CUSHING E INSUFICIENCIA ADRENAL

CUSHING E INSUFICIENCIA ADRENAL
D R . A G ÜER O
Hipercortisolismo: Cushing
Vamos a iniciar con las lecciones respecto a la corteza, vamos a ver patologías asociadas a
la producción del grupo corticoide. El Cushing es la sobreexposición sostenida del
organismo a cantidades suprafisiológicas de glucocorticoides. En 1912, el Dr. Cushing tenía
una paciente con todos los rasgos típicos de hipercortisolismo y lo resuelve operando un
adenoma hipofisiario (probablemente un macroadenoma). Al quitárselo revirtieron todos
estos cambios. En honor a él la enfermedad lleva su nombre.
Una enfermedad de Cushing es la sobreproducción de ACTH a nivel de hipófisis, o sea
central. Un síndrome de Cushing es la sobreproducción por parte de la glándula adrenal o
corticoides exógenos.
La relación son 3-8 mujeres por cada hombre. Tiene una prevalencia de hasta 40 casos por
millón de habitantes. La edad más frecuente es entre los 25-45 años. La mortalidad puede
ser hasta 4 veces mayor que la población general. Generalmente se debe a causas
cardiovasculares. La incidencia es desconocida, por demoras en el diagnóstico, aumento en
el número de casos subclínicos, mayores dificultades en la toma de decisiones.
Aproximadamente es de 2-5 casos de Enfermedad de Cushing por millón de habitantes por
año. Y de síndrome de Cushing es de 1-3 casos por millón de habitantes por año. En individuos con síndrome metabólico fue reportado
en 3 - 5 %.
Es muy raro que se presente el Cushing por exceso de liberación de hormona liberadora de corticotropina (CRH), menos del 1%.
Cuando tal cosa ocurre, se pone como parte de los Cushing ectópicos que ahora se estudiarán.
Hay entidades que cursan con elevaciones de cortisol y con cierta sintomatología. De ellas sobresale el Pseudocushing (falso Cushing),
que se da por hiperactivación del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal en el alcoholismo, obesidad, depresión, anorexia y bulimia, pte con
enfermedad artrítica o que esté experimentando mucho estrés. Cuando se trata la enfermedad primaria, desaparece.
Otra condición que puede dar pseudocushing es el embarazo, porque aumenta el cortisol al haber una elevación de las globulinas
transportadoras de la corticotropina. Esto también ocurre cuando la mujer está tomando anticonceptivos orales.
Al tener un Cushing, lo primero que uno se pregunta es: ¿será dependiente o independiente de ACTH?
ACTH normal: anda entre 1 y 46 microgramos.
Adenomas de
hipófisis
ACTH dependiente
Valores de ACTH
>20 µg
ACTH ectópico
ACTH
independiente
Valores de ACTH
<10 µg
Tumor o hiperplasia
adrenal que
produzca cortisol
Iatrogénica (lo más
frecuente)
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Si el ACTH está entre 10-20 se pueden hacer estudios con CRH para determinar el origen del Cushing, en nuestro medio no tenemos
para hacer estos estudios. Se pueden hacer estudios con ADH subcutánea, eso sí hay en CR, pero no voy a ahondar en estas cosas.
ACTH DEPENDIENTES
De los Cushing endógenos, los ACTH dependientes representan de un 70-75%. La mayoría van a ser de origen pituitario, los
microadenomas de hipófisis representan del 85-90% y los macroadenomas son apenas del 6-15%. Si cateterizamos el seno petroso
bilateralmente (el seno cavernoso se vacía a través de dos canales, los llamados senos petrosos superior e inferior), y tomo muestras
simultáneas de sangre en ambos senos petrosos, del lado donde estén más elevados los niveles de ACTH, de ese lado está la lesión,
entonces esto ayuda al neurocirujano. Si durante el cateterismo utilizó ADH va a haber una mayor elevación y más sostenida en el
lado donde está la lesión, entonces actualmente se hace el cateterismo con inyección de vasopresina.
Con respecto a la secreción ectópica de ACTH tenemos el Tumor de células pequeñas de pulmón que es como el 50% de todos los
ectópicos que vemos. En segundo lugar el Carcinoide bronquial – Tímico
Otros más raros:



Feocromocitoma -Carcinoma medular de tiroides
Tumores de los islotes pancreáticos
Leucemias, Linfomas - Melanoma – Tumores de ovario
Los ACTH ectópicos representan un 15% de los Cushing espontáneos. Un 50% vendrán de carcinomas bronquiales de células pequeñas
y en segundo lugar estarán los tumores carcinoides. En raros casos se demostró que la secreción ectópica correspondía a CRH.
Entonces, la enfermedad de Cushing es una condición resultante de la excesiva producción de ACTH a nivel hipofisiario que explica
2/3 partes de los Cushing espontáneos. En el 50 a 80 % de los casos hay un adenoma, la mayoría microadenomas. La biopsia se
mostraba adenomas basófilos o cromófobos, pero actualmente con la inmunohistoquímica lo que se muestran son gránulos cargados
de ACTH. A un no funcionante se le pueden hacer todas las tinciones de inmunohistoquímica y no capta ninguna.
ACTH INDEPENDIENTES
Por ejemplo un adenoma adrenal, una hiperplasia adrenal, un carcinoma adrenal. Todos estos producen cortisol, consecuente hipófisis
detecta los niveles de cortisol y entonces la secreción de ACTH disminuye (por esto se llaman ACTH independientes). Los ACTH
independientes corresponden a un 20% de todos los Cushing endógenos. De ellos un 10% se deben a adenomas adrenales y a
carcinomas el 8%, esto es especialmente frecuente en niños. Desde 1995 en el HCG sólo se han visto 2 casos de carcinoma adrenal
en adulto, por lo que es bastante raro. La hiperplasia micro nodular bilateral y la macro nodular son bastante raras, < 10% del total de
casos independientes de ACTH.
Importante en cuanto a iatrogenia: De los glucocorticoides que pueden
dársele al paciente (betametasona, hidrocortisona, dexametasona) el único
que es idéntico molecularmente al cortisol es la hidrocortisona. Por tanto, si se
está administrando al paciente uno de los otros (dexametasona, prednisona) y
se mide el cortisol, en realidad no se está midiendo el fármaco.
•ACTH bajo
•Rasgos de Cushing
•Cortisol ALTO
•ACTH bajo
•Rasgos de Cushing
•Cortisol BAJÍSIMO
Corticoide hidrocortisona
Cortocoide no
hidrocortisona
(Betametasona,
dexametasona,
prednisona)
Al dar dexametasona, se pueden ver todos los efectos esperados del
glucocorticoide, además puede tener capacidad a nivel central de suprimir el
eje, va a tener ACTH bajo por ese exceso de aporte de corticoide. Y al suprimir
el eje, la producción endógena de cortisol va a estar baja. Entonces si el paciente tiene ACTH bajo, con todos los rasgos de un Cushing
y con cortisol bajísimo la primera posibilidad es que alguien te esté dando corticoides exógenos. Pero si ese corticoide exógeno es
hidrocortisona, entonces el cortisol también va a estar alto, porque aunque igual hace feedback negativo, se puede identificar en orina
o sangre como cortisol. Eso no ocurre ni con predni, ni con beta, ni con cualquier otro que esté utilizando.
Es importante porque hay pacientes que se automedican pero les da horror aceptarlo ante el médico.
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SIGNOS Y SÍNTOMAS
Recordemos que los corticoides facilitan la acción de las catecolaminas, esto lleva a hipertensión. Plétora: fosas supraclaviculares
“rellenas”. Además depósito de grasa retrocervical (ya no se usa giba de búfalo, muy despectivo).
Ha habido pacientes a los que se les descubre el Cushing porque llegan al hospital con una fractura (osteoporosis).
A los pacientes adultos mayores que llegan por asma, EPOC, etc, no es raro que al ponerles corticoides se desorientan totalmente,
debido a las alteraciones neuropsiquiátricas.
Infertilidad: no se ve una paciente con Cushing embarazada. El factor infertilidad es muy importante en estos pacientes.
Los corticoides estimulan el osteoclasto y promueven la excreción urinaria de calcio lo que lleva a urolitiasis. Esto no ocurre cuando
se le da a un paciente un tratamiento de prednisona por 8-10 días, pero cuando se expone a hiperproducción endógena de corticoides
a dosis masivas durante meses, termina haciendo urolitiasis.
En la imagen de Netter se nos presenta una mujer de cara redondeada, rubicundez, adiposidad retrocervical, equimosis (por piel que
está frágil y adelgazada), vasos muy expuestos, estrías violáceas-rojizas anchas, tronco grueso pero con brazos y piernas delgados,
problemas para cicatrizar y úlceras (Están haciendo gluconeogénesis a partir de las proteínas como el colágeno, la albúmina, etc…),
aplastamientos vertebrales (vertebras en cuña), hirsuta, acné.
Aquí se muestran varias series de estudios, esto lo pone el Dr. Con el
fin de que veamos que hay porcentajes diferentes de presentación
de los síntomas y signos en cada uno. Cuatro investigadores intentan
ver con qué frecuencia se presentan la obesidad, debilidad,
muscular, estrías, acné, hirsutismo, fragilidad capilar, hipertensión,
trastornos menstruales, trastornos mentales y diabetes en pacientes
con Cushing. La epidemiología no está escrita en piedra, pero si da
una idea de la frecuencia de presentación de los signos que
hablamos. (Uno gasta mucho tiempo en aprenderse los porcentajes,
y le van a ser útiles hasta que salga el siguiente estudio)
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Este señor fue un caso con una enfermedad Cushing, intervenido quirúrgicamente en la hipófisis 2
veces, que no resolvió porque era un microadenoma. Le quitaron toda la hipófisis menos el tumor (es
difícil). Estaba tan sintomático que fue sometido a adrenalectomía bilateral para resolver el problema.
Entonces como sustitución se le dio un glucocorticoide (hidrocortisona) y un mineralocorticoide
(fluohidrocortisona).
No se sustituyen las catecolaminas porque estás no se producen sólo en la médula adrenal. Hay
ganglios fuera de las adrenales donde se producen, entonces no es necesaria la sustitución.
Esta paciente con todos los signos típicos. En el TAC se ve que en la rama anterior de la glándula adrenal tiene una masa.
“El paciente de libro está en el libro”. Puede que llegue un paciente de 8 años con un aumento masivo de peso y que no está creciendo,
que no tiene estrías, no tiene giba, no tiene rubicundez. Si uno recuerda que los corticoides inhiben la hormona de crecimiento y ve
que aumenta mucho de peso, con solo esos dos detalles le manda estudios y la pega. No hay que esperar que el paciente tenga
absolutamente todo para pensar en las cosas. Puede ser que tenga dos o tres de esas y ya amerite estudios.
DIAGNÓSTICO
Cuando ya se determina que el paciente tiene aspecto de Cushing y que vale la pena hacer más estudios se hacen:
CRIBADO
En primer nivel se pueden hacer estos tests de cribado, ya los de detección hay que referirlos.
1- Cortisol libre urinario 24 hs (CLU): Deben hacerse al menos 3 mediciones de cortisoluria de 24h (porque 11 % de los pacientes salen
con CLU normal en 1 de cada 4 recolecciones). El que una esté normal no descarta el Cushing. NO se suele usar para hacer diagnóstico,
excepto que la elevación de cortisol urinario en orina de 24h sea superior a 4 veces el valor superior normal. Entonces si el límite
superior es hasta 125µg/L y sale una elevación de 200µg/L, con esto no puedo decir que tiene Cushing, pero si me orienta a que tengo
que hacer otros estudios de confirmación. Lo normal sería < 150 µg/24 h (por RIA= radioinmunoensayo) Y 40-50 µg/24h (por HPLC=
cromatografía con líquido de alto desempeño). La cortisoluria puede aumentar hasta un 64% cuando la ingesta de líquidos es mayor
a 5 litros. El valor normal de CLU en 24h es de 80-120 µg. La sensibilidad es de 95- 100 % y la especificidad es de 98 %.
Pueden haber falsos positivos por fármacos como: fenofibrato, digoxina y carbamazepina si se utiliza el método HPLC.
2- Test de Nugent con 1 mg dexametasona 11 pm: Se le dan al paciente 2 tabletas de 0.5mg de dexametasona a las 11pm, y le pedimos
al día siguiente los niveles de cortisol en sangre a las 8 am. Al sujeto normal al medirle la cortisolemia el día siguiente deberá suprimir
a < de 1,8 µg/dL (puede ser pseudocushing, pero Cushing no). En ptes con Cushing los niveles de cortisol van a estar por encima de 1.8
µg/dL.
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DETECCIÓN
3- Test de Liddle 2 mg. (0.5 c/ 6 h): Le damos al paciente 0.5 mg cada 6 horas (empezando a las 6am) de dexametasona por 48 h. Al
día siguiente a las 6am se mide cortisol en sangre, que en el paciente normal debe haber caído por debajo de 1.8 µg/dL. Sensibilidad
98 % Especificidad 97-100 %.
4- Ritmo circadiano de cortisol: Por el ritmo circadiano los nieles de cortisol deben descender hasta en un 50% durante la noche. Los
niveles más altos están entre 6 y 8 am. Por ejemplo, si el paciente entre 6 y 8 am tiene un cortisol en 25 a las 11pm deben estar por
debajo de 12.5. Que esto no ocurra es muy sospechoso de un Cushing.
Valores Normales:
8 A.M. a 12: 5 - 25 g/dL (138 - 690 nmol/L)
12 a 8 P.M.: 5 - 15 g/dL (138 - 414 nomol/L)
8 P.M. a 8 A.M: 0 - 10 g/dL (0 - 276 nmol/L)
Cortisol Libre: 20 - 70 g/24 h (55 - 193 nmol/24 h)
5- Cortisol salival: se pone al paciente a masticar un algodón a las 11pm por 2 minutos, lo pone en un tubo de ensayo y lo lleva al día
siguiente al laboratorio. Se miden los niveles de cortisol salival, si están encima de 4 nmol/L (145ng/dL) se considera positivo para
Cushing. Ventajas: se puede hacer en la casa.
6- Medición de ACTH útil para discriminar ACTH dependiente de independiente.
ACTH> 20 pg/mL establece la ACTH dependencia.
ACTH < a 10 pg/mL es ACTH independiente. Ese espacio entre 10 y 20 es una zona de duda que se aclararía con test de CRH si ACTH
aumenta tras inyección de CRH ello sugiere ACTH dependencia.
Si yo tengo un paciente que anda con cortisolemias elevadas, que tiene un ACTH en 30, lo clasificamos como ACTH dependiente, que
en general son por microadenomas. Solo un 15% es por ectópicos.
¿Cómo sabemos en qué grupo de estos dos meter un ACTH dependiente?
7- Test con 8mg de Dexametasona: Se le dan al paciente 8 mg de dexametasona a las 11 pm del día previo y a la siguiente mañana se
le mide cortisolemia a las 8 am debiendo existir una supresión del 50% para poder considerar positivo el test; indicando así Cushing
hipofisiario. Son 16 tabletas porque cada una es de 0.5mg y yo le voy a dar 8mg, entonces hay que explicarle al paciente para que no
se asuste de tener que tomar tantas pastillas juntas. Si no cae ese 50% pienso en un ACTH dependiente ectópico, que tienen niveles
más altos de ACTH, cortisol, más alteraciones metabólicas y más mortalidad.
INSUFICIENCIA SUPRARRENAL
Cuando la síntesis de cortisol por la glándula adrenal es insuficiente en llenar las necesidades del organismo de glucocorticoides. Este
término se usa así exista o no déficit concomitante de mineralocorticoides.
Pueden tener causas primarias: Autoinmune (frecuente en el mundo desarrollado). En hombres es más frecuente que sea aislada, en
mujeres puede ser parte de un síndrome poliglandular. El sistema inmune femenino es más complejo y por lo tanto tienden a ser más
frecuentes las enfermedades autoinmunes, reumatológicas y reumatológicas.
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En los países en desarrollo, lo más frecuente es que la TB sea la
causa de la destrucción de las glándulas adrenales.
Las otras causas son más raras, tumores metastásicos, hemorragia
bilateral, trombosis bilateral, micosis.
En las causas secundarias el paciente estuvo expuesto a altas dosis
de corticoides, luego alguien le dice que son “dañinos” y el paciente
los suspende de golpe después de 6 meses de estarlos tomando. En
este paciente el ACTH está muy bajo, por lo que las glándulas
adrenales están atróficas y no pueden responder.
Tumores hipofisiarios sobretodo macroadenomas. Apoplejía
pituitaria (necrosis o hemorragia en el seno de un tumor
hipofisario). Sheehan: durante el embarazo la hipófisis aumenta
como al doble, no así su vascularidad. Si hay una hemorragia que
genera un shock en la paciente lleva a una necrosis de hipófisis.
Traumas cráneo encefálicos con ruptura de base del cráneo. Tumores hipotalámicos como el craneofaringioma.
Entonces hablamos de secundaria cuando es el corticotropo el que se dañó, y no hay quien le diga a la adrenal que tiene que trabajar.
La insuficiencia adrenal aguda la vemos con causas vasculares como las hemorragias bilaterales. En
la insuficiencia adrenal aguda, por ejemplo en la hemorragia suprarrenal, en un paciente
anticoagulado, de pronto empieza hipotenso, febril, con náuseas, vómitos, confusión, desorientación,
taquicardia, cianosis, dolor abdominal en el flanco, distensión abdominal y rigidez.
En la insuficiencia adrenal crónica, tienen ortostatismo, hipotensión, hiperpigmentación, dolor
abdominal, un impulso irrefrenable por comer sal. Pueden ser pacientes con vitíligo, al ser una enf
autoinmune.
Se hiperpigmentan porque por feedback negativo la producción de ACTH aumenta (y ACTH per se
hiperpigmenta). Pero también la ACTH viene de la propiomelanocortina, que produce la hormona
estimulante de los melanocitos, por esa razón también hiperpigmenta.
Por falta de corticoides, que tiene un efecto permisivo para la dopamina, hacen hipotensión. Además
pueden tener diarreas; un impulso que no pueden frenar por consumir sal (ante la hiponatremia) y ortostatismo.
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En la insuficiencia primaria el nivel de cortisol va a estar por debajo de 5µg/dl. La ACTH elevada
(>400 pg/ml). Entonces no es por falta de corticotropos que el paciente está haciendo un
hipocortisolismo.
Le tomo muestras de sangre para que le midan ACTH y cortisol, antes de darle tx. NO tengo
que esperar al resultado de laboratorio para iniciar el tx, por clínica puedo empezar el tx.
En el síndrome poliglandular autoinmune tipo 1, además de las
cosas enlistadas, también puede haber asociación de
celiaquismo.
La herencia es muy importante en el síndrome poliglandular, es
autosómico dominante.
En la imágen se puede observar una hiperpigmentación con una
coloración ceniza (en líneas palmares, cicatrices, areolas, encías y
mucosas). También se puede observar unas glándulas atróficas por
enfermedad auntoinmune (Medidas normales de una glándula
adrenal 5cm x 3cm), otras “empedradas” por TB y las terceras con
metástasis, como causas posibles de insuficiencia adrenal crónica.
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Caso: niña cartaginesa que ayer estaba bien, hoy empieza febril, con dolor de cabeza, vómitos en proyectil, esto a las 7am. A las 8 am
empieza con petequias, a las 10 am tiene un brote purpúrico franco. Le hacen un LCR y tiene una meningitis bacteriana. Estos pacientes
suelen morirse. Se le conoce como síndrome de Waterhouse-Friderichsen. Hacen una hemorragia adrenal bilateral y entran en
insuficiencia adrenal agudísima, más una infección de fondo, dan como resultado esta enfermedad con altísima mortalidad por una
coagulación intravascular diseminada.
Adelgazada, piel hiperpigmentada, tonalidad ceniza.
Hiperpigmentación de líneas palmares, mucosas,
encías, uñas.
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Entonces si tengo un paciente con insuficiencia adrenal
aguda ¿qué hago?
Pasarle volumen IV, restituirle electrolitos, etc.
Dar en bolo 100mg de hidrocortisona las primeras 24h
c/6h. El segundo día bajo a 500mg x 24h c/6h IV. El
tercer día bajo a 25mg c/6h IM. El cuarto día lo paso a
vía oral, 40mg en la mañana y 20mg en la noche. El
quinto día ya doy dosis de mantenimiento 20mg am y
10 mg en pm. En una persona delgada 10 y 10 es
suficiente.
En pediatría se calcula por superficie corporal, son otras
dosis.
Dos de esas capas son vitales: la glomerular (productora de aldosterona, mineralocorticoide) y la fascicular, pero tanto esta como la
reticular lo que producen son andrógenos (la ausencia de estos no ha matado a nadie) y glucocorticoides (que sí mata). En la mayoría
de los casos de insuficiencia adrenal, lo que se lleva son las capas productoras de cortisol, no de aldosterona.
En la insuficiencia suprarrenal secundaria (se fue la hipófisis por hipofisectomía), a ese paciente a futuro hay que suplementarle
glucocorticoides.
Uno pensaría que también hay que suplementarle mineralocorticoides pero NO. Si vos te hipotensás y tu sistema yuxtaglomerular
detecta que se bajó la presión, inmediatamente produce renina, que le indica al hígado que debe pasar angiotensinógeno a
angiotensina, y pasar la angiotensina I a angiotensina II, y esa estimula directamente para que la glomerular de la adrenal produzca
aldosterona (haya o no haya ACTH). También ante la hiponatremia, la mácula densa aumenta renina, y por ese mecanismo también
se va a producir aldosterona.
FIN 
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