el uso de los fitoestrógenos en la menopausia el uso de los fitoestrógenos en la menopausia Consenso de un grupo de expertos Guía Clínica de la AEEM Patrocinado por Producido y editado por el uso de los fitoestrógenos en la menopausia Guía Clínica de la AEEM Consenso de un grupo de expertos AUTORES Coordinador: Camil Castelo-Branco Flores Médico Consultor del Institut Clínic de Ginecología Obstetricia y Neonatología del Hospital Clínic de Barcelona, Unidad de Ginecología Oncológica y Patología Mamaria. Profesor Asociado Médico de la Facultad de Medicina de la Universitat de Barcelona. Grupo de expertos: Estanislao Beltrán Montalbán Guía Clínica de la AEEM Edición, mayo de 2006 Depósito Legal: B-23065-2006 ISBN: 84-689-8420-5 Departamento de Ginecología. Facultad de Medicina. Universidad de Granada. Profesor Asociado de Ginecología. Doctor en Medicina. Miembro del Grupo de trabajo de Fitoterapia Ginecológica de la AEEM. M.ª Jesús Cancelo Hidalgo Jefe de Sección del Servicio de Ginecología y Obstetricia. Hospital Universitario de Guadalajara. Profesor Asociado del Departamento de Especialidades Médicas de la Universidad de Alcalá de Henares de Madrid. Salvador Cañigueral Folcará Producción y edición: Doctoractive S.L. C/Osio, 7-9 (08034) Barcelona Teléfono 932 534 622 - Fax 932 534 631 Email: registro@doctoractive.com Con el auspicio de: AEEM - SEGO Con el patrocinio de: Gynea Laboratorios S.L. © Doctoractive. Reservados todos los derechos. Ninguna parte de esta publicación podrá ser reproducida, almacenada o transmitida en cualquier forma ni por cualquier procedimiento electrónico, mecánico, de fotocopia de registro o de otro tipo sin la autorización por escrito del titular del copyright. Doctor en Farmacia. Profesor Titular de la Unidad de Farmacología y Farmacognosia de la Facultad de Farmacia de la Universidad de Barcelona. Experto de la Farmacopea Europea. Presidente de la Sociedad Española de Fitoterapia. Sergio Martínez Román Médico Consultor del Institut Clínic de Ginecología, Obstetricia y Neonatología del Hospital Clínic de Barcelona, Unidad de Ginecología Oncológica y Patología Mamaria. Profesor Asociado Médico de la Facultad de Medicina de la Universitat de Barcelona. Concepción Navarro Moll Departamento de Farmacología. Facultad de Farmacia. Universidad de Granada. Catedrático de Farmacología. Doctor en Farmacia. Presidenta de INFITO. Vocal de la Sociedad Española de Fitoterapia. José Luis Neyro Bilbao Departamento de Obstetricia y Ginecología. Hospital de Cruces (Baracaldo-Vizcaya). Profesor Asociado de Ginecología. Universidad del País Vasco UPV-EHU. Profesor del Postgrado de Matronas de la UPV-EHU. Responsable de Menopausia de Doctoractive. Francisco Quereda Seguí Profesor Titular de Obstetricia y Ginecología. Universidad Miguel Hernández. Hospital Universitario de San Juan de Alicante. Comité revisor: Grupo de expertos en Fitoterapia de la AEEM AUTORES ÍNDICE Coordinador: Camil Castelo-Branco Flores Médico Consultor del Institut Clínic de Ginecología Obstetricia y Neonatología del Hospital Clínic de Barcelona, Unidad de Ginecología Oncológica y Patología Mamaria. Profesor Asociado Médico de la Facultad de Medicina de la Universitat de Barcelona. 1. PRÓLOGO Santiago Palacios 7 Introducción 9 Camil Castelo-Branco Flores Grupo de expertos: Estanislao Beltrán Montalbán Departamento de Ginecología. Facultad de Medicina. Universidad de Granada. Profesor Asociado de Ginecología. Doctor en Medicina. M.ª Jesús Cancelo Hidalgo Servicio de Ginecología y Obstetricia. Hospital Universitario de Guadalajara. Profesor Asociado de la Universidad de Alcalá de Henares de Madrid. Salvador Cañigueral Folcará Doctor en Farmacia. Profesor Titular de la Unidad de Farmacología y Farmacognosia de la Facultad de Farmacia de la Universidad de Barcelona. Experto de la Farmacopea Europea. Presidente de la Sociedad Española de Fitoterapia. 2. 11 M.ª Concepción Navarro Moll y Salvador Cañigueral Folcará 3. Sintomatología climatérica 17 M.ª Jesús Cancelo Hidalgo y Camil Castelo-Branco Flores 4. Metabolismo óseo 21 Francisco Quereda Seguí 5. Enfermedad cardiovascular 25 Estanislao Beltrán Montalbán 6. Cáncer 29 Sergio Martínez Román y Camil Castelo-Branco Flores Sergio Martínez Román Médico Consultor del Institut Clínic de Ginecología, Obstetricia y Neonatología del Hospital Clínic de Barcelona, Unidad de Ginecología Oncológica y Patología Mamaria. Profesor Asociado Médico de la Facultad de Medicina de la Universitat de Barcelona. Concepto, clasificación y mecanismo de acción 7. Otros: dermatología y atrofia vaginal 37 Camil Castelo-Branco Flores 8. Concepción Navarro Moll Seguridad y tolerancia 43 M.ª Concepción Navarro Moll y Salvador Cañigueral Folcará Departamento de Farmacología. Facultad de Farmacia. Universidad de Granada. Catedrático de Farmacología. Doctor en Farmacia. 9. 49 M.ª Concepción Navarro Moll y Salvador Cañigueral Folcará José Luis Neyro Bilbao Departamento de Obstetricia y Ginecología. Hospital de Cruces (Barakaldo-Vizcaya). Profesor Asociado de Ginecología. Universidad del País Vasco UPV-EHU. Profesor del Postgrado de Matronas de la UPV-EHU. Responsable de Menopausia de Doctoractive. Asociaciones 10. Alternativas en pacientes no respondedoras a fitoestrógenos 55 José Luis Neyro Bilbao 11. Francisco Quereda Seguí Fitoestrógenos en la consulta de ginecología 61 M.ª Jesús Cancelo Hidalgo Profesor Titular de Obstetricia y Ginecología. Universidad Miguel Hernández. Hospital Universitario de San Juan de Alicante. 12. 13. índice 65 Estanislao Beltrán Navarro y M.ª Concepción Navarro Moll Comité revisor: Grupo de expertos de la AEEM Otras posibilidades fitoterápicas Anexos 71 13.1. Referencias bibliográficas 71 13.2. Índice de palabras clave 78 13.3. Listado de preparados comercializados 80 AUTORES PRÓLOGO Coordinador: Camil Castelo-Branco Flores Médico Consultor del Institut Clínic de Ginecología Obstetricia y Neonatología del Hospital Clínic de Barcelona, Unidad de Ginecología Oncológica y Patología Mamaria. Profesor Asociado Médico de la Facultad de Medicina de la Universitat de Barcelona. Grupo de expertos: Estanislao Beltrán Montalbán Departamento de Ginecología. Facultad de Medicina. Universidad de Granada. Profesor Asociado de Ginecología. Doctor en Medicina. M.ª Jesús Cancelo Hidalgo Servicio de Ginecología y Obstetricia. Hospital Universitario de Guadalajara. Profesor Asociado de la Universidad de Alcalá de Henares de Madrid. Salvador Cañigueral Folcará Doctor en Farmacia. Profesor Titular de la Unidad de Farmacología y Farmacognosia de la Facultad de Farmacia de la Universidad de Barcelona. Experto de la Farmacopea Europea. Presidente de la Sociedad Española de Fitoterapia. Sergio Martínez Román Médico Consultor del Institut Clínic de Ginecología, Obstetricia y Neonatología del Hospital Clínic de Barcelona, Unidad de Ginecología Oncológica y Patología Mamaria. Profesor Asociado Médico de la Facultad de Medicina de la Universitat de Barcelona. Concepción Navarro Moll Departamento de Farmacología. Facultad de Farmacia. Universidad de Granada. Catedrático de Farmacología. Doctor en Farmacia. José Luis Neyro Bilbao Departamento de Obstetricia y Ginecología. Hospital de Cruces (Barakaldo-Vizcaya). Profesor Asociado de Ginecología. Universidad del País Vasco UPV-EHU. Profesor del Postgrado de Matronas de la UPV-EHU. Responsable de Menopausia de Doctoractive. Francisco Quereda Seguí Profesor Titular de Obstetricia y Ginecología. Universidad Miguel Hernández. Hospital Universitario de San Juan de Alicante. Comité revisor: Grupo de expertos de la AEEM Santiago Palacios Director del Instituto Palacios para la Salud y Medicina de la Mujer Los estrógenos, solos o con gestágenos, son el tratamiento de primera elección para los síntomas climatéricos, como los sofocos y sudores. Sin embargo, importantes investigaciones han demostrado efectos negativos en el uso a largo plazo de la terapia hormonal. Como consecuencia de estas publicaciones y su traducción en los medios de comunicación, las mujeres están preocupadas y son reacias a comenzar una terapia hormonal, o incluso han abandonado el tratamiento a pesar de tener una sintomatología que afecta claramente a su calidad de vida. Todo lo anterior justifica la búsqueda de una alternativa para mejorar los síntomas climatéricos con menos efectos secundarios. Los fitoestrógenos son un grupo de sustancias procedentes de varias especies vegetales que se caracterizan por tener cierta actividad estrogénica. Se encuentran especialmente en cereales, legumbres y hortalizas, aunque sin embargo los granos de soja son una de las fuentes más abundantes. Se ha postulado el efecto de estos compuestos naturales sobre la salud de la mujer, debido a la menor incidencia de problemas derivados del hipoestrogenismo en la mujer oriental, ya que en ésta el principal componente de la dieta son las isoflavonas derivadas de la soja. Se ha comprobado la afinidad de los fitoestrógenos por el receptor estrogénico y, especialmente, por el beta. Teniendo en cuenta que los fitoestrógenos representan para la mujer de hoy un atractivo especial, por ser naturales y sin tener los efectos secundarios de la terapia hormonal, se ha producido un aumento espectacular en su uso, y el cumplimiento es mejor que con otras alternativas terapéuticas. Sin embargo, existen datos contradictorios sobre su eficacia en la literatura, así como muchas de las conclusiones proceden de estudios observacionales y no de ensayos clínicos. Todo ello ha motivado a la Asociación Española para el Estudio de la Menopausia (AEEM) a intentar dar respuesta a las dudas creadas. De la mano del Dr. Camil Castelo-Branco y de un grupo de expertos multidisciplinar y de la AEEM nace esta primera guía sobre fitoestrógenos, en mi opinión magnífica, que cubre todas las áreas de actuación de los fitoestrógenos, nos actualiza y nos dirige en su uso. Creo que, después de la lectura de la guía, sabremos posicionar el papel que juegan hoy los fitoestrógenos en el cuidado de la mujer menopáusica. Madrid, mayo de 2006 prólogo 1. INTRODUCCIÓN Camil Castelo-Branco Flores La fitoterapia ha desempeñado desde los albores de la cultura occidental un papel primordial en el mantenimiento de la salud; sin embargo, el progresivo avance de la farmacología clínica y de la química, gracias a la síntesis de nuevos y eficaces preparados, la ha relegado a un segundo plano, cuando no a una situación de sospecha clínica en cuanto a su eficacia real. Utilizadas durante siglos, las plantas medicinales y sus productos han vuelto a interesar a los investigadores tras estudios bien realizados que demuestran la validez de estas sustancias en determinadas indicaciones. Además, no debemos olvidar que casi una cuarta parte de los fármacos actuales tiene su origen en productos extraídos inicialmente de vegetales, y que es aún mayor el porcentaje de los que tienen un principio activo de la misma procedencia: por ejemplo, Taxol se obtiene de la corteza del tejo; los derivados salicílicos se obtenían inicialmente de la corteza del sauce, y la morfina, de la adormidera. La fitoterapia está reconocida como una parte esencial de la terapéutica empleada en medicina por la Organización Mundial de la Salud desde 1978, y se halla regulada en la legislación sanitaria de diversos países europeos, entre ellos España (incluida en la Ley del Medicamento de 1990), Alemania, Francia y Suiza. Por otra parte, en el mes de marzo de 2004, la Unión Europea dictó una directiva que obliga a sus estados miembros a legislar en menos de un año y medio (antes del final de 2006) una ley que regule el uso y el control de las plantas medicinales, cuya inspección se efectuará siguiendo la misma legislación que se aplica a los fármacos de síntesis química. Con esta normativa se intenta regularizar la cada vez más importante comercialización de plantas o productos derivados de ellas para su uso terapéutico directo y evitar que se realice sin los controles que lleva el procesamiento químico al que están sometidos los fármacos. introducción El retorno de la confianza en el uso de productos de origen natural, por tanto, parece explicarse no sólo por el valor en alza de los conceptos de medio ambiente saludable, la ecología, la vida sana y lo natural en general, sino también porque los avances químicos, farmacológicos y clínicos han avalado con estudios y aplicaciones tratamientos que parecían caseros. A esto se suma el mejor control de calidad de las materias primas y una actitud más activa por parte de los pacientes, que no se limitan a seguir las indicaciones de los profesionales de la salud y quieren participar en su proceso terapéutico con un mayor conocimiento de causa. Así pues, la fitoterapia convive hoy en día con la medicina convencional, y no es infrecuente que se utilice como primera opción para aliviar síntomas menores antes de pasar a otros medicamentos más potentes y con mayor riesgo de efectos adversos, que se reservan así para sintomatologías más graves. Los preparados fitoterápicos, como sucede con otros fármacos, no son productos sin riesgo. Al igual que los medicamentos de síntesis son capaces de resolver determinadas dolencias y recuperar la salud, pero su utilización inadecuada o una combinación incorrecta de las mismas puede derivar en situaciones de yatrogenia importante. Desde hace ya mucho tiempo es sabido que muchas plantas poseen principios activos muy potentes. Así pues, del mismo modo que actuamos con los medicamentos sintéticos, estos productos de origen natural también deben administrarse bajo supervisión médica y en dosis adecuadas, ya que pueden presentar reacciones cruzadas con otros medicamentos, así como provocar efectos adversos en algunos casos graves. Por ello es importante diferenciar especialidades farmacéuticas de complementos alimentarios basados en fitoestrógenos, ya que los primeros han de demostrar antes de su registro y posterior comercialización su calidad, seguridad y eficacia, conceptos no exigibles a los segundos. Para elaborar la primera Guía práctica sobre fitoestrógenos, realizada en el ámbito nacional y avalada por la AEEM, se ha reunido a un equipo multidisciplinar de expertos que abarca desde la práctica clínica ginecológica hasta los fundamentos del mecanismo de acción de estos productos. Su objetivo es servir de guía de uso o protocolo de actuación en la práctica clínica diaria del ginecólogo con el fin de facilitarle el manejo de este tipo de productos. 9 2. CONCEPTO, CLASIFICACIÓN Y MECANISMO DE ACCIÓN M.ª Concepción Navarro Moll y Salvador Cañigueral Folcará 2.1. Concepto y tipos contaminantes de los cereales, por lo que son clasificadas como micoestrógenos. Finalmente, cabe mencionar que algunos terpenoides, incluidas las saponinas, también pueden presentar efectos estrogénicos y que se ha detectado en algunas plantas la presencia de esteroides estrogénicos, como la estrona o el ß-sitosterol. Los fitoestrógenos son una serie de compuestos de origen vegetal, de naturaleza no esteroidea, que guardan similitudes estructurales con los estrógenos naturales (17ß-estradiol). Entre otras, presentan acciones de tipo estrogénico en los mamíferos (Navarro y Beltrán, 2001). Las isoflavonas constituyen la categoría química de fitoestrógenos mejor conocida. Se encuentran en numerosas especies vegetales, sobre todo en la familia de las leguminosas; destacan entre ellas, por su alto contenido, la soja (Glycine max (L.) Merr., Fabaceae) y el trébol rojo (Trifolium pratense L., Fabaceae). Los compuestos más importantes de este grupo son la genisteína y la daidzeína, agliconas presentes en las plantas en forma glicosilada (heterósidos) o metoxilada (genistina y biochanina A, para la genisteína; y daidzina y formononetina, para la daidzeína). Otro compuesto isoflavónico es la gliciteína, cuyo precursor natural glicosilado es la glicitina. De acuerdo con su estructura química, los fitoestrógenos se clasifican en 4 grupos principales (Figura 1): - Isoflavonas - Estilbenos - Lignanos - Cumestanos Todos ellos tienen en común que son estructuras fenólicas. Otro grupo de sustancias con acción estrogénica es el de las lactonas del ácido resorcílico, producidas por mohos concepto, clasificación y mecanismo de acción Figura 1. Principales grupos de fitoestrógenos: ejemplos y comparación estructural con el 17ß-estradiol Isoflavonas Estilbenos OH O OH HO HO O CH3 Daidzenína Lignanos OH OH Cumestanos 12Å H3CO OH OH OH OCH3 Trans-Resveratrol OH HO 17ß-Estradiol O OH O O OH Secoisolaricirresinol Cumestrol 11 el uso de los fitoestrógenos CONCEPTO, CLASIFICACIÓN Y MECANISMO DE ACCIÓN En cuanto a la posibilidad de unión de estos compuestos con los receptores estrogénicos, se ha de tener en cuenta que el receptor estrogénico (RE) se liga a moléculas de distinta naturaleza, sean o no de estructura esteroidea. En la capacidad de unión de cualquier ligando al RE son importantes, entre otras características, la presencia de un anillo aromático y de grupos hidroxilo, y el carácter hidrofóbico de la estructura (Hu y Aizawa, 2003). El 17ß-estradiol contiene dos grupos hidroxilo en las posiciones 3 y 17 de un esqueleto esteroideo de carácter hidrofóbico, a una distancia aproximada de 12 Å entre sí. Como se puede apreciar en la Figura 1, existen notables similitudes estructurales entre los fitoestrógenos y el 17ß-estradiol, que se traducen en su capacidad de unión al RE, si bien con diferente grado de afinidad, según el compuesto de que se trate. La actividad estrogénica se ve negativamente afectada tanto por la metilación como por la glicosilación de los hidróxilos fenólicos. 2.2. Mecanismos de acción La mayor parte de los conocimientos acerca de los mecanismos de acción farmacológica de los fitoestrógenos se refieren básicamente a las isoflavonas, que constituyen, en este sentido, el grupo mejor conocido. 2.2.1. Mecanismos dependientes de receptor estrogénico Las isoflavonas poseen capacidad para unirse a los receptores estrogénicos (RE) (Figura 2), hecho del que derivan muchas de sus acciones tisulares. El complejo ligando-receptor que se forma resulta funcionalmente equivalente al formado por el 17ßestradiol, en el sentido de que es capaz de inducir actividad transcripcional (Kuiper et al., 1998). En general, presentan menor grado de afinidad respecto al RE que el estradiol, y se ligan preferentemente al RE ß: la afinidad de las isoflavonas respecto al RE ß es del orden de 30 veces mayor que respecto al RE . Esta diferencia de afinidad respecto a ambas isoformas del RE parece deberse a la diferente secuencia de aminoácidos de la región F del dominio de unión de ambos tipos de RE. Además, la actividad transcripcional es mucho más potente (hasta 1000 veces) con respecto al RE ß que al RE . Este hecho se relacionaría con la mayor capacidad de reclutamiento de factores coactivadores para el RE ß que para el RE , a diferencia del estradiol, que recluta de forma no selectiva los correguladores de ambos tipos de receptor (An et al., 2001). Dada la distinta afinidad de las isoflavonas respecto a los diferentes RE, sus acciones se efectuarán, básicamente, en aquellos órganos y tejidos diana donde los RE ß se encuentran en cantidades relevantes (SNC, hueso y pared vascular) e, inversamente, prácticamente no actuarán en aquellos órganos con expresión preferencial del RE , como la mama y el endometrio. en la menopausia Aunque las isoflavonas, concretamente la genisteína, se ligan al RE ß casi con la misma eficiencia que el estradiol, la concentración requerida para inducir actividad transcripcional es 104 veces mayor para la genisteína que para el estradiol; algo similar sucede con la daidzeína, el equol (metabolito activo de la daidzeína) o la gliciteína. Además, el tipo de actividad transcripcional inducido por las isoflavonas no es exactamente el mismo que el producido por el estradiol, lo que podría encontrar su explicación en que la estructura conformacional del complejo isoflavonareceptor es diferente de la del complejo estradiolreceptor: la hélice 12 de la superficie AF-2 se encuentra en una posición diferente, según el ligando sea la genisteína o el 17ß-estradiol, por lo que se puede considerar a las isoflavonas como verdaderos moduladores selectivos de receptores estrogénicos (SERM). La menor actividad transcripcional de las isoflavonas queda parcialmente compensada por el hecho de que presentan una mayor facilidad de acceso a los RE que el propio estradiol, ya que la fracción circulante libre de este último es tan sólo de un 4-5%, en tanto que en las isoflavonas es superior al 50%, y su unión a las proteínas plasmáticas es menos fuerte Isoflavonas Los formados por 17ß-estradiol y - Menor afinidad respecto al RE que fitoestrógenos son funcionalmente respecto al 17ß-estradiol equivalentes - Afinidad respecto al RE ß unas 30 Potencia estrogénica veces superior que respecto al RE Depende de: - Actividad transcripcional sobre RE ß - Niveles y tipos de RE en tejidos diana unas 1.000 veces superior que sobre RE - Presencia de factores coactivadores o - Mayor capacidad de reclutamiento de represores 12 para el RE - Dosis - Inducción de diferente tipo de actividad - Biodisponibilidad transcripcional que el 17ß-estradiol 2.2.2. Mecanismos independientes del receptor estrogénico Además de los efectos derivados de su interacción con RE, las isoflavonas pueden actuar por otros mecanismos (Figura 3), entre ellos la inhibición de diversas enzimas implicadas en numerosos procesos orgánicos. Inhibición de tirosinkinasa Fosforilación tirosina Modulación de la expresión de factores de crecimiento y sus receptores (EGF, ILGF, PDGF, TGF...) Inhibición de la expresión de oncogenes (c-fos, c-jun) Inhibición del metabolismo ácido en osteoclastos Inhibición de otras enzimas Aromatasa 5 -reductasa 17ß-OHDH Sulfotransferasas Actividad antioxidante y sobre la pared vascular ERO y ERN Oxidación LDL-c Actividad catalasa, superóxido dismutasa y glutation reductasa Unión Tx A2 a su receptor plaquetario Ca++ intracelular ( entrada Ca++ y captación Ca++ por retículo) Respuesta vasodilatadora inducida por acetilcolina Endotelina-1 Otros mecanismos AMPc ( producción NO-sintasa) Actividad TNF + FGF + VEGF Diferenciación celular Inducción de apoptosis factores coactivadores para el RE ß que - Tipo de fitoestrógeno Por otro lado, se ha propuesto la posibilidad de actuación sobre los receptores de membrana, que mediarían en algunas de las respuestas rápidas, no genómicas, como la modulación en la liberación de prolactina o de óxido nítrico en la pared vascular. Figura 3. Principales mecanismos de acción de las isoflavonas independientes del receptor estrogénico Figura 2. Características de la interacción de las isoflavonas con receptores estrogénicos (RE) Complejos ligando-receptor que la del estradiol. Por último, los niveles circulantes de fitoestrógenos son de un orden de magnitud superior a los del estradiol (nanogramos/mL frente a picogramos/mL), factores todos ellos que condicionan una biodisponibilidad importante de las isoflavonas. De esta mayor facilidad de acceso al RE se desprende que, en presencia de estrógenos endógenos, las isoflavonas puedan comportarse como antagonistas estrogénicos, en tanto que, en ausencia de ellos, lo hacen como agonistas débiles. Topoisomerasas Kinasa ribosómica S-6 Histidinkinasa Ornitindecarboxilasa Ciclooxigenasa Lipooxigenasa 7 -hidroxilasa 13 el uso de los fitoestrógenos CONCEPTO, CLASIFICACIÓN Y MECANISMO DE ACCIÓN Inhibición de tirosinkinasas La actividad de las tirosinkinasas es inhibida por la genisteína (Nakashima et al., 1991) mediante la interacción con el sitio de unión con el ATP. Esta familia de enzimas desempeña un papel fundamental en una serie de eventos relacionados, entre otros, con la división celular y la carcinogénesis: inhibición de la expresión de oncogenes (c-fos, c-jun) y modulación de la expresión de diversos factores de crecimiento y sus receptores (TNF, EGF, PDGF, ILGF, TGF, Ets 1 TF, etc.). Como resultado de la reducción del número de receptores inducido por las isoflavonas a través de la inhibición de las tirosinkinasas, se reduce la actividad de los factores de crecimiento correspondientes, con la consiguiente inhibición del crecimiento tumoral. Estos factores de crecimiento se hallan también implicados en los procesos de angiogénesis, fundamentales en el desarrollo tumoral y la aparición de metástasis. Por otra parte, los inhibidores de la tirosinkinasa, como la genisteína, antagonizan la contractilidad vascular en respuesta a un amplio rango de agentes contracturantes y reducen la resistencia en distintas arterias, con el consiguiente beneficio vascular. Esta actuación sobre el músculo liso vascular incluye la inhibición reversible del incremento de Ca2+ intracelular y la regulación del efecto del Ca2+ en el aparato contráctil de las células de dicho músculo. Además, las tirosinkinasas actúan en los procesos de agregación plaquetaria y en el metabolismo osteoclástico (Gao y Yamaguchi, 2000), por lo que su inhibición por las isoflavonas se traduciría en efectos positivos sobre la trombogénesis y la osteoporosis menopáusica. Acción sobre enzimas implicadas en el ciclo celular Las isoflavonas son capaces de actuar sobre otras muchas enzimas, como las topoisomerasas I y II, que catalizan cambios topológicos en el ADN y son necesarias para su replicación. En este caso, las isoflavonas actúan sobre el complejo topoisomerasaADN induciendo la apoptosis o muerte celular programada, como se ha observado en líneas celulares de cáncer de mama. Asimismo, presentan acción inhibidora sobre otras enzimas involucradas en el ciclo celular, como la kinasa ribosómica S-6, la histidinkinasa o la ornitindecarboxilasa. Hay que advertir, sin embargo, que muchas de estas acciones no mediadas por receptores hormonales no se dan si no en altas concentraciones, difícilmente observables in vivo. Acción sobre el metabolismo y transporte de estrógenos y andrógenos La aromatasa, enzima implicada en la formación del 17ßestradiol a partir de sus precursores androgénicos, es también inhibida por la genisteína, con la consiguiente reducción en la producción intracelular de esta hormona, lo que puede tener una especial importancia en los tumores 14 hormonodependientes, como el de mama. Algo parecido sucede con las familias enzimáticas de las 17ßhidroxiesteroide deshidrogenasas y las sulfotransferasas, implicadas asimismo en el metabolismo de los estrógenos (Le Bail et al., 2000), así como con la 5 -reductasa, enzima convertidora de la testosterona en dihidrotestosterona e implicada en el cáncer de próstata. Las isoflavonas inhiben también la 3ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa, que convierte la dehidroepiandrosterona en androstendiona, que finalmente puede convertirse en estrona. Por otra parte, diferentes estudios han puesto de manifiesto la acción moduladora de las isoflavonas sobre el metabolismo de los estrógenos en la mujer postmenopáusica, evitando la producción de determinados metabolitos potencialmente carcinogénicos, como 16 -hidroxiestrona, 4hidroxiestrona, y 4-hidroxiestradiol. Los fitoestrógenos facilitarían la transformación de los estrógenos en metabolitos que no tienen acciones peligrosas en el organismo. Las isoflavonas y los lignanos también modulan la producción de globulina transportadora de hormonas sexuales (sex hormone binding globulin, SHBG), estimulando su síntesis por parte de los hepatocitos e incrementando sus niveles plasmáticos en humanos, sobre todo en aquellos sujetos con valores previos bajos de SHBG, con la consiguiente reducción de los valores de estradiol libre circulante. Xu et al. (2000), en un trabajo realizado en mujeres menopáusicas sanas a las que se administraron 65 mg/día de isoflavonas, sugieren que las isoflavonas y otros constituyentes de la soja pueden tener un efecto preventivo frente a tumores hormonodependientes en mujeres postmenopáusicas, al alterar el metabolismo de los estrógenos favoreciendo el paso de metabolitos estrogénicos genotóxicos (hidroxilados en posición 4 y 16) a otros inactivos, con incremento de los ratios 2/16 y 2/4. Actividad antioxidante y sobre la pared vascular En cuanto a la actividad antioxidante, la isoflavona con mayor actividad es la genisteína, junto con el equol. Éste es un producto metabólico de la daidzeína que ejerce su actividad antioxidante mediante la inhibición de la expresión de la NADPH oxidasa p22phox. Esto se traduce en un descenso en la producción de radical peroxinitrito, a expensas del NO (óxido nítrico), que incrementa la biodisponibilidad de este agente relajante de la musculatura lisa vascular (Walker et al., 2001). Este descenso en el radical peroxinitrito determina una disminución en la oxidación de las LDL. Por otra parte, según Yousef et al. (2004), la genisteína aumentaría la actividad de distintas enzimas antioxidantes (catalasa, en la menopausia superóxido dismutasa y glutation reductasa), sin afectar la actividad de la glutation transferasa (GST). Dicha actividad antioxidante da lugar a una disminución de las especies reactivas de oxígeno y nitrógeno, como consecuencia de lo cual cabe esperar, entre otros beneficios sobre patologías producidas o agravadas por estrés oxidativo (v.g. enfermedad de Alzheimer), efectos protectores de la pared vascular por disminución de los procesos de oxidación del LDL-colesterol, etc. Además de estos efectos, las isoflavonas son capaces de inhibir la unión del tromboxano A2 a su receptor plaquetario (Nakashima et al., 1991), con la consiguiente reducción de los procesos de agregación plaquetaria. Por otra parte, la genisteína favorece la relajación del músculo liso vascular por diversos mecanismos: bloqueo de los canales de Ca++ (Figtree et al., 2000), modulación de la producción de NO tanto por la NOS inducible como por la NOS constitutiva, inhibición del receptor de la angiotensina II y descenso de la producción del péptido vasoconstrictor endotelina-1 (Squadrito et al., 2002). Esta reducción de la endotelina-1 podría desempeñar, además, cierto papel protector en determinados procesos neoplásicos, puesto que dicho péptido se halla implicado en los procesos de crecimiento, migración, invasión y angiogénesis tumoral. Además, las isoflavonas incrementan la eficacia del hígado en lo que se refiere a la metabolización del LDL-c, ya que incrementan la expresión de sus receptores y su actividad. Estas acciones, que interesan al perfil lipídico, van acompañadas de una disminución en la proliferación y migración de las células del músculo liso vascular (Dubey et al., 1999), lo que puede conferir efectos cardioprotectores al sistema cardiovascular mediante inhibición del remodelado vascular y la formación de la neoíntima. Otros mecanismos Algunos fitoestrógenos (lignanos, isoflavonas) se comportan también como inhibidores de enzimas relacionados con los procesos inflamatorios, como la ciclooxigenasa o la lipooxigenasa, así como de otras enzimas, como la colesterol-7 -hidroxilasa, implicada en la formación de ácidos grasos biliares a partir del colesterol, y la glucosidasa, que interviene en el metabolismo de la glucosa y otros procesos (Pino et al., 2000). Su acción enzimática alcanza también la regulación de la colinacetiltransferasa, enzima implicada en el metabolismo de la acetilcolina. Esta regulación se extiende, en diferentes áreas cerebrales (córtex frontal e hipocampo), a distintos factores de crecimiento: factor neurotrófico cerebral (BDNF) y factor de crecimiento nervioso (NGF) (Lephart et al., 2005). Otra acción de interés sobre el sistema nervioso central es la relativa al descenso en la fosforilación de la proteína , asociada con la enfermedad de Alzheimer. Al igual que el 17ß-estradiol, las isoflavonas, en particular la genisteína y la daidzeína, generan una disminución de los niveles de TNF- , el cual podría estar involucrado en la osteoporosis postmenopáusica por inhibición de la actividad de los osteoblastos y estimulación de la osteoclastogénesis (Huang et al., 2005). En cuanto a los efectos metabólicos de las isoflavonas, se ha demostrado (Solanky et al., 2005) que la ingesta de soja rica en isoflavonas ocasiona cambios en distintas aminas endógenas, entre los que destaca la disminución de trimetilamina-N-óxido (TMAO), que conduce a variaciones en el balance de distintos osmolitos (colina, creatinina, creatina y betaína): los cambios en los niveles de estas sustancias serían indicativos de un efecto positivo de las isoflavonas en la función renal. Finalmente, las isoflavonas favorecen los procesos de diferenciación celular, al tiempo que son capaces de inducir la apoptosis de las células cancerosas. CONCLUSIONES Como consecuencia de los mecanismos de acción referidos, los fitoestrógenos se pueden considerar, desde el punto de vista farmacológico, unos compuestos de indudable potencial en la terapéutica de los trastornos de la menopausia y de posible aplicación en la lucha contra las enfermedades neoplásicas (Beltrán, 2004). Su acción agonista estrogénica explicaría el alivio de los síntomas vegetativos climatéricos, así como sus posibles efectos beneficiosos en la prevención de la osteoporosis postmenopáusica mediante diversos mecanismos (modulación de citocinas y factores de crecimiento mediada por receptores estrogénicos (Heim et al., 2004), actuación como inhibidores enzimáticos). También influirían favorablemente en los factores de riesgo cardiovascular a través de distintas vías de actuación sobre el patrón lipídico, tales como actividad antioxidante, vasodilatación e inhibición de la agregación plaquetaria mediada por el bloqueo del receptor plaquetario del TxA2, impidiendo la agregación inducida por el colágeno. En cuanto a su efecto beneficioso sobre la piel, parece guardar relación con la capacidad de las isoflavonas de incrementar la producción de ácido hialurónico, en unión de un aumento en la expresión del gen responsable de la producción de colágeno. Por último, su acción como antagonistas estrogénicos débiles, sus efectos sobre las globulinas transportadoras de hormonas sexuales, su papel como inhibidores enzimáticos o de la angiogénesis (Kiriakidis et al., 2005), o sus acciones antioxidantes, entre otras, permiten explicar su acción positiva frente a distintas líneas celulares cancerosas. 15 3. SINTOMATOLOGÍA CLIMATÉRICA M.ª Jesús Cancelo Hidalgo y Camil Castelo-Branco Flores 3.1. Introducción La presencia de síntomas relacionados con el climaterio se da en más del 80% de las mujeres (Porter, 1996), siendo la queja más frecuente los síntomas vasomotores. Las modificaciones del estilo de vida y, especialmente, el paso del tiempo juegan a favor de su alivio sintomático. La terapia estrogénica se ha mostrado como el tratamiento más efectivo para los síntomas vasomotores del climaterio; sin embargo, cuando existen contraindicaciones para su uso, o bien cuando la mujer no desea recibir este tratamiento, se requiere la utilización de alternativas para el control de estos síntomas, entre las cuales se encuentra el tratamiento con fitoestrógenos. 3.2. Acción de los fitoestrógenos en los síntomas climatéricos 3.2.1. Síndrome vasomotor La observación de que las mujeres japonesas consumidoras de una dieta tradicional a base de soja presentan una menor incidencia de cáncer de mama, enfermedades cardiovasculares, osteoporosis y síntomas climatéricos (Wu, 1998) avivó el interés por identificar las sustancias responsables de estos efectos. sintomatología climatérica Gran parte de la información existente sobre el efecto de los fitoestrógenos en los síntomas vasomotores deriva de estudios de tipo epidemiológico llevados a cabo a partir de encuestas dietéticas. También estudios observacionales, de cohortes o de casoscontroles, apuntan hacia un efecto beneficioso, bien por el consumo de una dieta rica en soja, bien por la administración de suplementos de isoflavonas. Estudios aleatorizados controlados con placebo, cuyo objetivo es analizar el efecto de los fitoestrógenos en la incidencia y severidad de los sofocos en la perimenopausia y la postmenopausia, utilizando proteína de soja o isoflavonas obtenidas de la soja o del trébol rojo (Kronenberg, 2002), arrojan resultados desiguales. En la Tabla 1 se resumen los resultados de estudios controlados con placebo sobre el efecto en la sintomatología. La falta de consistencia que muestran los resultados ofrecidos por los diferentes estudios podría explicarse por el hecho de utilizar distintas fuentes de isoflavonas (proteína de soja, extractos alcohólicos, trébol rojo) y diferentes dosis durante un tiempo variable de análisis, que, en algún caso, es de apenas 6 semanas (Krebs, 2004). Además, existen considerables diferencias interindividuales en cuanto a la biodisponibilidad y el metabolismo de los fitoestrógenos, lo que, al menos en parte, se debe a la microflora intestinal. Factores como el género, la raza, el uso de medicamentos e, incluso, aspectos genéticos o el tipo de alimentación influyen también en la actuación de los fitoestrógenos en el organismo. Quizás uno de los ejemplos más claros de las diferencias interindividuales en el metabolismo es la posibilidad que tienen algunas personas (alrededor del 30% de la población) de convertir la daidzeína en un componente más potente, como es el equol, que tiene mayor efecto estrogénico y podría explicar, al menos en parte, la distinta respuesta individual (Setchell, 2002), pues se constata una gran variación en los niveles plasmáticos en personas que reciben la misma cantidad de isoflavonas. 17 el uso de los fitoestrógenos SINTOMATOLOGÍA CLIMATÉRICA en la menopausia 3.2.4. Síntomas genitourinarios Tabla 1. Estudios que evalúan el efecto en la sintomatología climatérica El efecto en el epitelio vaginal ha sido escasamente analizado. Los estudios ofrecen resultados contradictorios, ya que se ha informado tanto de que los fitoestrógenos modifican el índice de maduración en la citología vaginal hacia un patrón más estrogénico (Hidalgo, 2005) como de que el epitelio vaginal no sufre modificación alguna (Knight, 1999). El impacto de las isoflavonas sobre los síntomas genitourinarios debidos a la deficiencia estrogénica es un aspecto escasamente investigado en estos momentos. 3.2.5. Función cognitiva Utilizando métodos inmunoquímicos, se ha relacionado el consumo de soja con una modulación favorable de la síntesis de proteínas microtubulares del cerebro (Kim, 2000). Sin embargo, estos resultados no se pudieron superponer totalmente al efecto de los estrógenos, por lo que se sugiere que los fitoestrógenos y los estrógenos fisiológicos pueden tener efectos biológicos similares por medio de mecanismos diferentes, al menos en el cerebro. CONCLUSIONES Los datos disponibles sugieren que los fitoestrógenos brindan beneficios a la mujer postmenopáusica en el campo de los medicamentos alternativos a la terapia estrogénica, si bien no existe homogeneidad en los resultados de los distintos estudios sobre el efecto de los fitoestrógenos en los síntomas vasomotores tanto en la perimenopausia como en la postmenopausia. Esto se justifica por la amplia variación de dosis, tiempo de evaluación y producto analizado en los diferentes estudios. Otros síntomas, como la atrofia genitourinaria, no parecen modificarse con su administración. En ratones, la dieta rica en soja induce patrones diferentes de síntesis proteica expresados por el tejido cerebral; estos patrones de cambio se relacionan con mejoras en la memoria y quizás también con la patogénesis de la neurodegeneración (Pan, 2000). Por otra parte, se ha comprobado en ratas que la dieta suplementada con soja atenúa los efectos que la ooforectomía produciría sobre algunos factores, como el factor neurotrófico o el nerve growth factor (Pan, 1999), que se verían modificados por la carencia de estrógenos. 3.2.2. Perimenopausia Una revisión (Huntley, 2004) de 10 estudios aleatorizados cuyo objetivo principal es la valoración del impacto de las isoflavonas en los síntomas físicos y psicológicos en la mujer perimenopáusica ofrece resultados inconstantes, ya que 4 de los estudios fueron positivos y 6 negativos, uno de ellos con tendencia positiva, pero sin significación estadística. Los autores de la revisión justifican los resultados por la gran variación entre los estudios en cuanto a dosis (entre 34 y 143,4 mg), duración 18 (6 a 24 semanas), sustancias empleadas y, por supuesto, la variabilidad individual en cuanto a la biodisponibilidad. 3.2.3. Mujeres con cáncer de mama Es escasa y contradictoria la información acerca del efecto de las isoflavonas en el alivio sintomático en mujeres con el antecedente de cáncer de mama, pues no se constata un alivio superior al que proporciona el placebo, especialmente si están en tratamiento con tamoxifeno. Todo ello se tratará ampliamente en el capítulo 4. Recientes publicaciones (Gutiérrez-Zepeda, 2005) sugieren que la gliciteína puede suprimir la toxicidad del ß-amiloide mediante una acción antioxidante, inhibiendo el depósito de esta sustancia, lo que tendría un potencial efecto en la prevención de procesos degenerativos asociados al depósito de ßamiloide. La genisteína atenúa la apoptosis neuronal inducida por el péptido 25-35 del ß-amiloide, lo que deja entrever el papel que podría desempeñar en la prevención de procesos degenerativos neuronales (Zeng, 2004). En humanos, se ha comunicado que el consumo de soja mejora la memoria, tanto en hombres y mujeres jóvenes como en mujeres postmenopáusicas (Duffy, 2003). Estos resultados sugieren que la ingestión de soja podría producir cambios en la síntesis de proteínas en el cerebro. 19 4. METABOLISMO ÓSEO Francisco Quereda Seguí 4.2. Mecanismo de acción 4.1. Introducción Se atribuye a las isoflavonas múltiples mecanismos de acción; en el hueso pueden participar varios de ellos, pero sin duda el más implicado es un posible efecto agonista en el receptor estrogénico. El hueso es un tejido donde predominan los receptores estrogénicos beta, aquellos con los que las isoflavonas presentan mayor afinidad. De hecho, estudios in vitro han puesto de manifiesto que la daidzeína induce la apoptosis de los osteoclastos (Rassi et al., 2002) y que la genisteína estimula de 2 a 6 veces, de modo dosisdependiente, la síntesis de osteoprotegerina en el osteoblasto (Viereck et al., 2002). Desde el punto de vista de la fisiología del remodelado óseo y de la relación resorción-formación, estos hallazgos sustentan la hipótesis de un posible efecto inhibidor del reclutamiento de osteoclastos (vía RANKL) y de acortamiento de su vida media, al promover su apoptosis. El resultado sería un efecto antirresortivo con cierto balance positivo hacia la formación, mediado por la osteoprotegerina, con efecto bifásico dosis-dependiente, y con actuación en el receptor estrogénico, pero también en ciertas enzimas (Dang y Lowik, 2005) (Figura 1). A través de esta interacción con los receptores estrogénicos, recientemente se ha descrito que algunos flavonoides reducen la producción de TNF- por parte de las células T, citocina que actúa sobre el receptor p55 TNF- e induce la osteoclastogénesis (Pang et al., 2006). El déficit estrogénico postmenopáusico conduce a un estado de remodelado óseo aumentado y con balance negativo que provoca la pérdida de masa ósea. El resultado es el mayor riesgo de desarrollar osteopenia y osteoporosis, con la temida consecuencia del riesgo de fracturas óseas por fragilidad. Entre el abanico de efectos beneficiosos potenciales de los fitoestrógenos se encuentra la posibilidad de desarrollar un efecto agonista en el hueso. Diversos estudios poblacionales sustentaron esta hipótesis, al encontrar que las mujeres postmenopáusicas con mayor ingesta de fitoestrógenos presentaban mayor densidad mineral ósea. Desde entonces se han comunicado múltiples investigaciones al respecto, especialmente sobre el efecto de las isoflavonas; sin embargo, como veremos, su duración y el tamaño de la muestra han sido insuficientes, y sus resultados, dispares, de manera que las pruebas no son concluyentes. A continuación resumiremos las evidencias actuales del efecto de los fitoestrógenos (en realidad, de las isoflavonas) sobre el metabolismo óseo, de modo que, si es posible, puedan extraerse orientaciones para la práctica clínica. Figura 1. Elementos implicados actualmente en la hipótesis de mecanismo de acción de las isoflavonas sobre el metabolismo óseo ISOFLAVONAS Y HUESO: Mecanismo de acción Receptor estrogénico metabolismo óseo OSTEOBLASTO Vía enzimática (Dang y Lowik, 2005) Osteoprotegerina FORMACIÓN ÓSEA (Viereck et al., 2002) OSTEOCLASTO RANKL Apoptosis (Rassi et al., 2002) RESORCIÓN ÓSEA 21 el uso de los fitoestrógenos METABOLISMO ÓSEO 4.3. Observaciones epidemiológicas Diversos estudios poblacionales, sobre todo en mujeres orientales, han sugerido la existencia de un efecto óseo positivo de la ingesta de una dieta rica en isoflavonas. Así, se ha descrito un mayor pico de masa ósea y su mantenimiento en mujeres jóvenes (Ho et al., 2001) — aunque este mismo estudio no encontró relación en mujeres premenopáusicas—, menor pérdida en perimenopáusicas (Alekel et al., 2000) y mayor densidad mineral ósea en mujeres postmenopáusicas con mayor ingesta de isoflavonas en su dieta (Mei et al., 2001). Es difícil interpretar estos hallazgos en otras razas, porque la ingesta dietética de fitoestrógenos es demasiado baja como para poder esperar diferencias en las comparaciones (Greendale et al., 2002). 4.4. Investigación básica: estudios in vitro y en modelos animales Múltiples estudios de investigación básica y sobre modelos experimentales pusieron de manifiesto hace ya una década un efecto positivo de las isoflavonas en todas las variables relacionadas con la osteoporosis y las fracturas por fragilidad en modelos in vitro y de experimentación animal (Tabla 1). Posteriormente, otras investigaciones han corroborado estos hallazgos (revisados por Setchell y Lydeking-Olsen, 2003), si bien el estudio de mayor duración efectuado en primates (3 años) no encontró reducción de la pérdida ósea en monas postmenopáusicas, efecto que sí se produjo con estrógenos (Register et al., 2003). Tabla 1. Efecto de las isoflavonas sobre el hueso: datos de investigación básica Reducción de marcadores de resorción ósea Aumento de marcadores de formación ósea Preservación de la estructura ósea Preservación de la fuerza (resistencia a la fractura) Anderson et al., Proc Soc Exp Biol Med 1998 Arjmandi et al., J Nutr 1996 Ishida et al., Biol Pharm Bull 1998 Yamaguchi y Gao, Mol Cell Biochem 1998 22 Blair et al., J Cell Biochem 1996 Cecchini et al., Calcif Tissue Int 1996 Notoya et al., Calcif Tissue Int 1996 Chezzo et al., Calcif Tissue Int 1996 en la menopausia 4.5. Ensayos clínicos y otros estudios en mujeres Los ensayos clínicos desarrollados hasta el momento para comprobar el efecto óseo de los fitoestrógenos se han realizado casi exclusivamente con extractos de isoflavonas derivadas de la soja y con intervenciones dietéticas para incrementar su ingesta. Es preciso destacar que entre los diferentes estudios realizados se observan grandes diferencias, tanto en las dosis como, sobre todo, en la composición de isoflavonas administrada, lo que prácticamente impide efectuar metaanálisis válidos, imprescindibles en el momento actual, dado que los ensayos adolecen de un escaso número de pacientes y un seguimiento a corto plazo. Las dosis estudiadas oscilan entre los 54 y 300 mg/día, si bien es cierto que la mayoría de ellas se mueven en un rango mucho menor (80-110 mg/día). Tabla 2. Estudios sobre el efecto de las isoflavonas en el hueso Autores N Características Diseño Variable de estudio Segumiento (meses) Efecto óseo Albertazzi et al., 2005 100 Postmenopáusica con sofocos Randomizado Marcadores 1,5 Neutro Alekel et al., 2000 69 Perimenopáusica Randomizado Marcadores y dmo 6 Positivo Potter et al., 1998 66 Hipercol. (49-73) Randomizado Intervención dietética dmo 6 Positivo Chiechi et al., 2002 (dieta) 187 Pm asintomáticas sanas (39-60) Randomizado y controlado. Marcadores y dmo 6 Positivo Placebo y THS. Morabito et al., 2002 90 Osteopénicas y pm (47-57) Randomizado y controlado. Placebo y THS. Marcadores y dmo 12 Positivo Atkinson et al., 2004 205 De programa de cribado de mama (49-65) Randomizado y controlado. Placebo. Marcadores y dmo 12 Positivo 4.5.1. Efecto sobre los marcadores de remodelado óseo La gran mayoría de los estudios han constatado una reducción de los marcadores de resorción ósea, y diferencias en este sentido frente a grupos tratados con placebo, aunque es cierto que otros no han hallado este efecto, a pesar de emplear preparados y dosis similares. 4.5.2. Efecto sobre la densidad mineral ósea La gran mayoría de los ensayos efectuados con isoflavonas extraídas de la soja han encontrado una reducción de la pérdida ósea (Tabla 2), de aparición temprana (6 meses), que se mantiene a largo plazo (2 años). Sin embargo, otros estudios con diseños similares no han podido corroborar este efecto, lo que no se justifica por diferencias en el tratamiento o la dosis ensayados. Además, aunque el metabolismo del hueso trabecular y el cortical presentan diferencias, los resultados discordantes son un tanto difíciles de explicar, pues algunos ensayos clínicos han encontrado beneficio sobre el hueso vertebral y no en cadera, y otros, a la inversa. La conclusión es que se precisan estudios bien diseñados con mayor número de pacientes y mayor duración para esclarecer definitivamente la cuestión, aunque la evidencia actual apoya que las isoflavonas derivadas de la soja, tanto en extractos como en intervención dietética, pueden reducir o evitar la pérdida ósea postmenopáusica. Probablemente, la clave para explicar la controversia resida en la composición y la dosis de isoflavonas utilizada y en la capacidad de la mujer de metabolizar las isoflavonas o la tasa de producción de equol, una de las isoflavonas presumiblemente más activas (Setchell et al., 2002). 4.5.3. Efecto sobre el riesgo de fractura por fragilidad CONCLUSIONES Las únicas evidencias destacables acerca del potencial efecto reductor de las isoflavonas sobre el riesgo de fractura osteoporótica proceden de algunos estudios poblacionales. Así, un estudio prospectivo de una gran cohorte (Zhang et al., 2005) ha encontrado menor incidencia de fracturas en las mujeres con ingesta significativa de derivados de soja. Existen evidencias poblacionales y de estudios prospectivos de cohortes que sugieren un efecto positivo de la ingesta de isoflavonas sobre el riesgo de osteoporosis y de fracturas por fragilidad, aunque resulta difícil desligarlo de la posible influencia de factores genéticos y ambientales. Lógicamente, es deseable que se efectúen ensayos clínicos suficientemente potentes para investigar el efecto sobre la incidencia de fracturas. 4.5.4. El caso especial de la ipriflavona Hace varias décadas se despertó el interés por el empleo de la ipriflavona —isoflavona sintética no comercializada en España—, y en la literatura existen datos de varios ensayos clínicos aleatorizados. Se ha descrito que la ipriflavona produce un efecto discretamente anabolizante en hueso, con reducción de los marcadores de resorción y preservación de la densidad mineral ósea. Algún estudio, incluso, ha encontrado reducción de la incidencia de fracturas osteoporóticas. No obstante, existe gran controversia y el interés se ha reducido enormemente, porque el mayor y mejor ensayo realizado (Alexandersen et al., 2001) no demostró eficacia y sí ciertos efectos adversos (linfopenia). La mayoría de las investigaciones experimentales y de los estudios en mujeres han encontrado que las isoflavonas modifican el metabolismo óseo en el sentido de reducir la resorción, mantener la formación y producir un balance neutro o positivo de remodelado óseo, con un mantenimiento o ligero incremento de la densidad mineral ósea. Ello sugiere la capacidad de reducir el riesgo de osteoporosis y, consecuentemente, de fracturas osteoporóticas, aunque se precisan más estudios, con mayor número de pacientes y a mayor plazo, para poder comprobar este hecho. Igualmente, es preciso aclarar cuál es la mejor composición y dosis de isoflavonas para obtener ese efecto óseo beneficioso, y qué papel desempeña en él la capacidad de la mujer de metabolizar las isoflavonas y producir equol. 23 5. ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR Estanislao Beltrán Montalbán 5.1. Introducción La enfermedad cardiovascular (ECV) constituye uno de los más graves problemas de salud pública en todo el mundo y es una de las principales causas de muerte entre las mujeres postmenopáusicas, por delante de otras patologías, como el cáncer de mama o la fractura de cadera. Así, se estima que entre las mujeres occidentales mayores de 50 años, el riesgo acumulativo de padecer enfermedad coronaria es del 46%, y el de mortalidad por esta razón, hasta de un 31%. Existen diversos puntos dentro del proceso general de formación de la placa ateromatosa y sus consecuencias, a cuyo nivel las isoflavonas pueden actuar de un modo positivo, ayudando a prevenir el riesgo de ECV. Por una parte, lo pueden hacer actuando sobre el perfil lipídico, reduciendo los niveles de colesterol total o de LDL-c, o incrementando el HDL-c, sobre todo cuando las isoflavonas se administran junto con la proteína de soja, como más adelante tendremos ocasión de ver. Por otra parte, las isoflavonas son vasodilatadoras y mejoran la reactividad de la pared vascular mediante su acción sobre los receptores estrogénicos de los vasos (sobre todo los RE ß); además, reducen la oxidación del LDL, inhiben la agregación plaquetaria y presentan diversas acciones positivas en la placa de ateroma, como la reducción de la proliferación de las células musculares lisas o la inhibición del reclutamiento y la adhesión monocitaria. El resumen de dichas acciones y los mecanismos básicos subyacentes a ellas se muestra en la Figura 1. Figura 1. Acciones de las isoflavonas sobre los factores de riesgo cardiovascular inhibición tirosinkinasas bloqueo canales calcio inhibición unión TxA2 a su receptor aumento receptores hepáticos a LDL inhibición 7- -hidroxilasa inhibición agragación plaquetaria mejora perfil lipídico ISOFLAVONAS bloqueo canales calcio aumento producción NO aumento producción prostaciclinas disminución endotelina-1 enfermedad cardiovascular > reactividad vascular vasodilatación reducción reclutamiento y adhesión monocitaria inhibición proliferación células musculares lisas reducción radical peroxinitrito aumento actividad enzimas antioxidantes placa ateroma actividad antioxidante 25 el uso de los fitoestrógenos ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR en la menopausia Tabla 1. Principales metaanálisis acerca de la influencia de la proteína de soja y de sus isoflavonas sobre el perfil lipídico Autores y año N.º ensayos N.º pacientes <CT <LDL-c <TG >HDL-c Anderson et al. (1995) 38 743 9,3% 12,9% 10,5% 2,4% Zhan et al. (2005) 23 1.381 3,7% 5,2% 7,2% 3,0% 5.2. Isoflavonas y lípidos plasmáticos Los niveles elevados de colesterol total (CT), LDLcolesterol (LDL-c) y triglicéridos (TG), así como los niveles bajos de HDL-colesterol (HDL-c), se han asociado a un aumento del riesgo cardiovascular; de hecho, se utilizan en los diversos algoritmos existentes para el cálculo de dicho riesgo (Framingham, SCORE, New Zealand CVD risk prediction charts, etc.). En modelos experimentales en primates, la administración dietética de proteína de soja rica en isoflavonas mejoró el perfil lipídico y redujo la incidencia de lesiones arterioscleróticas en los animales tratados con respecto a los controles. En el momento presente, existe un par de grandes metaanálisis publicados (Anderson et al., 1995; Zhan y Ho, 2005) (Tabla 1), elaborados a partir de ensayos clínicos en humanos, que en conjunto muestran una influencia inequívoca de la proteína de soja con isoflavonas sobre el perfil lipídico, en el sentido de una reducción de mayor o menor grado de los niveles de CT, LDL-c y TG, junto a un aumento en los registros de HDLc plasmático. En términos generales, el efecto fue más acentuado en aquellos sujetos que presentaban niveles basales de colesterol más elevados y, además, eran dosis-dependientes, de manera que las modificaciones eran proporcionales a la cantidad de soja ingerida (Anderson et al., 1995) y a la cantidad de isoflavonas contenidas en la dieta (Zhuo et al., 2004). Sin embargo, la administración de isoflavonas aisladas no parece tener efectos apreciables, del mismo modo que la proteína de soja desprovista de isoflavonas tiene menor actividad en este sentido. Por alguna razón todavía no explicada parece ser necesaria la combinación de las isoflavonas con los otros componentes de la proteína de la soja para lograr un mayor efecto sobre el perfil lipídico. Existen escasos ensayos clínicos acerca del uso de la soja o las isoflavonas en menopáusicas con hipercolesterolemia, las cuales constituyen el grupo de pacientes que, potencialmente, se vería más beneficiado por el tratamiento: el hallazgo más consistente en los estudios que utilizaron proteína de soja con isoflavonas 26 fue el de la reducción en los niveles del LDL-c y el aumento en los de HDL-c, siendo menos constante la disminución del CT o la reducción en la relación CT/HDLc (Baum et al., 1998; Potter et al., 1998; Gardner et al., 2001; Blum et al., 2003). Sin embargo, cuando se utilizaron isoflavonas aisladas, los cambios observados no mostraron diferencias con respecto al grupo placebo (Howes et al., 2000; Lissin et al., 2004). La sustitución de proteínas de origen animal de la dieta por proteína de soja con isoflavonas podría reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular (FDA, 1999). A día de hoy, sólo existe un ensayo clínico de diseño aleatorizado cruzado (realizado sobre 23 hombres y 18 mujeres postmenopáusicas, todos ellos hipercolesterolémicos), que ha intentado evaluar objetivamente la reducción del riesgo cardiovascular que puede conferir el uso de una dieta donde las proteínas animales sean sustituidas por proteína de soja con isoflavonas (50 g/día de proteína): en comparación con la fase de dieta control, cuando se administró la soja se apreció una reducción del CT, de la ratio CT/HDL-c y de la ratio LDL-c/HDL-c, calculándose una reducción del riesgo cardiovascular evaluado mediante la ecuación de Framingham (Anderson y Wilson, 1991) del 10,1% para el grupo de tratamiento (Jenkins et al., 2002). Sería de especial relevancia la realización de estudios prospectivos sobre mujeres postmenopáusicas que permitieran confirmar los resultados de este ensayo. 5.3. Isoflavonas y reactividad vascular Numerosas experiencias realizadas in vitro sobre pared arterial aislada o mediante cultivos celulares, y estudios en animales de experimentación, muestran una mejora de la reactividad vascular, con efectos relajantes y vasodilatadores, cuando se administran isoflavonas aisladas. Estos efectos son mediados, bien por el bloqueo de los canales de calcio, bien por mecanismos endoteliodependientes, a través de la activación de los receptores estrogénicos de la pared arterial, con incremento de la producción de óxido nítrico (NO) y de prostaciclinas endoteliales y con disminución de la síntesis de endotelina-1. Del mismo modo, también en ensayos clínicos sobre mujeres menopáusicas se ha podido comprobar que la administración de isoflavonas aumenta la compliance (elasticidad) arterial (Nestel et al., 1999), con efectos vasodilatadores (Lissin et al., 2004; Squadrito et al., 2003) y reducción de las resistencias periféricas. describió una reducción significativa de la TA diastólica con respecto al grupo placebo mediante la administración de 34 mg de isoflavonas divididas en dos dosis diarias. 5.4. Actividad antioxidante de las isoflavonas En estudios in vitro, la adición de isoflavonas inhibió la adhesión monocitaria a las células endoteliales humanas (Chacko et al., 2005) y fue capaz de reducir la proliferación y la síntesis de DNA de las células musculares de la pared arterial (Ling et al., 2004). En experimentos de laboratorio se han podido constatar propiedades antioxidantes de las isoflavonas naturales o de sus metabolitos: uno de ellos, la tetrahidrodaidzeína, mostró una actividad antioxidante del LDL 10 veces superior a la del propio 17ß-estradiol in vitro. Los ensayos en humanos no ofrecen resultados homogéneos, si bien en la mayoría de ellos la administración de isoflavonas aisladas o junto con proteína de soja se acompañó de una menor susceptibilidad a la oxidación del LDL, con menores tasas circulantes de LDL oxidado (Jenkins et al., 2002; Bricarello et al., 2004). 5.5. Acción sobre las plaquetas y los factores de la coagulación En ensayos in vitro y en animales de experimentación las isoflavonas son capaces de inhibir la activación y agregación plaquetaria mediante diversos mecanismos. En particular, en un modelo de trombogénesis experimental en roedores, produjeron un efecto antitrombótico de intensidad similar a la del ácido acetilsalicílico. Sin embargo, el único ensayo realizado en humanos sanos a los que se administró proteína de soja con isoflavonas durante 28 días no mostró efectos apreciables en cuanto a la agregación plaquetaria. Por lo que respecta a los factores de la coagulación, no se han encontrado modificaciones significativas en cuanto a la producción de trombina, el factor VII, la producción de fibrina, el PAI-1 y los niveles de dímero D. Tan sólo un ensayo describe una reducción significativa de los niveles de fibrinógeno asociada al tratamiento con genisteína, hecho no confirmado en otros estudios. 5.7. Acciones sobre la placa de ateroma En ensayos clínicos sobre mujeres menopáusicas, y por lo que respecta a los marcadores de inflamación endotelial que intervienen en los procesos de adhesión celular en la lesión arteriosclerótica, los datos de los escasos estudios existentes son contradictorios: mientras algunos de ellos encuentranse reducciones significativas de los niveles de E-selectina, ICAM-1 y VCAM-1, otros no aprecian modificaciones en ellos, discrepancias que también se advierten con respecto a la proteína C reactiva, la cual desempeña un papel relevante en los procesos que tienen lugar en la placa de ateroma. Por su parte, no parecen modificarse los niveles del factor de Von Willebrand, importante en los procesos de agregación y adhesión plaquetaria. CONCLUSIONES De las evidencias disponibles se puede deducir que, aparte de su influencia sobre los lípidos plasmáticos, las isoflavonas aisladas pueden aportar otros efectos beneficiosos, tanto o más importantes que aquélla desde el punto de vista de la salud cardiovascular: así, son capaces de mejorar la reactividad vascular y producir vasodilatación; pueden inhibir la oxidación del LDL; tienen acciones antiagregantes plaquetarias y antitrombóticas in vitro e in vivo, sin que ello afecte negativamente a los parámetros de coagulación sanguínea ni a la tensión arterial, y podrían actuar positivamente en la placa ateromatosa inhibiendo los fenómenos de adhesión celular y la proliferación de células musculares lisas que tienen lugar en este nivel como parte del proceso patológico de la arteriosclerosis. 5.6. Isoflavonas y tensión arterial En modelos animales, la dieta con soja y sus isoflavonas redujo los valores de tensión arterial en ratas hipertensas ovariectomizadas. Sin embargo, en los ensayos clínicos existentes sobre humanos, generalmente, no se han observado cambios significativos de la tensión arterial. Tan sólo en un ensayo (Washburn et al., 1999) se 27 6. CÁNCER Sergio Martínez Román y Camil Castelo-Branco Flores 6.1. Introducción Existe una gran cantidad de información procedente de la investigación epidemiológica, básica y clínica respecto a los posibles efectos anticancerosos de los fitoestrógenos en general y de las isoflavonas en particular. Esta acción parece manifestarse principalmente, aunque no exclusivamente, en los tumores hormonodependientes. A continuación abordaremos la evidencia disponible en cuanto al efecto de las isoflavonas de la dieta en la incidencia e historia natural de las principales neoplasias de la mujer, así como s u p e r f i l d e s e g u r i d a d e n m u j e re s supervivientes de una neoplasia mamaria. 6.2. Primeros indicios: epidemiología descriptiva cáncer El primer indicio de un posible efecto protector d e e s t a s s u s t a n c i a s p ro c e d e d e l a epidemiología. La incidencia de cáncer de mama, colon, endometrio y ovario es menor en Asia y Europa del Este que en Europa Occidental y EE. UU. Esto no parece deberse a la genética, sino a factores ambientales y, más concretamente, dietéticos, pues los emigrantes asiáticos que mantienen su dieta tradicional no aumentan el riesgo de padecer estas enfermedades, mientras que la adopción de estilos dietéticos occidentales sí que se asocia a un aumento de incidencia. Además, se sabe que las mujeres japonesas que padecen cáncer de mama presentan mejor pronóstico que las occidentales. Estas diferencias son aplicables a las mujeres postmenopáusicas y, aparentemente, son independientes del estadio en que se halla la enfermedad en el momento del diagnóstico. Aparte de los factores conocidos, como el consumo de grasas animales y la obesidad, el interés de la investigación se dirigió hacia uno de los componentes diferenciales más importantes de la dieta asiática, que es el consumo de productos derivados de la soja. 6.3. Plausibilidad biológica: investigación básica La hipótesis de un efecto antineoplásico de las isoflavonas encontró su primer apoyo experimental en los estudios de Barnes (Barnes, 2000), que mostraron que la adición de proteína de soja a la dieta se asociaba con un descenso significativo de tumores mamarios químicamente inducidos en la rata. Estos hallazgos llevaron al National Cancer Institute norteamericano a fomentar las investigaciones en este ámbito. Como resultado, en la actualidad se cuentan por centenares las publicaciones anuales que analizan el efecto de las isoflavonas en diferentes dianas moleculares del proceso de la carcinogénesis, especialmente en el modelo del cáncer de mama. La hipótesis antineoplásica de los fitoestrógenos se basa en parte, aunque no exclusivamente, en sus propiedades hormonales. La similitud estructural de los fitoestrógenos con el estradiol permite que puedan ocupar el locus de unión de los receptores estrogénicos con el resultado de un efecto neto antiestrogénico. Sin embargo, el impacto hormonal de las isoflavonas no se limita a una acción agonista parcial, con efecto competitivo con los estrógenos endógenos; además, presentan acciones sobre el metabolismo del resto de los esteroides sexuales. Así, las isoflavonas inhiben la aromatasa, la 3ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa y la 17ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa (Le Bail et al., 2000), con efectos de gran importancia en la síntesis extraovárica de estrógenos y, por tanto, con especial impacto en la mujer postmenopáusica. Por otra parte, diferentes estudios han mostrado la acción moduladora de las isoflavonas sobre el metabolismo de los estrógenos en la mujer postmenopáusica, al evitar la producción de determinados metabolitos potencialmente carcinogénicos, como la 16 -hidroxiestrona, la 4-hidroxiestrona y la 4-hidroxiestradiol (Xu, 1998). 29 el uso de los fitoestrógenos CÁNCER Los teóricos efectos antineoplásicos de las isoflavonas no se limitan a su efecto hormonal, dado que han demostrado acciones de gran importancia en la compleja regulación del ciclo celular. Así, la genisteína inhibe el crecimiento in vitro de una gran cantidad de líneas celulares tumorales, y este efecto se produce tanto en las que expresan receptores estrogénicos como en las que no. Se ha demostrado que la genisteína inhibe la tirosinkinasa (Akiyama, 1987), las topoisomerasas I y II y la kinasa ribosómica S-6, todas ellas implicadas en la transformación tumoral. Los fitoestrógenos actúan en la menopausia como antioxidantes, por lo que pueden neutralizar el daño que provocan en el DNA los radicales libres (Sierens, 2001). Todos estos efectos se podrían oponer a los iniciadores y promotores en el proceso de la oncogénesis, a lo que se une la inhibición de la angiogénesis (Fotsis, 1998) y de la proteolisis propia de la invasividad del tumor. Para más detalles acerca de los mecanismos de acción antineoplásicos de los fitoestrógenos se remite al lector al capítulo 2 de esta guía. En la Tabla 1 se resumen sus acciones más conocidas. En resumen, el conocimiento de este conjunto de mecanismos ha generado optimismo, y ha llevado a considerar los fitoestrógenos como agentes naturales de quimioprevención. Sin embargo, muchos de estos efectos se han documentado en modelos animales o en experimentación in vitro, con concentraciones y vías de administración diferentes de las usadas en humanos, de manera que se debe ser cauteloso a la hora de extrapolar estos resultados a la práctica clínica. 6.4. Evidencia de la epidemiología analítica: estudios de casos y controles La investigación sobre el posible efecto protector de las isoflavonas en el cáncer de mama en humanos se ha limitado a estudios observacionales, y sus resultados distan de ser concluyentes. Hay que tener presente que estas investigaciones no permiten inferir hipótesis de causalidad y tienen importantes limitaciones metodológicas. Se han realizado 14 estudios de casos y controles dirigidos a establecer la relación entre el consumo de productos derivados de la soja y el riesgo de cáncer Tabla 1. Posibles acciones antineoplásicas de los fitoestrógenos Tabla 2. Estudios de casos y controles sobre el efecto de las isoflavonas de la dieta sobre el riesgo de cáncer de mama Hormonales 1. Acción directa sobre el receptor estrogénico Efecto agonista parcial: efecto competitivo con los estrógenos. Acción como SERM: afinidad selectiva por receptores estrogénicos beta. Regulación a la baja de la concentración de receptores estrogénicos. 2. Acción sobre la oferta de estrógenos al receptor Reducción de niveles estrogénicos totales. Aumento de SHBG: reducción de la fracción libre de estrógenos plasmáticos. 3. Acción de moduladores del metabolismo de los estrógenos Inhibición de enzimas que participan en la esteroidogénesis: - aromatasa - 3ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa - 17ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa Inhibición de la conversión en metabolitos con acción proliferativa: - 16 -hidroxiestrona, 4-hidroxiestrona y 4-hidroxiestradiol No hormonales 1. Acción antioxidante: prevención de la lesión oxidativa sobre el DNA 2. Acciones sobre el ciclo celular Inhibición de tirosinkinasa. Autor (año) Hirohata (1985) Lee (1991) País (población) N Diseño Cuestionario Resultados Japón 212 casos 212 controles 200 casos 420 controles Caso-control Retrospectivo Caso-control Retrospectivo Gramos de soja/semana Caso-control Retrospectivo Caso-control Retrospectivo Poblacional Caso-control Retrospectivo Poblacional Cuajada de soja (veces/sem) Sopa de soja fermentada (veces/sem) Proteína de soja > 18g/día No hay diferencias de consumo de soja en casos y controles RR 0,4 (0,2; 0,9) en premenopáusicas con alto consumo de soja No hay diferencias en postmenopáusicas o en consumo medio de soja No hay diferencias significativas en riesgo relativo No hay diferencias en premenopausia o postmenopausia Sólo hay reducción de riesgo en las mujeres nacidas en Asia Caso-control Retrospectivo Premenopáusicas Caso-control Retrospectivo Poblacional Tofu > 1vez/sem No hay diferencias Consumo de soja a los 13-15 años Separado por quintiles Singapur Hirose (1995) Japón Yuan (1995) China Wu (1996) EE. UU. (Asia-americanas) 1.186 casos 21.295 controles 834 casos 834 controles 597 casos 966 controles Witte (1997) EE. UU. Canadá 140 casos 222 controles Shu (2001) China 1.459 casos 1.556 controles Dai (2001) China 1.459 casos 1.556 controles Misma población que en el estudio de Shu Consumo de soja en edad adulta Consumo total de isoflavonas Tofu y sopa de soja fermentada Sopa de soja fermentada Greenstein (1996) EE. UU. 1.326 casos 1.657 controles 6.960 (86 casos) 142.857 (241 casos) 1.018 casos Caso control Retrospectivo Poblacional Prospectivo Hirayama (1990) EE. UU. (No asiáticas) EE. UU. Hawai (Japonesas) Japón Disminución del riesgo de cáncer de mama en premenopausia y postmenopausia RR 0,5 (0,4; 0,7) para mujeres en el 5.º quintil de consumo de soja No hay diferencias globales Sólo hay reducción significativa de riesgo en subgrupo de consumo de soja en el 9.º y el 10.º decil (consumo máximo) No hay diferencias en premenopáusicas o postmenopáusicas No hay diferencias en consumo de tofu o sopa de soja No hay diferencias Soja o tofu No hay diferencias Key (1999) Japón Caso-control Retrospectivo Poblacional Caso-control Retrospectivo Prospectivo Tofu Sopa de soja fermentada Excreción urinaria de daidzeína Excreción urinaria de equol Excreción urinaria de genisteína Excreción urinaria de daidzeína Excreción urinaria de genisteína Excreción urinaria de daidzeína Excreción urinaria de genisteína No hay diferencias en premenopáusicas o postmenopáusicas No hay diferencias significativas RR 0,3 (0,1; 0,7) para las mujeres en el 4.º cuartil No hay diferencias significativas Prospectivo Cohortes Poblacional Consumo de sopa de soja fermentada Consumo total de isoflavonas Horn-Ross (2001) Nomura (1978) Ingram (1997) Australia Inhibición de kinasa ribosómica S-6. Zheng (1999) China Aumento de transforming growth factor-ß. Murkies (2000) Australia Den Tonkelar (2001) Holanda Inhibición de topoisomerasas I y II. 3. Acciones sobre la progresión tumoral Inhibición de la angiogénesis. Inhibición de las metaloproteinasas de la matriz tisular. Productos soja: < 20; 20-54;≥55 g/día Yamamoto (2003) Japón 34.759 (427 casos) 144 casos 144 controles 60 casos 60 controles 18 casos 20 controles 88 casos 268 controles 21.852 (179 casos) Prospectivo Prospectivo Iowa Women´s Health Study Prospectivo Poblacional Caso-control Retrospectivo Productos de soja > 1vez/sem No hay diferencias en las nacidas en EE. UU. Tendencia a menor excreción en casos (no significativa) (Estudio sólo en postmenopáusicas) No hay diferencias (Estudio sólo en postmenopáusicas) RR 0,46 (0,25; 0,84) para las mujeres en el 4.º cuartel Los resultados positivos se expresan en azul. 30 31 el uso de los fitoestrógenos CÁNCER de mama (Tabla 2): 5 fueron prospectivos, siendo uno de ellos un estudio de cohortes; por otra parte, 10 se basaron en una encuesta dietética, mientras que 4 estudiaron la excreción urinaria de isoflavonas. En última instancia, los resultados de estos estudios no respondieron a las expectativas: ninguno de los estudios de casos y controles prospectivos mostró reducciones significativas en el riesgo, y únicamente el estudio prospectivo de cohortes de Yamamoto (Yamamoto, 2003) puso de manifiesto que el consumo total de isoflavonas mantenía una relación inversa con el riesgo de cáncer de mama. La mayoría de los estudios con resultados positivos se realizaron en población asiática. Los llevados a cabo en población occidental o en asiáticas nacidas en EE. UU. no mostraron un efecto protector de la dieta. Incluso en las asiáticas, la reducción de riesgo se limitaba a los subgrupos con consumos más elevados de isoflavonas, especialmente en las edades más precoces de la vida. Este hallazgo es consistente con las observaciones del grupo de Lamartiniere (Lamartiniere,1995), que demostró en ratas que la administración temprana de genisteína durante el periodo neonatal y prepuberal era efectiva en la reducción del riesgo de tumores mamarios químicamente inducidos en épocas posteriores de la vida. Cuando se administraba a las ratas adultas, el efecto anticarcinogénico sólo se observaba en los animales que habían sido expuestos a genisteína en época prepuberal. Se especula con la hipótesis de que la exposición a la genisteína en el desarrollo prepuberal mamario da lugar a la formación de más lóbulos, estructuras ductales terminales, y menos botones terminales, estructuras menos diferenciadas y más susceptibles a la carcinogénesis. La inconsistencia de los resultados de la epidemiología analítica ha restado apoyo a la idea de la utilización generalizada de las isoflavonas como quimioprofilácticos en la prevención primaria del cáncer de mama. Sus efectos beneficiosos en la dieta tradicional asiática, seguida desde la infancia, podrían no ser aplicables a la población occidental. Sin embargo, existen recientes aportaciones optimistas en este sentido: un reciente metaanálisis publicado en Abril 2006 (Trock, 2006) incluye 18 estudios epidemiológicos realizados entre 1978 y 2004, estudiando el efecto de la exposición dietética a la soja y el riesgo de cáncer de mama. En el análisis combinado, se aprecia una discreta reducción del riesgo (odds ratio 0,86, IC 95%: 0,75-0,99) en las mujeres con alto consumo de soja, siendo el efecto protector más acentuado en la premenopáusica (odds ratio 0,70, IC 95%: 0,58-0,85). Estos resultados apoyan la hipótesis de un efecto protector, aunque moderado, del consumo de soja sobre el riesgo de cáncer de mama. No obstante, ninguno de los estudios ha mostrado un incremento de 32 en la menopausia riesgo de neoplasia mamaria, por lo que los suplementos de soja pueden considerarse seguros, desde este punto de vista, en la población general. Más adelante discutiremos si ello es aplicable a la población de riesgo de cáncer de mama. 6.5. Estudios clínicos de intervención con isoflavonas Dos estudios han examinado el efecto de los suplementos de isoflavonas sobre la densidad radiológica mamaria. Éste parece ser un buen indicador a corto plazo del efecto de las potenciales intervenciones preventivas sobre el riesgo de desarrollar cáncer de mama. La presencia de áreas extensas de tejido mamario denso en la mamografía se asocia con un mayor riesgo de cáncer de mama. El tamoxifeno y las dietas bajas en grasa han demostrado ocasionar un descenso de la densidad mamaria, mientras que la THS la incrementa. Se han realizado dos estudios randomizados con placebo como control para determinar el efecto de los suplementos de isoflavonas (40 mg derivados del trébol rojo y 100 mg derivados de la soja, respectivamente) sobre la densidad radiológica de la mama, sin que se haya apreciado diferencia con el placebo al año de seguimiento (Atkinson, 2004). Sin embargo, otros dos estudios han llamado la atención sobre los potenciales peligros que puede tener el consumo de soja en el tejido mamario. Así, Petrakis (Petrakis, 1996), analizando el aspirado de fluido por el pezón en 24 mujeres, encontró que el consumo de 38 mg de isoflavonas al día durante 5 meses se asociaba con un incremento del volumen de fluido aspirado a través del pezón e hiperplasia celular epitelial en 29% de las mujeres premenopáusicas, sin encontrar modificaciones en las postmenopáusicas. El segundo estudio que ha suscitado preocupación analiza el efecto en la proliferación celular en mujeres premenopáusicas que presentan en la mama algún proceso patológico, ya sea benigno o maligno (Hargreaves, 1999). Se realizó un estudio histológico previo y otro posterior a la administración de 60 g de proteína de soja que contenía 54 mg de isoflavonas, durante 2 semanas. Un análisis preliminar del estudio, basado en las biopsias de la mitad de las mujeres incluidas en la muestra, indicó que el consumo de soja estimulaba la síntesis de DNA en las células mamarias, lo que sugería un efecto estrogénico de las isoflavonas. Sin embargo, en el análisis final de 84 pacientes, no se demostró efecto significativo en la proliferación celular. Aunque no pueden extraerse conclusiones firmes de este estudio, debe tenerse presente que el análisis fue realizado tras sólo 2 semanas de tratamiento. Es posible que existiese un efecto estrogénico inicial, antes de revertir el efecto posteriormente, de manera semejante a como actúa el tamoxifeno. 6.6. Isoflavonas en la mujer con cáncer de mama Alrededor del 25% de los diagnósticos de neoplasia mamaria corresponden a mujeres en edad fértil; más de dos tercios de ellas van a presentar una menopausia yatrógena tras recibir la quimioterapia. Es frecuente la presencia de síntomas vasomotores, especialmente severos en las mujeres bajo tratamiento con tamoxifeno. La terapia estrogénica convencional está contraindicada, y las alternativas no hormonales no ofrecen los resultados esperados. Se ha evaluado la posibilidad de utilizar las isoflavonas en estas pacientes, considerando, además, sus beneficios sobre el hueso y el sistema cardiovascular. No obstante, antes de recomendarlas en mujeres tratadas de cáncer de mama o con alto riesgo de padecerlo, debería demostrarse que el efecto sobre el tejido mamario es protector, o cuando menos neutro, frente a la proliferación neoplásica. Por el momento, la evidencia disponible no es concluyente al respecto. En concentraciones fisiológicas, la genisteína estimula el crecimiento de líneas celulares de neoplasia mamaria con receptores estrogénicos positivos, como MCF-7 (Allred, 2001). Sin embargo, en altas concentraciones, inhibe el crecimiento de líneas celulares de todos los tipos de cáncer (próstata, colon y mama), tanto receptor estrogénico negativo como positivo. Este efecto bifásico se puede explicar porque en bajas dosis tiene un efecto similar a los estrógenos, mientras que en altas concentraciones manifiesta las propiedades no hormonales actuando en la regulación del ciclo celular. Similares hallazgos fueron apreciados in vivo por Hsieh y sus colaboradores (Hsieh, 1998), que demostraron que una dieta rica en genisteína estimulaba el crecimiento de células MCF-7 implantadas en el tejido subcutáneo en ratas atímicas ovariectomizadas, con un efecto dosis-dependiente. La acción proliferativa de la genisteína fue mucho menos marcada que la de los estrógenos, y cuando se asociaron, la genisteína redujo el efecto proliferativo de éstos. La posible extrapolación de los anteriores resultados a la mujer sería que, en presencia de niveles circulantes de estrógenos, el efecto neto de las isoflavonas sería antiproliferativo por un efecto competitivo. Sin embargo, en un ambiente de bajo nivel estrogénico, como el de las postmenopáusicas o el de las mujeres con cáncer de mama con menopausia inducida por la quimioterapia, la genisteína tendría un comportamiento estrogénico y produciría un efecto proliferativo en el tejido mamario. No obstante, los niveles estrogénicos circulantes no reflejan necesariamente los niveles en el tejido neoplásico, pues pueden ser muy superiores en él, como resultado de la síntesis local, por lo que es difícil predecir qué pacientes podrían beneficiarse de un efecto protector de las isoflavonas. 6.7. Tamoxifeno y fitoestrógenos La administración de suplementos de isoflavonas en pacientes en tratamiento con tamoxifeno es especialmente controvertida. En primer lugar, es motivo de preocupación la posibilidad de que se produzca una interferencia con la acción del tamoxifeno en el receptor, con una pérdida de eficacia de la hormonoterapia (Jones, 2002). La información disponible al respecto no es concluyente. Por una parte, los estudios en el modelo animal muestran que la combinación de genisteína y tamoxifeno puede ser beneficiosa. Así, la asociación de tamoxifeno con una dieta rica en isoflavonas produjo una inhibición sinérgica de tumores mamarios inducidos en ratas. Cuando el inicio del tratamiento se demoraba hasta un determinado tamaño tumoral, la combinación de isoflavonas y tamoxifeno reducía el crecimiento tumoral hasta un 50%, mientras que el tamoxifeno solo no obtenía respuesta. Los autores justifican estos resultados indicando que la isoflavona haría al tumor más estrógeno-dependiente, favoreciendo el efecto inhibidor del tamoxifeno. Estos resultados han sido corroborados por otros autores, como Constantinou (Constantinou,1998), quien encuentra una reducción en el número de tumores inducidos en ratas del 29% en las tratadas con tamoxifeno, del 37% en las tratadas con proteína de soja y del 62% en las tratadas con ambos. Esos prometedores resultados preliminares se vieron empañados por los estudios de cultivos celulares que mostraban que la genisteína desplazaba parcialmente al tamoxifeno en su unión al receptor estrogénico. Más recientemente, Liu y sus colaboradores (Liu, 2005) demostraron en estudios in vitro, sobre líneas celulares humanas de cáncer de mama, que las dosis bajas de genisteína, a diferencia de las dosis altas, en asociación con tamoxifeno, estimulaban la proliferación celular neoplásica. Es por ello que, mientras no se disponga de más datos sobre la seguridad de la interacción, parece prudente no prescribirlos en asociación fuera del contexto de los ensayos clínicos. Por otra parte, de los cuatro estudios randomizados (Quella, 2000; Van Patten, 2002; Nikander, 2003;MacGregor, 2005) sobre la eficacia de las isoflavonas en el tratamiento de las sofocaciones en las mujeres con antecedente de neoplasia de mama, incluyendo pacientes con tamoxifeno, ninguno de ellos mostró una ventaja sobre el placebo. 33 el uso de los fitoestrógenos CÁNCER Como conclusión, los resultados de la investigación aconsejan cautela en la prescripción de suplementos de isoflavonas a las mujeres con antecedente de cáncer de mama mientras no se disponga de datos más concluyentes. 6.8. Efectos de las isoflavonas en el endometrio Dado que los fitoestrógenos presentan una afinidad selectiva por los receptores estrogénicos beta y éstos están ausentes en el endometrio, cabe esperar que las isoflavonas carezcan de acción proliferativa en él. Un estudio experimental realizado en monas ovariectomizadas demostró que la administración de isoflavonas prevenía la proliferación endometrial inducida por la administración de estradiol. La incidencia del cáncer de endometrio en los países con elevado consumo de fitoestrógenos es muy baja, y un estudio epidemiológico de casos y controles realizado en Hawai demostró que la dieta rica en isoflavonas se asociaba a una baja incidencia de esta neoplasia. Igualmente, en el estudio de Horn-Ross realizado en San Francisco, la exposición a isoflavona y lignano presentó una relación inversamente proporcional al riesgo de desarrollar cáncer endometrial. Hale y sus colaboradores (Hale, 2 0 0 1 ) re a l i z a ro n u n e s t u d i o c o n t ro l a d o y randomizado, a doble ciego, en 30 mujeres perimenopáusicas a las que administró un extracto de isoflavonas del trébol rojo (50 g/día) o placebo durante 3 meses, y que fueron sometidas a biopsia endometrial en la fase proliferativa, antes del tratamiento y a su finalización. Compararon el índice de proliferación mediante la cuantificación inmunohistoquímica del antígeno Ki-67, como marcador de actividad mitótica, y no encontraron diferencias entre casos y controles. Estos hallazgos parecen confirmar la seguridad de las isoflavonas sobre el endometrio; pero queda por demostrar, mediante ensayos clínicos de mayor tamaño, si las isoflavonas podrían desempeñar algún papel en la quimioprofilaxis del cáncer de endometrio (véase la Figura 1 del capítulo 8). 34 en la menopausia CONCLUSIONES Aunque existen múltiples evidencias procedentes de la investigación básica sobre el efecto protector antineoplásico de los fitoestrógenos, los estudios epidemiológicos no son concluyentes sobre el efecto preventivo de la dieta rica en estas sustancias. Por otra parte, no hay el menor indicio de un efecto nocivo sobre el desarrollo de neoplasia de mama o endometrio derivado del empleo de suplementos de estas sustancias, en las dosis habituales, en las mujeres sanas. En el caso de las mujeres con cáncer de mama, en especial las hormonodependientes y, sobre todo, en caso de tratamiento con tamoxifeno, debe hacerse un llamamiento a la cautela, por no disponer de la suficiente información respecto a la seguridad del uso de los suplementos de isoflavonas en este grupo particular de pacientes. 35 7. OTROS: DERMATOLOGÍA Y ATROFIA VAGINAL Camil Castelo-Branco Flores 7.1. Fitoestrógenos y piel Cada vez es mayor el número de especialidades de dermofarmacia adquiribles sin receta médica que destacan que en su composición contienen fitoestrógenos. Dentro de este grupo se incluyen las cremas faciales y las lociones cosméticas. Estos productos argumentan tener acciones hidratantes sobre la piel; sin embargo, entre sus propiedades también se ha postulado cierta capacidad de reducir las arrugas y prevenir o invertir el daño causado por el fotoenvejecimiento. La eficacia real de todos ellos está por determinar. Algunos estudios sugieren que ciertas cremas con fitoestrógenos pueden mejorar las arrugas. No obstante, muchos de estos preparados farmacéuticos, así como buena parte de sus ingredientes, no han sido objeto de estudios bien diseñados donde se demuestre si ese beneficio es real o no. 7.1.1. La piel como vía de administración otros: dermatología y atrofia vaginal Lo primero que hay que hacer para evaluar la acción de los fitoestrógenos sobre la piel es responder a algunas cuestiones ligadas a su uso tópico. ¿Es la piel una vía de administración eficaz de los fitoestrógenos? Los fitoestrógenos administrados por vía tópica ¿tienen efectos sistémicos apreciables o sólo tienen efectos puramente locales? Para ello se ha estudiado la absorción transdérmica de la daidzeína y la genisteína aplicadas en la piel mediante un excipiente oleoso (Vanttinen, 2001). Las concentraciones de estas isoflavonas y sus metabolitos se monitorizaron en plasma y orina; se encontró que los valores plasmáticos de genisteína eran 3 veces superiores a los de daidzeína, mientras que la excreción urinaria de esta última era de 2 a 3 veces superior a la primera. Tras la primera aplicación, la recuperación urinaria de genisteína fue del 7,7% y la de daidzeína del 15,9%; al repetir la aplicación tópica, estos valores cayeron hasta el 0,7% y el 1,6%, respectivamente, lo que sugiere que ambos compuestos son retenidos en las células de la piel tras su aplicación repetida. 7.1.2. Efectos de los fitoestrógenos sobre las propiedades, la estructura y la composición de la piel Tras asumir la acción preferentemente local de los fitoestrógenos cuando se aplican por vía tópica, el siguiente paso es determinar cuál es su efecto y cuáles son sus mecanismos de acción. La investigación que se ocupa de estos temas es de desarrollo reciente. Miyazaki (2002), en un estudio que evaluaba la aplicación tópica durante 2 semanas de un preparado con isoflavonas, analizó los efectos de la genisteína y la daidzeína sobre la producción de ácido hialurónico, responsable de la hidratación de la piel, tanto en cultivos celulares humanos como en animales de experimentación. La genisteína y la daidzeína —no así sus metabolitos glicosilados— aumentaron la producción de ácido hialurónico tanto in vitro como in vivo, lo que sugiere un efecto de prevención y mejora de las alteraciones cutáneas debidas a la pérdida de ácido hialurónico en la piel (piel seca, mayor profundidad de las arrugas…). Recientemente, este mismo autor (Miyazaki, 2004) evaluó los efectos de la aplicación tópica de un extracto de leche de soja fermentada con Bifidobacterium rica en genisteína y daidzeína en la producción de ácido hialurónico en la piel, así como sus propiedades funcionales. En este segundo estudio, en tan sólo 6 semanas, se demostró un incremento significativo del ácido hialurónico, de la hidratación y del grosor de la piel. Además, la aplicación de un preparado al 10% del producto en forma de gel en la piel del antebrazo se tradujo en una menor pérdida de la elasticidad cutánea, uno de los mejores biomarcadores del envejecimiento. Asimismo, debe destacarse un reciente estudio sobre el uso de isoflavonas en piel envejecida por radiación UV, en comparación con placebo (Sudel, 2005), en el cual la aplicación tópica de isoflavonas no sólo incrementó la síntesis de ácido hialurónico y de colágeno tipo I, III y IV, sino también el número de papilas dérmicas por campo tras 2 semanas de uso. 37 el uso de los fitoestrógenos OTROS: DERMATOLOGÍA Y ATROFIA VAGINAL Esta última acción es relevante, pues el aplanamiento de las papilas dérmicas es uno de los cambios más característicos del envejecimiento de la piel, y su corrección, por tanto, una acción de rejuvenecimiento. 7.1.3. Mecanismos de acción de los fitoestrógenos sobre la piel Las isoflavonas regulan la expresión de múltiples genes. Cuando se comparan distintas isoflavonas se suele observar cierto grado de especificidad; sin embargo, la información de que disponemos sobre los mecanismos moleculares con que ejercen sus acciones es muy limitada. La afinidad de las isoflavonas con el receptor estrogénico podría explicar el efecto estimulador sobre genes con elemento de respuesta estrogénico (ERE); no obstante, tal como se detalla en el capítulo 2 de esta guía, existen otros mecanismos de acción. Un aspecto crucial es la concentración in vivo de las isoflavonas. El estudio de cómo los fitoestrógenos ejercen esas acciones beneficiosas es también objeto de diversas investigaciones actuales. Ya se ha comentado en los capítulos dedicados a los mecanismos de acción y al cáncer que los flavonoides poseen propiedades antiinflamatorias y anticancerosas múltiples, incluido su efecto antioxidante (Middleton y Kandaswami, 1992; Adlercreutz, 1995). Entre las distintas isoflavonas, el 4',7dihidroxi-isoflavano —más conocido como equol-, un metabolito natural de la daidzeína, ha demostrado tener un fuerte efecto protector frente a los daños inducidos por la radiación UV. Así, se ha comprobado que la aplicación tópica de equol reduce la inflamación c u t á n e a y s u p r i m e l a h i p e r re a c t i v i d a d o hipersensibilidad de contacto en la piel irradiada con UV a dosis semejantes a la irradiación solar (UVSS) (Widyarini et al., 2001). Este mecanismo de protección de tipo inmunitario ligado a la aplicación tópica de equol parece deberse a que éste inhibe la cascada de acciones del ácido cis-urocánico, una sustancia generada por la irradiación UV. El equol tópico ha demostrado también que reduce la severidad de la carcinogénesis —tipos histológicos menos agresivos y más diferenciados— inducida por la exposición crónica a los UV— (Widyarini et al., 2005), hecho que refuerza su actividad fotoinmunoprotectora (Reeve y Ley, 2004). Además, incidiendo en esta acción inmunomoduladora a nivel cutáneo, un derivado sintético del equol, el isoflavonoide NV-07 , ha demostrado recientemente que reduce la supresión inducida por los UV de la reacción de Mantoux en una cohorte de humanos (Friedmann et al., 2004). Todos estos datos de reciente aparición proporcionan las primeras evidencias de que las isoflavonas aplicadas tópicamente pueden tener propiedades 38 en la menopausia fotoinmunoprotectoras muy útiles en los seres humanos. Si bien las isoflavonas, entre ellas el equol, han demostrado tener propiedades antioxidantes en diferentes niveles (Mitchell et al., 1998), los mecanismos por los que ejercen esta actividad protectora frente a los UV siguen sin tener una explicación definitiva. intracelular de ciertas isoflavonas puede implicar que su ingesta rutinaria vaya acompañada de efectos farmacológicos en concentraciones menores a las presupuestadas (Kuo, 2002). 7.1.4. Otros efectos relevantes de los fitoestrógenos sobre la piel controles). El mecanismo postulado para esta acción es el efecto modulador sobre los fenómenos inflamatorios (infiltración dendrítica y por macrófagos) que se observan en el folículo piloso de las áreas con alopecia areata, o bien la modulación de los mecanismos celulares estrógeno-dependientes del folículo piloso. Otro estudio que incide en estos aspectos de inmunoprotección evalúa si esa acción se puede deber en parte a una interacción de las isoflavonas con un antioxidante presente en la piel que modula y corrige el daño solar o por UV: la metalotionina (MT). Utilizando ratones knock-out para MT-I y MTII, Widyarini (2006) ha demostrado que la inmunoprotección debida al equol era eliminada frente a la radiación solar (UVSS) o frente al empleo de ácido cis-urocánico exógeno. El equol tópico no activa la expresión de MT en la piel de ratones normales, pero potencia de modo marcado la expresión de MT en la epidermis del ratón tras la irradiación UVSS. La piel humana, a diferencia de la del ratón, expresa MT en la basal de la epidermis. Tras una irradiación tipo UVSS, la aplicación tópica de un isoflavonoide sintético (NV-07 ) en humanos potencia de modo marcado la expresión de MT. Como quiera que la expresión de MT parece proteger frente a la fotoinmunosupresión inducida por los UV tanto en humanos como en roedores, cabe suponer que uno de los posibles mecanismos de acción protectora de las isoflavonas sería la activación del gen MT sinérgicamente con la UVSS para aumentar el efecto inmunoprotector. a) Efecto de las isoflavonas en la temperatura de la piel c) Hiperplasia epidérmica Aparte de los efectos de las isoflavonas en los sofocos, comentados en los capítulos 3 y 11 y puestos de manifiesto en múltiples estudios, las isoflavonas son capaces de regular la temperatura corporal. Un interesante trabajo (Kai et al., 2004) demostró experimentalmente la importancia de la ingesta de soja en la alimentación para el mantenimiento de la temperatura corporal en dos subgrupos de animales de experimentación ooforectomizados, el primero con una dieta estándar que contenía isoflavonas y el segundo con una dieta carente de ellas. Los animales cuya dieta no incluía isoflavonas presentaron mayores desregulaciones térmicas y tendencia a valores medios de temperatura superiores. En este mismo estudio, la administración de estrógenos exógenos se aplicaba como medida correctora en ambos grupos. Los cultivos tisulares de epidermis tratados con retinoides presentan una respuesta proliferativa de los fibroblastos. La producción de procolágeno I se encuentra aumentada en estas condiciones, mientras que la producción de metaloproteinasas encargadas de la degradación del colágeno se halla disminuida. Estos hechos explican la capacidad de los retinoides de mejorar la apariencia de la piel fotodañada. Sin embargo, las concentraciones necesarias para estimular los fibroblastos también inducen la proliferación de los queratinocitos, tanto en cultivos tisulares como in vivo (Varani et al., 1989, 2004). Recientes estudios han demostrado que los extractos de soja en combinación con los retinoides son capaces de reducir la proliferación de los queratinocitos sin inhibir los queratinocitos quiescentes (permitiendo así el recambio celular adecuado) y estimulando la proliferación de los fibroblastos y la producción de colágeno por éstos (114%, frente a controles no tratados) (Varani et al., 2004). La genisteína también ha demostrado esta capacidad inhibidora de la hiperplasia epidérmica (hasta un 40%) sin efectos evidentes sobre el crecimiento de los fibroblastos (Varani et al., 2004). Otras dos isoflavonas analizadas en el mismo estudio, la daidzeína y la gliceteína, también han demostrado tener estas acciones, aunque en menor intensidad. Tomados todos estos datos, se podría concluir que la administración conjunta de isoflavonas con retinoides disminuiría los efectos indeseables de estos últimos sin alterar sus beneficios sobre la piel. Aparte de las células intestinales, hepáticas y de la epidermis, según la vía de administración, las isoflavonas alcanzan otros tejidos a través del riego sanguíneo. Por ello, las concentraciones plasmáticas (que suelen ser del rango de los micromoles, incluso en las poblaciones que consumen grandes cantidades de soja) suelen referirse en los distintos estudios. Estas concentraciones son muchísimo menores que las usadas en cultivos celulares para demostrar la eficacia de las isoflavonas; sin embargo, como ya hemos visto anteriormente, existe evidencia de que las isoflavonas pueden acumularse en las células (Vanttinen, 2001). El efecto de la quercetina (un flavonoide) sobre la expresión de MT en las células Caco-2 persiste un mínimo de 24 horas tras retirar la isoflavona del medio de cultivo (Kuo et al., 1999). Además, los tratamientos prolongados con isoflavonas en bajas concentraciones tienen un efecto similar a la aplicación de una sola dosis con elevada concentración en la expresión de MT (Kuo et al., 2001), efecto que sugiere una acumulación del principio activo. En última instancia, la acumulación b) Efecto de las isoflavonas en el cabello Entre las recientes investigaciones sobre los efectos de la soja en la piel destacan especialmente las dirigidas al tratamiento de la alopecia. La soymetida4 es un péptido aislado de la proteína de soja a partir de la subunidad alfa de la ß-conglicinina. Tras su ingesta oral en dosis de 300 mg/kg durante 8 días, la soymetida eliminó la alopecia inducida por etopósido en modelos experimentales (Tsuruki et al., 2004a, 2004b, 2005). El mecanismo de acción propuesto se vehicularía a través del receptor de histamina (Tsuruki et al., 2005). Esta acción antialopécica puede mejorar la calidad de vida de las pacientes oncológicas. Las isoflavonas, tanto las incluidas en la dieta como las que se administran en dosis suplementarias, también han demostrado su acción en otro tipo de alopecia, la areata, que suele ser de origen multifactorial, con implicación génica y ambiental (McElwee et al., 2003). Así, el consumo de una dieta enriquecida con aceite de soja o la administración intramuscular de 1 mg de genisteína 3 veces por semana evitó la aparición de alopecia areata inducida tras injerto de piel alopécica en un porcentaje significativo de animales de experimentación (18% de los animales suplementados con aceite de soja al 20% presentaron alopecia, frente el 86% de los 7.2. Fitoestrógenos, otros productos de origen vegetal y atrofia genito-urinaria Los cambios en el epitelio vaginal asociados con la atrofia urogenital son consecuencia directa del hipoestrogenismo postmenopáusico. Los síntomas más frecuentes son sequedad vaginal, prurito, quemazón, dispareunia e incontinencia urinaria. La patogénesis de la atrofia urogenital y su relación con el déficit estrogénico se relaciona directamente con la presencia de receptores estrogénicos en el epitelio vaginal, la uretra, el trígono y la vejiga. Al interaccionar las isoflavonas con estos receptores, diversos autores 39 el uso de los fitoestrógenos OTRAS POSIBILIDADES FITOTERÁPICAS Tabla 1. Estudios en humanos que evalúan el impacto de las isoflavonas en la atrofia vaginal Autor (año) Diseño Hallazgos Chiechi (2003) 187 mujeres, 3 grupos: dieta enriquecida con isoflavonas, estrógenos y control. Aleatorizado, 6 meses. El índice cariopicnótico y el valor de maduración celular aumentaron en los grupos de dieta y estrógenos, pero no en el de control. Baird (1995) 97 mujeres aleatorizadas. Dieta rica en soja o control. El porcentaje de células superficiales aumentó un 19% en las pacientes con dieta. Wilcox (1990) Aumentó en el índice de maduración celular. Wuttke (2002) Revisión de la literatura. Estudios animales y humanos. No se observan efectos de la dieta de soja en la atrofia urogenital. Wuttke (2003) Revisión de la literatura. Estudios animales y humanos. No se observan efectos de la dieta de soja o de las isoflavonas en la atrofia urogenital. Duncan (1999) 18 mujeres. Aleatorizado y cruzado (control, dieta baja dosis, dieta alta dosis) 93 días en cada grupo. Comparado con control, los efectos de la baja y alta dosis de isoflavonas de la dieta sobre la citología vaginal fueron nulos. Manonai (2005) 36 mujeres (52,5 ± 5,1 a). Estudio aleatorizado y cruzado (12 semanas de tratamiento/ placebo, 4 semanas de lavado, 12 semanas de placebo/ tratamiento). Las isoflavonas de la dieta en el índice de salud vaginal (vaginal health index), el Ph vaginal, el índice cariopicnótico y la maduración celular no demostraron efecto alguno. evaluaron su posible beneficio en esta sintomatología con resultados no siempre coincidentes (Tabla 1) (Chiechi, 2003; Baird, 1995; Wilcox, 1990, Wuttke, 2002, 2003; Duncan, 1999). Los trabajos más recientes de Manonai (2005), que evalúan el impacto de las isoflavonas de la dieta en el índice de salud vaginal (vaginal health index), el Ph vaginal, el índice cariopicnótico y la maduración celular no demostraron efecto alguno. Existen alternativas basadas en otras plantas medicinales para el tratamiento de la atrofia vaginal. Entre ellas se incluyen la Brionia (sequedad vaginal), el Licopodium (sequedad vaginal y cutánea) y la belladona (vagina dolorosa y muy sensible al tacto). 40 en la menopausia CONCLUSIONES Las isoflavonas aplicadas tópicamente, tras pasar en un principio a la sangre, se acumulan en los epitelios. Su acción es mayoritariamente local. La genisteína y la daidzeína aumentan la producción de ácido hialurónico y mejoran las propiedades funcionales y estructurales de la piel. La aplicación tópica de equol protege frente a los daños inducidos por la radiación UV. Las isoflavonas son capaces de regular la temperatura corporal. Las isoflavonas en modelos experimentales han demostrado evitar y mejorar ciertos tipos de alopecia, como la areata y la inducida por quimioterapia (etopósido). La administración conjunta de isoflavonas y retinoides disminuye los efectos indeseables de estos últimos (hiperplasia epidérmica) sin alterar sus beneficios sobre la piel (proliferación de fibroblastos y síntesis de colágeno). El impacto de las isoflavonas de la dieta en los distintos parámetros de la atrofia vaginal (índice de salud vaginal, Ph, índice cariopicnótico y maduración celular) es escaso. Otros tratamientos incluyen las infusiones de ortiga (250 ml/día) para rehidratar los tejidos vaginales atróficos. La raíz del dong quai (Angelica sinensis) parece aumentar la lubricación y el grosor de la pared vaginal tras un mes de uso. Otras alternativas y terapias complementarias son la tintura de palma y el ñame (Dioscorea villosa). Todos estos productos han fracasado cuando se ha intentado demostrar su eficacia en ensayos aleatorizados, ciegos y comparados con placebo (Willhite, 2001; Johnston, 2004). 41 8. SEGURIDAD Y TOLERANCIA Salvador Cañigueral Folcará y M.ª Concepción Navarro Moll 8.1. Tolerancia y efectos adversos La exposición dietética diaria media ha sido estimada en un rango amplio, de 0,08 a 87 mg/persona/día de isoflavonas (equivalente a aproximadamente 0,05 a 54,3 mg/persona/día de aglicones isoflavónicos). Las diferencias se relacionan básicamente con los distintos hábitos dietéticos, principalmente derivados del origen geográfico de la población, con cifras mayores en el caso de las personas de origen asiático. De los resultados obtenidos en las intervenciones dietéticas desarrolladas con estas dosis, e incluso con dosis superiores, se deduce que esos niveles de ingesta de isoflavonas son bien tolerados en el hombre, pues no se ha constado la presencia de efectos adversos (Munro et al., 2003). seguridad y tolerancia Recientemente, Ullmann et al. (2005) han estudiado la seguridad y tolerancia de varias dosis de genisteína por vía oral en humanos sanos, tanto administradas en una toma única (30, 60, 120 y 300 mg/día, 40 pacientes) como en dosis repetidas (30, 60, 120 mg/día, 14 días, 30 pacientes). La tolerancia fue valorada como buena o muy buena, pues no se observaron efectos significativos en signos vitales, ECG ni parámetros analíticos clínicos. En el ensayo con dosis repetidas solamente s e re g i s t r a ro n 1 4 e v e n t o s a d v e r s o s relacionables con la genisteína, en su gran mayoría leves, siendo los más frecuentes la cefalea y el ligero incremento de lipasa y amilasa pancreáticas. En conjunto, la seguridad fue valorada como buena. Otros autores obtuvieron resultados similares. Los resultados expuestos coinciden con los obtenidos por McClain et al. (2005) en un estudio de seguridad subcrónica (4 semanas) y crónica (1 año) en perros, en el que establecen el nivel de no observación de efectos adversos en dosis superiores a 150 mg/kg/día para la genisteína. En una revisión bibliográfica sobre la seguridad de las isoflavonas, que incluye datos de exposición alimentaria a isoflavonas en poblaciones con elevados niveles de consumo de soja, estudios en humanos a los que se les administró proteína de soja o isoflavonas, y estudios toxicológicos sobre la potencial genotoxicidad o carcinogenicidad, así como sobre toxicidad reproductiva y del desarrollo, Munro et al. (2003) concluyen que, a pesar de que en algunos estudios los resultados son limitados o contradictorios, la bibliografía existente, analizada en conjunto, avala la seguridad de las isoflavonas consumidas en p ro d u c t o s d i e t é t i c o s . L o s e s t u d i o s epidemiológicos y observacionales no muestran efectos adversos en el ámbito reproductivo en humanos, ni evidencias de toxicidad sobre el desarrollo en niños. Los datos procedentes de estudios clínicos y observacionales en humanos vienen avalados, asimismo, por la ausencia de carcinogenicidad y de alteraciones en la función endocrinológica en estudios en animales, incluso en dosis muy superiores a la exposición dietética humana. A partir de los datos extraídos de los numerosos ensayos clínicos realizados, se puede afirmar que la administración continuada de extractos de soja o trébol rojo en las dosis habituales es segura y bien tolerada por las pacientes (Baber et al., 1999; Scambia et al., 2000). En raras ocasiones se han detectado efectos secundarios, siempre de escasa relevancia (náuseas, vómitos, ligero ascenso de los valores de transaminasas), que cesaron al suspender el tratamiento. 8.2. Isoflavonas y carcinogénesis El hecho de que los fitoestrógenos puedan ejercer cierta actividad estrogénica ha suscitado inquietud acerca de sus posibles efectos desfavorables en relación con el cáncer de mama y de endometrio. Por ello, merece especial atención la posible actuación de las isoflavonas, desde el punto de vista de la seguridad, en mama y endometrio (Figura 1). Para más información sobre fitoestrógenos y cáncer, véase el capítulo 6. 43 el uso de los fitoestrógenos SEGURIDAD Y TOLERANCIA en la menopausia Figura 1. Seguridad de isoflavonas en carcinogénesis mamaria y endometrial Seguridad en carcinogénesis mamaria y endometrial Ensayos in vitro Resultados contradictorios, dependientes de: - Dosis de isoflavonas - Tipo isoflavona (genisteína vs. daidzeína) - Tipo de extracto ensayado Ensayos in vivo Efecto antagónico o sinérgico de isoflavonas con tamoxifeno dependiendo de la dosis. Mejores resultados tras adición al medio de cultivo de daidzeína o dosis altas de genisteína. Efectos sinérgicos con doxorrubicina, cisplatino, docetexal, gemcitabina (Inhibición NFkB) 8.2.1. Cáncer de mama Los abundantes estudios realizados con distintas líneas celulares de cáncer de mama y en animales sobre la actuación de extractos ricos en isoflavonas, proteína de soja con isoflavonas y las principales isoflavonas, genisteína y daidzeína, han arrojado resultados contradictorios. Esto parece deberse, por una parte, a las diferencias de concentración ensayadas y, por otra, a la ausencia de homogeneidad en los distintos tipos de productos sometidos a estudio (Munro et al., 2003; Messina y Loprinzi, 2001). 8.2.2. Cáncer de endometrio Los datos obtenidos en un ensayo clínico a corto plazo (3 meses), en el que se procedió a la administración de un extracto de trébol rojo rico en isoflavonas, mostraron 44 Ensayos y observaciones en humanos Relación inversa entre cáncer de mama y consumo antiguo de isoflavonas Debido a: - Actividad antioxidante - Inactivación metabolitos estrogénicos genotóxicos Isoflavonas 150 mg/día (5 años) 3,67% hiperplasia endometrial benigna Pacientes con historial de cáncer de mama 114 mg/día isoflavonas (3 meses) No afectación de la expresión de receptores de estrógenos / progestágenos Endometrio No afectación de: - Índice de maduración del epitelio vaginal - Histología - Marcador de proliferación endometrial Ki-67 ausencia de efecto antiproliferativo sobre el endometrio, no se observó efecto proliferativo, lo cual es importante desde el punto de vista de la seguridad de los fitoestrógenos (Hale et al., 2001; Scambia et al., 2000). En este mismo sentido, en otro ensayo a corto plazo (3 meses) realizado con 64 mujeres con historial de cáncer de mama, la administración diaria de 114 mg de isoflavonas no afectó al síntoma subjetivo de sequedad vaginal ni a parámetros clínicos tales como el índice de maduración del epitelio vaginal, la histología, la expresión de receptores estrogénicos o progesterónicos o el marcador de proliferación celular Ki-67. Según los autores, estos hechos avalan la seguridad de los fitoestrógenos en relación con el cáncer de endometrio (Nikander et al., 2005). Por el contrario, en un ensayo a largo plazo (5 años) a doble ciego, aleatorizado y controlado (Unfer et al., 2004), en el que se administraron dosis no habituales de isoflavonas (150 mg/día), se observó un incremento de 3,67% de hiperplasia endometrial simple en el grupo tratado, frente al 0% del grupo placebo. En cualquier caso, hay que tener en cuenta que esto no compromete la seguridad de las isoflavonas, puesto que las dosis más altas habitualmente recomendadas, que cubren todas las expectativas en el tratamiento de la sintomatología menopáusica, no exceden los 80 mg/día. 8.3. Interacciones y contraindicaciones 8.3.1. Hipotiroidismo Varios trabajos han demostrado una ligera correlación entre los niveles plasmáticos de isoflavonas y los parámetros de laboratorio relativos a la función tiroidea (hormonas tiroideas TSH y autoanticuerpos tiroideos) (Persky, 2002; Milerova et al., 2006), tanto en niños como en adultos (hombres y mujeres premenopáusicas, mujeres postmenopáusicas hipercolesterolémicas). En general, los autores de estos trabajos consideran que las variaciones tienen poca relevancia clínica, especialmente en sujetos sin deficiencia de yodo. Por su parte, Bruce et al. (2003) observan que la administración de 90 mg/día de isoflavonas, durante 6 meses, a mujeres postmenopáusicas con niveles normales de yodo, no perjudica la función tiroidea. Globalmente, no hay evidencias de que el consumo de isoflavonas pueda generar hipotiroidismo en individuos sin deficiencias de yodo. Sin embargo, en niños con hipotiroidismo congénito, se ha observado que la cantidad de tiroxina necesaria para alcanzar los niveles sustitutivos adecuados de hormona tiroidea aumenta, si son alimentados con preparados de soja (Jabbar et al., 1997). También se ha observado la necesidad de aumentar la dosis de tiroxina para alcanzar los niveles sustitutivos de hormona en adultos con hipotiroidismo que consumen proteína de soja (Bell, 2001). Aunque el mecanismo del que resulta este efecto no está aclarado, se ha sugerido la inhibición de la tiroide peroxidasa; tampoco puede descartarse un posible incremento de TBG (Thyroxinebinding globulin), ya descrito para la TSH (Mazer, 2004), que determinaría un incremento de la fracción de tiroxina unida a la TBG y la disminución de la fracción libre. Ello sugiere la necesidad de adoptar precauciones en caso de administración de isoflavonas para el tratamiento de la sintomatología menopáusica en mujeres con hipotiroidismo que estén siendo tratadas con tiroxina. 8.3.2. Asma En cuanto a las pacientes menopáusicas afectadas de asma, se ha constatado que la ingesta diaria de genisteína favorece la función pulmonar. Se han observado mejoras en el volumen espirado forzado en el primer segundo (FEV1) y el pico de flujo espiratorio (PEF), pero no en la sintomatología asmática (Asthma Symptom Utility Index, ASUI) (Smith et al., 2004). 8.3.3. Anticoagulantes Otro factor importante que hay que tener en cuenta es la ausencia de efectos sobre factores de la coagulación. Efectivamente, Dent et al. (2001) investigaron la influencia del consumo de 40 g/día de proteína de soja sobre el perfil lipídico y los factores de coagulación y fibrinolisis en mujeres postmenopáusicas normocolesterolémicas y ligeramente hipercolesterolémicas. Las mujeres fueron tratadas con proteína de soja rica (80 mg/día) o pobre (4 mg/día) en isoflavonas, o con proteína de suero control, durante 24 semanas. Observaron que los factores de coagulación o fibrinolisis no se ven desfavorablemente afectados por los tratamientos. A conclusiones parecidas llegaron también Sanders et al. (2002) en un ensayo aleatorizado, cruzado en 22 sujetos jóvenes sanos, normolipémicos, a los que se administró proteína de soja rica (56 mg/día) o pobre (2 mg/día) en isoflavonas durante 17 días. Es preciso mencionar que se ha descrito un caso de posible interacción de la proteína de soja con la warfarina (Cambria, 2002). En cambio, no se han descrito interacciones con anticoagulantes dicumarínicos. 8.3.4. Tamoxifeno Algunos ensayos en ratones sugieren que las isoflavonas, en particular la genisteína, puede interferir en el efecto antitumoral del tamoxifeno (Ju et al., 2002). Sin embargo, esta interacción no se observa en las dosis más altas de isoflavonas (Liu et al., 2005). Por otra parte, en ensayos realizados también con animales (Constantinou et al., 2005) se ha puesto de manifiesto el efecto sinérgico entre la daidzeína, la genisteína y la proteína de soja rica en isoflavonas con tamoxifeno. Ya Messina y Loprinzi (2001) lanzaron en su revisión la hipótesis sobre la eficacia de la administración conjunta del tamoxifeno y la genisteína, a partir de resultados obtenidos en ratas, en los que se demostraba que dicha asociación es capaz de producir una disminución del 62% en el desarrollo de tumores mamarios inducidos por DMBA, frente a un 29% del tamoxifeno administrado solo o al 37% de la proteína de soja con isoflavonas. Adicionalmente, a partir de ensayos in vitro en microsomas hepáticos de rata, Chen et al. (2004) sugieren que la genisteína podría aminorar 45 SEGURIDAD Y TOLERANCIA los efectos secundarios del tamoxifeno a través de la inhibición de la formación de -hidroxitamoxifeno vía inhibición del CYP1A2. De todas formas, mientras no exista un mejor conocimiento clínico de los posibles efectos sinérgicos entre isoflavonas y tamoxifeno, así como del protocolo adecuado para su aprovechamiento, es preferible evitar la asociación de estos dos fármacos. Finalmente, hay que mencionar que se ha observado también un efecto sinérgico in vitro con distintos antineoplásicos (cisplatino, docetaxel, etc.). Se postula que en esta actuación positiva pueden estar implicados, entre otros factores, tanto la actividad antioxidante de las isoflavonas y sus metabolitos como su efecto inhibidor sobre el NF kB (Li et al., 2005). Para información adicional sobre fitoestrógenos y cáncer, véase el capítulo 6. 8.3.5. Antibióticos Está bien demostrada la importancia de la flora bacteriana intestinal en la metabolización de las isoflavonas metiladas o heterosídicas, precursoras de las isoflavonas activas, como la genisteína y la daidzeína, y en la formación de sus metabolitos equol y Odesmetilangolensina. También se ha observado que las diferencias en la flora intestinal de la población pueden dar lugar a diferencias en la formación de metabolitos activos a partir de algunos derivados isoflavónicos presentes en los extractos de soja o de trébol rojo (Atkinson et al., 2005). Por otra parte, se ha constatado que, en monos cinomolgos, el tratamiento con ciertos antibióticos produce reducción de las concentraciones plasmáticas de metabolitos de isoflavonas como el equol (Blair et al., 2003) y que algunos antibióticos inhiben la producción in vitro de equol y de Odesmetilangolensina a partir de isoflavonas por bacterias fecales humanas (Atkinson et al., 2005). Por este motivo, si bien no existen estudios clínicos específicos que describan la interacción de los extractos de isoflavonas con los antibióticos, no se puede descartar que éstos puedan disminuir la eficacia de aquéllas. Por la misma razón, si bien no se conocen las bacterias que específicamente están implicadas en el metabolismo de las isoflavonas, cabe pensar que la administración diaria de alimentos o preparados que mejoren la flora bacteriana intestinal puede favorecer su metabolización y, por tanto, mejorar su eficacia. 46 el uso de los fitoestrógenos en la menopausia CONCLUSIONES La administración continuada de extractos de soja o trébol rojo en las dosis habituales es segura y bien tolerada por las pacientes. Ocasionalmente, se han detectado efectos secundarios leves, como náuseas, vómitos o ligero ascenso de los valores de transaminasas, que cesaron al suspender el tratamiento. Se considera necesario adoptar precauciones en caso de administración de isoflavonas a mujeres con hipotiroidismo que estén siendo tratadas con tiroxina. Mientras no exista un mejor conocimiento clínico de los posibles efectos sinérgicos entre isoflavonas y tamoxifeno, así como del protocolo adecuado para su aprovechamiento, es preferible evitar la asociación de estos dos fármacos. La administración diaria de alimentos o preparados que mejoren la flora bacteriana intestinal puede favorecer la metabolización de las isoflavonas y mejorar, por tanto, su eficacia. 47 9. ASOCIACIONES M.ª Concepción Navarro Moll y Salvador Cañigueral Folcará 9.1. Introducción En el mercado terapéutico español se encuentran disponibles, bien como especialidades farmacéuticas, bien como complementos de la dieta, un importante número de preparados elaborados con extractos de plantas medicinales ricas en isoflavonas (soja, trébol rojo). En varios casos, estos preparados, destinados a mejorar la sintomatología menopáusica, asocian estos extractos ricos en isoflavonas a otros productos. Partiendo de la premisa de que toda asociación medicamentosa tiene como finalidad mejorar la eficacia de un medicamento en relación con la indicación terapéutica del mismo, parece necesario establecer el beneficio de estas asociaciones (Kronenberg y Fugh-Berman, 2002; Philp, 2003). Hay que hacer notar que, en la mayoría de los casos, la adición de un nuevo ingrediente en estas formulaciones compuestas no tiene como finalidad contribuir al alivio de la reacción vasomotora, sino que va encaminada a tratar algún otro síntoma acompañante de los bochornos en la etapa menopáusica, tales como insomnio, ganancia ponderal, perfil lipídico, envejecimiento de la piel, etc. En la Tabla 1 se resumen, precisamente, los principales productos que se asocian con isoflavonas, con indicación de los beneficios que pueden aportar a la asociación. - - - Ganancia ponderal - Ansiedad - asociaciones - Depresión leve/moderada - - Sentimiento depresivo - - Estado general de salud, sensación de bienestar - - Insomnio Envejecimiento de la piel Fitosteroles - Raíz de valeriana - Té verde Riesgo cardiovascular -? Sumidad de hipérico - Raíz de ginseng - -? Alfalfa - -? Hoja de salvia Osteoporosis - Ñame - Fruto de sauzgatillo - Raíz de angélica china - Aceite de onagra Trébol rojo (isoflavonas) Reacción vasomotora Síntomas Rizoma de cimicífuga Semilla de soja (isoflavonas) Productos Estróbilo de lúpulo Tabla 1. Principales fuentes de isoflavonas y productos con los que se asocian, con indicación de los beneficios que pueden aportar a la asociación - - - 49 el uso de los fitoestrógenos ASOCIACIONES en la menopausia 9.2. Eficacia terapéutica de los productos asociados predominan la daidzeína y la genisteína, en el trébol rojo, además de dichas isoflavonas, se encuentran la biochanina A (precursora de la genisteína) y la formononetina (precursora de la daidzeína) (Figura 1). Para su conversión en genisteína y daidzeína, tanto la biochanina A como la formononetina han de sufrir una desmetilación. Este proceso, que tiene lugar en el intestino por acción de la flora microbiana, puede incidir en los parámetros farmacocinéticos, con una prolongación discreta de la vida media de la genisteína y la daidzeína. 9.2.1. Asociación de isoflavonas de soja y de trébol rojo Los extractos de semilla de soja (Glycine max (L.) Merr.) y los de trébol rojo (Trifolium pratense L.) tienen en común la presencia de isoflavonas como constituyentes activos. Sin embargo, existen claras diferencias en cuanto a las características de las mismas, puesto que, mientras que en la soja Figura 1. Estructuras y relaciones metabólicas de los aglicones isoflavónicos de la semilla de soja y el trébol rojo 9.2.2. Rizoma de cimicífuga El rizoma de cimicífuga (Cimicífuga racemosa (L.) Nutt = Actaea racemosa L.) contiene heterósidos triterpénicos derivados del cicloartano (acteína, 27deoxiacteína, cimicifugósido, etc.), así como derivados del ácido hidroxicinámico (ácido fukinólico, ácidos cimicifúgicos, etc.). Se han empleado diferentes extractos para el tratamiento de la sintomatología climatérica y su eficacia, especialmente en lo que se refiere a síntomas neurovegetativos y psíquicos, ha sido probada en diversos ensayos clínicos (ESCOP, 2003). La asociación de los extractos valorados de rizoma de cimicífuga con isoflavonas puede ser particularmente interesante, por tres razones: O HO OH O OH Genisteína HO O O OH Daidzeína Semilla de soja 50 Desmetilación por la microflora intestinal Trébol rojo O HO O OCH3 Formononetina Las isoflavonas y el extracto de cimicífuga actúan por distintos mecanismos sobre la reacción vasomotora. En el caso de las isoflavonas, estarían implicadas la interacción con los receptores ßestrogénicos centrales y su actividad antioxidante. En el caso del rizoma de cimicífuga, si bien puede interaccionar con receptores estrogénicos, hay que tener en cuenta que su actuación implica, además, al sistema dopaminérgico (Jarry et al., 2003). Tanto los fitoestrógenos como los extractos normalizados de C. racemosa ejercen un efecto positivo sobre la pérdida de hueso (Osmers et al., 2005; Viereck et al., 2005) O HO Tanto las isoflavonas como los extractos de rizoma de cimicífuga han demostrado eficacia clínica en el tratamiento de la reacción vasomotora asociada a la menopausia. 9.2.3 Estróbilo de lúpulo OH O OCH3 Biochanina A El estróbilo de lúpulo está constituido por las inflorescencias femeninas de Humulus lupulus L. Contiene derivados prenilados del floroglucinol (humulona, lupulona), aceite esencial (con pequeñas cantidades de 2-metil-3-buten-2-ol) y flavonoides, principalmente xantotumol y 8-prenil-naringenina. Este último ha demostrado ser un potente fitoestrógeno. Xantotumol y humulona no presentan acción estrogénica, sin embargo han demostrado actividad inhibidora de la resorción ósea in vitro (ESCOP, 2003) que, por el momento, no ha sido evaluada en pacientes. Clínicamente, los preparados a base de estróbilo de lúpulo se emplean para los estados de nerviosismo, tensión y trastornos del sueño (Cañigueral et al., 2004; Chadwick et al., 2006). Existe, además, un ensayo clínico controlado con placebo, en el que 20 mujeres con sofocos por insuficiencia ovárica (por menopausia u ovariectomía) fueron tratadas con extracto acuoso seco de lúpulo (dosis entre 1,2 y 2,6 g/día), se observó una mejora en la intensidad y frecuencia de los sofocos en el grupo verum frente al placebo (Goetz, 1990). 9.2.4. Ñame o dioscórea El ñame es un tubérculo obtenido a partir de diferentes especies del género Dioscorea. Se caracteriza por su contenido en saponósidos, cuyo aglicón, denominado diosgenina, es de naturaleza esteroídica. Las características estructurales de la diosgenina hacen que sea utilizada, desde hace varias décadas, como materia prima para la semisíntesis de distintas hormonas sexuales y análogos. Esta semejanza estructural de la diosgenina con las hormonas sexuales femeninas, conjuntamente con la hipótesis no demostrada de su conversión en el organismo humano en compuestos con actividad estrogénica, ha servido de base teórica para la realización de formulaciones en las que los extractos de soja se asocian a extractos de ñame. No obstante, existe un trabajo reciente en el que se observan variaciones en las hormonas sexuales en mujeres postmenopáusicas que consumieron rizoma de Dioscorea alata en su dieta (Wu et al., 2005). Sin embargo, los estudios disponibles hasta el momento no refrendan la utilidad de los preparados de ñame en la sintomatología postmenopáusica, puesto que no se ha observado mejoría en la reacción vasomotora en las mujeres tratadas con dichos preparados (Komesaroff et al., 2001). 9.2.5. Raíz de angélica china La raíz de angélica china (Angelica sinensis (Oliv.) Diels ), conocida también como Dong quai, es objeto de un amplio uso en la medicina tradicional china, en donde es considerada como una panacea para las mujeres. Allí se emplea, entre otros fines, para el tratamiento de la dismenorrea y de la sintomatología menopáusica, siempre en asociación con otras plantas medicinales (WHO, 2002). No se tiene certeza en lo que se refiere a su actuación sobre los síntomas menopáusicos: mientras que para algunos autores (Hirata et al., 1997; Kronenberg y Fugh-Berman, 2002) los preparados de angélica china no presentan efecto alguno sobre la reacción vasomotora, para otros (Philp, 2003) su administración ocasiona la disminución de la sintomatología menopáusica. En línea con la opinión favorable sobre la angélica se encuentran los resultados publicados por Kupfersztain et al. (2003), no refrendados por posteriores estudios, según los cuales, en un ensayo 51 el uso de los fitoestrógenos ASOCIACIONES en la menopausia aleatorizado, controlado frente a placebo, en el que tomaron parte 55 mujeres, la administración de un preparado comercial de flor de manzanilla común (Matricaria recutita L.) y raíz de angélica china dio lugar, ya en el primer mes, a una disminución del 68% (p < 0,001) de la intensidad y número de sofocos diurnos y del 74% (p < 0,001) de los nocturnos. et al., 1998). Según los autores, en este ensayo realizado con sólo 30 mujeres y que no contó con grupo placebo, el 66% de las pacientes experimentó una desaparición total de la sintomatología, con mejoría de los síntomas en las diez restantes. Se sugiere que estos efectos estarían mediados por la actuación sobre el sistema dopaminérgico. 9.2.6. Fruto de sauzgatillo 9.2.10. Hoja de salvia Los frutos del sauzgatillo (Vitex agnus-castus) han sido propuestos por distintos autores para el tratamiento de la sintomatología menopáusica, si bien esta indicación no ha encontrado apoyo en ninguno de los estudios realizados (Kronenberg y Fugh-Berman, 2002; Philp, 2003), a diferencia de lo que ocurre en el caso del síndrome premenstrual, en el que su empleo se encuentra avalado por distintos ensayos clínicos (ESCOP, 2003). El único ensayo disponible en relación con la posible actividad de los preparados de hoja de salvia (Salvia officinalis L.) en el tratamiento de la reacción vasomotora, es el realizado con la asociación salviaalfalfa (De Leo et al., 1998) ya comentado en el apartado anterior. Se hace imprescindible, al igual que en el caso de la alfalfa, la confirmación de su actuación sobre los bochornos en un ensayo mejor protocolizado. 9.2.7. Aceite de onagra El aceite de onagra se obtiene de la semilla de la onagra (Oenothera biennis L.) y se caracteriza por un alto contenido en ácidos grasos insaturados, como los ácidos linoleico (65-80%) y -linolénico (8-14%). La asociación de aceites ricos en ácido -linolénico (onagra, borraja) con fitoestrógenos no parece ofrecer ventajas en lo relativo a la reacción vasomotora, tal como concluyen Chenoy et al. (1994). Esta asociación sería positiva, sin embargo, para el estado de la piel de la paciente, tal como se discute en el apartado “Otras posibilidades fitoterápicas”, y en relación con el perfil lipídico, debido a la riqueza en ácidos grasos insaturados del aceite y a la actividad antioxidante de muchos componentes de su fracción insaponificable. 9.2.8. Raíz de ginseng En los ensayos realizados con preparados a base de extracto normalizado de raíz de ginseng (Panax ginseng C.A. Mey.) se ha puesto de manifiesto la ausencia de efectos sobre la reacción vasomotora. Sin embargo, en uno de dichos ensayos (Wiklund et al., 1999) realizado con 384 mujeres postmenopáusicas doble ciego frente a placebo, durante 16 semanas, sí se demuestran mejoras estadísticamente significativas en el grupo verum frente al placebo en el sentimiento depresivo, la sensación de bienestar y el estado general de salud. 9.2.9. Alfalfa El empleo de la alfalfa (Medicago sativa L.) en el tratamiento de la sintomatología climatérica se encuentra apoyado por un único ensayo, en el que un extracto de alfalfa se administró en asociación con un extracto de hoja de salvia (Salvia officinalis L.) (De Leo 52 9.2.11. Sumidad de hipérico El interés de los extractos valorados de la sumidad florida de hipérico (Hypericum perforatum L.) en el tratamiento de la sintomatología climatérica, se encuentra basado en su actuación como inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS), a la que une su capacidad de interaccionar con receptores opiáceos, benzodiazepínicos y gabaérgicos, así como una actividad inhibidora de la MAO (Cañigueral et al., 2004). Por ello, los preparados de hipérico se emplean en el tratamiento de la depresión leve y moderada, y cabe esperar un efecto positivo en la reacción vasomotora, en la que participa, entre otros, el sistema serotoninérgico, hecho en el que se basa la utilización de otros ISRS (mirtazapina, fluoxetina, etc.). La interacción de sus componentes activos (hiperforina, hipericina, etc.) con los otros receptores citados, junto con su categoría de ISRS, explica su efecto positivo en el tratamiento de distintos desórdenes emocionales que pueden formar parte de la sintomatología menopáusica. El efecto positivo del hipérico en pacientes climatéricas con síntomas psicológicos ha sido puesto de manifiesto en el ensayo clínico aleatorizado doble ciego frente a placebo (301 mujeres), realizado por Uebelhack et al. (2006), en el que se administró una asociación de extractos de cimicífuga e hipérico. Se puede considerar que esta asociación resulta beneficiosa, ya que en la MRS (Menopause Rating Scale) se observó un descenso del 50% en el grupo tratado, frente al 19,6% del grupo placebo, mientras que en la escala de Hamilton, empleada para evaluar el proceso depresivo, la disminución fue del 41,8% para el grupo tratado y del 12,7% en el grupo placebo. Los extractos de hipérico tienen un alto grado de seguridad clínica. Los estudios realizados en más de 14.000 pacientes han puesto de manifiesto un grado de tolerancia elevado. Los efectos secundarios (prurito, dolor de cabeza, mareo, desórdenes del sueño, alteraciones gastrointestinales) son leves y ocasionales, y se presentan con una frecuencia mucho menor que en el caso de otros antidepresivos. Los fenómenos de fototoxicidad se presentan tan sólo en personas predispuestas o por sobredosificación, y cesan al abandonar el tratamiento. Los preparados de hipérico están contraindicados después de trasplantes de órganos y en pacientes VIHseropositivos tratados con inhibidores de la proteasa1 (p. ej. indinavir). Por otra parte, dichos preparados pueden causar interacciones farmacocinéticas, con reducción en los niveles plasmáticos de algunos fármacos, como la ciclosporina, indinavir (y probablemente otros antirretrovirales inhibidores de la proteasa y transcriptasa), anticonceptivos, anticoagulantes (fenprocumón y warfarina), teofilina y digoxina. Ello se debe a la estimulación del metabolismo hepático y se ha relacionado con la presencia de hiperforina (Cantoni et al., 2003). 9.2.12. Fitosteroles La asociación de proteína de soja con fitosteroles demostró una actuación beneficiosa sobre el perfil lipídico en 36 sujetos con hipercolesterolemia moderada (Cicero et al., 2004). Los autores consideran que la administración de dosis bajas de proteína de soja con isoflavonas, junto con 2 g/día de fitosteroles, se plantea como una forma segura y eficaz para pacientes que necesitan una reducción del 15% de sus niveles plasmáticos de LDL-c. En el caso que se contempla, este beneficio era de esperar, debido tanto al distinto mecanismo por el que las isoflavonas y los fitosteroles actúan sobre el perfil lipídico, como a la dosis de fitosteroles asociada a la proteína de soja. 9.2.13. Raíz de valeriana El empleo de la raíz de valeriana (Valeriana officinalis L.) en el tratamiento de estados de ansiedad y dificultad en conciliar el sueño se encuentra apoyado por numerosos ensayos clínicos (ESCOP, 2003). Su asociación con extractos de soja ricos en isoflavonas estaría indicada tan sólo en el caso de mujeres en la etapa menopáusica con problemas de insomnio y/o de ansiedad, siempre que la formulación acogiera la dosis adecuada de preparado de valeriana. Por otra parte, no se puede olvidar que los mejores resultados en cuanto a conciliación del sueño se obtienen cuando se administra una dosis de preparado de valeriana a última hora de la tarde y otra una hora antes de la cena, tal y como queda indicado en el apartado “Otras posibilidades terapéuticas”, con el fin de evitar reacciones paradójicas. Esta posología, adecuada para la raíz de valeriana, entra en conflicto con la recomendada para los fitoestrógenos. 9.2.14. Té verde El té verde está constituido por las hojas estabilizadas de Camellia sinensis Kuntze (= C. thea Link. = Thea sinensis L.). Contiene cafeína y polifenoles, particularmente catequinas y derivados, entre los que destaca el galato de epigalocatequina (GEGC). Tiene actividad diurética, es estimulante del sistema nervioso central, antihipercolesterolemiante, antioxidante e inhibe las lipasas gástrica y pancreática, lo que provoca una menor absorción de grasas. Tiene un efecto termogénico, resultado, por una parte, del efecto inhibidor del GEGC sobre la COMT y la inhibición de la fosfodiesterasa por parte de la cafeína. Por ello, entre los usos del té verde se encuentra el de coadyuvante en regímenes de adelgazamiento. La asociación de extractos de té verde con extractos de soja ricos en isoflavonas tiene como finalidad terapéutica contribuir a evitar la ganancia ponderal que acompaña en muchos casos a la etapa menopáusica. Al igual que en el caso de la valeriana, uno de los problemas que se pueden plantear es el relativo a la dosificación adecuada del extracto de té que acompaña al de soja. Por otra parte, no se puede olvidar que el té contiene cafeína, por lo cual su administración estaría contraindicada a última hora de la noche. CONCLUSIONES Las formulaciones en las que se asocian extractos de soja con trébol rojo pueden ser beneficiosas desde el punto de vista farmacocinético, en el sentido de que se produce una discreta prolongación en la vida media de la genisteína y daidzeína. En la mayoría de los casos, las asociaciones de soja con otros extractos de plantas medicinales no tienen como finalidad contribuir al alivio de la reacción vasomotora, sino que van encaminadas a tratar algún otro síntoma acompañante, como insomnio, ganancia ponderal, perfil lipídico, etc. Es importante resaltar que la eficacia de estas posibles asociaciones tiene una relación directa con una formulación correcta, en la que las sustancias responsables de los efectos terapéuticos que se desean alcanzar se encuentren en las dosis adecuadas. 53 10. ALTERNATIVAS EN PACIENTES NO RESPONDEDORAS A FITOESTRÓGENOS José Luis Neyro Bilbao 10.1. Introducción La absorción intestinal de las isoflavonas (IF) y de los fitoestrógenos (FE) en general depende de las bacterias intestinales de cada paciente, y existen grandes diferencias interindividuales (Tsunoda N et al., 2002). Estas circunstancias pueden explicar las razones por las cuales en determinadas pacientes las IF no son tan eficaces como se podría esperar, en comparación con otras de características similares. Se ha argumentado que las variaciones individuales en la cantidad y la composición de la microflora intestinal, concretamente a nivel del colon, podrían jugar un importante papel que explicaría las diferencias en la respuesta al tratamiento con IF. En este sentido, debemos entender que “no responde” aquella paciente que presenta mejoría en la clínica que motivó la prescripción del tratamiento, transcurridas al menos ochodoce semanas (epígrafe 9.2.2). alternativas en pacientes no respondedoras a fitoestrógenos La flora bacteriana intestinal favorecerá la activación de determinadas IF, lo que condicionará su biodisponibilidad y, por lo tanto, sus acciones finales. Entre los factores que pueden incidir en la diferente absorción intestinal de IF figuran: - La presencia de fibra vegetal en la dieta ingerida, que promueve la proliferación de microflora intestinal. Ello actuaría a favor de la hidrólisis de los precursores y la absorción de determinadas formas de IF activas. - Ingestas excesivas de fibra podrían dificultar y disminuir la absorción de IF, hasta el 55% en los niveles de genisteína, cuando se añaden 40 g de fibra a las 24 horas de su administración, donde no se altera en absoluto la absorción de daidzeína (Nikander E et al., 2003). Ello podría deberse a la formación de enlaces hidrofóbicos de la fibra con la IF mencionada. - Existen también diferencias sexuales en la absorción. Los varones excretan siempre más lentamente las IF que las mujeres (Beltrán E, 2004), aunque estas diferencias desaparecen con el tiempo, transcurridos los primeros meses del inicio del tratamiento (Knight DC et al., 1999). - Cualquier otra circunstancia que altere la cantidad y composición de la flora intestinal, colónica fundamentalmente, alterará también la absorción de IF, como puede ser el empleo concomitante de tratamientos antibióticos (Beltrán E, 2004). Todo lo anterior ayudará a entender la razón por la cual una determinada dosis de IF resulta suficiente en una paciente y, en cambio, resulta insuficiente en otra. De este modo, puede ser diferente la absorción de las IF a través del trébol rojo o de la soja administrados como suplementos en el desayuno (Tsunoda N et al., 2002). Además, la potencia estrogénica de los diferentes FE es diversa, con lo que podremos concluir que no es infrecuente la circunstancia en la que pudiera objetivarse una determinada resistencia a la acción de las IF (Baird DD, et al., 1995). 10.2. La Cimicifuga racemosa como alternativa a los fitoestrógenos 10.2.1. Introducción La Cimicifuga racemosa (CR) es un arbusto que pertenece a la familia de las Ranunculáceas, de cuyo rizoma se extrae el e x t r a c t o q u e p re s e n t a p ro p i e d a d e s medicinales. CR mejora los síntomas menopáusicos, tal como se ha demostrado en estudios realizados habitualmente en períodos de seis meses. 10.2.2. Historia Tradicionalmente se ha relacionado CR con múltiples indicaciones terapéuticas con eficacia no del todo probada. La mayoría de los usos, por lo tanto, están basados en la tradición, teorías científicas o investigación limitada. A menudo no se han acabado de probar en humanos y no siempre se ha demostrado su seguridad y eficacia (Anderson et al., 1996). 55 el uso de los fitoestrógenos ALTERNATIVAS EN PACIENTES NO RESPONDEDORAS A FITOESTRÓGENOS Algunas de estas afecciones son potencialmente serias y suponen la justificación para que la fitoterapia de CR deba recaer preferiblemente en personal médico entrenado. Algunas de sus indicaciones son como antiinflamatorio, antioxidante y demás. De éstos, los que más nos interesan son el alivio de síntomas perimenopáusicos, el síndrome premenstrual (SPM) e incluso los sofocos consecutivos al tratamiento con tamoxifeno. 10.2.3. Mecanismo de acción Aún no se ha dilucidado el mecanismo de acción de CR. Se ha sugerido que podría no tener efectos directos en los receptores de los estrógenos (Baillie, 1997; Beuscher, 1995; Anon, 2003) así como tampoco parece tener afinidad por los receptores esteroideos de progesterona o incluso andrógenos. CR puede disminuir los picos de LH, y también a través de este mecanismo puede contribuir a aliviar los sofocos (Borrelli, 2002 y 2003). Su efecto beneficioso sobre la sintomatología vasomotora se justifica por su acción sobre los receptores dopaminérgicos a nivel intracerebral, provoca un efecto agonista sobre los receptores serotoninérgicos (Burdette, 2003). No existe ningún acuerdo acerca de la influencia de CR en asociación con drogas antiestrogénicas (como el tamoxifeno) o en la terapia hormonal (Bodinet, 2002), pero la carencia demostrada de efecto a nivel de receptor estrogénico, junto con su eficacia comprobada en el alivio de la sintomatología vasomotora asociada a la menopausia (Boblitz, 2000), ha incrementado el interés por su empleo incluso entre pacientes afectas de cáncer de mama con síntomas climatéricos (Bodinet, 2002). Este tema se tratará más adelante. 10.2.4. Evidencia de su actuación Uno de los estudios más representativos para demostrar la eficacia clínica de CR se realizó doble ciego, aleatorizando un total de 152 pacientes controladas durante 3 y 6 meses con dos dosificaciones de 40 y 127 mg/día de extracto-iCR (extracto isopropanólico de CR). Se realizó una citología vaginal, una determinación de gonadotropinas y esteroides ováricos, así como una valoración clínica mediante el índice de Kupperman, y se consideró que respondían las pacientes con índices < 15. El análisis de los resultados mostró una reducción significativa de la sintomatología en la dosis alta de hasta el 72% en los tres meses, que se elevó al 90% a los seis meses. No se detectaron diferencias significativas entre los grupos terapéuticos y el placebo en cuanto a reacciones adversas (Liske, 2002). 56 Otro estudio más reciente ha evaluado en 286 pacientes comparadas con 104 asignadas a placebo la eficacia sintomatológica analizada tras la terapia con CR, cuya respuesta se midió con el cuestionario MRS total (Menopause Rating Scale). Tampoco aquí se observaron reacciones adversas significativamente diferentes con el placebo. CR se mostró superior en el subdominio de sofocos, y se vieron más beneficiadas aquellas mujeres que estaban más cerca de la menopausia (Osmers, 2005). También es reciente un estudio que evaluó en 64 mujeres de 45 a 55 años, afectas de sofocos en número mayor de 5 al día y menopausia reciente de menos de seis meses (con FSH > 30 y endometrio de grosor inferior a 5 mm), aleatorizadas a terapia estrogénica transcutánea a dosis de 25 µg E2 (TTS) o ExtractoiCR 40 mg/día. Se evaluaron los sofocos diarios, midiendo la escala de Greene, con determinación del grado de ansiedad, depresión, determinaciones hormonales, función hepática, así como grosor endometrial. Los resultados mostraron una eficacia igual en ambos grupos respecto de los sofocos, mientras que en el grupo CR los niveles de LDL se redujeron, y aumentaron los de HDL, sin observarse modificaciones hormonales, en la función hepática ni el grosor endometrial. Los autores concluyen que iCR (40 mg/día) puede ser una alternativa válida a los estrógenos a dosis bajas en el tratamiento de los síntomas climatéricos en todas aquellas mujeres que no pueden o simplemente rehúsan tratarse con terapias convencionales (Nappi, 2005). 10.2.5. Seguridad farmacológica Algunos de los estudios anteriores pueden servir para argumentar la aparente seguridad total de CR hasta el momento. Destaca el estudio de seguridad en mama recientemente presentado en el Congreso Mundial de Menopausia de Argentina, en octubre de 2005, en el que se diseñó un estudio abierto de seguimiento (ciego para el observador) con un total de 64 pacientes sanas con sintomatología climatérica, tratadas con CR a las que se practicó mamografía para evaluar la densidad mamaria al principio y al final del estudio. También se les practicó una citología mamaria mediante PAAF (punción-aspiración con aguja fina) para identificar células (+) a la proteína Ki-67, donde se evaluó a la vez el grosor endometrial (Hirschberg, 2005). Los resultados mostraron la ausencia de cambios según la clasificación de la densidad mamaria de Wolf, y no se halló un incremento de células positivas ni cambios en el grosor endometrial. Los autores no encontraron signos de aumento de la densidad mamaria o de proliferación celular después de 6 meses de tratamiento con CR en mujeres postmenopáusicas. Los resultados en la menopausia sugieren que CR es segura en lo que concierne al tejido mamario. Estos datos más recientes son congruentes con los publicados hace unos años. Se trató a pacientes afectas de cáncer de mama con quimioterapia y radioterapia finalizadas (59 de las 89 pacientes del estudio recibieron tamoxifeno) aleatorizando el tratamiento con 40 mg/día de CR frente a placebo durante dos meses, para paliar el síndrome climatérico. No se encontraron diferencias en los niveles hormonales de FSH, LH o estrógenos, ni en el número o intensidad de los sofocos; sin embargo, disminuyó significativamente la sudoración en el grupo tratado (Jacobson, 2001). Informes recientes han relacionado el empleo de CR con la hepatitis aguda fulminante en muy pocos casos e incluso en cuatro de ellos los pacientes requirieron transplante de hígado tras fracaso hepático fulminante (AADRB, 2006). En los últimos tres años, han aparecido en la literatura informes aislados de reacciones adversas a CR incluso con tratamientos de menos de un mes, siempre relacionados con hepatitis autoinmune (Cohen, 2004), hepatitis aguda no infecciosa (Whiting, 2002) o necrosis hepática masiva (Lontos, 2003) o submasiva (Levitsky, 2005). A pesar de lo anecdótico de estos casos por su escasa frecuencia, debe tenerse en cuenta ante la presencia de disfunción hepática en usuarias de CR. 10.2.6. Dosificación y tiempo de administración La dosis de CR utilizada en la mayoría de los estudios en seres humanos es de 20 miligramos de extracto alcohólico estandarizado que contiene 1 miligramo de 27-desoxiacteína, administrado en forma de comprimidos. El proceso de fabricación y las recomendaciones para las dosis CR han cambiado en los últimos 20 años y, por lo tanto, las dosis utilizadas en los diferentes estudios no son siempre las mismas. Para los síntomas de la menopausia, se recomiendan 20 ó 40 miligramos de CR (que contienen 1 ó 2 miligramos de 27-desoxiacteína) dos veces al día, o 40 gotas de un extracto líquido no comercializado en nuestro país. Otros estudios clínicos han usado 20 miligramos, ingeridos dos veces al día. CR contiene pequeñas cantidades de ácido salicílico, pero no está clara la cantidad (si la hay) presente en los productos disponibles en el comercio. Por esta razón, debe usarse con precaución en personas alérgicas a la aspirina u otros salicilatos. CR se tolera bien en general, en las dosis recomendadas hasta durante seis meses, que ha sido el tiempo medio de la mayoría de estudios disponibles. Dosis más altas pueden causar cefalea frontal, mareo, transpiración o trastornos de la visión. Se han detectado varios efectos secundarios en diferentes estudios, entre los que se incluyen estreñimiento, molestias intestinales, disminución de la masa ósea, bradicardia, presión arterial baja, náuseas y vómitos (Borrelli, 2002; Borrelli, 2003; Boblitz, 1999). 10.2.7. Interacciones medicamentosas Los efectos estrogénicos potenciales que se atribuyen al CR se debaten actualmente, ya que no se ha demostrado con seguridad dicho efecto (Bodinet, 2002) y sus componentes químicos activos no se han identificado aún. Aunque algunos estudios recientes indican que no tiene efectos significativos en los receptores de estrógenos, como ya se ha mencionado, se recomienda precaución para las personas que toman CR en conjunto con estrógenos, debido a que se desconocen sus efectos. Ya hemos señalado el estudio experimental que demostró ser útil en el tratamiento a corto plazo de la sudoración asociada al tamoxifeno, pero no del número ni la intensidad de los sofocos (Jacobson, 2001), aunque se requiere mayor investigación en este área. CR puede disminuir la presión arterial, por lo que debe usarse con precaución con otros agentes hipotensivos, tales como ß-bloqueadores que incluyen metoprolol o propranolol y bloqueadores del canal del calcio como diltiazem o verapamil. CR puede contener cantidades pequeñas de ácido salicílico y puede incrementar los efectos antiplaquetarios de otros agentes como la aspirina (http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/druginf o/natural/patient-blackcohosh.html). Además, CR puede alterar la metabolización hepática de ciertas drogas. En teoría, y con base en el posible contenido de alcohol de algunas tinturas de CR, la combinación con disulfiram o metronidazol puede causar náuseas y vómito. 10.3. La Cimicifuga racemosa y el cáncer de mama La ausencia de efectos estrogénicos de CR ha suscitado el interés por su posible utilización en mujeres con antecedentes de cáncer de mama. Los estudios in vitro que utilizan líneas celulares de cáncer de mama MCF-7 realizados por Bodinet (Bodinet, 2002) han mostrado que, en condiciones de deprivación estrogénica, la adicción de extracto de CR a los cultivos inhibía de manera significativa la proliferación celular y antagonizaba el efecto proliferativo inducido por la adición de estrógeno. 57 ALTERNATIVAS EN PACIENTES NO RESPONDEDORAS A FITOESTRÓGENOS Por otra parte, el efecto antiproliferativo de tamoxifeno se vio potenciado al añadir extractos de CR a los cultivos celulares. Este efecto inhibidor de la proliferación ha sido mostrado también por otros autores en otras líneas celulares, como T-47D y MDA MB 4355, lo que indica que la CR no estimula el crecimiento de líneas tumorales mamarias de dependencia estrogénica. En modelos animales, con ratas ovariectomizadas a las que se inducen tumores con la aplicación de dimetilbenzil-antraceno, el tratamiento con CR no produjo estímulo del crecimiento tumoral, y no existieron diferencias con los animales a los que se administró placebo, ni en el número ni en el tamaño tumoral. La proliferación endometrial tampoco se vio afectada por el tratamiento. En clínica humana, los trabajos publicados referentes al uso de CR en pacientes con cáncer de mama son escasos. Entre ellos, destacan dos, el primero de los cuales incluyó 136 mujeres premenopáusicas con antecedentes de cáncer de mama y que presentaban sofocos en asociación con el tratamiento con tamoxifeno (Hernández-Muñoz, 2003). Se evaluó el efecto de la administración de 40 mg/día de extracto alcohólico de CR durante un año, y se observó que el número y la severidad de los sofocos disminuyó. Al menos a la mitad de las mujeres del grupo tratado les desaparecieron los sofocos, mientras que la persistencia de sofocos severos en el grupo tratado fue del 24,4% frente al 73,9% del grupo placebo (p < 0,001). el uso de los fitoestrógenos en la menopausia CONCLUSIONES CR es una planta medicinal con propiedades médicas demostradas en el tratamiento de la sintomatología climatérica. Su mecanismo de acción no está ligado a los receptores esteroideos, sino a su influencia sobre el sistema dopaminérgico y serotoninérgico intracerebral. CR puede ser una alternativa válida para utilizarse en pacientes afectas de síndrome climatérico que no deseen TH o en quienes el uso de IF presente dudas. El empleo de CR se ha demostrado seguro incluso en pacientes afectas de cáncer de mama. Son necesarios estudios clínicos de mayor profundidad que nos permitan dilucidar las dudas que aún permanecen sobre algunos aspectos del mecanismo de actuación de CR en el síndrome climatérico. Igualmente, debido a sus posibles interacciones medicamentosas, se requieren estudios más extensos de investigación en esta área. El segundo estudio aleatorizado doble ciego y controlado con placebo fue llevado a cabo en 89 mujeres con cáncer de mama y clínica vasomotora, que se ha citado anteriormente (Jacobson, 2001). En la evaluación sintomática, los sofocos disminuyeron a lo largo del estudio, pero no aparecieron diferencias significativas entre ambos grupos en cuanto a la frecuencia y duración de los mismos. Sí hubo una reducción significativa de la sudoración en el grupo tratado. En resumen, CR parece presentar un alto perfil de seguridad en las mujeres con cáncer de mama, pero su eficacia en el alivio de síntomas vasomotores puede ser limitada en las pacientes en tratamiento con tamoxifeno. 58 59 11. FITOESTRÓGENOS EN LA CONSULTA DE GINECOLOGÍA M.ª Jesús Cancelo Hidalgo 11.1. Introducción La controversia surgida respecto a la seguridad de la terapia estrogénica ha llevado a médicos y mujeres a la búsqueda de alternativas que proporcionen alivio de los síntomas vasomotores. Al menos en nuestro medio, la más frecuentemente utilizada con este propósito es la fitoterapia y, de manera más concreta, las isoflavonas derivadas de la soja o del trébol rojo. 11.2. Perfil de la mujer Basándonos en las recomendaciones de la North American Menopause Society (NAMS, 2004), las mujeres que necesitan mejorar la sintomatología leve-moderada podrían beneficiarse de un cambio en su estilo de vida, ya por sí solo, ya combinado con remedios como las isoflavonas. En aquellas que experimentan sofocos moderados-intensos, suele considerarse la prescripción de estrógenos; sin embargo, un pequeño número de mujeres puede presentar contraindicaciones a su uso, como las que tienen un elevado riesgo de desarrollar una enfermedad tromboembólica venosa. Para otras, la motivación para utilizar fitoestrógenos pasa por no querer medicalizar un proceso que consideran natural. fitoestrógenos en la consulta de ginecología La información derivada de los estudios clínicos disponibles señala que, en determinados grupos de mujeres, no se debe considerar la indicación de fitoestrógenos para resolver la problemática derivada de la deprivación estrogénica. En consecuencia, en las mujeres con menopausia prematura, con menopausia quirúrgica o que presentan un alto riesgo de fractura osteoporótica, o que ya padecen osteoporosis, deben considerarse tratamientos que han demostrado ser efectivos en la reducción de fracturas. En la Tabla 1 se resume el perfil de indicación de las isoflavonas. Tabla 1. Perfil de indicación de las isoflavonas Síntomas leves-moderados Salud cardiovascular Contraindicación de estrógenos No deseo de medicalización Existe una gran controversia acerca de la posibilidad de utilizar isoflavonas en mujeres que han tenido un cáncer de mama. En este sentido, las pacientes deben estar informadas sobre los beneficios reales y los posibles riesgos de los fitoestrógenos. La indicación para su uso sería el alivio sintomático vasomotor y podría realizarse en mujeres con buen pronóstico, tras un tiempo razonable desde el diagnóstico. Por otra parte, el tratamiento sólo se mantendría en el caso de que se constatara su eficacia en el alivio de los síntomas. Aquellas mujeres que consumen soja por medio de la dieta pueden continuar su ingesta, al no haberse descrito ningún efecto perjudicial. En cambio, no se recomienda su empleo en mujeres con tratamiento adyuvante de tamoxifeno, ya que en estudios de cultivos celulares se ha sugerido que la genisteína tiene la capacidad de desplazar al menos parcialmente al tamoxifeno en su unión al receptor estrogénico, con lo que, teóricamente, se podría reducir el efecto de este fármaco; así pues, parece prudente no prescribirlos en asociación. Además, los estudios que evalúan el efecto de las isoflavonas en mujeres tratadas con tamoxifeno no señalan un efecto superior al placebo en el alivio de los síntomas vasomotores (Quella et al., 2000; Van Patten et al., 2002). 11.3. Evaluación previa a su utilización La utilización de fitoestrógenos no precisa ningún tipo de estudio previo. En la mujer que inicia su uso se llevarán a cabo las mismas acciones incluidas en los programas de cuidados de salud que siguen las mujeres de la misma edad y que no están utilizándolos. Esto implica que los estudios de prevención indicados para cada grupo de población, como los establecidos para la prevención precoz del cáncer ginecológico o los programas de abandono de hábitos tóxicos y fomento de hábitos saludables, se llevarán a cabo de manera similar en las mujeres que utilizan fitoestrógenos y en la población general, sin que sea preciso ningún tipo de seguimiento especial ni acortamiento del espacio entre visitas o pruebas diagnósticas, como la mamografía o la citología cervicovaginal. 61 el uso de los fitoestrógenos FITOESTRÓGENOS EN LA CONSULTA DE GINECOLOGÍA 11.4. Dosis recomendadas Los alimentos de soja y las formulaciones en cuya composición entra la proteína de soja pueden proporcionar otros fitoquímicos que mejoren el efecto de las isoflavonas. Los alimentos enriquecidos con isoflavonas pueden ser una manera apropiada de obtenerlas. Su adición a los alimentos debería estar sujeta a una normativa de regulación, para conseguir una estandarización del contenido de isoflavonas y una mayor seguridad. Este mismo planteamiento se hace extensivo a los suplementos en cápsulas, ya que su contenido puede ser muy variable y, además, la matriz o excipiente podría tener un impacto en la liberación de los agentes e influir en el proceso de absorción, por lo que podría producir diferentes efectos en el metabolismo intestinal y la microflora. En cuanto al hueso, son pocos los estudios que evalúan el efecto de las isoflavonas sobre la densidad mineral ósea o sobre los marcadores de recambio, pero parece que se requieren 80 mg/día para mostrar un beneficio en la salud ósea. No hay datos suficientes para recomendar una dosis de prevención de osteoporosis. La mayoría de los estudios cuyo objetivo era la reducción de los sofocos han utilizado cantidades de isoflavonas de 40-80 mg/día. Para obtener resultados óptimos, el tratamiento requiere tiempo. Es necesario que esto se explique a la mujer que utilizará isoflavonas para el alivio sintomático, pues evitará el abandono del tratamiento antes de que pueda mostrar su beneficio. Se estima que el alivio de los síntomas vasomotores, en líneas generales, puede demorarse entre 8 y 10 semanas. El incremento del consumo de soja, derivados de la soja y alimentos vegetales, en general, es apoyado por las actuales recomendaciones en cuanto a los hábitos dietéticos saludables, que se resumen en incrementar la ingesta de fibra y antioxidantes y disminuir la de grasas saturadas y colesterol. Sin embargo, es prematuro recomendar cantidades determinadas de isoflavonas para prevenir enfermedades crónicas específicas. El efecto biológico se verá influido por la acción de las bacterias intestinales, por lo que la dieta desempeña en ello un papel notable. La ingesta de concentraciones adecuadas de hidratos de carbono incrementa la fermentación intestinal, lo que da como resultado una mayor biotransformación de la daidzeína y, como consecuencia, un incremento del equol. Así pues, se recomienda que la administración se haga junto con las comidas. No existe unanimidad respecto a las dosis adecuadas que administrar. En la Tabla 2 se exponen las dosis recomendadas. La dieta rica en fibra puede reducir su absorción hasta en un 50%, al igual que el tratamiento concomitante con antibióticos, pues modifica la flora intestinal. Evaluando el efecto conseguido en los diferentes ensayos clínicos (NAMS, 2004), se estima que una reducción óptima del colesterol requiere aproximadamente 50 mg/día de isoflavonas. Esta cantidad se encuentra en aproximadamente 25 g/día de proteína de soja, que corresponde a la recomendación de la Food and Drug Administration (FDA). Por otra parte, hay evidencias respecto a que se necesitan 40-80 mg/día de isoflavonas para lograr un efecto en la compliance arterial. En cambio, para que se ponga de manifiesto el efecto antioxidante en los lípidos bastan cantidades tan pequeñas como 10 mg/día. La regularidad en el consumo es esencial para obtener un efecto sintomático adecuado. Tabla 2. Dosis de isoflavonas recomendadas Dosis recomendada Síntomas vasomotores Reducción del colesterol Efecto antioxidante en los lípidos Mejora compliance arterial Hueso 62 40-80 mg/día 50 mg/día; 25 g proteína de soja 10 mg/día 40-80 mg/día 80 mg/día Los cambios de tratamiento, por ejemplo de estrógenos a fitoestrógenos, precisan de una lenta y progresiva disminución de la dosis de estrógenos (por ejemplo, disminución a la mitad, manteniéndola en periodos de 3 meses), para iniciar posteriormente un tratamiento con isoflavonas. Tras el cese de un tratamiento con estrógenos pueden reaparecer los sofocos; si la mujer inicia en ese momento un tratamiento con fitoestrógenos, puede achacarlos indebidamente a falta de eficacia del nuevo tratamiento. Esto debe ser convenientemente explicado, para evitar abandonos prematuros. 11.5. Seguridad No se ha establecido la seguridad de las isoflavonas según dosis específicas. Estos aspectos se desarrollan ampliamente en el capítulo 8. Lo ideal sería obtener las isoflavonas por medio de la dieta, pero esto plantea algunas dificultades, como la falta de regulación respecto al contenido en isoflavonas de los diferentes alimentos. Por otra parte, introducir cambios alimentarios en los hábitos dietéticos de una en la menopausia comunidad es una tarea compleja. Los efectos adversos más frecuentemente comunicados en relación con la administración de suplementos de isoflavonas son alteraciones menores del tracto gastrointestinal, como náuseas, distensión abdominal o diarrea. Se han comunicado también algunos casos de hipotiroidismo infantil, en niños con dietas a base de soja (Chorazy et al., 1995), los cuales llegan a ingerir cantidades entre 6 y 11 veces superiores a las que ingieren los adultos japoneses. Sin embargo, la publicación de los resultados en cuanto a desarrollo y salud general y reproductiva de adultos que recibieron en su infancia dieta a base de soja indica que no se observan diferencias, tanto en varones como en mujeres, respecto a niños alimentados con leche de vaca (Strom et al., 2001), lo que sugiere que la causa de los casos de hipotiroidismo descritos era la deficiencia de yodo. Estudios de toxicidad en los que se han administrado diferentes dosis, de entre 2 y 20 veces el consumo habitual de las mujeres japonesas, indican que no se producen cambios en el tamaño del tiroides ni en los niveles hormonales séricos. Como efectos secundarios, se reseñaron edemas en pies, náuseas y malestar abdominal (Bloedon et al., 2002). A las dosis recomendadas, no se han descrito efectos adversos significativos (Vincent et al., 2000). Tampoco se han comunicado interacciones farmacológicas, aunque se recomienda precaución en mujeres tratadas con tamoxifeno. Puede existir alguna interferencia con la absorción de hormona tiroidea, por lo que, en el caso de las mujeres que siguen este tratamiento, se recomienda separar la toma de ambos productos. Asimismo, se ha descrito un efecto vasodilatador sistémico y coronario endoteliodependiente, con descensos en la tensión arterial diastólica (Washburn et al., 1999), por lo que puede ser utilizado en mujeres hipertensas. Tampoco se refieren limitaciones en su uso en mujeres diabéticas, ya que estudios en mujeres postmenopáusicas con diabetes tipo 2 indican un mejor control de la glucemia y una menor resistencia a la insulina en las mujeres tratadas con isoflavonas (Jayagopal et al., 2002). En relación con los fármacos anticoagulantes, se ha descrito interferencia del cumestrol y la leche de soja con la warfarina (Cheng, 2004), pero no con los fármacos cumarínicos. La seguridad en la mama se analizará extensamente en el capítulo 4, pero, en líneas generales, se puede señalar que no existe ningún tipo de evidencia respecto a que la soja de la dieta incremente el riesgo de contraer cáncer de mama. No obstante, en el momento actual, la prescripción de suplementos de fitoestrógenos en mujeres que han tenido cáncer de mama debe hacerse con cautela, ya que las investigaciones muestran efectos, tanto protectores como estimuladores, de la soja y de las isoflavonas en líneas celulares de cáncer de mama. Por otra parte, en estudios de cultivos celulares se sugiere que la genisteína tiene la capacidad de desplazar al menos parcialmente al tamoxifeno en su unión al receptor estrogénico, con lo que, teóricamente, podría reducirse el efecto de este fármaco. En consecuencia, parece prudente no prescribirlos en asociación. Finalmente, la seguridad endometrial se ha puesto de manifiesto tanto en estudios donde se analiza la medida del espesor endometrial mediante ultrasonografía, sin que se hayan encontrado modificaciones durante el tratamiento con isoflavonas (Upmalis et al., 2000), como en estudios de valoración histeroscópica o anatomopatológica realizados antes y después del tratamiento (Balk et al., 2002). La utilización de altas dosis y en tiempo superior a 5 años se ha puesto en relación con un aumento de la hiperplasia endometrial (Unfer et al., 2004). 11.6. Adherencia al tratamiento Se ha demostrado que la adherencia al tratamiento es superior en las mujeres que utilizan complementos o medicamentos con isoflavonas que en aquellas que siguen un tratamiento estrogénico (36% frente a 22%, a los 5 años). Esto responde, al menos en parte, a que los efectos adversos que pueden manifestarse durante la utilización de los fitoestrógenos no se atribuyen a ellos. Por este motivo, raramente se informa al médico de su utilización o se le consulta sobre los posibles efectos adversos relacionados. CONCLUSIONES La utilización de fitoestrógenos en la práctica clínica requiere una valoración individual de la mujer para indicar su empleo en aquellos casos en que se espera un beneficio. Esta indicación se dirige principalmente a mujeres con síntomas leves o moderados que no quieren o no pueden utilizar estrógenos, o bien a aquellas que quieren utilizarlos por sus beneficios en la salud cardiovascular. Su uso no precisa una evaluación médica previa ni modificaciones en las pautas de seguimiento distintas a las que se aplican a mujeres de la misma edad que no siguen un tratamiento. Es necesario asegurarse de que se utilizan en las dosis recomendadas y de manera continuada. Los efectos secundarios son leves y, generalmente, de tipo gastrointestinal, y las interacciones medicamentosas, mínimas, por lo que pueden ser utilizados en mujeres con patologías frecuentes en la postmenopausia, como la hipertensión o la diabetes. 63 12. OTRAS POSIBILIDADES FITOTERÁPICAS Estanislao Beltrán Montalbán y M.ª Concepción Navarro Moll 12.1. Introducción polimedicada, debido a la distinta percepción que se tiene de los preparados fitoterápicos. Con independencia del tratamiento de los síntomas vegetativos de la menopausia, puede resultar conveniente, en determinadas ocasiones, la utilización de otros medios en la mejoría de determinados síntomas que, con mayor o menor frecuencia, aparecen asociados al climaterio. De este modo, es frecuente la manifestación de alteraciones relacionadas con el sistema nervioso central (insomnio, ansiedad, estrés), alteraciones cardiovasculares (aterosclerosis y trastornos vasculares periféricos), ganancia ponderal, envejecimiento de la piel, sequedad vaginal, dolores osteomusculares, etc. 12.2. Alteraciones del sistema nervioso central (SNC) Las alteraciones del SNC que con mayor frecuencia acompañan a la menopausia, son ansiedad, irritabilidad, insomnio y depresión leve o moderada. El primer paso que debe dar el clínico es de gran importancia y consiste en realizar un diagnóstico sobre cuál de los citados procesos afecta a la paciente. Con esto se pretende poder prescribir adecuadamente el preparado fitoterápico que más interesa según la circunstancia, con la salvedad de que en caso de que sea detectado un posible trastorno depresivo, lo más adecuado sería remitir la paciente al especialista correspondiente en la materia. Una vez realizado el diagnóstico, se plantea la conveniencia o no de proceder a prescribir, en cuyo caso la fitoterapia ofrece distintas posibilidades, tanto en el tratamiento del insomnio (Tabla 2) (ESCOP, 2003), como en la ansiedad, sobre la que se puede actuar, entre otros, con preparados de valeriana y pasiflora. Hoy por hoy, todos estos síntomas y procesos patológicos pueden ser objeto de tratamiento fitoterápico, ya que se dispone de distintos fitomedicamentos, contrastados desde el punto de vista de su eficacia terapéutica, que pueden suponer una solución adecuada para la paciente, lo que mejora consecuentemente su calidad de vida (Tabla 1). Este tipo de actuación terapéutica presenta, por otra parte, la indudable ventaja de que la paciente no se siente x x Estrés Osteomusculares Piel x x x x Corteza de sauce/Ulmaria x Uña de gato x Ansiedad Harpagofito x x Grosellero x x Ortiga Garcinia Perfil lipídico x Ac. onagra Glucomanano Plantagos x Insomnio Amapola de California Ginseng/ Eleuterococo x Pasiflora x Melisa Ganancia ponderal Afecciones Valeriana otras posibilidades fitoterápicas Té verde Preparados Fitosteroles Tabla 1. Otras posibilidades fitoterápicas x x x x x x x x 65 el uso de los fitoestrógenos OTRAS POSIBILIDADES FITOTERÁPICAS en la menopausia Tabla 2. Tratamiento fitoterápico del insomnio Tipo de insomnio Preparados Insomnio de concialiación Posología 200-400 mg/día extº antes de la cena No administrar con otros fármacos. Sedantes, alcohol, antihistamínicos Melisa Infusión 2-3 g/droga pulverizada - Valeriana 2-3 g/droga o extº equivalente, una hora antes de dormir. Puede administrarse otra dosis de apoyo a última hora de la tarde Ídem insomnio conciliación Ídem insomnio conciliación No administrar inmediatamente antes de acostarse, puede causar reacciones paradójicas: sueño intranquilo con hipersomnia Ídem insomnio conciliación Ídem insomnio conciliación Pasiflora 250-1.000 mg de droga pulverizada antes de la cena En raras ocasiones pueden darse reacciones de hipersensibilidad Valeriana Ídem insomnio conciliación Ídem insomnio conciliación Pasiflora Valeriana + Espino blanco Ídem sueño de mala calidad Ídem insomnio conciliación No asociar a cardiotónicos ni benzodiazepinas Pasiflora Ídem sueño de mala calidad Ídem insomnio conciliación 160-900 mg/día extº hidroalcohólico Infusión con 1,5-3 g/droga Ídem sueño de mala calidad Valeriana Ídem insomnio conciliación Ídem insomnio conciliación Amapola de California Melisa Sueño intranquilo y/o con despertares Despertares nocturnos + Palpitaciones Despertar precoz Precauciones Amapola de California Ídem sueño de mala calidad Algoritmo 1. Tratamiento fitoterápico del estrés 12.3. Ganancia Ponderal Dentro de las manifestaciones que pueden acompañar el inicio de la etapa menopáusica se encuentra, en un importante número de casos, la ganancia ponderal, que puede conducir al sobrepeso (IMC = 25-29,9) o incluso a la obesidad franca (IMC ≥ 30). En estos casos, además de las medidas higienicodietéticas adecuadas (dieta adaptada al gasto energético y ejercicio acorde con las condiciones de la paciente), puede ser de ayuda la prescripción de algún preparado fitoterápico, que deberá realizarse en función de las características de la misma. Los fitomedicamentos que pueden acompañar a la dieta/ejercicio presentan diferencias de actuación, por lo que pueden ser clasificados en tres grupos distintos: Plantas adaptógenas Eleuterococo Posología Desayuno y almuerzo 2-3 g/día droga pulverizada 2 cápsulas desayuno y almuerzo 300 mg extº No más de tres meses No en pacientes hipertensos Dosis máxima: 2 g/día No más de tres meses Inhibidores de la lipogénesis, como la Garcinia cambogia o el tamarindo malabar, en cuya composición destacan el ácido hidroxicítrico (AHC) junto con distintos componentes fenólicos. Su interés en el tratamiento del sobrepeso estriba en la inhibición por el AHC de la PLANTAS MEDICINALES COADYUVANTES EN EL TRATAMIENTO DEL SOBREPESO Sintomatología acompañante Ansiedad Posología 8% ginsenósidos Termogénicos, representados principalmente por el té verde, cuya actuación se debe a su riqueza en catequinas (derivados fenólicos) que, además de inhibir la lipasa gástrica, favorecen la termogénesis en las células adiposas (Juhel et al., 2000; Wolfram et al., 2006). Esta actuación se encuentra acompañada de una potente actividad antioxidante, que repercute positivamente en otros muchos procesos patológicos. Algoritmo 2. Plantas medicinales coadyuvantes en tratamiento del sobrepeso TRATAMIENTO FITOTERÁPICO DEL ESTRÉS Ginseng Saciantes, caracterizados por producir en el paciente una sensación de saciedad, al aumentar hasta 100 veces su volumen cuando se ingieren junto con un gran vaso de agua, que constituye la forma de administración recomendada. Dentro de este apartado se encuentran las plantas medicinales ricas en fibra, tales como diversas especies de Plantago, el glucomanano, etc. (Birketvedt et al., 2005). Se trata de plantas prácticamente exentas de toxicidad, si bien su administración debe realizarse separada de la de otros medicamentos, con el fin de no interferir en la absorción de éstos. En pacientes con estrés se pueden utilizar preparados de ginseng y eleuterococo (Algoritmo 1). Ha de tenerse en cuenta que el ginseng se encuentra contraindicado en pacientes con arritmia cardíaca, hipertensión o ansiedad, así como su interacción con los IMAO, y que la administración de dosis elevadas puede producir insomnio, irritabilidad, nerviosismo, diarrea matutina y metrorragia en la menopausia. Estos efectos remiten al disminuir la dosis o al discontinuar el tratamiento (Vanaclocha y Cañigueral, 2003). Transtornos digestivos Melisa Manzanilla Alcachofa Valeriana Pasiflora Trastornos del sueño Valeriana Pasiflora Amapola Trastornos osteomusculares Harpagofito Ortiga Uña de gato Grosellero Saciantes Plantagos Glucomanano Posología Posología 1,8 g/día 3,6 g/día 3 tomas 3 tomas Precauciones Acompañar tomas con abundante agua + Separar tomas de otra medicación Efectos 2º Termogénicas Inhibidoras lipogénesis Té verde Garcinia Posología Precauciones Posología Precauciones 1.400 mg/día extº rico en catequinas Tomas 500-1.000 mg No administrar Desayuno y almuerzo Extº Pacientes AHC ≥ 50% Diabetes tipo II 2 tomas Desaconsejado en Personas sensibles a bases xánticas Estrés, insomnio, ansiedad 2-3 tomas 60 min Antes comidas Ligera flatulencia 66 67 el uso de los fitoestrógenos OTRAS POSIBILIDADES FITOTERÁPICAS en la menopausia Algoritmo 4. La fitoterapia en la protección cardiovascular Algoritmo 3. Tratamiento fitoterápico de afecciones osteomusculares TRATAMIENTO FITOTERÁPICO DE AFECCIONES OSTEOMUSCULARES Raíz de harpagofito (Harpagophytum procumbens) Posología 2-5 g/día de droga o dosis equivalente de extº acuoso o hidroalcohólico Sumidad de ortiga (Urtica dioica) Posología Extº equivalente 812 g droga seca 2-3 tomas días Precauciones Precauciones No en úlcera gastroduodenal No conjuntamente con antiarrítmicos (espino albar y otros) Debido a su efecto diurético, no administrar conjuntamente con otros fármacos con dicha actividad Efectos 2º Dosis altas Fibromialgias Posibilidad molestias gástricas Influenciadas por Malos hábitos higiénicosdietéticos + Estrés enzima ATP- citratoliasa (Hayamizu et al., 2001), clave en el proceso de lipogénesis tras la ingesta de alimentos ricos en hidratos de carbono (Algoritmo 2). 12.4. Afecciones osteomusculares Con gran frecuencia, las pacientes que se encuentran en la etapa menopáusica experimentan molestias del tipo de las artromialgias. Al igual que en otros procesos patológicos, también en este caso se dispone de preparados fitoterápicos, obtenidos a partir de distintas especies medicinales. Entre ellos merecen especial mención, además de los que ejercen su acción por su contenido en derivados salicílicos (corteza de sauce y ulmaria o reina de los prados), los elaborados a partir de Urtica dioica, Harpagophytum procumbens, Ribes nigrum y Uncaria tomentosa, todos ellos con demostrada actividad antiinflamatoria (ESCOP, 2003; Chrubasik et al., 2005; Sandoval et al., 2002), disponibles en su totalidad en nuestro mercado terapéutico (Algoritmo 3). 12.5. Piel y mucosas Una de las consecuencias más visibles del cese de la función ovárica es el envejecimiento de la piel, hecho 68 Hojas de grosellero LA FITOTERAPIA EN LA PROTECCIÓN CARDIOVASCULAR Uña de gato (Ribes nigrum) (Uncaria tomentosa) Posología Posología *250-500 ml infusión (20-50 g/litro) *5 ml extº fluido, dos veces al día, tras las comidas Cápsulas con 500 mg/polvo droga 13/día Precauciones Administración exclusiva en forma de cápsulas en pacientes con dispepsias hipersecretoras Debido a su efecto diurético, no administrar conjuntamente con otros fármacos con dicha actividad Té Procesos oxidativos + Lipasa Pancreática + 7% LDL-c Fitosteroles Posología 1.400 mg/día extº rico en catequinas 2 tomas Precauciones Ejercicio adecuado al paciente Dieta equilibrada Adaptógenos Harpagofito, etc. que parece estar en relación directa con el deterioro propio del estatus oxidativo en las mujeres que alcanzan la etapa menopáusica (Miquel et al., 2006). Si bien el uso de preparados de soja tiene como consecuencia una actuación positiva sobre el estado de la piel, ésta puede verse reforzada por la administración, tanto por vía tópica como oral, de aceite de onagra, obtenido a partir de las semillas de Oenothera biennis, o bien de aceite de borraja (semillas de Borrago officinalis). En ambos casos, su actuación es debida a su gran riqueza en ácidos grasos esenciales (AGE), así como a la presencia en su fracción insaponificable de distintos compuestos de naturaleza triterpénica, presentando una acción antioxidante e inhibidora de la elastasa (Birch et al., 2001; Williams, 2003; Knorr y Hamburger, 2004). Además, el ácido -linolénico que contienen es un precursor de los eicosanoides de la serie 1, y por tanto, inhibidor de la síntesis de leucotrienos (Hamburger et al., 2002). La dosis diaria recomendada de aceite de onagra es de 2-6 g/día. Por otra parte, la gran potencia antioxidante de los derivados polifenólicos del té, explican el efecto positivo de los fitopreparados de Camelia sinensis (ver capítulo “Asociaciones”) sobre el envejecimiento cutáneo. Absorción colesterol + Excrección fecal ácidos bilares Fibra soluble Posología 2,5 g/día 1 o 3 tomas LDL-c Precauciones Tomas Desayuno y almuerzos Desaconsejado en Personas sensibles a bases xánticas + Estrés, insomnio, ansiedad Plantagos Glucomanano Posología Posología 1,8 g/día 3,6 g/día 3 tomas 3 tomas 9-14% Seguridad Ausencia Interacciones Contraindicaciones 12.6. Protección cardiovascular La protección cardiovascular que presta la soja puede verse incrementada mediante la administración concomitante de otros medicamentos fitoterápicos elaborados con productos de reconocida eficacia sobre el perfil lipídico. En este sentido, son de interés, además de algunos de los ya citados como coadyuvantes en el tratamiento de la ganancia ponderal (té verde, plantagos, glucomanano), debido a su demostrado efecto sobre el perfil lipídico, los preparados que contienen fitoesteroles y/o sus derivados hidrogenados (fitostanoles) (Moghadasian, 2000; Neil y Huxley, 2002). Los numerosos ensayos clínicos realizados con este tipo de preparados muestran el descenso de los niveles anormalmente elevados, tanto de colesterol total como de LDL-c, con una ausencia de efectos secundarios. La pauta posológica, los datos relativos a la seguridad, etc., quedan recogidos en el Algoritmo 4. Efectos 2º Precauciones Acompañar tomas con abundante agua + Separar tomas de otra medicación Efectos 2º Ligera flaturencia productos con distinta concentración de componentes activos (droga pulverizada, polvo de droga micronizado, extractos acuosos, alcohólicos, hidroalcohólicos, etc.). En todo caso, los preparados fitoterápicos disponen de un prospecto en el que se indica la pauta posológica que se debe seguir, y el Vademécum de Prescripción de Vanaclocha y Cañigueral (2003) constituye un importante apoyo en la práctica clínica. CONCLUSIONES En la actualidad se dispone de distintos preparados fitoterápicos, contrastados desde el punto de vista de la eficacia y seguridad, que pueden utilizarse para el tratamiento de distintos síntomas (insomnio, estrés, ganancia ponderal, envejecimiento de la piel, etc.), que aparecen asociados al climaterio, y pueden ayudar a mejorar la calidad de vida de las pacientes que se encuentran en la etapa menopáusica. Nota: En todos los casos, la posología indicada es orientativa. Ha de tenerse en cuenta que, en el caso de los medicamentos fitoterápicos, las formas farmacéuticas pueden ser elaboradas a partir de 69 13. ANEXOS 13.1. Referencias bibliográficas Adlercreutz H. 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Índice de palabras clave -glucosidasa, 15 ß-amiloide, 19 -linolénico, 52 16 -hidroxiestrona, 29 17ß-hidroxiesteroide deshidrogenasas, 14, 29 3ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa, 14, 29 4-hidroxiestradiol, 29 4-hidroxiestrona, 29 5 -reductasa, 14 Aceite de borraja, 68 Aceite de onagra, 68 Acetilcolina, 15 Ácido hialurónico, 37 Ácido hidroxicítrico, 67 Actividad antioxidante, 14 Actividad transcripcional, 12 Afinidad, 12 Agentes hipotensivos, 57 Agregación plaquetaria, 14, 27 Alfalfa, 52 Alopecia, 39 Alopecia areata, 39 Alto riesgo de fractura, 61 Angélica china, 51 Angelica sinensis, 51 Angiogénesis, 14, 30 Ansiedad, 53, 65 Antibióticos, 46 Anticoagulantes, 45 Antígeno Ki-67, 34 Antioxidantes, 27, 30, 68 Apoptosis, 21 Aromatasa, 14, 29 Artromialgias, 68 Asma, 45 Biodisponibilidad, 17 Biopsia endometrial, 34 Borrago officinalis, 68 Cafeína, 53 Camellia sinensis, 53 Cáncer, 43 Cáncer de mama, 57 Cáncer endometrial, 34 Carcinogénesis, 14, 29 Catalasa, 14 Catequinas, 53, 67 Ciclooxigenasa, 15 Cimicífuga racemosa, 51, 55 Cis-urocánico, 38 Colesterol total (CT), 26 Colesterol-7 -hidroxilasa, 15 Colinacetiltransferasa, 15 Corteza de sauce, 68 78 Cumestanos, 11 Daidzeína, 13 Densidad radiológica mamaria, 32 Depresión, 65 Dioscórea, 51 Diosgenina, 51 Dosis, 22 Dosis recomendada, 62 Efecto antineoplásico, 29 Efectos adversos, 63 Elasticidad cutánea, 37 Elemento de respuesta estrogénico (ERE), 38 Eleuterococo, 67 Endometrio, 34 Enfermedad cardiovascular (ECV), 25 Envejecimiento de la piel, 68 Equol, 13, 17, 22 Estilbenos, 11 Estilo de vida, 61 Estudios de casos y controles, 31 Excipiente, 62 Excreción urinaria de isoflavonas, 32 Exposición dietética diaria, 43 Factores de coagulación, 27 Factores de crecimiento, 15 Fitoesteroles, 69 Fitoestrógenos, 11, 17 Fitostanoles, 69 Fitosteroles, 53 Flora bacteriana intestinal, 46 Fotoinmunoprotectora, 38 Fracaso hepático, 57 Fracturas, 22 Función tiroidea, 45 Ganancia ponderal, 49, 69 Garcinia cambogia, 67 Genisteína, 13, 21, 43 Ginseng, 52, 67 Gliciteína, 19 Globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG), 14 Glucomanano, 67 Glutation reductasa, 15 Harpagophytum procumbens, 68 HDL-colesterol (HDL-c), 26 Hepatitis autoinmune, 57 Hidratación, 37 Hiperforina, 52 Hipericina, 52 Hipérico, 52 Hiperplasia endometrial simple, 45 Hiperreactividad de contacto, 38 Hipersensibilidad de contacto, 38 Hipotiroidismo, 45 Histidinkinasa, 14 Hueso, 21 Hypericum perforatum, 52 IMC, 67 Índice de maduración, 19 Insomnio, 49, 65 Ipriflavona, 23 Irritabilidad, 65 Isoflavonas, 11, 17 Isoflavonas derivadas de la soja, 61 Kinasa ribosómica S-6, 14, 30 LDL-colesterol (LDL-c), 26 Lignano, 11, 34 Líneas celulares de neoplasia mamaria, 33 Lipogénesis, 67 Lipooxigenasa, 15 Lúpulo, 51 Marcadores de inflamación endotelial, 27 Marcadores de resorción ósea, 22 Mecanismos de acción, 21 Medicago sativa, 52 Menopause Rating Scale, 56 Menopausia prematura, 61 Menopausia quirúrgica, 61 Metaanálisis, 22 Metabolismo, 17 Metabolismo de los estrógenos, 29 Metalotionina (MT), 38 Modelos experimentales, 22 Moduladores selectivos de receptores estrogénicos (SERM), 13 Necrosis hepática, 57 NV-07 , 38 Ñame, 51 Obesidad, 67 Oenothera biennis, 52, 68 Onagra, 52 Oncogenes, 14 Ornitindecarboxilasa, 14 Osteoblastos, 15, 21 Osteoclastogénesis, 15 Osteoclastos, 21 Osteoporosis, 14 Osteoprotegerina, 21 Óxido nítrico (NO), 14, 26 Panax ginseng, 52 Pasiflora, 65 Pérdida ósea, 22 Perfil lipídico, 26, 49, 69 Peroxinitrito, 14 Pico de masa ósea, 22 Piel, 37, 49 Placa de ateroma, 25 Plantago, 67 Prepuberal, 32 Programas de cuidados de salud, 61 Proliferación endometrial, 34 Proteína de soja, 26 Proteínas microtubulares, 19 Quercetina, 38 Reactividad vascular, 26 Receptores dopaminérgicos, 56 Receptores estrogénicos (RE), 12 Remodelado óseo, 21 Ribes nigrum, 68 Riesgo cardiovascular, 26 Riesgo de fractura, 23 Saciantes, 67 Salicilatos, 57 Salvia, 52 Salvia officinalis, 52 Sauzgatillo, 52 Seguridad endometrial, 63 Síndrome premenstrual, 52 Síntomas vasomotores, 17 Sobrepeso, 67 Sofocos, 56 Sudoración, 57 Sulfotransferasas, 14 Superóxido dismutasa, 15 Tamoxifeno, 32, 33, 45, 58 Té verde, 53, 67 Tensión arterial, 27 Termogénicos, 67 Thea sinensis, 53 Tirosinkinasa, 14, 30 TNF- , 15, 21 Topoisomerasas, 14, 30 Trébol rojo, 17, 50, 61 Triglicéridos (TG), 26 Trombogénesis, 14 Tromboxano A2, 15 Tumores hormonodependientes, 29 Ulmaria, 68 Uncaria tomentosa, 68 Urtica dioica, 68 Valeriana, 53, 65 Valeriana officinalis, 53 Vía tópica, 37 Vitex agnus-castus, 52 79 el uso de los fitoestrógenos FITOESTRÓGENOS EN LA CONSULTA DE GINECOLOGÍA 13.3. Listado de preparados comercializados Existen multitud de preparados que aseguran contener soja o isoflavonas de soja, sin aclarar en algunos casos la concentración o riqueza de las materias primas empleadas. La primera distinción cualitativa hay que hacerla entre los preparados calificados como complementos alimenticios y los medicamentos (Especialidades Farmacéuticas Publicitarias- E.F.P.). Básicamente, la distinción entre unos u otros se refiere a que los medicamentos tienen la obligación de demostrar una calidad, seguridad y eficacia, detallando de una forma clara y sin ambigüedades la riqueza en principios activos, indicando su estandarización real. Estos requisitos no son de cumplimiento obligado para los complementos de la dieta que, a diferencia de los que son medicamentos, contienen soja o sus extractos como ingredientes y no como principios activos. Por tanto, solamente los medicamentos tienen el aval de la Agencia de Medicamentos y Productos Sanitarios. en la menopausia Tabla 2. Listado de productos comercializados: medicamentos Producto Composición Isoflavonas Presentación Posología Titular FITOGYN 93,75 mg extracto seco de semilla de Glycine max (L.) Merr. (soja) con un contenido de 40% isoflavonas totales. 80 mg extracto seco de flor y hoja de Trifolium pratense L (trébol rojo) con un contenido del 20% de isoflavonas totales. 55 mg 30 cápsulas 1-2 cápsulas día GYNEA MALENA 100 mg extracto etanólico al 60-70% seco de semillas de Glycine max (soja) con un contenido de 40% isoflavonas totales. 40 mg 30 cápsulas 1-2 cápsulas día JUSTE FLAVODREI 100 mg extracto etanólico al 60-70% seco de semillas Glycine max (soja) con un contenido de un 40% isoflavonas totales. 40 mg 30 cápsulas 1-2 cápsula día DREIMAN/ CHIESI PRIMISOJA 100 mg extracto etanólico al 60-70% seco de semillas de Glycine max (soja) con un contenido de un 40% de isoflavonas totales. 40 mg 30, 60 cápsulas 1-2 cápsulas día GAYOSO BLUNA 100 mg extracto etanólico al 60-70% seco de semillas de Glycine max (soja) con un contenido de un 40% de isoflavonas totales. 40 mg 30, 60 cápsulas 1-2 cápsulas día FAES ISODONNA 100 mg extracto etanólico al 60-70% seco de semillas de Glycine max (soja) con un contenido de un 40% de isoflavonas totales. 40 mg 30 cápsulas 1-2 cápsulas día MADAUS FITOLADIUS 60 mg de extracto seco de semillas de soja (Glycine max. L), con un contenido de un 40% de isoflavonas totales. 24 mg 30 cápsulas 1-2 cápsulas día ROVI PHYTOSOYA 175 mg de extracto etanólico 60% V/V seco de hipocotilo de Glycine max (L.) Merr., con un contenido de 9.0 a 11% de isoflavonas totales. 15,75 – 19,25 mg 60, 120, 180 cápsulas 2-4 cápsulas día ARKOCHIM Por otra parte, solamente los medicamentos tienen indicación/es terapéutica/s autorizada/s, es decir, beneficios terapéuticos reconocidos. Tabla 1. Diferencias fundamentales Conceptos Complementos alimenticios Medicamentos (EFP) Registro y notificación Organismos oficiales dependientes de los diferentes Departamentos de Salud Pública Autonómicos Agencia de Medicamentos y Productos Sanitarios (como para los productos éticos) Requisitos Etiquetado Nutricional del Producto Expediente de Registro como Especialidad Farmacéutica Publicitaria Ficha Técnica NO SI Composición Nutrientes Principios activos Promoción como PROHIBIDO OBLIGATORIO NO OBLIGATORIO Farmacias, Cadenas de Farmacias medicamento Control de la publicidad por las Autoridades Sanitarias Dispensación alimentación, Herbolarios Indicación terapéutica 80 PROHIBIDO OBLIGATORIO 81 el uso de los fitoestrógenos FITOESTRÓGENOS EN LA CONSULTA DE GINECOLOGÍA en la menopausia Tabla 3. Listado de productos comercializados: complementos de la dieta (Puede no ser exhaustivo, por la dificultad de control de los complementos de la dieta) Producto Composición Presentación Posología Laboratorio Producto Composición Presentación Posología Laboratorio MENODIET Alimento rico en soja (Isoflavonas) 30 cápsulas 1 cápsula día PHYSCIENCE IBERIA AQUISOJA TE VERDE 40 mg Isoflavonas de soja, 150 mg té verde 30 comprimidos 1 comprimido día AQUILEA FISIOGEN Isoflavonas de Soja 80%, 60,8% genisteína, 16 mg daidzeína, 3,2 mg giliciteína 28 cápsulas 1 cápsula día ZAMBON AQUISOJA INSTANT 40 mg Isoflavonas de soja, 248 mg calcio, 133 mg magnesio 30 Sobres 1 sobre día AQUILEA MENOFORT Isoflavonas de Soja 48 cápsulas 2 capsulas día NOVARTIS AQUISOJA PLUS 32 cápsulas 1 cápsula día AQUILEA ESTROMINERAL Isoflavonas de Soja, Calcio, Vit D3, Equiseto 30 cápsulas 1 cápsula día ROTTAPHARM 72 mg Isoflavonas de soja, 100 mg magnesio, 5,5 mg Vit D, 75 mg Vit K. CICLODIET 40 mg. Isoflavonas de soja 60 cápsulas 1 cápsula día LAB. VIÑAS GINESEDA 30 cápsulas 1 cápsula día DERMOFARM FITOBELL Aceite soja con isoflavonas. Enriquecido con aceite onagra; cera abejas y Vit E. 30 cápsulas 1 cápsula día SALUBELL 150 mg soja /glycine, 100 mg lúpulo, 100 mg salvia, 30 mg onagra, 10 mg tocoferol D-alfa Soja fermentada rica en isoflavonas, 20 mg por cápsula. Aminoácidos, lípidos, carbohidratos, betaglucanos, Arn/ADN, fitonutrientes ND DYSFEM Soja (isoflavonas Glicosiladas) en microgránulos 30 cápsulas 1 cápsula día ETYNAT FORMULA SOJA CALCIO BEBIBLE ISOYA Infusión cereales malteados con isoflavonas de soja 30 Sobres ND DEITERS FORMULA SOJA CALCIO MEDEGIN 35 mg isoflavonas de Soja, 100 mg extracto de lúpulo, 300 mg calcio, 100 U.l de Vit. D3 30, 60 cápsulas 2 cápsulas día REIG JOFRE FORMULA SOJA MULTIVITAMINAS FLAVIA Isoflavonas de Soja 54,4 mg (genisteína: 26 mg), calcio, vit D, Vit B6, B9 y B12 30 cápsulas 1 cápsula día ITALFARMACO TEDEPE – ISOFLAVONAS DE SOJA FLAVOVALERIANA Isoflavonas de Soja 40 mg, valeriana 30 cápsulas 1-2 cápsulas día CHIESI CLIMAFAR Isoflavonas (genisteína) 70 mg, aceite borraja 380 mg, Vit.E 10,5 mg 30 cápsulas 1 cápsula día LITAPHAR LABS. AQUISOJA COMPRIMIDOS 40 mg Isoflavonas de soja, 60 mg calcio, 25 mg magnesio 30 comprimidos 1 comprimido día AQUILEA GENISOY 82 1 cápsula día ZEA MAIS SOFOC 20 mg soja Glycine 60 y 120 cápsulas ND VIÑAS FORMULA SOJA Saccharomyces cerevisiae, Glycine (soja) 30 cápsulas, 30 ampollas, 30 viales ND MENTOLHOUSE 28 parches 1 parche día ABC FARMA FORMULA SOJA BEBIBLE 83