INTERACCIÓN ENTRE CLOPIDOGREL Y LOS INHIBIDORES DE

INTERACCIÓN ENTRE CLOPIDOGREL
Y LOS INHIBIDORES DE LA BOMBA DE
PROTONES
Dra. Marián Bennasar
Médico Adjunto Medicina Interna
Hospital General de Castellón
CLOPIDOGREL
• Clopidogrel es un fármaco con efecto
antiagregante plaquetario, que se utiliza para el
tratamiento del síndrome coronario agudo (infarto
agudo de miocardio o angina inestable)
• Clopidogrel se comercializa en España con los
nombres de “Plavix” (Sanofi Aventis) e
“Iscover” (Bristol-Myers Squibb)
INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES
• Los IBP actúan inhibiendo de forma irreversible la
enzima H+/K+ ATPasa situada en la membrana de la
célula parietal gástrica
• Como consecuencia, se produce una potente y
prolongada supresión de la secreción ácida, tanto
basal como inducida
• Los IBP son fármacos de primera elección en patologías
que cursan con aumento de la secreción ácida
• En España existen actualmente 5 comercializados:
 Omeprazol
 Lansoprazol
 Pantoprazol
 Rabeprazol
 Esomeprazol
• Una de las indicaciones de los IBP es: Prevención de la
úlcera gastroduodenal inducida por AINEs en pacientes de
riesgo
• En el tratamiento del síndrome coronario agudo está indicada una
doble antiagregación (clopidrogel + aspirina) por ofrecer mayores
beneficios que la monoterapia
• Sin embargo, el uso conjunto de estos 2 fármacos, y debido al riesgo de
irritación gástrica de cualquiera de ellos, ha hecho que se incremente
el uso de los IBP asociados a los antiagregantes
• Los consensos de expertos más recientes (2008) recomiendan la
asociación de un IBP para disminuir el riesgo de hemorragia
gastrointestinal en pacientes que estén tomando clopidogrel con
aspirina. Así se refleja en el documento conjunto elaborado por los
colegios americanos de cardiología y gastroenterología
DL Bhatt et al. ACCF/ACG/AHA 2008 expert consensus document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet
therapy and NSAID use: a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert
Consensus Documents.
J Am Coll Cardiol 2008; 52:1502-1517
ANTECEDENTES
• Clopidogrel es un pro-fármaco, que debe ser convertido en el hígado a su
forma activa por isoenzimas del citocromo P450, jugando un importante
papel el P450 2C19
• Estudios previos ya habían sugerido que la actividad antiagregante de
clopidogrel está afectada en un 5% a un 15% de los pacientes: en estos
estudios se había señalado que existen variantes genéticas del enzima
P450 2C19 que serían responsables de la inactividad del clopidogrel en
algunos pacientes
• Incluso estudios más recientes, se pone de manifiesto que un 30% de las
personas de raza blanca tienen baja actividad en la variante 2C19 del
citocromo P450 que metaboliza clopidogrel, lo cual implicaría que en 3 de
cada 10 pacientes, clopidogrel no tendría el efecto antiagregante deseado,
y que serían más frecuentes los eventos cardiovasculares repetidos que en
pacientes con una actividad normal del P450 2C19
JL Mega et al. Cytochrome P-450 polymorphisms and response to clopidogrel. N Engl J Med 2009; 360:354-362
T Simon et al. Genetic determinants of response to clopidogrel and cardiovascular events. N Engl J Med 2009; 360:363-375
J-P Collet et al. Cytochrome P450 2C19 polymorphism in young patients treated with clopidogrel after myocardial infarction: a cohort study. Lancet
2009; 373:309-317
Falta de respuesta antiagregante al clopidogrel. Butlletí Groc 2008;21(4) (Octubre-Diciembre 2008)
HASTA 2009
• Todo empezó tras presentarse los datos preocupantes del estudio CMOS sobre la
interacción entre clopidogrel y los IBP y la Sociedad de Angiografía Cardiaca
Intervencionista (SCAI) recomendó considerar la prescripción de anti H2 o
antiácidos en lugar de IBP en pacientes con tratamiento antiagregante dual
(AAS+clopidogrel) post stent, dado el alto riesgo de eventos adversos que presenta
este estudio
• A primeros de este año (Enero 2009), el ensayo COGENT-1 que estaba en fase
de desarrollo, donde 4000 pacientes fueron tratados con la asociación
clopidogrel y omeprazol, fue suspendido por el promotor a la vez que la FDA
emitió la primera alerta de seguridad
http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00557921
En 2009: Artículo de JAMA
Diseño:
• Estudio de cohortes retrospectivo en el que se evaluó a pacientes que,
tras sufrir un síndrome coronario agudo, fueron dados de alta con
tratamiento con clopidogrel
• N=8205 pacientes, el 63.9% tomaron IBP al alta o en algún momento del
seguimiento
Resultados:
• los pacientes que toman conjuntamente IBPs y clopidogrel tienen un
55% más de probabilidad de sufrir un evento cardiovascular que los
pacientes que no toman IBPs
• En un análisis individual de los distintos IBP, la asociación entre
omeprazol-clopidogrel y rabeprazol-clopidogrel fue consistente
• Lansoprazol y pantoprazol no fueron evaluados, dado el pequeño
número de pacientes que los tomaban
Ho PM, Maddox TM, Wang L, et al. Risk of adverse outcomes associated with concomitant
use of clopidogrel and proton pump inhibitors following acute coronary syndrome. JAMA
2009;301(9):937-944
Conclusión de los autores:
• el uso conjunto de clopidogrel e IBP tras un síndrome coronario agudo
incrementa el riesgo de sufrir eventos adversos en mayor medida que si
se toma sólo clopidogrel
• Esto podría sugerir que los IBP disminuyen el efecto beneficioso que
se puede esperar de clopidogrel
Comentario:
• La principal limitación que podría tener es que quizá el uso de IBP
puede ser en sí mismo un marcador de mayor comorbilidad
• De hecho los pacientes en tratamiento con clopidogrel más IBPs eran
mayores y tenían más condiciones de morbilidad que los que tomaban
sólo clopidogrel
• Otra limitación es que no se valoran otras interacciones farmacológicas
Ho PM, Maddox TM, Wang L, et al. Risk of adverse outcomes associated with concomitant use of
clopidogrel and proton pump inhibitors following acute coronary syndrome. JAMA 2009;301(9):937-944
En 2009: Artículo de CMAJ
Diseño:
Estudio de casos y controles
• N=se siguieron más de 13.000 pacientes que habían comenzado
tratamiento con clopidogrel después de infarto agudo de miocardio
• Los pacientes que tomaban IBP se clasificaron como
 “actuales” (en los 30 días anteriores)
 “previos” (entre 31-90 días)
 “antiguos” (91-180 días)
• Casos: pacientes con nuevo infarto de miocardio dentro de los 90
días desde el alta
David N. Juurlink et al. A population-based study of the drug interaction between proton
pump inhibitors and clopidogrel.
CMAJ 2009;180(7):713-718.DOI:10.1503/CMAJ.082001
Resultados:
• Se identificaron más de 700 casos (pacientes con un nuevo infarto
de miocardio)
• Alrededor de 2000 controles (pacientes con características
similares de sexo, edad, etc, pero sin un nuevo infarto)
• Se buscó cuántos de esos pacientes con reinfarto tomaban,
además de clopidogrel, un IBP
• Se encontró un mayor riesgo de reinfarto (27% más) entre
aquellos usuarios “actuales” de IBP, excepto en los usuarios de
pantoprazol
David N. Juurlink et al. A population-based study of the drug interaction between proton
pump inhibitors and clopidogrel.
CMAJ 2009;180(7):713-718.DOI:10.1503/CMAJ.082001
Conclusión de los autores:
• en pacientes tratados con clopidogrel, por infarto agudo de
miocardio, a los que se añade un IBP, se produce un
incremento significativo del riesgo de repetición de infarto
• la combinación de ambos fármacos (IBP + clopidogrel)
disminuye los efectos beneficiosos del tratamiento
antiagregante, con el consiguiente riesgo de reinfarto
• este hecho afectaría a todos los IBP, excepto el
pantoprazol
David N. Juurlink et al. A population-based study of the drug interaction between proton pump inhibitors
and clopidogrel.
CMAJ 2009;180(7):713-718.DOI:10.1503/CMAJ.082001
Comentario:
• Este estudio presenta varias limitaciones
 No existe información sobre factores de riesgo cardíaco conocidos
 Posible error en la codificación de la exposición a IBP
 Falta de datos sobre fármacos OTC como la aspirina
 Estudio de casos-controles, en el que los grupos no están
randomizados (separados de forma aleatoria)
• Sería necesario realizar un estudio ranzomizado para demostrar esta
interacción clínica y para estimar su severidad
• De lo contrario, estos resultados podrían achacarse al hecho de que los
pacientes cardiológicamente más severos sean los que más
tendencia tienen a utilizar los IBP
• Eso significaría que estos pacientes ya estarían peor frente a un riesgo
de nuevo infarto
David N. Juurlink et al. A population-based study of the drug interaction between proton pump inhibitors
and clopidogrel.
CMAJ 2009;180(7):713-718.DOI:10.1503/CMAJ.082001
FDA: 26 Enero 2009
FDA: 26 Enero 2009
• La FDA recomienda a los pacientes que toman
clopidogrel que sigan con el fármaco como hasta ahora
• Si un paciente con clopidogrel toma un IBP o se está
considerando su uso, la FDA recomienda que su médico
lo valore individualmente, frente a la opción de utilizar
antagonistas de receptores histamínicos H2 (ranitidina, etc),
que no parecen interferir con clopidogrel
EMEA: 29 Mayo 2009
EMEA: 29 Mayo 2009
• El uso concomitante de IBP y clopidogrel sólo debe
mantenerse si es estrictamente necesario
• Se necesita más información sobre la inhibición metabólica
de clopidogrel por parte de otros fármacos
AEMPS: 3 de Junio de 2009
AEMPS: 3 de Junio de 2009
• En pacientes en tratamiento con clopidogrel, se desaconseja
el uso de IBP, y en caso necesario deberá realizarse una
evaluación individualizada
• No se puede concluir que alguno de los IBP pueda estar
exento de esta posible interacción  se necesitan más
estudios
• Omeprazol parece ser el más afectado por la interacción
• No excluye al Pantoprazol
Sept 2009: Estudio de Lancet
No diferencias
significativas entre los
distintos IBP
Sept 2009: Estudio COGENT
TCT 2009 Meeting. San Francisco, California, 24-Sept-09
(TCT= Transcatheter Cardiovascular Therapeutics)
Diseño:
• Estudio Prospectivo Aleatorizado Fase 3
• N=3627 pacientes sometidos a implantación de
stent, que debían seguir tratamiento antiagregante
al menos 12 meses
• Comparó la combinación de clopidogrel 75 mg y
omeprazol 20 mg VS clopidogrel 75 mg
http://www.theheart.org/article/1007145.do
Resultados:
• Seguimiento medio: 133 días
• No se registró una diferencia significativa en eventos
cardiovasculares (muerte CV, infarto no fatal,
revascularización percutánea o quirúrgica o ictus isquémico)
entre clopidogrel + omeprazol y clopidogrel
• El grupo tratado con clopidogrel más omeprazol sí que tuvo
menos eventos gastrointestinales
http://www.theheart.org/article/1007145.do
Conclusiones de los autores:
• El omeprazol no aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares y reduce
siginificativamente los efectos adversos gastrointestinales
• Los investigadores creen que este estudio demuestra la inexistencia de
una interacción clínicamente relevante entre omeprazol y clopidogrel
• Sus datos pueden extrapolarse a otros inhibidores de la bomba de
protones y a otras tienopiridinas (prasugrel, ticagrelor)
• Su opinión es que todo paciente sometido a doble antiagregación
debe recibir un inhibidor de la bomba de protones
http://www.theheart.org/article/1007145.do
FDA: 17 de Noviembre de 2009
http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/
DrugSafetyInformationforHeathcareProfessionals/ucm190784.htm
RECOMENDACIONES DE LA FDA
1. Evitar la utilización de Omeprazol y Clopidogrel
conjuntamente, incluso aunque se administren a horas
separadas
2. Evitar la utilización de Clopidogrel con otros fármacos, como
el Esomeprazol
3. La FDA no dispone de suficiente información sobre la
interacción de Clopidogrel con los otros IBP
4. Los pacientes que estén usando Clopidogrel y necesiten
medicación contra la acidez gástrica pueden utilizar
antiácidos, o antihistamínicos H2 como la ranitidina y la
famotidina, pero NO la cimetidina
¡NO!
CONSIDERACIONES
1. Estas recomendaciones se basan en resultados de estudios
llevados a cabo por los fabricantes de Clopidogrel (SanofiAventis y Bristol-Myers) pero que aún no conocemos
2. A día de hoy, sí conocemos los últimos estudios publicados
en revistas médicas y estos no avalan la existencia de
interacción. Es decir, las conclusiones del estudio de Lancet
siguen siendo perfectamente válidas
3. Nuevos estudios parecen apoyar la ausencia de interacción
desde el punto de vista clínico
Lo último hasta hoy:
• nuevo estudio publicado el 23 de Nov
• estudio de cohortes retrospectivo
• se analizan un total de 18.500 pacientes a los que se había
tratado con clopidogrel con o sin IBP
• Conclusiones:
 no se ha demostrado un incremento significativo en
el riesgo de infarto de miocardio o muerte en aquellos
pacientes que había tomado clopidogrel + IBP
 Si existe el riesgo, no tiene gran relevancia clínica
Consideraciones finales
QUÉ PODEMOS HACER:
• ¿Quitamos los IBP?
• ¿Quitamos el Clopidogrel?
¿Quitamos los IBP?
Teniendo en cuenta que ningún fármaco IBP
parecía estar exento de interaccionar con
clopidogrel, se plantea la posibilidad de emplear
fármacos anti-H2:
 La cimetidina es un moderado inhibidor del P450
2C19
 Utilizar ranitidina o famotidina quizá tampoco
mejoraría el problema, dada la menor evidencia
que tienen estos fármacos en cuanto a reducir
complicaciones hemorrágicas producidas por
fármacos comos los AINE
¿Quitamos clopidogrel?
Para algunos autores, la asociación aspirina + IBP tiene
menor riesgo de sangrado que clopidogrel, además de
tener el valor añadido de que con ella no se ve afectado
el tratamiento antiagregante buscado
Chan FKL et al. Clopidogrel versus Aspirin and Esomeprazole to Prevent Recurrent Ulcer Bleeding. N
Engl J Med 2005;352:238-44
…
• Las guías americanas actuales de Cardiología-Gastroenterología
recomiendan la asociación de un IBP para disminuir el riesgo de
hemorragia gastrointestinal en pacientes que estén tomando
clopidogrel con aspirina
• La posición conjunta del Colegio Americano de Cardiología,
Asociación Americana del Corazón y Colegio Americano de
Gastroenterología es que no hay suficientes evidencias para
establecer la interacción entre clopidogrel y los IBP en términos
de prevención de efectos cardíacos, por lo que ningún paciente que
esté tomando estos fármacos deberá cambiar su régimen
terapéutico, salvo criterio médico
Dada la distinta significación de las evidencias en cuanto a la
prescripción de IBP y Clopidogrel, una estrategia prudente
puede ser coprescribir IBP primordialmente en pacientes
tratados con clopidogrel que tengan un alto riesgo de
efectos adversos gastrointestinales
ESTÁNDARES PARA LA
ATENCIÓN MÉDICA DE
LA DIABETES 2010
Dra. Marián Bennasar Remolar
Servicio de Medicina Interna
Hospital general de Castellón
CRITERIOS PARA EL
DIAGNÓSTICO
• Hb A1C ≥ 6.5%
• Glucemia basal ≥ 126 mg/dl (ayuno)
• Glucosa plasmática a las 2 horas ≥ 200 mg/dl
durante una prueba de tolerancia oral a la
glucosa
• Síntomas clásicos de hiperglucemia o una crisis
hiperglucémica, una glucemia plasmática al azar
≥ 200 mg/dl