1-FISIOPATOLOGIA DE LA DIABETES MELLITUS 2

 FISIOPATOLOGIA DE LA DIABETES MELLITUS 2
Dra. Margarita Zamora
Veracruz, Ver.
Septiembre 2012
Contenido de la presentación
 Definición de la enfermedad
 Clasificación
 Epidemiología
 Anatomía y Fisiología del Islote Pancréatico
  Fisiopatología de la DM2
  Resistencia a la acción de la insulina
 Falla de la célula β (deficiencia de insulina)
 Sistema incretinas
Diabetes Mellitus 2
  Es una enfermedad crónica y compleja debida a la combinación de
resistencia a la acción de la insulina, y más adelante en el curso de
la enfermedad deficiencia de esta hormona
  Esto da como resultado un incremento en la glucosa plasmática
(hiperglucemia)
  Se asocia a muerte prematura
–  Presencia de síntomas agudos:
 Poliuria, polidipsia, pérdida de peso, polifagia, visión borrosa
–  Complicaciones a largo plazo:
 Vasculares: micro y macrovasculares
 No vasculares: catarata, hígado graso
Clasificación de la Diabetes Mellitus
I.
Tipo 1
Destrucción células-β → falta total de insulina
II. Tipo 2
Disfunción células β y resistencia a la insulina
III. Específicos
Defectos genéticos de la función de la cel b
Defectos genéticos en la acción de la insulina
Enfermedades del páncreas exócrino
Endocrinopatías
Inducida por drogas o sustancias químicas
Infecciones
Formas poco comunes mediadas por
inmunidad
Otros síndromes genéticos asociados con DM
IV. Gestacional Disfunción células β y resistencia a insulina
durante el embarazo
ADA. Diabetes Care. 2008; 31(Suppl):S55-S60.
Clasificación*1
Prevalencia
Tipo 1
5%–10%1
Tipo 2
90%–95%1
Gestacional
0.5 al 3%
Otros tipos
1%–5%1
Some patients cannot be clearly classified as having type 1 or type 2 diabetes.2
1.  Centers for Disease Control and Prevention. Atlanta, GA: Centers for Disease Control and Prevention, US Dept of Health and Human
Services; 2008.
2.  American Diabetes Association. Diabetes Care. 2009;32(suppl 1):S13-S61.
*
De acuerdo a ENSANUT 2006 la prevalencia
de DM2 es de 14.3% en adultos mayores de
20 años
El Top 10: Prevalencia DM2 (20 a 79 años)
Anatomía y Fisiología de la
célula ß
Islotes pancreáticos
La insulina y el glucagon regulan el metabolismo de la glucosa
Glucagon (célula α)
Ayuno
Posprandio
Pancreas
Insulina
(célula β)
Producción hepática
de glucosa
Hígado
Captación de
glucosa
la glucosa
Músculo
Tejido
Adiposo
Porte D Jr, Kahn SE. Clin Invest Med. 1995;18:247–254. Adapted from Kahn CR, Saltiel
AR. In: Kahn CR, et al, eds. Joslin’s Diabetes Mellitus. 14th ed. Lippincott Williams &
Wilkins; 2005:145–168.
Función normal del islote regulación de la glucosa
↑ Secreción Insulina (célula β)
Alta
↓ Secreción Glucagon (célula α)
Cambios en los
niveles de glucosa
↓ Secreción Insulina (célula β)
Baja
↑ Secreción Glucagon (célula α)
Adapted from Matschinsky FM, Bedoya FJ. In: DeGroot LJ, et al, eds. Endocrinology. Vol 2. 2nd ed. 1989:1290-1303.
El papel de las incretinas en el sujeto sano
1
After caloric intake, there is
increased glucose absorption
and increased amounts of
incretins are released from the
gut
Fat
Aumenta la
captación de
glucosa
Insulin Secretion
GI
Tract
DPP-4
Incretin Effect
Enzymes
DPP-4
enzymes break
down incretins
3
β
Pancreas
2
Incretins act upon
pancreatic cells to
increase insulin and
decrease glucagon
secretion
Homeostasis
de la
glucosa
α
Glucagon
Secretion
Incretins (GLP-1/GIP)
β Pancreatic beta cell
α Pancreatic alpha cell
* The decrease in glucose production
does not result in hypoglycemia
because it has been produced to
counteract the increase in blood
glucose that accompanies caloric
intake resulting in glucose
homeostasis.
Liver
Disminuye
producción de glucosa
Fisiopatología
1.  Resistencia a la
acción de la
insulina
2.  Falla de la célula β (deficiencia de
insulina)
3.  Incretinas
Acción de la insulina en el músculo y en el tejido adiposo
Membrana celular
Receptor
insulina
Insulina
Cascada de
señalización
intracelular
Vesículas
intracelulares de
GLUT4
Movilización de las vesículas de
GLUT4 a la membrana celular
Integración de GLUT 4
a la membrana celular
Entrada de la glucosa a la
célula por medio de GLUT 4
GLUT4 = Transportador glucosa 4
Shepard PR, Kahn BB. N Engl J Med. 1999;341:248-257. Lewis GF, et al. Diabetes. 1999;48:570-576.
La hiperinsulinemia se asocia a otros factores de riesgo
Hypertension
*
Hipertrigliceridemia
†
HDL-C bajo
*
LDL-C alto
†
Diabetes tipo 2
*P<0.05; †P<0.001
0
1
2
3
4
5
Riesgo Relativo de alteraciones metabolicas
Haffner SM et al. Am J Med. 1997;103:152-162.
6
Secreción de la insulina por la Célula β
Entrada de glucosa
Secreción de Insulina
Transportador de
Glucosa GLUT2
Secreción de gránulos
De insulina
Glucokinase
Ca2+
Metabolismo de glucosa
K+
ADP/ATP
K+
ADP/ATP
SUR 1
KATP channel subunits:
SUR 1 = regulatory subunit;
Kir 6.2 = inward rectifying channel
Kir 6.2
K+
Cierre del Canal de
Potasio (KATP)
Adapted from Fajans SS, et al. N Engl J Med. 2001;345:971-980.
Ca2+
K+
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Apertura de
canales de Ca++
Resistencia a la insulina y disfunción de la célula β
Páncreas (Célula β) DeFronzo RA. Diabetes. 1988;37:667-687.
Defronzo RA. Med Clin N Am. 2004;88:787-835.
El papel de las incretinas en la fisiopatología de la
diabetes tipo 2
1
Grasa
En personas sanas, después de la
ingesta calórica, se liberan del
intestino cantidades incrementadas
de incretinas.
Captación de
glucosa
alterada
En personas con diabetes tipo 2, la
respuesta de la incretina a la
ingesta calórica está severamente
alterada o disminuida.
Efecto
de la incretina
β
Tracto GI
Páncreas
Enzimas
DPP-4
Células β pancreáticas
α
Células α pancreáticas
Kim W et al. Pharmacol Rev. 2008;60:470-512.
Hiperglucemia
α
2
Enzimas DPP4
descomponen a las
incretinas
3
Se reduce la acción
de la incretina
sobre las células
pancreáticas
Incretinas (GLP-1/GIP)
β
Secreción
de insulina
Secreción
de glucagón
Producción de
glucosa
aumentada
El cuarteto “disfuncional”
Páncreas
Tejido
Adiposo
Disminución de secreción
De insulina
Hiperglucemia
Hígado
Lipólisis
aumentada
Músculo
Incremento de la
producción
hepática de glucosa
Adapted from Defronzo RA. Med Clin N Am. 2004;88:787-835.
Disminución de
captación de
glucosa
El quinteto disfuncional
Páncreas
Disminución del
efecto de Incretinas
Disminución de la secreción
de insulina
Hiperglucemia
Hígado
Incremento de la
producción
hepática de glucosa
Adapted from Defronzo RA. Med Clin N Am. 2004;88:787-835.
Tejido
Adiposo
Lipólisis
aumentada
Músculo
Disminución de
la captación de
glucosa
422US08PF00405 4/08
Los ocho contribuyentes para la hiperglucemia
1
Efecto de incretinas
2
Secreción de insulina por páncreas
3
Disfunción de neurotransmisores
4
Reabsorción de glucosa a nivel renal
5
Secreción de glucagon por las células a pancreáticas
6
Producción hepática de glucosa
7
Recaptura de la glucosa por el músculo
8
Lipólisis
HIPERGLUCEMIA
DeFronzo R. Webcast presented at: 68th Annual Scientific Sessions of the American Diabetes Association; June 6-10, 2008; San
Francisco, CA. http://webcasts.prous.com/netadmin/webcast_viewer/Preview.aspx?type=0&lid=3831. Accessed January 5, 2009.
Escenario fisiopatológico típico
Peso
Corporal
Glucosa
plasmática
mmol/L
Post-prandial
12
10
Basal
8
6
4
Normal
Obeso
IGT
Sensibilidad
Insulina
Concentración
Insulina plasma
Concentración insulina
Obeso
Progresión
DM2
Hiperinsulinemia
compensatoria
Insulina-estimulada
por glucosa
Normal
Diagnóstico
DM2
IGT
Falla células β
Diagnostico
DM2
Adapted from DeFronzo RA. Diabetes. 1998;37:667-687.
Progresión
DM2
Conclusiones
 La DM2 es una enfermedad en cuya fisiopatología
están involucrados diversos fenómenos que contribuyen
a la hiperglucemia
 El peso corporal es un factor determinante para que
estas alteraciones se expresen y magnifiquen
 La comprensión de cada uno de estos fenómenos,
permitirá
establecer
tratamientos
basados
en
fisiopatología, más completos y eficaces