sumario EUROPEAN JOURNAL OF obstetrics & GYNECOLOGY AND REPRODUCTIVE BIOLOGY European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology (Ed. Española) 2002; 2: 257-260 Presentación de la deficiencia de folato y vitamina B12 en forma de pancitopenia en la gestación: informe de un caso y revisión de la literatura A. Van de Veldea, J. Van Droogenbroecka, W. Tjalmab, Ph G. Jorensc, W. Schroyensa, Z. Bernemana Departamento de Hematología, Hospital de la Universidad de Antwerp, Wilrijstraat 10, 2650 Edegem, Bélgica a Departamento de Obstetricia y Ginecología, Hospital de la Universidad de Antwerp, Wilrijstraat 10, 2650 Edegem, Bélgica b Medicina Intensiva, Hospital de la Universidad de Antwerp, Wilrijstraat 10, 2650 Edegem, Bélgica c Resumen Presentamos un caso de pancitopenia grave en una mujer gestante de 27 años. El aspecto inicial simulaba un problema hematológico grave de la categoría de anemia aplásica, hemoglobinuria paroxísmica nocturna o incluso leucemia aguda. Las investigaciones bioquímicas posteriores revelaron, sin embargo, una deficiencia de folato. Actualmente, esto es una causa muy rara de pancitopenia. Además de esto, tenía deficiencia de vitamina B12 debida al fallo del factor intrínseco. Se discuten en este texto los artículos recientes relacionados con el tema. © 2002 Elsevier Science Ireland Ltd. Reservados todos los derechos. Palabras clave: : Pancitopenia; Folato; Vitamina B12; Gestación Introducción La deficiencia de folato debida a la malnutrición es una causa muy rara de pancitopenia en el mundo occidental. Puede producir resultados adversos de la gestación, síntomas neuropsiquiátricos, abrupción placentaria, anomalías congénitas y aborto espontáneo. Después de comentar un informe de un caso con buen resultado final, se discute por qué el folato ha pasado de ser considerado una vitamina para evitar la anemia megaloblástica a ser un nutriente que desempeña un papel importante y extenso en el mantenimiento de la salud, especialmente en mujeres gestantes. Informe de un caso Una mujer de 27 años, G6P5, cuyo grupo sanguíneo era A y Rh positivo fue ingresada en un hospital con antecedentes de extrema fatiga y síncopes desde hacía dos meses. En ese momento tenía una edad gestacional de 38 semanas. A pesar de la gestación, había perdido 5 kg. Un mes y medio antes se sospechó infección respiratoria que fue tratada con amoxicilina/clavulánico (4 x 1 g al día durante una semana) y aminoglucósidos (1 g al día durante cinco días) por vía intravenosa. No mencionó haber tenido fiebre, sudores noc- turnos ni picores. Había seguido una dieta aparentemente insuficiente sin ingerir frutas ni verduras. No se mencionó la adición al alcohol. Todas las gestaciones anteriores fueron normales. En la exploración clínica se observó que la paciente estaba pálida, con una temperatura corporal de 37,1ºC, pulso de 100 latidos x min–1 y presión arterial de 142/73 mm Hg. Los ruidos cardíacos y la auscultación pulmonar fueron normales. Se observó espenomegalia y hepatomegalia (ambos 1 cm por debajo de la región costal). No se detectaron linfadenopatías ni edemas. No había signos de neuropatía perniciosa. Los reflejos de las piernas y pies y la sensibilidad eran normales. Las pruebas de laboratorio (Tabla 1) demostraron pancitopenia con anemia megaloblástica: concentración de hemoglobina de 4,6 g/dl (valores normales, 12-16 g/dl) con un volumen celular medio de 105 fl (valor normal 76-96 fl), recuento plaquetario de 49 x 109 l-1 (valor normal 140-440 x 109 l-1) y recuento de leucocitos 1,4 x 109 l-1 (valor normal [4,3 – 10] x 109 l-1). La fórmula leucocitaria, la glucemia, la función renal, la bilirrubinemia y la haptoblobinemia fueron normales. La lactato-deshidrogenasa estaba extremadamente elevada [(11.098 U/l) (valor normal 313-618 U/l)]. El test de Coombs directo fue negativo. No se encontraron reticulocitos y la hemostasia fue normal. No se observó actividad de anticoagulante de lupus y su estado era de eutiroidismo. Van de Velde A, Van Droogenbroeck J, Tjalma W, Jorens PhG, Schroyens W, Berneman Z. Folate and vitamin B12 deficiency presenting as pancytopenia in pregnancy: a case report and review of the literature. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology 2002; 100: 251-254 (usen esta cita al referirse al artículo). 258 A. Van de Velde, et al. / European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology (Ed. Española) 2002; 2: 257-260 Tabla 1 Resultados de las pruebas hematológicas Resultados Días de hospitalización 1 Hemoglobina (g/dl) Leucocitos x 109 (1-1) Plaquetas x 109 (1-1) LDH (U/l) 4,6 1,4 49 11098 2 9,4 1,5 45 10484 Valores normales 3 4 9,0 1,3 55 9059 8,7 1,8 61 6721 5 7,8 2,8 56 – 6 7 9,7 4,2 52 4676 9,2 5,4 81 – 8 11,2 6,8 132 – 14 14,3 8,3 487 1704 12-16 4,3-10,0 140-440 313-618 Figura 1. En la observación de la médula ósea se encontró hematopoyesis megaloblástica con un porcentaje elevado de linfocitos CD4+. No se observó población leucémica. Las concentraciones séricas de hierro eran normales, pero los valores de folato en suero y en glóbulos rojos eran muy bajos, respectivamente, 0,2 ng/ml (valor normal 1,6-12,6 ng/ml) y < 60 ng/ml (valor normal 110-530 ng/ml). El valor de vitamina B12 se redujo ligeramente a 130 pg/ml (valores normales 160-900 pg/ml). La exploración de la médula ósea (Figura 1) demostró la presencia de hematopoyesis megaloblástica con un porcentaje elevado de linfocitos CD34+ (6,5%), sin embargo, no se encontró población leucémica. Se hizo un diagnóstico de anemia megaloblástica con deficiencia de folato y vitamina B12. El tratamiento consistió en una transfusión de sangre y plaquetas el día 1 y sustitución con vitamina B12 y ácido fólico el día 2. Recibió un complemento oral de ácido fólico de 5 mg al día durante tres meses. Se le administró vitamina B12 (1 mg al día) por vía intramuscular durante una semana. Esto continuó con 1 mg cada semana durante 4 semanas y después 1 mg cada mes. El día 2 parió un hijo sano [peso 2.920 g; longitud 50 cm, puntuación Apgar (a1 minuto y a los 5 minutos) 7 y 8; pH umbilical 7,26 (valor normal 7,34), hemoglobina 16 g/dl (valor normal 14-22 g/dl), plaquetas 240 x 109 l-1 (valor normal 144-440 x 109 l-1) y leucocitos 9,7 x 109 l-1 (valor normal 4,3-10 x 109 l-1)]. Su estado neurológico fue normal y no presentaba signos de deficiencias de folato. La paciente decidió amamantar al niño, por lo que no pudo realizarse un test de Shiling en ese momento. Se hizo seis meses después y se encontró una deficiencia del factor intrínseco: la reabsorción de B12 más el factor intrínseco fue el doble de la reabsorción de vitamina B12 sola. En la esofagogastroscopia con biopsia se observó sólo gastritis atrófica. El nivel de gastrina fue normal (47 pg/ml) y los anticuerpos del factor intrínseco estaban ausentes. Dos años después del diagnóstico, la paciente está en buenas condiciones. La dieta es óptima, recibe vitamina B12 intramuscular (1 mg al mes) y está planeando una nueva gestación. Discusión Las deficiencias de hierro y folato siguen siendo los trastornos nutricionales más prevalentes en personas de todo el mundo. La deficiencia de folato es la causa más frecuente de la presencia de macrocitosis en la gestación [1]. Otras causas de macrocitosis son hemoglobinopatías, anemia hemolítica, enfermedades tiroideas y hepáticas. A. Van de Velde, et al. / European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology (Ed. Española) 2002; 2: 257-260 259 Tabla 2 Resultados de las pruebas de laboratorio durante 9 meses de seguimiento después de iniciar el tratamiento de sustitución Antes LDH (U/l) Hemoglobina (g/dl) Leucocitos x 109 (1-1) Plaquetas x 109 (1-1) Vitamina B12 (pg/ml) Folato en hematíes (ng/ml) 11098 4,6 1,4 49 130 <60 Mes 1 1704 14,3 8,3 487 – – La deficiencia de folato puede deberse a una ingesta dietética inadecuada, especialmente en alcohólicos crónicos, drogadictos y personas solitarias (ancianos), mayor demanda (anemia hemolítica crónica, anemia por deficiencia de hierro, malaria, leucemia y gestación), reducción de la absorción (esprue, sulfasalasina, difenilhidantoína, aspirina, etanol, hábito de fumar, anticonceptivos orales) y el uso de inhibidores de la dihidrofolato-reductasa (metotrexato, pirimetamina para la malaria y toxoplasmosis, trimetoprim-sulfametoxazol). El porcentaje de necesidad diaria media varía desde 50 a 400 mg, 800 mg en la gestación y 600 mg en mujeres lactantes [1]. En el adulto, los depósitos de folato corporales son de 5-10 mg, que son suficientes sólo para 2-4 meses [1]. El aumento del consumo de folato se consigue por tres vías: comidas ricas en folatos naturales, suplementos vitamínicos y enriquecimiento de alimentos básicos. Además de la observación más frecuente, que es la macrocitosis, la deficiencia de folato puede algunas veces producir un descenso de los porcentajes de producción de nuevas células sanguíneas que, como consecuencia, puede originar las manifestaciones clínicas típicas de la pancitopenia. Después de un período de deficiencia de folato de aproximadamente 7-11 semanas, el número de lóbulos o segmentos de los neutrófilos de sangre periférica aumentará. Las muestras de sangre recogidas de pacientes que sufren anemia megaloblástica contienen típicamente seis células lobulares [2]. La presencia de médula ósea megaloblástica y anemia se produce 17-19 semanas del balance negativo de folato e indica una depleción grave de los depósitos corporales de folato. La apoptosis es responsable de la predominancia de eritoblastos y proeritoblastos inmaduros en la anemia grave con deficiencia de folato [3]. Debido a esta proporción significativa de células jóvenes, la pancitopenia inducida por deficiencia de vitaminas puede imitar a la leucemia [4]. La anemia megaloblástica se ha implicado en la génesis de enfermedades obstétricas y resultados adversos de la gestación, como toxemia de la gestación, síntomas neuropsiquiátricos, premadurez y peso corporal bajo, abrupción placentaria, aborto espontáneo y feto muerto, y muerte intrauterina y anomalías congénitas [5]. El diagnóstico más adecuado requiere la exploración de la médula ósea. Los resultados de dos estudios aleatorios han demostrado que cuando las mujeres consumen complementos de ácido fólico, además de los folatos de las dietas normales, se evitan una gran proporción de los casos de espina bífida y anencefalia [6-8]. Éstos y otros dieron la base para una reco- Mes 2 Mes 6 Mes 9 Valores normales 488 435 518 313-618 12,3 6,2 293 708 382 13,0 5,1 288 – – 13,6 6,2 270 539 189 12-16 4,3-10,0 140-440 160-900 110-530 mendación del Servicio de Salud Público de los Estados Unidos en 1992, de que todas las mujeres con posibilidad de gestación deberían consumir al menos 0,4 mg de ácido fólico diariamente antes de la concepción y durante los primeros seis meses de la gestación. El folato ha dejado de ser una vitamina que se utiliza para evitar la anemia megaloblástica a ser un nutriente que desempeña un papel importante y extenso en el mantenimiento de la salud [9]. Las concentraciones elevadas en plasma de homocisteína debido a un consumo bajo en folato (factor ambiental) o a defectos de remetilación en el metabolismo de homocisteína-metionina (error de nacimiento) están surgiendo actualmente como factores de riesgo de enfermedades cardiovasculares. Aunque en estudios aleatorios y controlados no se ha demostrado que el folato evite las enfermedades cardiovasculares, en el metanálisis de Boushey y Motulsky [10] se resumen los resultados de los 27 estudios publicados y se concluye que hay evidencias claras de que existe una relación causal. La reducción de la actividad del ciclo de metilación del folato que produce hiperhomocisteinemia es una hipótesis de trabajo atractiva sobre la etiología de los defectos del tubo neural [8]. El tratamiento de la anemia megaloblástica debida a la deficiencia de folato es muy sencillo. Es igual en mujeres gestantes que en el resto de las personas. Es suficiente una cantidad de 0,4-0,5 mg de ácido fólico al día. La anemia y la pancitopenia se curarán con ácido fólico, pero una neuropatía perniciosa no reconocida persistirá e incluso se deteriorará. Debemos prestar atención para evitar el peligro de dar un tratamiento de ácido fólico sin complemento de vitamina B12 en caso de deficiencia de vitamina B12 no diagnosticada. Conclusión En esta mujer joven se encontró una pancitopenia grave debida a hematopoyesis ineficaz, sin antecedentes médicos relevantes. En las investigaciones posteriores se encontró deficiencia de folato por malnutrición. Se consiguió la curación a los 14 días del tratamiento vitamínico, con normalización completa del hemograma (Tabla 2). La revisión de la literatura sobre el tema demostró que es una causa muy rara de pancitopenia en el mundo occicental. Las mujeres gestantes deberían recibir al menos 0,4 mg de áci- sumario 260 A. Van de Velde, et al. / European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology (Ed. Española) 2002; 2: 257-260 do fólico al día. En caso de deficiencia simultánea de vitamina B12, deberían darse suplementos de vitamina B12, ya que el tratamiento con ácido fólico solo aumenta el riesgo de neuropatía perniciosa. Agradecimientos Los autores agradecen a M. van der Planken su consejo sobre la exploración de la médula ósea. Referencias [1] Shojania AM. Folic acid and Vitamin B12 deficiency in pregnancy and in the neonatal period. Clin Perinatol 1984;11:433-59. [2] Lindenbaum J, Nath BJ. Megaloblastic anaemia and neutrophil hypersegmentation. Br J Haemat 1980;44:511-3. [3] Cacoub P, Godeau P. Pancytopénie carentielle mimant une leucémietrois observations. La presse médicale 1991;20:1603-5. [4] Koury MJ, Horne DW. Apoptosis mediates and thymidine prevents erythroblast destruction in folate deficiency anemia. Proc Natl Acad Sci USA 1994;91:4067-71. [5] Blocker DE, Thenen SW. Experimental maternal and neonatal folate status relationships in nonhuman primates. Am J Clin Nutr 1989:50:120-8. [6] Czeizel A, Dudas 1. Prevention of the first occurrence of neural-tube defects by periconceptional vitamin supplementation. N Engl J Med 1992;327:1832-5. [7] MRC Vitamin Study Research Group. Prevention of neural tube defects: results of the Medical Research Council vitamin study. Lancet 1991;338:131-7. [8] Eskes T. Folates and the fetus. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1997;71:105-11. [9] Johnston RB. Folic acid: new dimensions of an old friendship. Adv Pediatr Mosby Year Book 1997;44:231-61. [10] Boushey C, Motulsky A. A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. J Am Med Assoc 1995;274:1049-57.