlcera, puesto que la secreción salivar, la de las glándulas ded Brunner, y la de las sustancias tampón que se concentran en el jugo pancreático y bilis, tiene acción protectora. 2. ENFERMEDAD ULCEROSA GASTRO DUODENAL 3. CÁNCER DE ESTÓMAGO Entidad de gran incidencia, con una prevalencia de 150/150.000 habitantes. La presentación duodenal es 3 veces más frecuente en varones, y la gástrica El cáncer de estómago, es más frecuente en China o en Japón, que en la Unión Europea o en Esta- 236 Manifestaciones oftalmológicas de las enfermedades generales dos Unidos. En su etiología se han visto implicados factores genéticos y geográficos. Es más frecuente en personas con el grupo sanguíneo A, que es más frecuente en China, Japón, Finlandia o Chile. También está influenciado por la alimentación. Se han descrito factores exógenos como la cantidad de nitratos en los alimentos, que posteriormente derivarán en la formación de nitrosaminas carcinógenas. Protegen los alimentos ricos en vitamina C. Otros factores endógenos son la aclorhidria que favorece el crecimiento bacteriano, la gastritis atrófica autoinmune tipo A, la gastritis por Helicobacter pylori y metaplasia intestinal, la gastrectomía previa, la gastritis de Menetrier (que tiene una incidencia de cáncer del 10%), y la adenomatosis con poliposis gástrica con una incidencia tumoral del 20%. La localización predominante del cáncer gástrico es en la región antro-pilórica (40%), en el 25% es de forma difusa, y en el 20% en cardias o tuberosidad, estando localizado en cuerpo gástrico en el 15%. Anatomopatológicamente, tiene un aspecto macroscópico de tumor grumoso y ulcerado. Microscópicamente corresponde a la forma adenocarcinomatosa en el 90%. La evolución depende de la existencia de metástasis, vía linfática o hematógena, estas se localizan en hígado, pulmón, hueso, cerebro y por contigüidad a esófago y duodeno. Puede interesar a serosa con consecuente afectación de peritoneo y producción de ascitis; excepcionalmente, en el tumor de Krukenberg, hay afectación ovárica a través del fondo de saco de Douglas. Las manifestaciones clínicas, muchas veces son pobres o ausentes. Puede haber dolor, en ocasiones discreto e impreciso, más tardíamente aparece pérdida de peso, anorexia, náuseas, pesadez abdominal superior, astenia, y fiebre prolongada. La sintomatología de las metástasis puede corresponder a un aumento de tamaño del hígado, ascitis, signo de Trosier, hematemesis, estenosis pilórica y caquexia. El diagnóstico se establece por endoscopia con toma de múltiples biopsias. El tratamiento es quirúrgico, junto con quimioterapia paliativa con 5-fluouracilo. Manifestaciones oftalmológicas No son frecuentes las manifestaciones oftalmológicas en los pacientes con cáncer de estómago. Se ha descrito un síndrome de Sjögren, y cuando este está presente el riesgo de linfoma es mucho más frecuente, habitualmente en su forma ganglionar o pulmonar, siendo muy rara la forma gástrica. Dentro de un síndrome paraneoplásico, puede desarrollarse una acantosis nígricans, en la que existe una proliferación epitelial benigna hiperqueratósica, papilomatosa y pigmentada, que puede afectar a pár- pados o la unión de este con la conjuntiva. Este cuadro puede llevar a una obstrucción de los orificios de salida de las glándulas lagrimales y de Meibomio, con producción de chalación y epífora. El adenocarcinoma gástrico representa el cáncer más frecuentemente implicado en este síndrome. La presencia de lesiones papilomatosas pigmentadas y proliferantes en párpados y/o conjuntiva nos obiga a descartar la presencia de lesiones oncológicas del tubo digestivo. Existe otro síndrome paraneoplásico caracterizado por disfunción de conos, que igualmente se ha observado en la evolución del cáncer gástrico. Por otra parte, el cáncer gástrico representa el 0,8% de los orígenes de las metástasis en el ojo o en sus anejos. La coroides se constituye la localización más frecuente, siendo a veces este tumor secundario, revelador de la diseminación metastásica de una linitis plástica. Hay que buscar una posible bilateralidad, muchas veces clínicamente silente, produciendo otras veces un desprendimiento de retina, un desprendimiento de coroides y sobretodo un melanoma primitivo de la coroides. Para la identificación de una metástasis coroidea puede ser de utilidad, la dosificación plasmática del antígeno carcinoembrionario, aunque la tasa, es sin embargo, menos frecuentemente elevada (5-35% de los casos según el estadio del tumor) que en el cáncer cólico o pancreático (82%-100%). En la órbita, las metátasis de origen gástrico representa el 0,4% de los procesos tumorales, y clínicamente se manifiestan por su capacidad de producir síndromes compresivos o paréticos sobre los músculos oculomotores. El cáncer de estómago es la causa del 10% de las metástasis palpebrales, que a su vez constituyen el 0,3% de las lesiones palpebrales halladas en la biopsia. En el 60% de los casos toman un aspecto de un nódulo subcutáneo bien limitado, menos frecuentemente se presenta como una infiltración difusa, o más raramente toma el aspecto de una úlcera tórpida. El diagnóstico diferencial se realiza con el chalación, el epitelioma cutáneo o el adenocarcinoma de la glándula de meibomio. También ha sido descrito un síndrome neurooftalmológico caracterizado por una disminución bilateral de la agudeza visual, y defecto en el examen campimétrico de ambos ojos. Se observa una papila pálida de aspecto isquémico. Este cuadro puede revelar la presencia de una carcinomatosis leptomeníngea metastática, a menudo originada en un adenocarcinoma gástrico. Por otra parte algunos procesos neoplásicos pueden afectar a la vez al estómago y al ojo, como es el sarcoma de Kaposi, que afecta al estómago y a los párpados, o las neoplasias múltiples comola presencia simultánea del melanoma de coroides y el leiomiosarcoma gástrico. También en el denominado síndrome MALT (Mucosae Associated Lymphoid Tissue), sinto- Capítulo VIII. mático de un linfoma no hodgkin, existe una afectación del tubo digestivo en dos tercios de los casos y también de conjuntiva, que puede tomar un aspecto asalmonado pseudoquemótico. El síndrome de Alström, se define por la asociación de una retinosis pigmentaria, diabetes mellitus, nefropatía e hipogonadismo, y se asocia con la presencia de una enfermedad gástrica de Menetrier. Muchas veces las alteraciones oftalmológicas derivan de complicaciones del tratamiento de los tumores gástricos. La gastrectomía realizada a un paciente con inmunodepresión puede originar una septicemia micótica con uveitis posterior. La quimioterapia utilizada como complemento de la resección gástrica o de forma paliativa, pueden producir lesiones en párpados, conjuntiva y córnea, con riesgo de anquiloblefaron. 4. BIBLIOGRAFÍA 1. Jacobson DM, Thirkill CE. Paraneoplastic cone dysfunction: an unusual visual remote effect of cancer. Arch Ophthalmol 1995; 113: 1580-82. 2. McCrary JA, Patrinely JR, Font RL. Progressive blindness caused by metastatic occult signet-ring cell gastric carcinoma. Arch Ophthalmol 1986; 104: 410. 3. Tsianos EV, Hoofnagle JH, Fox PC, et al. Sjögren´s syndrome in patients with primary biliary cirrhosis. Hepatology 1990; 11: 730. 4. O’Neill D, Bell J. Ocular manifestations of gastrointestinal disorders. In Duane´s Ophthalmology. JB Lippincott Company. Philadelphia, PA 1995. VIII.1.3.1. ENFERMEDAD DE WHIPPLE Enfermedades digestivas y hepatopancreáticas no delgado, y mediante PCR en el vítreo de un paciente con uveitis en el que las repetidas biopsias duodenales fueron + para macrófagos PAS+, también se ha encontrado en pleura y en células mononucleares de sangre periférica. Aunque no confirmado, se sospecha que la vía de adquisición es digestiva, localizándose las lesiones principales en intestino delgado, con mayor frecuencia en duodeno. La EW ha de ser tenida en cuenta como diagnostico diferencial de la fiebre de origen desconocida, pericarditis, demencia, alteraciones visuales, artropatía, dolor torácico recurrente con tos, linfadenopatía periférica generalizada y sarcoidosis con mala evolución. Hasta que se consiguió el aislamiento de Tropheryma Whippelii el diagnóstico de la EW, se basaba en la sospecha clínica y los inespecíficos hallazgos anatomopatológicos como la presencia de macrófagos espumosos con gránulos citoplasmáticos PAS+ en la biopsia duodenal, pero estos hallazgos no son patognomónicos, ya que pueden observarse en cuadros como el SIDA, la infección por Mycobacterum avium o Rhodococus, sarcoidosis y tuberculosis. Se ha descrito recientemente un medio de cultivo que presumiblemente nos permitirá cultivar el microorganismo responsable de la EW, así como la detección de anticuerpos específicos en tejidos del paciente, para un diagnóstico serológico. 2. MANIFESTACIONES GENERALES Es una enfermedad de signos y síntomas poco específicos. Se han establecido tres estadios de la EW. El primero es el más inespecífico, cursa con fiebre, anorexia, poliartralgias, tos y dolor abdominal. En el segundo existe diarrea, esteatorrea, síndrome José-Juan Mondéjar, Manuel Díaz-Llopis MANIFESTACIONES SISTÉMICAS DE LA ENFERMEDAD DE WHIPPLE 1. CONCEPTO Y FISIOPATOLOGÍA La enfermedad de Whipple (EW) es una rara entidad de carácter multisistémico, de la que se han descrito unos 1000 casos en todo el mundo, más frecuente entre varones (73%-95%), de 30 a 60 años, y de raza blanca. Durante muchos años se ha especulado sobre el origen bacteriano de esta enfermedad implicando a gérmenes como el Propionibacterium acnes, pero actualmente se admite que está causada por el bacilo grampositivo Tropheryma Whippelii, del grupo Actinomyces, que tiene forma de hoz, y también tiñe con PAS y Giemsa. T. Whippelii, ha sido detectado mediante microscopía electrónica en la lamina propia de la mucosa de intesti- 237 • • • • • • • • • • Pérdida de peso: 85-100% Diarrea 72-85% Artralgias 65-90% Dolor abdominal 60-72% Fiebre 54% Afectación neurológica 21-43% Cardiaca 17% Linfadenopatías 52% Hiperpigmentación 15-47% Otras: Pleuritis, neumonía, hipotensión, nódulos subcutáneos, acropaquias, síndrome sarcoidosis-like con afectación de ganglios mediastínicos. 238 Manifestaciones oftalmológicas de las enfermedades generales de malabsorción, pérdida de peso y dolor abdominal. Y el tercer estadio se caracteriza por las alteraciones neurológicas y linfadenopatías, con hiperpigmentación cutánea y finalmente caquexia. La afectación articular puede preceder en muchos años al resto de los síntomas de la enfermedad. La artritis suele tener comienzo agudo, con hinchazón, enrojecimiento y dolor articular. Tiene carácter simétrico, migratorio y de curso intermitente, durando días los brotes. No suele hacerse crónica, y no produce lesiones articulares permanentes. Se afecta cualquier tipo de articulación, interesando principalmente miembros inferiores, rodillas, tobillos y en menor grado, dedos, caderas, hombros, codos y muñecas. En tubo digestivo lo más característico es la diarrea y el síndrome de malabsorción. Cardiológicamente podemos encontrar pericarditis, endocarditis con cultivos negativos y a veces miocarditis. Neurológicamente se han descrito cefaleas, somnolencia e incluso meningitis, así como una característica tríada presente en el 25-50% de los pacientes consistente en demencia, oftalmoplejia supranuclear y mioclonias. A veces cursa como una parálisis supranuclear atípica que simula un síndrome parkinsoniano, o se ha descrito debutando como un nistagmus adquirido. Se han descrito manifestaciones hipotalámicas como insomnio, hiperfagia y polidipsia. Se ha definido una enfermedad cerebral de Whipple, donde se describen entre otros una afectación focal de los pares V y VII, y problemas psíquicos de tipo demencia. En piel se han descrito una hiperpigmentación difusa, nódulos subcutáneos y eritema nodoso. Es característica la presencia de linfadenopatias paraaórticas e hiliares hasta en el 25% de los casos, que puede confundir el cuadro con una sarcoidosis. La mala evolución del cuadro, especialmente tras la instauración de tratamiento corticoideo, ha de hacernos reconsiderar dicho diagnóstico. Analíticamente podemos encontrar en el 75% anemia normocítica e hipocroma, con aumento de MANIFESTACIONES OFTALMOLÓGICAS DE LA ENFERMEDAD DE WHIPPLE • Infiltrados corneales • Opacidades retinianas • Opacidades vitreas en forma de acúmulos de moras • Uveitis anterior con/sin sinequias • Vascultis retiniana • Papiledema • Oftalmoplejia supranuclear • Mioclonias músculos extraoculares la VSG y leucocitosis. También encontraremos los signos característicos de la malabsorción (esteatorrea, déficit de absorción de xylosa, hipoalbuminemia...). El 30% son HLA B+, en pacientes con artritis axial. Hasta que se consiguió el aislamiento de T. Whippelii el diagnóstico de la EW, se basaba en la sospecha clínica y los inespecíficos hallazgos anatomopatológicos, como la presencia de macrófagos espumosos con gránulos citoplasmáticos PAS + en biopsia duodenal, pero estos hallazgos no son patognomónicos, ya que pueden observarse en pacientes con SIDA, e infección por Mycobacterum avium o Rhodococus equi, en sarcoidosis y tuberculosis. Estos cambios también se han descrito en la lámina propia del intestino delgado (también en ganglios, hígado y bazo). Actualmente puede ser identificada por técnica de PCR. Enfermedad en otro tiempo mortal, actualmente se controla con el tratamiento prolongado con penicilina G+ estreptomicina y trimetoprim-cotrimoxazol. La recidiva es posible al terminar el tratamiento en el 35% de los casos, los pacientes deben ser controlados el resto de su vida, planteándonos continuar el tratamiento antibiótico de forma continua. 3. MANIFESTACIONES OFTALMOLÓGICAS La frecuencia de la afectación oftalmológica es variable, aunque no superior al 2,7%. Sin embargo son relativamente habituales en el contexto de una afectación del sistema nervioso central, que es observada en el 20-45%. La afectación oftalmológica en la EW puede existir a tres niveles: el primero sería secundario a las alteraciones del SNC, como son la oftalmoplejia, nistagmo, parálisis oculomotoras, ptosis y papiledema. El segundo correspondería al grupo de pacientes con afectación ocular concomitante a la afectación del SNC, y por último un tercer grupo de pacientes con afectación intraocular sin aparente afectación del SNC. La patogénesis ocular, como la sistémica, permanecen poco claras. La identificación del agente de la EW a partir del líquido de vitrectomia de un paciente con vitritis así como la eficacia del tratamiento antibiótico nos hablan de mecanismo de bacteriemia, con propagación directa de la infección a los diferentes órganos. También ha sido comunicado un caso el cual la enfermedad debutó con una uveitis anterior granulomatosa bilateral, tras una intervención no complicada de cataratas. Otro mecanismo propuesto, que no puede ser descartado, es la existencia de un mecanismo inmunitario por hipersensibilidad, especialmente en los casos de uveitis posteriores, vasculitis retinianas y pseudotu- Capítulo VIII. mor inflamatorio de la órbita. A pesar de la infrecuencia de la enfermedad de Whipple, esta ha de ser conocida por el oftalmólogo dentro de la medida en que representa una enfermedad multifocal, en la que las manifestaciones neurooftalmológicas y oculares pueden ser las iniciales en la enfermedad. Además, algunos hallazgos oftalmológicos pueden servir como parámetro de seguimiento de la enfermedad. 3.1. Manifestaciones neurooftalmológicas La afectación del SNC es la principal causa de los cuadros oftalmológicos, se han descrito tanto en pacientes que no habían sido diagnosticado previamente de EW, como en casos ya diagnosticados y tratados. Podemos encontrar un síndrome de Parinaud, una parálisis de la convergencia, de la verticalidad, de la lateralidad y nistagmo. También en las diferentes formas de encefalopatía míoclónica, pueden asociarse mioarritmias oculofacioesqueléticas u oculomasticatorias. Característicamente estos movimientos rítmicos pueden ser reducidos o eliminados a voluntad. Afecta, entre otros, a párpados, músculos de la mímica y de la masticación (bruxismo). Se ha descrito una convergencia espasmódica y rítmica de los ojos, un nistagmo alternativamente convergente y divergente, a su vez asociado a movimientos sincrónicos del hombro, boca o mejillas y de extremidades. Puede haber de forma concomitante una parálisis de la verticalidad, junto con movimientos de la lengua «en trombón» y contracciones rítmicas de faringe. Otros hallazgos son ptosis bilateral, junto a queratitis superficial en el contexto de un espasmo hemifacial. 3.2. Manifestaciones oculares aisladas Son raras y esencialmente representadas por los síndromes inflamatorios del segmento posterior. Podemos encontrar una uveitis tórpida, poco sinequiante y tipicamente acompañada de hipopion, o una uveitis intermedia clásica e incluso una coriorretinitis autolimitada. Se describen diversas alteraciones retinianas por afectación capilar obstructiva o isquémica. Pueden ser perifoveolares o periféricas y hasta microvasculares preretinianas. A veces originan déficit visual, que puede ser grave y la manifestación inicial de la enfermedad, con hemorragias retinianas o intravitreas. En ocasiones, el aspecto abigarrado del fondo de ojo, con hemorragias, exudados y oclusiones vasculares nos hace pensar en una enfermedad hematológica. La congestión edematosa de la papila con glaucoma Enfermedades digestivas y hepatopancreáticas 239 secundario y catarata post uveítica son menos característicos. Podemos encontrar una panuveitis granulomatosa con vitreítis densa y grumosa «en puré de guisantes», poco diferente a la descrita en la sarcoidosis. Puede ser necesaria una vitrectomía a la vez diagnóstica y terapéutica, ya que en el material obtenido podemos hallar mediante microscopía electrónica filamentos bacilares en los macrofagos PAS+, y sobretodo identificar mediante PCR el segmento 16S del ribosoma-ARN de la Tropheryma whippelii. Adquiriendo especial importancia en los cuadros previamente no identificados sistémicamente mediante la presencia de la bacteria en mucosa duodenal. Aparecen infiltrados corneales, así como casos de queratitis filamentosa, en el seno de un síndrome seco. De forma excepcional se ha descrito afectación de los anejos oculares, en forma de una exoftalmia sintomática originada por un pseudotumor inflamatorio de la órbita. Recientemente se ha comunicado el caso de un paciente afecto de síndrome de Whipple, con espondiloartropatia HLA B27 negativa, linfadenopatía, meningitis y uveitis, en el que se ha demostrado infección por Arthrobacter sp. BIBLIOGRAFÍA 1. Sommer S, Rozot P, Wagner M et al. Uveitis in Whipple’s disease. J Fr Ophtalmol 1998; 21: 588-590. 2. Oteo JA, Blanco JR. Enfermedad de Whipple. Enferm Infec Microbiol Clin 2000; 18: 428-430. 3. Raoult D, Birg ML, LaScola B, et al. Cultivation of the bacillus of Whipple’s disease. N Engl J Med 2000; 342: 620-625. 4. 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Neurology 1995; 45: 617625. 240 Manifestaciones oftalmológicas de las enfermedades generales VIII.1.3.2. FIBROSIS RETROPERITONEAL José-Juan Mondéjar, Manuel Díaz-Llopis 1. MANIFESTACIONES GENERALES La fibrosis retroperitoneal (FP), también denominada enfermedad de Ormond, actualmente se encuadra dentro de la fibresclerosis multifocal que puede incluir la colangitis esclerosante, la tiroiditis de Riedel, así como la fibrosis de localización intracraneal, mediastínica, mesentérica, testicular, pélvica, vascular, en tejido subcutáneo, órbita, pene (enfermedad de Peyronie), aponeurosis palmar (enfermedad de Dupuytren), o la excepcional forma generalizada pseudotumoral. La FR, se caracteriza por la presencia de una masa retroperitoneal, localizada en uréteres, parte inferior de aorta abdominal y vena cava inferior. Clínicamente aparece un cuadro febril, con anorexia, adelgazamiento, dorsalgia y dolor abdominal, localizado en flancos, con nauseas, y edema en extremidades inferiores. Puede existir insuficiencia renal, anemia y aumento de VSG y de la PCR. El diagnóstico se basa en los hallazgos de la urografía intravenosa, la flebografía, la tomodensitometría y la RNM. Una complicación es la hidronefrosis como consecuencia de la estenosis ureteral. La sintomatología acompañante depende del resto de localizaciones de la enfermedad en su caso, o puede formar parte de un cuadro general de una enfermedad sistémica autoinmune como el lupus eritematoso sistémico, la enfermedad de Horton, panarteritis nodosa, enfermedad de Wegener o el síndrome de Sjögren. Dos tercios de los casos son idiopáticos, y en un tercio se asocia a etiología traumática, quirúrgica, radioterápica, aneurisma de aorta abdominal o tumoral. También se ha relacionado con el uso de algunos fármacos como fenacetona, metildopa y metisergida. Se han comunicado casos de aparición de la enfermedad tras años de uso de timolol oral o en colirio. Básicamente el tratamiento consiste en la utilización de corticoides en la forma idiopática, y en el tratamiento de la enfermedad de base en el resto, como la derivación ureteral en los casos de hidronefrosis. 2. MANIFESTACIONES OFTALMOLÓGICAS La manifestación más importante es el pseudotumor inflamatorio de la órbita. Después de la tiroiditis de Riedel, la presencia de pseudotumor orbitario es la más frecuente asociación sistémica del cuadro general de la fibrosis multifocal, existiendo además como base una conectivopatía en el 5% de los casos. El cuadro clínico del pseudotumor inflamatorio de la órbita asociado a la fibrosis retroperitoneal, es similar al asociado a otras patologías (sarcoidosis, vasculitis granulomatosa de Wegener, histiocitosis X, enfermedad de Waldenström, PAN...), o al de la enfermedad idiopática. Este se caracteriza por exoftalmos, uni o bilateral, pero asimétrico, con protusión axial o lateral del globo ocular según la localización del pseudotumor. Los signos más característicos son la quemosis inflamatoria, la inflamación palpebral hiperémica, el dolor a la motilidad del globo ocular, la limitación de movimientos del ojo y la diplopia. Puede haber un afectación del nervio óptico por localización perineural del proceso fibrótico. El diagnóstico se basa en la tomodensitometría y la RNM de la órbita. Las imágenes permiten sobretodo descartar la etiología tumoral al objetivar una masa homogénea de contornos irregulares ocupando preferentemente la porción lateral y superior de la órbita. Aunque no es una entidad frecuente, en todo paciente con pseudotumor orbitario bilateral e insuficiencia renal, se debería descartar una fibrosis retroperitoneal. La esclerosis inflamatoria idiopática de la órbita constituye una entidad clínica particular, en la que el proceso fibrótico determina el diagnóstico diferencial con el pseudotumor inespecífico. La frecuencia es dos veces mayor en varones, y comparte con la fibrosis retroperitoneal, la existencia de un infiltrado linfoplasmocitario en el que los linfocitos T son el 75%. Estos datos inmunohistológicos, reforzados por la frecuencia de hipereosinofilia, aproximan la esclerosis inflamatoria idiopática orbitaria a la colangitis esclerosante, y nos llevan a pensar en una patogenia autoinmune. La esclerosis orbitaria depende de la acción de las citoquinas, y de la TGFβ1 (transforming growth factor), originado en los eosinófilos, que favorece la proliferación fibroblástica y la síntesis de colágeno. Clínicamente se manifiesta por una infiltración cicatricial, efecto masa y signos inflamatorios leves. En su evolución presenta dolor, proptosis, enrojecimiento edema conjuntivo-palpebral, y restricción de movimientos oculares, y según su localización diferentes grados de afectación visual El tratamiento se basa, como en el caso de la FR, en el uso de cortisona vía general, a dosis de 1mg/kg peso. El tratamiento se mantiene durante varias semanas hasta que se objetive una mejoría clinica y radiológica. A partir de entonces se reducirán progresivamente. Los AINEs han sido utilizados, con eficacia variable. A veces es necesaria la asociación de altas dosis de corticoides con citostáticos, en el inicio de la enfermedad esclerótica inflamatoria idiopática orbitaria, para reducir las secuelas de la afectación oculomotora. Capítulo VIII. Han sido comunicados casos de uveitis no granulomatosa asociada con fibrosis idiopática retroperitoneal. Otros hallazgos son el edema macular quístico. También se han descrito epiescleritis, xantomas palpebrales y dacrioadenitis. BIBLIOGRAFÍA 1. Aylward GW, Sullivan TJ, Garner A, et al. Orbital involvement in multifocal fibrosclerosis: Br J Ophthalmol 1995; 79: 246-249. 2. Delorne LS, Vial T, Rabilloud M, et al. Retroperitoneal fibrosis with eye-drops containing timolol. J Urol 1990; 96: 449-451. 3. Doi M, Uji Y. A case of uveitis associated with idiopathic retroperitoneal fibrosis. Am J Ophthalmol 1994; 117: 358-362. 4. Richards AB, Shalka HW, Roberts FJ, et al. Pseudotumor of the orbit and retroperitoneal fibrosis. A form of multifocal fibrosclerosis. Arch Ophthalmol 1980; 98: 1617-1620. 5. Brazier DJ, Saunders MD. Multifocal fibrosclerosis associated with suprasellar and macular lesions. Br J Ophthalmol 1983; 67: 292-296. VIII.1.3.3.1. INFLAMACIONES INTESTINALES CRÓNICAS: ENFERMEDAD DE CROHN José-Juan Mondéjar, Manuel Díaz-Llopis 1. CONCEPTO Y FISIOPATOLOGÍA Las enfermedades inflamatorias intestinales que pueden afectar al ojo o sus anexos son principalmente la Enfermedad de Crohn (EC), y la colitis ulcerosa (CU). La incidencia de la Enfermedad de Crohn es de 1-6 casos por 100.000 habitantes, con una prevalencia del 20-40/100.000. Tiene un componente familiar en el 2-5% de los casos, siendo en general más frecuente en sujetos de raza blanca, y con una mayor incidencia en judios. El pico de incidencia se localiza entre los 15-25 años. La etiología es desconocida, habiéndose implicado múltiples factores genéticos, inmunológicos, infecciosos, psicológicos y dietéticos. El 15% de los pacientes tienen algún familiar con un proceso similar, lo que nos habla de la existencia de un posible componente genético que hace que estos pacientes elaboren una respuesta inmunológica exagerada a antígenos del tubo digestivo, que podrían ser dietéticos o infecciosos. Se sospecha un origen autoinmune, en concreto una alteración en la regulación inmunita- Enfermedades digestivas y hepatopancreáticas 241 ria de la mucosa intestinal, con un aumento de la actividad de los linfocitos helper T, aumento de las IgG, y todo sobre una base de predisposición genética. Se ha detectado una disminución de la actividad de las células natural killer. Fisiopatológicamente pueden ser descritas dos fases en la adquisición de la enfermedad: la primera sería el desencadenamiento de la actividad linfocitaria en el tubo digestivo, mediante la liberación de mediadores de la inflamación y consecuente aparición de lesiones focales como erosiones, necrosis o ulceraciones. La segunda un estado pretrombótico por la liberación de ciertos factores plasmáticos de la coagulación como el factor VII:C (E. Crohn y C. Ulcerosa), la lipoproteina a y el fibrinógeno (E. de Crohn), todo esto comprometería la perfusión microcirculatoria y favorecería la progresión de las lesiones inflamatorias de la pared abdominal. La hipótesis de un mecanismo vasoconstrictivo precapilar isquémico estaría en concordancia con otras situaciones de vasoespasmo observadas en estos pacientes, puestas en evidencia con la prueba del frío en extremidades inferiores. Una de las características anatomopatológicas de la Enfermedad de Crohn, es el hecho de afectar la totalidad de las capas de la pared intestinal, así como la característica afección segmentaria intestinal, que alterna de forma parcheada zonas sanas y enfermas. La enfermedad puede afectar cualquier zona del aparato digestivo, pero su localización más frecuente es ileocólica (40%). En un 30% de los casos hay afectación exclusiva de intestino delgado, y en un 25% sólo colónica, siendo además en este último supuesto mayoritariamente pancolónica, y con afectación macroscópica del recto en la mitad de los casos. Por último en sólo un 5% de los casos la afección reside en yeyuno, duodeno, estómago o anal. Macroscópicamente observamos un engrosamiento y rigidez de la pared intestinal por el edema y la fibrosis, junto a estenosis de la pared intestinal. La serosa adquiere un aspecto mate, grisáceo y granuloso. Pueden también observarse lesiones ulcerativas aftosas en la mucosa, progresivas longitudinalmente, y paralelas al intestino, que también se van haciendo más profundas. Como ya hemos comentado es característico el hallazgo de zonas indemnes entre estas zonas afectas. Esta combinación de lesiones dan a la mucosa el clásico aspecto en empedrado. El mesenterio también puede verse involucrado, adquiriendo un aspecto edematoso, fibroso y retráctil, junto a la presencia de ganglios linfáticos prominentes. Microscópicamente la enfermedad presenta edema, dilatación de los linfáticos e infiltrado inflamatorio de la pared intestinal, especialmente en submucosa. Se observan úlceras profundas que pueden formar fisuras, hasta incluso alcanzar la capa muscular. Un hallazgo característico, 242 Manifestaciones oftalmológicas de las enfermedades generales aunque no patognomónico, ni universal, es la presencia de granulomas no caseificantes, de localización en predominante en submucosa, aunque también descritos en mesenterio, ganglios regionales, hueso, peritoneo e hígado. 2. MANIFESTACIONES GENERALES 2.1. Manifestaciones digestivas El paciente típico es un adulto joven con dolor en fosa iliaca derecha, diarrea y febrícula o fiebre moderada, asemejándose a un síndrome apendicular. Tanto la diarrea como el dolor abdominal son los síntomas de presentación más frecuente, ocurriendo en más del 65% de los casos. Aunque la mayor parte de los pacientes presentan clínica digestiva, esta enfermedad puede presentarse como complicaciones extraintestinales, sin manifestar afectación del intestino, aunque por endoscopia, radiología o incluso biopsia presenten los hallazgos típicos. La alteración de absorción intestinal es la responsable de la pérdida de peso, y en niños del retraso en el crecimiento. La malabsorción de la vitamina B12 produce una anemia megaloblástica, en vía biliar un riesgo elevado de litiasis biliar por cristales de colesterol y en vía urinaria litiasis oxálica. Complicaciones importantes son las estenosis intestinales con íleo, y a veces la perforación intestinal. Uno de cada dos pacientes desarrollan fistulas, siendo en el 40% de los casos el primer signo de aparición. Uno de cada cuatro desarrollará abscesos anorrectales. De forma tardía puede aparecer cáncer y amiloidosis. La enfermedad evoluciona a brotes con recidivas en uno o dos años. El diagnóstico se basa en la realización de una colonoscopia con biopsia. Este examen objetiva la presencia de erosiones erosivas aftosas, ulceraciones geográficas de bordes netos, úlceras, estrechamientos localizados y la típica mucosa en empedrado que traduce la formación de pseudopólipos y edema cubriendo el granuloma. Pueden existir fisuras profundas longitudinales en los segmentos de mucosa normal, con pequeñas lesiones hemorragicas. Se puede biopsiar los abscesos perianales cuando están, asi como el borde las fistulas y el resto de las lesiones descritas. El transito gastrointestinal, demuestra la naturaleza segmentaria de las lesiones con intervalos de mucosa sana. La ecografia y la TC abdominoperineal pueden objetivar el espesamiento de la pared abdominal y la presencia de abscesos. La escintografia con granulocitos marcados puede demostrar la inflamación localizada del intestino, las fistulas, así como los abscesos donde la endoscopia no puede ser realizada, por el riesgo de perforación. El estudio de laboratorio pone en evidencia un síndrome inflamatorio, observándose en el 40% de los casos anticuerpos antipáncreas exocrino. El tratamiento consiste en dieta sin lactosa por intolerancia en el 30% de los casos y en la restitución de los elementos no absorbidos cuando hay síndrome de malabsorción (calcio, hierro, vitaminas...). Para el cuadro diarreico se utiliza la colestiramina, y en las afectaciones colónicas 5 ASA o sulfasalazopirina. La corticoterapia se emplea en casos severos. En determinadas complicaciones puede ser útil la cirugía. 2.2. Manifestaciones extraintestinales Aparecen en más de un 25% de los casos y es importante conocerlas ya que pueden manifestarse antes que la sintomatología intestinal, dificultando el diagnóstico. La afectación articular aparece entre 10-25% de los casos, se presenta como artralgias o toma la forma de una artritis no deformante mono o poliarticular de muñecas, rodillas y tobillos, suelen evolucionar junto a la inflamación intestinal cuando coincide con esta. La pelviespondilitis reumatoide puede preceder a la enfermedad en años, no se influencia por los brotes ni por las remisiones de la enfermedad, así mismo puede haber espondiloartritis sin sacroileitis. En estas formas artríticas axiales los pacientes son frecuentemente HLA B27. En segundo lugar, y entre un 5-15% de los casos, se observa la estomatitis ulcerosa aftoide. Se describen alteraciones cutáneas en el 15% de los casos, siendo su severidad paralela a la de la afectación intestinal. Podemos encontrar eritema nodoso, pioderma gangrenoso, lesiones ulcerosas del tronco que pueden ser espectaculares pero indoloras. En hígado y vía biliar encontramos más frecuentemente hígado graso, tanto por nutrición deficiente, como por el empleo de corticoides. También se describen cuadros de pericolangitis, que es una inflamación de la vasos portales con proliferación de canalículos biliares y fibrosis periductal, con hiperfosfatasia alcalina, que raramente desemboca en cirrosis. También puede aparecer una colangitis esclerosante primaria, que es una rara inflamación de todo el árbol biliar capaz de producir una colostasis, pudiendo en ocasiones presentar un carcinoma de vías biliares o colangiocarcinoma. El resto de las manifestaciones aparecen como la complicación de la enfermedad: litiasis urinaria por la hiperoxaluria post colectomia, o por causa de los déficits inmunitarios concomitantes: psoriasis, artritis reumatoide, lupus eritomatoso diseminado, obliteración vascular, enfermedad celiaca. Es importante subrayar la correlación que existe entre la pelvispondilitis y la Capítulo VIII. psoriasis por una parte, y la uveitis y/o la artritis por otra. De tal manera que el tener una de las primeras lleva a la presencia de una de las últimas en el 50% de los casos. 3. MANIFESTACIONES OFTALMOLÓGICAS Los pacientes con enfermedad inflamatoria pueden tener afectación del ojo o sus anejos, de forma importante y diversa. Esto ocurre entre el 6-20% de los casos en la enfermedad de Crohn y menos frecuentemente en la colitis ulcerosa. Esta afectación es más frecuente en el primer año de evolución de la enfermedad, y también cuando coexisten otras manifestaciones extraintestinales, de forma que si hay artritis asociada habrá uveitis hasta en un 30% de los casos, y si hay sacroileitis la afectación será prácticamente del 100%. A su vez la afectación ocular evoluciona de forma sincrónica con el curso de la EC, y con la eficacia del tratamiento intestinal. El ojo cura definitivamente en cerca del 75% de los pacientes con enfermedad de Crohn tratados mediante colectomía, siendo importante destacar que existirá recidiva en caso de recurrencia de la afección intestinal en otro lugar, y además tenderá a presentar el mismo cuadro ocular que en el brote anterior. Encontraremos una uveitis anterior en el 1,94,5% de todos los casos, y en el 30% cuando hay afectación extraintestinal. La afectación será del 50% si existe afectación articular, especialmente axial como la espondilitis en sujetos HLA B27+. Evoluciona habitualmente de manera subaguda, su aspecto es no granulomatoso, siendo excepcionales las formas granulomatosas, y pudiendo acompañarse de hipopion, evoluciona de forma sincrónica con los brotes de la enfermedad general, modificándose poco por el tratamiento local, y por otra parte curada por la colectomía. Los pacientes con colitis o ileocolitis tienen mayor probabilidad de tener afectación ocular que los que solo tienen afectación del intestino delgado, además los pacientes con afectación articular también tienen mas incidencia de inflamación ocular. El origen parece ser inmunitario aunque el mecanismo no es claramente conocido, sospechandose una acumulación de complejos inmunes en la úvea. La conjuntivitis es tan frecuentemente observada como la uveitis anterior, aunque algunos autores piensan que su elevada frecuencia en la población general no permite reconocerla como especifica de la enfermedad de Crohn, adopta una forma granulomatosa, con infiltrados nodulares que contenien células gigantes y epitelioides, afecta tanto a conjuntiva palpebral como a bulbar. Su evolucion es paralela a la enfermedad de base y a las recidivas de esta. Responde bien al tratamiento local. Enfermedades digestivas y hepatopancreáticas 243 La epiescleritis es frecuente, representando entre el 10-18% de todas las manifestaciones oculares y afecta al 0,6-1% de los enfermos de la EC. Se correlaciona con la evolución de la afectación intestinal, de manera que su presencia en un paciente en vías de remisión o en fase de descenso de tratamiento corticoideo, puede ser un signo de incremento de la actividad de la enfermedad intestinal. Puede presentarse como una forma nodular. A menudo se asocia con infiltrados corneales parenquimatosos yuxtalimbares por contigüidad, en general responden bien al tramiento local con corticoides. La escleritis es más rara y es responsable del 2,1% de las manifestaciones oculares de la EC. Puede tomar la forma nodular anterior y manifiestarse con enrojecimiento sectorial y profundo o por dolor exacerbado por el contacto. En este caso es poco influenciada por la evolución de la enfermedad, y también poco sensible al tratamiento local, adoptando muchas ocasiones un curso crónico. Su fisiopatología no es conocida, pero la naturaleza colágena del tejido escleral parece explicar su analogía con las manifestaciones articulares de la enfermedad de Crohn, En algunas ocasiones se producen zonas de gran adelgazamiento escleral yuxtalimbico, que pueden evolucionar lentamente a la perforación, necesitando a veces un trasplante escleral de urgencia. Entre el 4,5-11,7% de los enfermos con EC presentan afectación corneal. El curso clínico es característico del mecanismo inmunológico subyacente. Puede adoptar la forma de infiltrados epiteliales y subepiteliales de localización periférica y yuxtalimbar, con formación de pequeñas elevaciones nodulares. La evolución es crónica y a menudo responde de manera desigual a los corticoides locales. Evoluciona dejando un ligero adelgazamiento parenquimatoso. A veces sólo se observan opacidades nebulosas intraparenquimatosas periféricas a menudo asintomáticas y a muchas veces asociadas a epiescleritis. En otras ocasiones, y asociado a epiescleritis o uveitis anterior, encontramos ulceraciones paralelas al limbo, que tienen una evolución tórpida y son poco sensibles al tratamiento local, pero en cambio desaparecen con la remisión del brote intestinal. Otras alteraciones menos frecuentes son las cataratas secundarias a los brotes de uveitis o al tratamiento con corticoides. También se han descrito casos de coriorretinopatia central serosa, perifoveolopatías por déficit de cobre o cinc, edema macular, oclusiones venosas retinianas, periarteritis y periflebitis retinianas, neuropatía óptica isquemica por hipercoagulabilidad o por isquemia ciliar posterior, papilitis, uveo papilitis, esclero uveo papilitis, neuropatía óptica retrobulbar por déficit de vitamina B12, hemeralopia y nictalopia por déficit de vitamina A, síndrome seco por déficit de vitamina A debido a la malabsorción, síndrome de Sjögren, dacrioadenitis, propto- 244 Manifestaciones oftalmológicas de las enfermedades generales Enfermedad de Crohn Manifestaciones oculares más frecuentes Por otra parte es muy importante el aporte de los elementos no absorbidos, especialmente cobre y cinc. La colectomía provocaría la desaparición de toda la sintomatología ocular en el 73,6% de los casos. — — — — — BIBLIOGRAFÍA Uveítis anterior no granulomatosa Conjuntivitis Epiescleritis Escleritis Infiltrados corneales sis por pseudotumor orbitario, miositis, exoftalmos, diplopia y blefaritis. Asi como un síndrome quiasmático con respuesta a corticoides vía oral. También se ha descrito un caso de oclusión de la arteria oftálmica. En casos de presencia de abscesos retroperitoneales, se han descrito episodios de coroiditis exudativa. No se conoce con exactitud la fisiopatologia de las manifestaciones oftalmológicas, aunque se admite, un origen inmunitario. Este origen inmunitario queda avalado por la clara identificacion de depósitos de complejos inmunes en córnea, esclera, vasos retinianos y esclerales, úvea y músculos oculomotores, que son responsables mediante reacción de hipersensibilidad tipo III de las distintas manifestaciones. Ademas el hecho que la realización de una colectomia permita la curación de estas manifestaciones, junto a la desaparición de los citados depósitos, constituye un importante argumento a favor del origen intestinal de estas IgG o IgM. En conjuntiva y debido a la densidad de población linfocitaria en esta localización, se presume una reacción de hipersensibilidad tipo IV mediada por células, con movilización de linfocitos T sensibilizados, liberación de linfoquinas, y reacción inflamatoria granulomatosa. Por otra parte se piensa, que la presencia de dacrioadenitis esta producida por la síntesis local de anticuerpos tipo Ig A en glándula lagrimal en respuesta a la aparición de células linfoides inmunocompetentes intestinales. El tratamiento de las manifestaciones oftalmológicas se basa en la corticoterapia, que ocupa un lugar de elección. Los AINEs pueden constituir un útil adyuvante en caso de inutilidad o efectos secundarios indeseable como la hipertensión ocular. Los ciclopléjicos atropínicos estan indicados ante una afectación escleral o uveítis anterior. El EDTA ( Ácido etil-diamin tetra acético) en colirio al 0,5% se utiliza en casos de escleromalacia perforante bilateral, por su actividad de acción anticolágena. La epiescleritis responde en general de forma rápida y favorable al tratamiento local, la eficacia es menos constante en la uveitis anterior. Los infiltrados corneales son por lo contrario marcadamente corticoresistentes, de la misma manera que la mayor parte de las escleritis, que requieren corticoterapia via general. En ocasiones se utilizan inmunosupresores citotóxicos como la azatioprina. 1. Stenson WF, McDermott RP. Inflammatory bowel disease. En: Yamada T. ed. Textbook of Gastrointestinal disease. Philadelphia: Lippincott, 1991; 1588-1645. 2. Ruby AJ, Jampol LM. Crohn’s disease and retinal vascular disease. Am J Ophthalmol 1990, 110: 349-353. 3. Salmon JF, Wright JP, Murray AD. Ocular inflammation in Crohn’s disease. 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La incidencia de la colitis ulcerosa es de 6-8 /100.000, y su prevalencia de 70-150/100.000. Aunque la causa de la CU es desconocida, se han postulado diversas teorías etiológicas, entre las que se incluyen factores infecciosos, genéticos, psicosomáticos e inmunológicos. No obstante conocemos que existe una disposición genética, como lo atestigua la aparición de esta en gemelos homocigotos, aunque realmente no se ha podido establecer un determinado HLA, de forma clara. También se han identificado agentes bacterianos crónicos que son capaces de producir una colitis o una ileitis aguda, pero su valor etiológico en la enfermedad es dudoso. A favor de un mecanismo inmunitario hay tres argumentos: a) la existencia de signos extraintestinales como artritis o pericolangitis, en cuyo desarrollo intervienen los ele- Capítulo VIII. mentos celulares y/o moleculares del sistema inmune; b) la asociación con otras entidades autoinmunes; c) la prevalencia de infiltrados linfocitarios en la mucosa intestinal lesionada y d) la respuesta favorable a fármacos inmunomoduladores. Se ha detectado la presencia de anticuerpos circulantes dirigidos contra células cólicas, contra antígenos bacterianos y contra proteínas de la leche de vaca, aunque estos anticuerpos no se correlacionan con la actividad de la inflamación. La mayoría de los autores postulan que los determinantes psicológicos pueden facilitar la reacción mucosa colónica, como demuestra el hecho que el debut y los brotes de la enfermedad coinciden con episodios de stress. Puede adoptar varias formas anatómicas como la proctitis ulcerosa, en la que la enfermedad no sobrepasa los 15 cm dístales del colon. Otra forma es la proctosigmoiditis ulcerosa en la cual el proceso alcanza y sobrepasa la unión rectosigmoidea, otra es la colitis extensa, cuando el proceso se extiende hasta la el colon trasverso. En la colitis ulcerosa izquierda se extiende la enfermedad hasta el ángulo esplénico, y por último en la denominada colitis total o universal que se afecta prácticamente todo el marco colónico. La CU es una enfermedad inflamatoria que afecta a la mucosa rectocólica. Su distribución es continua. El recto se afecta en el 95% de los casos, la enfermedad progresa en brotes evolutivos colónicos donde la afectación es total en el 2050% de los casos. La mucosa de los otros segmentos del tubo digestivo no se afecta, en todo caso el ileon terminal por contigüidad y limitado a la superficie de este. Macroscopicamernte, la afectación mucosa es difusa, uniforme y sin intervalos sanos. Al principio observamos una mucosa roja, edematizada y sangrante al contacto. Más avanzada la enfermedad se observa ulceraciones superficiales de esta. Microscópicamente se observa un infiltrado polinuclear de la superficie mucosa de las criptas y de la submucosa, pudiendo aparecer múltiples ulceraciones y pequeños abscesos en las criptas, que llevan a la destrucción con desaparición del epitelio de células caliciformes en la mucosa, donde se observa un infiltrado linfohistiocitario y una discreta fibrosis de la submucosa. Los lechos profundos de la submucosa están indemnes. En las formas severas y evolucionadas se puede formar el megacolon toxico, donde la pared colónica se vuelve muy fina, con abrasión de la mucosa e inflamación de la subserosa con gran riesgo de perforación. En las formas de evolución más rápida la fibrosis produce una retracción longitudinal del colon que adquiere el aspecto de cámara de aire o en tubo de plomo. Microscópicamente los islotes de regeneración mucosa toman un aspecto pseudopolipoideo, la displasia del epitelio constituye un estado precanceroso, multiplicándose por Enfermedades digestivas y hepatopancreáticas 245 10 el riesgo de desarrollar cáncer, lo que justifica un seguimiento endoscópico regular. 2. MANIFESTACIONES GENERALES 2.1. Manifestaciones digestivas Esta enfermedad aparece entre los 15 y los 35 años, y generalmente comienza de forma insidiosa o brusca. Se manifiesta generalmente por astenia, fiebre, dolor abdominal y diarreas hemorrágicas. Los dolores muchas veces son espasmódicos y calman con la defecación, son más frecuentes en fosa iliaca derecha, y presentan defensa abdominal. En las formas ligeras la expresividad es más pobre, manifestándose por un par de deposiciones al día, un poco sangrantes y sin otra sintomatología general acompañante. En las formas graves las deposiciones son numerosas, sangrantes y líquidas, a menudo purulentas y emitidas con intensos cólicos y distensión abdominal. Los signos generales suelen ser marcados: fiebre deshidratación, hipotensión, taquicardia y adelgazamiento. El diagnóstico es clínico con demostración mediante sigmoidoscopia de la afectación inflamatoria de la mucosa rectal y la realización del estudio radiológico del colon con doble contraste. Analíticamente encontramos anemia, leucocitosis con aumento de polinucleares, hipoalbuminemia, ferropenia, hipokaliemia, aumento de VSG y de fosfatasas alcalinas. La evolución de la CU es variable, y aunque las remisiones prolongadas son posibles, la mayoría de enfermos recaen en el primer año. Realmente existe un paralelismo entre la severidad de la enfermedad, la precocidad del debut, la extensión de la enfermedad cólica y la intensidad de la inflamación. La forma rectal suele quedar localizada. El riesgo de colectasia con perforación es del 15% de los casos. 2.2. Manifestaciones extradigestivas Puede existir colítica y espondilitis anquilosante, ambas se relacionan con la actividad de la colitis. Son de comienzo brusco y cursan a brotes. La afectación es mono o pauciarticular, migratoria y simétrica, afectando por lo general a grandes articulaciones. El factor reumatoide es negativo y suelen recuperar sin secuelas. La espondilitis anquilosante, es de progresión gradual e independiente de la actividad o extensión de la enfermedad general. Presentan HLA B27 positivo, siendo por lo general superior la incidencia de sacroileítis que de espondilitis en la colitis ulcerosa. El 2-4 % de los pacientes con colitis ulcerosa presentan eritema nodoso, siendo más frecuente en 246 Manifestaciones oftalmológicas de las enfermedades generales Manifestaciones oculares de la Colitis Ulcerosa • • • • • • • Uveitis anterior no granulomatosa Escleritis Uveitis posteriores Vasculitis retinianas Oclusiones vasculares Corrioretinopatía Central Serosa Papilitis mujeres. Se caracteriza por nódulos rojizos redondeados u ovales, dolorosos a la palpación en la cara anterior de los miembros inferiores. Las lesiones son en general proporcionales a la actividad de la enfermedad general. Otras asociaciones dermatológicas son el pioderma gangrenoso, que ocurre entre el 2-5% de los pacientes con colitis ulcerosa, esta se caracteriza por presentar lesiones ulceradas de la piel de carácter crónico y son dolorosas. La causa es desconocida. Comienza como un eritema papulopustuloso, que puede evolucionar hasta formar úlceras penetrantes y con gran componente destructivo, afectando más a extremidades inferiores. Su actividad es paralela a la enfermedad de base. Menos del 4% de los pacientes presentan aftas orales con los brotes de la enfermedad. Otras manifestaciones de la enfermedad, esta vez no relacionadas con la actividad de la colitis, son las renales (pielonefritis, nefrolitiasis y nefropatía hipokaliémica por diarreas profusas). Hematologicamente destaca las alteraciones de la hemostasia, con aumento de plaquetas, fibrinógeno, factor V y VIII, y descenso de antitrombina III, lo que conlleva un estado de hipercoagulabilidad. A nivel hepático se han descrito esteatosis, colangicarcinomas y colangitis. Otras asociaciones más raras son las neumonitis, vasculitis, amiloidosis, amenorrea, psicosis tóxica y retraso en el crecimiento infantil por esteroides o malabsorción. 3. MANIFESTACIONES OFTALMOLÓGICAS La frecuencia de afectación oftalmológica es globalmente menor que en la enfermedad de Crohn, siendo inferior al 10%. Aumenta significativamente hasta el 50% de los casos cuando existe afectación articular y un tipaje HLA B27 positivo, y también es más frecuente en los cuadros cólicos o ileocólicos, que en los que solo se afecta intestino delgado. Se manifiesta generalmente durante el primer año de enfermedad y sigue el curso de la enfermedad y la eficacia de su tratamiento. Generalmen- te, tras la realización de una panproctocolectomía, desaparece la sintomatología, aunque a veces se han descrito episodios de uveitis al día siguiente de realizarse esta. La manifestación ocular más frecuente es la uveitis anterior no granulomatosa. Son de grado moderado, y se observan en el 1,6% de los casos. Suelen tener carácter recidivante, cursando con episodios de brotes. Esta evolución pudiera ser la expresión de la acumulación en la úvea anterior de complejos inmunes. Se ha subrayado el papel de la positividad para HLA B27. Se ha descrito un Síndrome de Reiter, en el seno de una colitis ulcerosa multipolar, donde se asocia uretritis, artritis y uveitis anterior; esta se caracteriza por ser granulomatosa y bilateral. Aunque se han descrito casos de epiescleritis, su frecuencia es muy variable según los autores. Otras manifestaciones comunicadas son la escleritis, que pueden ser anteriores, posteriores o necrotizantes, uveitis posteriores recidivantes, vasculitis retiniana obliterantes e isquémicas, oclusión vascular retiniana mixta arterio-venosa o limitada a la arteria temporal inferior, coriorretinopatía central serosa, necrosis retiniana aguda y papilitis anterior. Otros hallazgos puntuales descritos son una endoftalmitis por cándida tras una coloproctectomía y una neuropatía óptica bilateral tras un Wernicke por alimentación parenteral sin vitamina B1 , siendo por otra parte reversible tras tratamiento. El tratamiento se basa en la corticoterapia sistémica o local. En las formas raras resistentes se han utilizado AINEs e inmunosupresores. En determinados casos de uveitis graves o afectación severa del nervio óptico, podría ser valorada la exeresis del segmento intestinal afecto. Una coloproctectomía podría controlar la enfermedad ocular. BIBLIOGRAFÍA 1. Podolsky DK. Inflammatory bowel disease. N Engl J Med 1991; 325: 928-937. 2. Greenberg NJ. Indications for surgery in inflammatory bowel disease. En Kirsner JB, ed. Inflammatory Bowel disease. Philadelphia: Lead Febiger, 1988; 529-547. 3. Lyons JL, Rosembaum JT. Uveitis associated with inflammatory bowel diseasecompared with uveitis associated with spondyloarthropathy . 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Durante décadas el concepto de poliposis intestinal se basó en la presencia de múltiples pólipos adenomatosos en colon y recto que invariablemente, entre la segunda y tercera década de la vida, degeneraban a un adenocarcinoma. No obstante, este criterio clínico no podía ser aplicado a la población juvenil que muestra, en ocasiones, un menor número de pólipos. Hoy en día, y gracias a los avances en biología molecular (localización y secuenciación del gen responsable de la poliposis adenomatosa familiar «Adenomatous Polyposis Coli» —gen APC—), esta enfermedad se concibe como un desorden genético responsable de una proliferación celular descontrolada en la que se hallan involucrados multitud de órganos. La poliposis adenomatosa familiar engloba a un conjunto de alteraciones (poliposis adenomatosa familiar con manifestaciones extracolónicas o síndrome de Gardner, poliposis adenomatosa familiar sin manifestaciones extracolónicas, poliposis adenomatosa familiar atenuada, poliposis adenomatosa familiar esporádica, síndrome de Turcot) que comparten clínicamente la presencia de pólipos adenomatosos en colon y recto y la existencia de mutaciones en el gen APC, gen localizado en el brazo largo del Cr5. 2. EPIDEMIOLOGÍA Tanto la incidencia como la prevalencia mundial de la poliposis adenomatosa familiar han sido calculadas sobre la base de la existencia de registros previos. Tras la creación del primer registro de poliposis adenomatosa familiar en el St Mark´s Hospital de Londres en 1925 (2) otros muchos han ido apareciendo en distintos países y regiones del mundo. De una manera aproximada, y dado que existen países que todavía carecen de registros, estas cifras se sitúan entre 1/7.000 y 1/20.000 nacimientos para la incidencia (1), y entre 1/5.000 y 1/5.000 habitantes para la frecuencia (3). 3.1. Manifestaciones colónicas La manifestación clínica más importante es la existencia de pólipos adenomatosos dispersos en intestino grueso y recto. Hoy sabemos que su número no refleja más que el estadío en el cual se halla la enfermedad, pudiendo existir escasos pólipos en fases iniciales. Aunque la edad de aparición suele ser alrededor de los 20 años, algunos autores sugieren un amplio rango de edades que oscila entre los 10 y 65 años de edad (4-6). Por lo general la poliposis cursa de forma asintomática, detectándose a través de programas de despistaje clínico. La aparición de sangrado rectal, diarrea, dolor abdominal o signos de obstrucción intestinal pueden indicar la presencia de pólipos o cáncer colorrectal. El adenocarcinoma colorrectal representa la fase final de la poliposis adenomatosa familiar, y desde el punto de vista histológico no se diferencia de los adenocarcinomas encontrados en la población general salvo por la particularidad de que son tumores pequeños, múltiples y raramente poco diferenciados. Su incidencia es muy elevada entre los pacientes probando (60-70%) con una edad de aparición muy temprana, alrededor de los 35-40 años de edad (4,7). 3.2. Manifestaciones extracolónicas Lesiones del tracto gastrointestinal superior Engloba lesiones del tipo pólipos glandulares no adenomatosos del fundus gástrico, pólipos hiperplásicos y, adenomas y carcinoma gastroduodenales. Los adenomas duodenales son, sin lugar a dudas, las lesiones extracolónicas del tracto gastrointestinal superior más frecuentes (24-100%) y se asientan en la segunda porción del duodeno, especialmente en la región periampular. El riesgo que estos pacientes tienen para desarrollar un adenocarcinoma periampular es muy elevado (250 veces superior a la población general), siendo la segunda causa de muerte tras el cáncer colorrectal (8). Osteomas y anomalías dentarias Los osteomas son tumoraciones óseas benignas que radiológicamente aparecen como lesiones radiopacas asintomáticas. El macizo facial, más concretamente la región madibular, es la ubicación por excelencia. Las piezas dentarias supernumerarias, los quistes dentarios y las alteraciones congénitas de la dentición pueden aparecer aisladamente o asociadas a las anteriores. 248 Manifestaciones oftalmológicas de las enfermedades generales Quistes epidermoides Son lesiones benignas del tejido subcutáneo que se localizan en las extremidades, espalda, cara y cuero cabelludo. A pesar de que la prevalencia exacta en este tipo de pacientes se desconoce, autores como Leppart y Bussey (9) han publicado cifras de hasta el 54%. Hipertrofia congénita del epitelio pigmentario de la retina Ver manifestaciones oculares. Lesiones tumorales fuera del tracto gastrointestinal La fibrosis mesentérica o tumor desmoide afecta a los tejidos músculo-aponeuróticos de la cavidad abdominal. Entre un 4-15% de los pacientes con poli- posis desarrollan este tipo de tumoración, en especial si se trata de mujeres. El Hepatoblastoma, tumor de hígado de origen embrionario, ha sido descrito en la población infantil masculina de familias con poliposis adenomatosa familiar (10,11). Aunque su padecimiento parece estar vinculado al gen APC todavía no ha podido localizarse la región del gen involucrado. El adenocarcinoma de tiroides es otro tumor diagnosticado con relativa frecuencia en mujeres enfermas de poliposis adenomatosa familiar (de 100 a 160 veces superior al de una mujer sin estos antecedentes) (12). No obstante, también se han descrito adenomas y adenocarcinomas suprarrenales y pancreáticos, así como la presencia de síndromes de neoplasias endocrinas múltiples tipo 1 y 2 (12). Otras neoplasias encontradas en enfermos afectos de poliposis intestinal son los carcinomas de las vías biliares (13), carcinomas de útero, ovario y mama (14,15), carcinoma de pulmón (16) y tumores del sistema nerviosos central (17,18), entre otros (tabla 1). Tabla 1. Tumores en pacientes con poliposis adenomatosa familiar Tumores Tumores del sistema Nervioso central Carcinoma papilar de tiroides Meduloblastoma Carcinoma gástrico Glioblastoma Tumor Carcinoide Hemangioma cavernoso Carcinoma del intestino delgado Astrocitomas Hepatoblastoma y hepatocarcinoma Malformaciones arteriovenosas Carcinoma periampular Espongioblastoma Carcinoma de vesícula biliar y conductos biliares, carcinoma pancreático Linfomas Poliposis linfoide múltiple Gliomas Rabdomiosarcoma, fibrosarcoma, liposarcoma, ostosarcoma Ependimoma Carcinoma testicular Craneofaringioma Neoplasia endocrina múltiple tipo IIB Carcinomas y adenomas adrenales Carcinoma de la vejiga urinaria Capítulo VIII. 4. DIAGNÓSTICO El despistaje clínico es fundamental para reconocer individuos con riesgo de padecer una poliposis adenomatosa familiar. La mayoría de los centros con experiencia, abogan por el empleo de la proctosigmoidoscopia rígida o flexible. Esta técnica, fácil de realizar, detecta a un gran número de enfermos. Otros métodos diagnósticos como el enema baritado de doble contraste o la colonoscopia, de un coste y morbilidad superiores, no paren incrementar su eficacia diagnóstica. Contrariamente a lo que se creía, el número de pólipos no debe condicionar el diagnóstico puesto que tanto éste como el tamaño incrementan conforme evoluciona la enfermedad. Aunque el despistaje clínico ha de comenzar a realizarse a partir de los 1012 años de edad, especialmente sí la exploración retiniana o el análisis de mutaciones del gen APC resultan positivos, algunos centros aconsejan posponerlo hasta alcanzar la adolescencia. La posibilidad de una transformación maligna de los pólipos antes de los 15 años es remota y sin embargo, evita el rechazo a seguimientos futuros. Una vez realizada la primera endoscopia y sí ésta es negativa, las siguientes se repetirán bianualmente hasta alcanzar los 50 años de edad. Sí por el contrario resultase positiva deberán repetirse cada 6-12 meses hasta que se plantee la cirugía. En los últimos años, la exploración de la retina con oftalmoscopía indirecta en busca de lesiones de hipertrofia congénita del epitelio pigmentario de la retina y el análisis molecular del gen APC han complementado a la exploración intestinal. El gen APC fue identificado por primera vez en 1986 (19) y secuenciado un año después (20,21). Este gen de 8.538 pares de bases contiene 15 regiones codificantes donde sólo el exón 15 esta formado por 6.571 de ellas. El producto final codificado es una proteína de alto peso molecular implicada en la supresión tumoral. Una alteración en la síntesis de esta proteína causa una pérdida de su función y la proliferación de células epiteliales en diferentes tejidos, entre ellos el colon y la retina. Hasta la fecha se han descubierto más de 250 mutaciones (germinales y somáticas) las cuales se agrupan, en su mayoría, en el extremo 5´ del exón 15. Parece existir una correlación entre el fenotipo de la poliposis y la localización de la mutación, observándose que en las formas más profusas de poliposis las mutaciones se localizan entre los codones 1250 y 1464, mientras que las próximas al codón 1250 y distales al codón 1465 tienen un menor número de pólipos. Por otro lado, las poliposis vinculadas a un curso clínico precoz y a un temprano desarrollo de cáncer están asociadas a mutaciones en el codón 1309 del exón 15, mientras que las formas Enfermedades digestivas y hepatopancreáticas 249 atenuadas se localizan en los exones del 1 al 4. También existen ciertas manifestaciones extracolónicas (tumores desmoides y la hipertrofia congénita del epitelio pigmentario de la retina) en las que ha podido demostrarse que su expresión depende del lugar donde se produzca la mutación. 5. VARIANTES FENOTÍPICAS DE LA POLIPOSIS ADENOMATOSA FAMILIAR 5.1. Síndrome de Gardner La triada constituida por poliposis colónica, tumoraciones en tejidos blandos (tumores desmoides, quistes sebáceos) y, osteomas en cráneo y huesos largos fue designada por Eldon J. Gardner en 1950 (22) como síndrome de Gardner. Durante décadas este síndrome y la poliposis colónica familiar fueron consideradas entidades independientes que compartían un rasgo común, la expresión de múltiples pólipos adenomatosos en colon. En 1988 Nakamura y cols. (23) y tres años después Nishisho y cols. (24) confirman que ambas alteraciones son variantes fenotípicas de un mismo desorden genético, cuya presencia de manifestaciones extracolónicas depende de la naturaleza y la localización de las mutaciones. 5.2. Síndrome de Turcot Descrito por primera vez por Turcot y cols. 1959 (17) tras encontrar que miembros de una misma familia presentaban pólipos colónicos y neoplasias en el sistema nervioso central (meduloblastoma, glioblastoma). A diferencia de la poliposis adenomatosa familiar este síndrome muestra un menor número de pólipos y una herencia variable. Cuando la línea germinal mutada se relaciona con el gen APC la herencia encontrada es la misma que para la poliposis adenomatosa familiar (autosómico dominante), mientras que la vinculada con los genes de reparación con apareamiento incorrecto (mistmach repair gen) la herencia es de tipo recesivo. La expresividad clínica derivada de ambas resulta diferente, cuando se vincula a un tipo de herencia autosómico dominante el número de pólipos suele ser mayor y la neoplasia cerebral menos agresiva (25). 5.3. Poliposis adenomatosa familiar atenuada Se caracteriza por la presencia de escasos pólipos adenomatosos de morfología plana que tienden a asentarse en el colon proximal. Al igual que en la poliposis familiar éstos pueden degenerar a cáncer, 250 Manifestaciones oftalmológicas de las enfermedades generales pero con la particularidad de que lo hacen más tardíamente (entre 15 a 20 años después). Aunque las manifestaciones extracolónicas son menos frecuentes, pueden observarse pólipos en el fundus gástrico y osteomas. Diversos estudios (26,27) han señalado la relación entre mutaciones del extremo proximal 5´del gen APC (exones 1 al 4) y este tipo de poliposis. 5.4. Poliposis adenomatosa familiar esporádica Es la aparición espontánea de pólipos adenomatosos colónicos en ausencia de antecedentes familiares. Es difícil establecer con precisión cual es la incidencia de las mutaciones espontáneas debido a la ausencia de registros de poliposis familiar en algunos países, no obstante Rustin y cols. (28) encontraron que el 22% de sus familias cumplían criterios clínicos de poliposis intestinal espontánea. MANIFESTACIONES OCULARES La presencia de lesiones retinianas en la poliposis adenomatosa familiar fue publicada por primera vez en 1935 (29). Sin embargo no será hasta 1980, y tras observar lesiones de hipertrofia congénita del epitelio pigmentario en una madre y dos de sus hijos con diagnóstico de síndrome de Gardner, cuando Blair y Trempe (30) sugieran la posibilidad de una herencia conjunta de ambas manifestaciones. Ante este hecho, proponen a la hipertrofia congénita del epitelio pigmentario de la retina como un marcador clínico capaz de identificar a sujetos con riesgo a padecer una poliposis intestinal. Propuesta que será ratificada en posteriores estudios tanto para el síndrome de Gardner (31-33) como para la poliposis adenomatosa familiar (34,35). Estas lesiones poco se diferencian, desde el punto de vista oftalmoscópico, de las encontradas en la población general. Se tratan de lesiones pigmentadas ubicadas en el epitelio pigmentario de la retina planas o ligeramente sobreelevadas que adoptan, habitualmente, una configuración oval o redondeada. Sus bordes festoneados a menudo se delimitan por un halo depigmentado. En ocasiones, en su interior pueden observarse lagunas atróficas que varían en tamaño, número y localización. Sin embargo, cuando las lesiones de hipertrofia congénita del epitelio pigmentario de la retina aparecen en enfermos de poliposis pueden adoptar otras configuraciones, siendo las formas ovaladas con uno o ambos extremos depigmentados (cola de cometa) las que confieren mayor valor como marcador (36-42). Aunque el tamaño puede oscilar entre 1/4 y 3-4 diámetros de disco papilar, las lesiones grandes parecen ofrecer mejores cifras de sensibilidad y especificidad, dado que las lesiones pequeñas aparecen con relativa frecuencia en individuos normales (43,44). En lo que respecta a la localización no existe una ubicación concreta pero parece haber cierta predisposición a que las lesiones pequeñas se asienten en la retina periférica próxima a las ampollas vorticosas, y las más grandes en la retina ecuatorial y polo posterior, cercanas a los vasos de la retina. Berk y cols. (36) fueron los primeros en clasificar la hipertrofia congénita del epitelio pigmentario de la retina de pacientes con poliposis según la morfología y grado de pigmentación en: a) lesiones ovales con halo depigmentado perilesional, b) lesiones ovales totalmente pigmentadas, c) lesiones redondas depigmentadas con restos de pigmento perilesional y d) lesiones pigmentadas puntiformes. Aunque todas ellas se observan con frecuencia, las lesiones tipo «a» son las que aportan mejores valores de sensibilidad y especificidad (37,39,44). A pasar de que estas características clínicas ayudan a definir la hipertrofia congénita del epitelio pigmentario de la retina en la población de poliposis adenomatosa familiar, es su distribución bilateral y multifocalidad lo que la diferencia de las formas solitarias propias de la población general. Diferentes estudios coinciden en señalar que un número superior a tres lesiones en ambos fondo de ojo permite predecir, en familias portadoras de este rasgo ocular, el padecimiento de esta enfermedad (33,36,37,43,44). El sexo y la raza no influyen en la expresión de esta lesión. No todas las familias con poliposis manifiestan lesiones de hipertrofia congénita del epitelio pigmentario de la retina dado que no heredan la región del gen que codifica su expresión (codones 463-1387). Con independencia de la variabilidad encontrada para los pedigríes, se ha descrito (37,45-47) que enfermos de una misma familia portadora de placas retinianas presentan un número y tamaño variable de lesiones (variabilidad intrafamiliar). A diferencia de otras alteraciones extracolónicas sugeridas también como marcadores clínicos (osteomas, quistes epidermoides, tumores neurales o anomalías en la mucosa colónica), la hipertrofia congénita del epitelio pigmentario de la retina no sólo aporta cifras adecuadas de sensibilidad y especificidad, sino que resulta ser una prueba no invasiva, de rápida realización y de bajo coste económico. Otras manifestaciones oculares menos habituales en este tipo de pacientes son los quistes epidermoides de la piel de los párpados y los osteomas orbitarios observados sólo en pacientes con síndrome de Gardner (48-50). Las estrías angiodes bilate- Capítulo VIII. rales también se han sido descritas pero su frecuencia no ha sido todavía determinada (51,52). 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La malabsorción puede afectar bien a todos los principios inmediatos y dar un cuadro clínico característico, o bien a determinadas moléculas como carbohidratos, aminoácidos o vitaminas, produciendo entonces unas manifestaciones clásicas particulares en cada caso. El síndrome de malabsorción se puede clasificar de forma etiopatogénica según el lugar donde se produce el déficit de digestión o absorción. Si la afectación es por alteraciones en la digestión luminal, cabe destacar como causas importantes las gastroectomías o el síndrome de Zollinger-Ellison, y las originadas en páncreas como la pancreatitis crónica y la fibrosis quística, o en vía biliar como la colestasis. Otras causas son debidas al déficit de enterokinasas. Otro lugar donde puede residir la alteración es en la membrana del enterocito, ya sea por déficit enzimático o por alteraciones en el transporte de membrana. Un importante grupo de enfermedades originarias de este síndrome, son aquellas que provocan una lesión de la mucosa como la celiaquía, la enfermedad de Crohn y la enfermedad de Whipple. También son causa del cuadro todas aquellas enfermedades que conllevan una obstrucción linfática como el linfoma y la enfermedad de Whipple. En las enfermedades cardiovasculares con compromiso del retorno venoso, como la pericarditis constrictiva, y la insuficiencia carcíaca congestiva también puede haber una disminución de la absorción intestinal. Por último también cabe incluir todas aquellas enfermedades en las cuales la superficie de absorción intestinal está disminuida, por ejemplo tras una resección quirúrgica. En otras enfermedades, como el síndrome carcinoide, la diabetes mellitus, la insuficiencia adrenal y el hipertiroidismo o el sida, la causa es multifactorial. 2. MANIFESTACIONES GENERALES Las manifestaciones clínicas del síndrome de malabsorción dependen de la enfermedad originaria y del mecanismo etiopatogénico, que definirán en definitiva los hallazgos característicos de cada entidad. Además, dependiendo de los principios no absorbidos, se producirán diferentes cuadros, pudiendo abarcar prácticamente todos los órganos de la economía. Capítulo VIII. Los hallazgos digestivos más importantes son la diarrea, la flatulencia, el dolor abdominal, la pérdida de peso, la glositis, estomatitis y queilosis. En tubo digestivo se objetivará aplanamiento de las vellosidades y una disminución de la secreción pancreática. A nivel musculoesquelético, podemos encontrar osteopenia, osteomalacia, fracturas espontáneas y dolor óseo. En determinados casos también puede existir tetania, calambres musculares y debilidad. Endocrinológicamente puede haber amenorrea e impotencia, así como hiperparatiroidismo secundario. A nivel cutáneo se han visto púrpuras, hiperqueratosis folicular, acrodermatitis, coiloniquia y fragilidad capilar. En el sistema nervioso se han descrito casos de ceguera nocturna y neuropatía periférica. Hematológicamente podemos encontrar diátesis hemorrágica. Otras alteraciones frecuentes son el edema, la hipotensión, la ascitis, el derrame pleural quiloso, la hipocolesterolemia y la hipogammaglobulinemia. El diagnóstico se establece mediante la objetivación por determinadas técnicas de laboratorio de la malabsorción de los diferentes principios. Para evaluación de grasas se utiliza el estudio cualitativo de heces, o cuantitativo de Van de Kamer, así como la prueba respiratoria de la trioleína marcada con 14C. En la malabsorción de carbohidratos se utilizan las pruebas respiratorias con hidrógeno, las pruebas de malabsorción de carbohidratos se utilizan las pruebas respiratorias con hidrógeno, las pruebas de provocación y la medida de la actividad de las disacaridasas en biopsia intestinal. Las pruebas para verificar la integridad de la mucosa incluyen la prueba de la D-xylosa y la prueba de Schilling que evalúa la absorción de vitamina B12. Es también importante descartar un síndrome de sobrecrecimiento bacteriano, mediante cultivo de líquido intestinal, prueba respiratoria de ácidos biliares marcados con 14C y prueba de Schilling. En determinadas circunstancias también será necesario realizar pruebas específicas de función pancreáti- PRINCIPALES HALLAZGOS OFTALMOLÓGICOS EN LOS SÍNDROMES DE MALABSORCIÓN • Edema macular por déficit de cobre • Opacidades corneales y edema macular por déficit de cinc • Queratomalacia por déficit de proteínas • E. de Wernicke y Neuropatías ópticas por déficit de vitamina B • Hemeralopia y distrofia corneal por déficit de vitamina A • Pseudo retinosis pigmentaria por déficit de vitamina E Enfermedades digestivas y hepatopancreáticas 253 ca como la secretina-colecistoquinina, o la realización de determinaciones endocrinas como la gastrina, ácido 5-hidroxiindolacético o las hormonas tiroideas. El estudio se completará con las técnicas de imagen pertinentes en cada caso como el tránsito intestinal, TAC o colangiopancreatografía retrógrada endoscópica; y en su caso con la realización de una biopsia intestinal. El tratamiento se basa en dos pilares, por una parte la instauración del tratamiento específico de la enfermedad de base, y por otra el aporte de las deficiencias nutritivas que presentan. 3. MANIFESTACIONES OFTALMOLÓGICAS Los pacientes con síndrome de malabsorción son susceptibles de tener múltiples manifestaciones oftalmológicas, que dependen del mecanismo fisiopatológico implicado ya sea genético, inflamatorio o nutricional, y de los principios no absorbidos y deficitarios. Además en las que son consecuencia de fenómenos carenciales, la pérdida de peso es una constante, hasta que los déficit son corregidos. En el grupo de etiología carencial destacan la desnutrición, en la que existe carencia de cinc, que conlleva a la presencia de una acrodermatitis enteropática, que se ha visto asociada a determinadas opacidades corneales. Cuando hay una desnutrición proteica importante se produce una queratomalacia severa que puede llevar a la perforación corneal. En los pacientes con esteatorrea se han descrito cataratas, y en los casos de nutrición parenteral prolongada, puede encontrarse pacientes con encefalopatía de Wernicke, en la que característicamente existen trastornos oculomotores. En los déficits de vitamina B, se han descrito neuropatías ópticas, ne los de vitamina A, hemeralopia, y en los de vitamina E casos de pseudorretinitis pigmentaria con afectación de campo visual. Por otra parte el déficit de cobre y cinc, en ocasiones pueden llevar a la presencia de edema macular. En el síndrome de malabsorción intestinal, en relación a los fenómenos inflamatorios autoinmunes asociados en ocasiones a éste, se han descrito una serie de alteraciones oftalmológicas como son la uveítis en casos de celiaquía y linfangiectasias intestinales, la queratoconjuntivitis y coroidopatías serpinginosas en casos de púrpura trombopénica, y el síndrome seco en multitud de enfermedades reumatológicas, como la cirrosis biliar primaria, que en determinados casos puede producir un síndrome de malabsorción intestinal. Por último, en los cuadros de componente genético como es la malabsorción secundaria a la intolerancia a la lactosa, se asocia carencia de vitamina A, que produce a nivel oftalmológico distrofia corneal en «copos de nieve» (ver capítulo XI). 254 Manifestaciones oftalmológicas de las enfermedades generales 4. BIBLIOGRAFÍA 1. Watson NJ, Hutchinson CH, Atta HR. Vitamin A deficiency and xerophtalmia in the United Kindom. BMJ 1995; 22: 1050-1. 2. 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MANIFESTACIONES GENERALES El hígado es la víscera de mayor tamaño y de mayor complejidad metabólica de todo el organismo. Las células del parénquima —los hepatocitos— realizan funciones metabólicas muy diversas: formación y excreción de la bilis, regulación de la homeostasis de los hidratos de carbono y de los lípidos, síntesis y degradación de proteínas de las cuales la albúmina es la más importante, producción de la mayoría de los factores de la coagulación y de una gran variedad de enzimas. La disfunción de hepatocito cualquiera que sea la etiología que la origina produce alteraciones clínicas y bioquímicas muy variadas que no es el caso detallar aquí. La bilis producida por los hepatocitos es evacuada a través de los conductos biliares interlobulillares, el conducto hepático, la vesícula biliar y el colédoco que la hace desembocar en el duodeno. La obstrucción de este flujo biliar tanto cuando su causa es intrahepática (hepatitis, cirrosis, yatrogenia por fármacos) como cuando es extrahepática (litiasis en el colédoco, carcinoma del páncreas o de los conductos biliares, pancreatitis) conduce a la colestasis cuyos sín- tomas clínicos principales son la ictericia obstructiva, la coluria, la hipocolia y el prurito. La irrigación sanguínea del hígado proviene de la vena porta y de la arteria hepática. El aporte principal de flujo (75% del total) se hace a través de la vena porta que es la que drena hacia el hígado la mayor parte de la sangre que proviene del tracto gastrointestinal, del bazo y del páncreas. Después de atravesar el parénquima hepático a través de los sinusoides la sangre sale del hígado por la vena hepática que la conduce a la vena cava interior a través de la que llega al corazón y a la circulación general. El aumento de la resistencia a este flujo sanguíneo casi siempre producido por una hepatopatía intrínseca (cirrosis de cualquier etiología) produce el cuadro clínico conocido como hipertensión portal. Los síntomas y las complicaciones de la hipertensión portal derivan principalmente del establecimiento de una circulación colateral portosistémica que intenta hacer llegar la sangre hasta el corazón sin pasar por el hígado. La alteración más importante provocada por este mecanismo son las varices esofágicas. Al evitar el paso por el hígado la sangre llega a la circulación general sin haberse eliminado o transformado una gran cantidad de substancias lo que contribuye a la patogenia de la encefalopatía portosistémica. Dado que la hipertensión portal en la mayoría de los casos está originada por una cirrosis descompensada, en su expresión clínica se mezclarán síntomas que derivan de las lesiones hepáticas con los que dependen directamente de la hipertensión portal: hemorragias esofágicas y gastrointestinales, esplenomegalia, ascitis y edema, encefalopatía. A pesar de las múltiples alteraciones metabólicas que se producen en la patología del hígado la afectación del aparato ocular es infrecuente y poco importante. A continuación detallaremos las manifestaciones oftalmológicas que pueden aparecer en la cirrosis hepática, en la cirrosis biliar primaria, en la hepatitis, en la displasia arterio-hepática y en la degeneración hepatolenticular (enfermedad de Wilson). 2. MANIFESTACIONES OFTALMOLÓGICAS 2.1. Cirrosis hepática Más que como una enfermedad específica debe ser considerada como una entidad histopatológica consecuencia final de hepatopatías crónicas de muy diversas etiología. Las causas más frecuentes de cirrosis son: 1. Alcoholismo crónico. 2. Hepatitis virales o autoinmunes. 3. Obstrucciones biliares crónicas. Capítulo VIII. 4. Insuficiencia cardíaca derecha grave y prolongada. 5. Alteraciones metabólicas diversas (hemocromatosis, galactosemia, tirosinosis congénita, diabetes). 6. Yatrogenia medicamentosa. 7. Causas desconocidas (cirrosis criptogenética). Cualquiera de estas causas producen la desorganización difusa e irreversible de la estructura normal del hígado que coexiste con una fibrosis extensa, con la formación de nódulos celulares regenerativos y la distorsión de los vasos sanguíneos intrahepáticos. Estas alteraciones a través de la insuficiencia hepática y la hipertensión portal se expresan clínicamente tal como ya hemos descrito. Las posibles manifestaciones oftalmológicas son las siguientes: 1. Ictericia Tanto en las hepatitis como en la cirrosis el daño de la célula hepática hace que la bilirrubina no se elimine con la bilis y pase a la circulación general en concentraciones elevadas. A nivel ocular este hecho se expresa como una coloración amarillenga en la piel de los párpados, en la conjuntiva y en los fluidos intraoculares. También puede acumularse en la cápsula de Tenon pero apenas lo hace en la esclera. La esclera aparece amarillenta porque es vista a través de la conjuntiva que en estado normal es semitransparente. Este depósito de la bilirrubina en las estructuras oculares no tiene ningún tipo de repercusión funcional pero puede tener valor diagnóstico porque por la facilidad de su observación puede ser el primer signo que haga sospechar una enfermedad hepática. 2. Xeroftalmía La xeroftalmía que puede presentarse asociada a cirrosis de cualquier etiología puede deberse a deficiencia en vitamina A debida a mala absorción de las grasas ya que la vitamina A es liposoluble. La deficiencia ocasiona degeneración de las «goblet cells» de la conjuntiva productoras de mucina; como luego veremos en las cirrosis consecuencia de hepatitis autoinmunitarias, la queratoconjuntivitis sicca y la xeroftalmía podrían ser causadas por un mecanismo inmunológico. 3. Ceguera nocturna La mala adaptación a la oscuridad descrita en la cirrosis dependería también de la deficiencia de vitamina A que alteraría el metabolismo de la rodopsina en los segmentos externos de los bastones retinianos. Enfermedades digestivas y hepatopancreáticas 255 4. Xantelasmas El aumento prolongado de la colesterolemia ocasiona el típico depósito de colesterol en la piel de los párpados. 5. Retracción palpebral En algunos casos de cirrosis con gran afectación de las funciones hepáticas se ha descrito la aparición de retracción palpebral (signo de Dalrymple) y de retraso del párpado superior en la mirada hacia abajo (signo de Graele). La presencia de estos signos en pacientes cirróticos aparentemente eutiroideos se explicó por el posible aumento de aminas simpaticomiméticas en la sangre circulante debido a las alteraciones del metabolismo de las proteínas causado por hepatopatía. Pero podían corresponderse con formas incipientes de enfermedad de Graves-Basedow no diagnosticadas. 6. Cegueras corticales. Alucinaciones visuales Pueden aparecer dentro del cuadro clínico de la encefalopatía hepática portosistémica. 2.2. Cirrosis biliar primaria Es una enfermedad crónica y progresiva de probable etiología autoinmune que afecta a los conductos biliares intrahepáticos y que se caracteriza por un cuadro de colestasis crónica. Aparece con mayor frecuencia en mujeres entre 30 y 60 años, se inicia de forma insidiosa y puede permanecer asintomática durante mucho tiempo, aunque presenta niveles altos de fosfatasa alcalina. La clínica suele iniciarse con prurito y astenia. A medida que la enfermedad evoluciona pueden presentarse todos los síntomas y signos que son propios de la cirrosis. La manifestación oftalmológica más frecuente es la queratoconjuntivitis seca. Aparece en el 75% de los casos y probablemente esté relacionada con el carácter inmunitario de la enfermedad. La elevación de los niveles de colesterol en sangre puede originar la presencia de xantelasmas palpebrales y en fases más avanzadas de la enfermedad xantomatosis generalizada. La retención de cobre puede provocar en la córnea un anillo corneal de KayserFleischer en tono similar al que aparece en la enfermedad de Wilson. También pueden aparecer los signos y síntomas oftalmológicos de las enfermedades autoinmunológicas que con frecuencia se asocian a la cirrosis biliar primaria (artritis reumatoidea, tiroiditis, escleroder- 256 Manifestaciones oftalmológicas de las enfermedades generales mia, anemia perniciosa, síndrome Crest (calcinosis, fenómeno de Raynaud, trastorno de la motilidad esofágica, esclerodactilia, telangiectasias). 2.3. Hepatitis Por sí mismas las hepatitis no dan síntomas oftalmológicos. Los virus hepatótropos (A, B, C, D, E), no son oculótropos. La posible relación de la hepatitis B con neuritis óptica o con uveítis anterior aguda ha sido propuesta pero no probada. En las hepatitis crónicas autoinmunes pueden aparecer alteraciones oftalmológicas asociadas (Síndrome de Sjögren, uveítis, necrosis retiniana). 2.4. Malformaciones hepáticas asociadas a manifestaciones oftalmológicas a) Síndrome de Alagille (displasia arterio-hepática): Es una enfermedad familiar que produce ictericia neonatal y en la que aparecen alteraciones múltiples en el hígado, en la visión, en el sistema nervioso central, en el esqueleto y en el sistema cardiovascular. Las manifestaciones oftalmológicas típicas consisten en disgenesia del segmento anterior (embriotoxon posterior, anomalía de Axenfeld) y en retinopatía pigmentaria pudiendo aparecer también otras anomalías como queratopatía en banda, pupila ectópica, pliegues coroideos, miopía y alteraciones en la morfología de la papila óptica. La importancia de los signos oftalmológicos radica en que permite diagnosticar el síndrome diferenciándolo de otras formas de colestasis neonatal. 2.5. Degeneración hepatolenticular (enfermedad de Wilson) La enfermedad de Wilson es un trastorno hereditario de metabolismo del cobre que, si no es tratada adecuadamente conduce a la muerte. Afecta a uno de cada 30.000 individuos. Los pacientes son portadores homocigotos de un gen mutante (ATP7B) que se localiza en el cromosoma 13. La enfermedad se transmite de forma autosómica recesiva. La enfermedad está producida por una disminución de la excreción normal del cobre el que se deposita con consecuencias tóxicas en el hígado, en el cerebro y en otros órganos. Cuadro clinico Las primeras manifestaciones clínicas suelen presentarse en la adolescencia pero pueden hacerlo en cualquier edad. En un 50% de los pacientes la enfermedad se inicia manifestándose como una hepatopatía. Puede presentarse como una hepatitis aguda de carácter autolimitado que suele diagnosticarse erróneamente como una mononucleosis infecciosa. El episodio agudo es seguido de una evolución hacia el hígado graso, la fibrosis y la cirrosis. Este curso puede complicarse con la aparición de una hepatitis crónica activa o de una hepatitis fulminante con ictericia, ascitis, encefalopatía y anemia hemolítica con Coombs negativo y que suele ser mortal. En un 40% de los pacientes la enfermedad puede iniciar su presentación con alteraciones del sistema nervioso central. Consisten en una combinación de temblor, disartria, disfagia, espasticidad, rigidez, corea, babeo e incoordinación. Es muy significativa la aparición de síntomas psiquiátricos que van desde trastornos leves de la conducta hasta cuadros graves de esquizofrenia o neurosis maniacodepresiva. En los pacientes con afectación neurológica aparece siempre el anillo de Kayser- Fleischer que describiremos en las manifestaciones oftalmológicas. Patogenia El cobre es un elemento esencial para la vida humana. Funciona como un elemento proteico fijado de forma irreversible a las cuproproteínas. La dieta normal contiene 2-3 mg. de cobre lo que excede claramente la cantidad que se requiere para cubrir las necesidades fisiológicas. El exceso de cobre absorbido se excreta por el hígado en la bilis. En los pacientes con enfermedad de Wilson el cobre no se excreta y se acumula en los hepatocitos donde resulta tóxico produciendo infiltración grasa del parénquima y depósitos de glucógeno en los hepatocitos. Posteriormente se produce infiltración, necrosis, fibrosis y cirrosis. Este es el mecanismo por el que se producen las manifestaciones hepáticas de la enfermedad. Pero cuando se agota la capacidad del hepatocito para almacenar cobre éste pasa a la circulación general y es captado por otros tejidos especialmente por el cerebro donde resulta particularmente tóxico. Se deposita especialmente en el núcleo lenticular pero también en el bulbo, la protuberancia, el tálamo, el cerebelo y la corteza cerebral. Por este mecanismo se producen los síntomas neurológicos que afectan sobre todo a la motricidad (enfermedad neurológica motora). Este mismo mecanismo explica la presencia de depósitos de cobre en la córnea y en el cristalino. En la enfermedad de Wilson existen niveles séricos anormalmente bajos de ceruloplasmina que es una cuproproteína plasmática. Al funcionar como Capítulo VIII. una portadora del cobre se pensó que ese déficit sería el defecto primario de la enfermedad pero su papel en la patogenia no está definitivamente aclarado. Manifestaciones oftalmológicas Las manifestaciones oftalmológicas de la enfermedad de Wilson son el anillo de Kayser-Fleischer y la catarata en forma de girasol. Anillo de Kayser-Fleischer Está constituido por el depósito de granulaciones muy finas de cobre en la periferia de la córnea. Los depósitos tienen un color verde-dorado y se sitúan en la porción más posterior del estroma y en la membrana de Descemet. Al principio aparecen en la porción superior e inferior de la córnea y más tarde se completan formando un anillo. El grosor del anillo suele ser de 2-3 mm y no produce ningún tipo de alteración visual. Catarata en forma de girasol En la cara anterior del cristalino aparece un punteado de color verdoso con una zona central redondeada y unas opacidades que se extienden hacia la periferia en forma de rayos. La catarata aparece en un 15-20% de los casos. También puede aparecer en casos de calcosis por cuerpo extraño intraocular. El anillo de Kayser-Fleischer tiene un valor clínico muy importante en la enfermedad de Wilson. Su presencia significa que el exceso de cobre ya ha salido del hígado y que se está diseminando a través de la circulación general por lo que debe suponerse que también ha producido una afectación cerebral. Cuando existen manifestaciones neurológicas y psiquiátricas compatibles con enfermedad de Wilson pero con la lámpara de hendidura no puede demostrarse la existencia de anillo de Kayser-Fleischer el diagnóstico de la enfermedad de Wilson debe ser excluido. La afectación neurológica motora de la enfermedad de Wilson también produce alteraciones neuro-oftalmológicas motoras como son el nistagmus, las crisis oculogiras o alteraciones de los movimientos oculares. Enfermedades digestivas y hepatopancreáticas 257 ENFERMEDADES HEPÁTICAS MANIFESTACIONES OFTALMOLÓGICAS 1. CIRROSIS HEPÁTICA: • Ictericia: párpados y conjuntiva • Xeroftalmía • Ceguera nocturna • ¿Retracción palpebral? • Cegueras corticales. Alucinaciones visuales (en la encefalopatía hepática portosistémica) 2. CIRROSIS BILIAR PRIMARIA: • Queratoconjuntivitis seca • Xantelasmas. Xantomatosis generalizada • Anillo de Kayser-Fleischer • Síntomas oftalmológicos propios de las enfermedades inmunológicas asociadas (artritis reumatoidea, tiroiditis, esclerodermia, anemia perniciosa, síndrome Crest) 3. HEPATITIS: • Virales: ¿Neuritis óptica, uveítis? • Inmunológicas: Síndrome de Sjögren, uveítis, retinitis 4. DISPLASIA ARTERIOPÁTICA (síndrome de Alagille) • Disgenesia del segmento anterior (embriotoxon posterior, anomalía de Axenfeld) • Retinopatía pigmentaria 5. DEGENERACIÓN HEPATOLENTICULAR (enfermedad de Wilson) • Anillo de Kayser-Fleischer • Catarata en forma de girasol • Alteraciones motoras neuro-oftalmológicas continuarse de modo ininterrumpido durante toda la vida. Este tratamiento debe instaurarse incluso cuando el diagnóstico se establece en una fase asintomática (casos con afectación familiar). El tratamiento consiste en la administración de agentes quelantes para el cobre. El fármaco de elección es la penicilamina (1 gr al día por vía oral). Cuando no es tolerada se puede sustituir por el clorhidrato de trientina. El tratamiento hace desaparecer el anillo de Kayser-Fleischer. 2. PANCREATITIS AGUDA Tratamiento La evolución natural de la enfermedad de Wilson conduce a la muerte que, en general, se produce antes de los 30 años. Esta evolución puede detenerse si se establece un tratamiento especifico que deberá El 80% de las inflamaciones agudas del páncreas están producidas o bien por enfermedades de las vías biliares o por alteraciones relacionadas con el alcoholismo crónico. Del resto de los casos un 5% esta producido por fármacos. 258 Manifestaciones oftalmológicas de las enfermedades generales En las enfermedades de las vías biliares la crisis de pancreatitis aguda se produce porque un cálculo obstruye el esfínter de Oddi. En el alcoholismo crónico las proteínas de las enzimas pancreáticas precipitan obstruyendo los conductos pancreáticos de menos tamaño. Los fármacos pueden producir la pancreatitis por reacciones de hipersensibilidad o por liberación de un metabolito tóxico. A partir de ese momento se produciría la «autodigestión» del tejido pancreático. Las enzimas del páncreas (tripsinógeno, proelastasa, fosfolipasa A) se activan en el páncreas en lugar de hacerlo solamente en la luz intestinal. Estas enzimas activadas digieren las membranas celulares originando edema, proteolisis, lesiones vasculares, hemorragias y necrosis. Por este mecanismo puede originarse una forma benigna en la que la alteración fundamental es el edema y una forma grave en la que predomina la necrosis y la hemorragia y en la que la mortalidad alcanza a un 10%-50% de los casos. En esta forma el exudado del páncreas necrosado conteniendo múltiples enzimas activados llega al peritoneo produciendo hipovolemia y shock. nosos, hemorragias retinianas superficiales, edema de la retina. La angiografía demuestra el cierre de las arteriolas terminales. Este cuadro se interpretó como producido por embolismo graso pero probablemente esté relacionado con un estado de hipercoagulación intravascular diseminada y por la agregación de granolocitos que obliteran las arteriolas terminales. BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA — — — — Cuadro clínico — El síntoma principal de la pancreatitis aguda es el dolor abdominal. El dolor se localiza en el epigastrio y se irradia hacia la espalda, el tórax y a la porción inferior del abdomen. La mayoría de los pacientes presentan náuseas y vómitos, sudoración y sensación de estar gravemente enfermos. Aunque no existe una prueba que sea absolutamente determinante para el diagnóstico de pancreatitis aguda argumentan a favor el aumento de amilasa y de la lipasa sérica así como datos de las técnicas de imagen (Ecografía, TC). — — — — Manifestaciones oftalmológicas A los dos o tres días de presentarse la pancreatitis aguda el paciente puede referir disminución de la visión en ambos ojos. En el fondo de ojo se aprecia un cuadro similar al de la retinopatía de Purtscher y el cuadro expresa múltiples áreas de isquemia focal: exudados algodo- — — Beers MH, Berkow R. El manual Merk de diagnóstico y tratamiento. Madrid: Ediciones Harcourt, S.A. 1999; sección 1: 33-50. Capeans C, Sanchez Salorio M, Gomez-Ulla F: Embolismo graso en pancreatitis aguda. Studium Oftalmologicum. 1980; 2: 128-132. Ducasse A, Schlienger JL. Troubles métaboliques et surcharges. In: Oeil et Pathologie Générale. Société Francaise d´Ophthalmologie et Masson. Paris. 1997; 5: 175-176. Flament J, Storck D. Oeil et pathologie générale. París: Masson. 1977; 593-630. Hamada R: Maladies générales et cornée. J. Fr. Ophtalmol 1981; 4: 837-847. Hedges III TR and Hedges RT Jr. Wilson´s disease. In: Gold DH, Weingeist TA. Color atlas of the eye in systemic disease. Lippincott Williams & Wilkins. Philadelphia. 2001; 357-360. Kruger EF, Walsh JB: Pancreatitis. Gold DH. Weingeist TA. 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