Presentación - Foro de Debate en Oncologia

Tumores Ginecológicos
Cáncer de Cérvix: Alternativas Tratamiento
Ana de Juan Ferré
Oncología Médica,
H. U. Marqués de Valdecilla
ajuan@humv.es
Cáncer Cérvix Avanzado
Guión
1. Introducción
2. Opciones Terapéuticas
– Cirugía, Radioterapia
– Quimioterapia
 Monoterapia frente Combinaciones
 Combinaciones con y sin platino
– Más allá de la Quimioterapia
 Bevacizumab y otros antiangiogénicos
 Inmunoterapia
3. Conclusiones
Cáncer de Cérvix
Incidencia
Schiffman M, et al. N Engl J Med 2005; 353(20): 2101-4
Cáncer de Cérvix
Introducción




2º cáncer en la mujer a nivel mundial
6º tumor más frecuente en España
Edad media: 48 años (47% antes de los 35 años)
80-90% epidermoides (exocérvix), resto
adenocarcinomas (endocérvix)
 2/3 in situ
 Citología  descenso de la mortalidad desde 1940
(>70%)
 Agente etiológico  virus papiloma humano (VPH),
transmisión sexual (ETS)
VPH 16 y 18  Responsables del 70% de los cánceres de cérvix
Cáncer de Cérvix
Introducción
Debut
EEUU 2005-2011
SG a 5 años
EEUU 2005-2011
Siegel R, el al. Ca Cancer J Clin 2016
Cáncer de Cérvix
Enfermedad Avanzada
Enfermedad Avanzada (Debut M1, Recurrencia o Persistencia)
Problemas
 Radioterapia previa
 Pobre vascularización
 Reserva medular
 Resistencia
 Obstrucción ureteral
 Quimio-radioterapia previa
 Resistencia a platino??
15-30% en etapas I-II
50-60% en etapas III
Pocas pacientes
viven más de un año
Calidad de vida!!
Cáncer de Cérvix
Enfermedad Avanzada
Tratamiento Local
Cirugía
Recaída central
Tras Radioterapia
ILE > 6 meses
T < 3 cm
Radioterapia
Recaída central
Tras cirugía
Tras RT si territorio no irradiado
T < 3 cm
Considerar QT-RT
Cáncer Cérvix Avanzado
CIS 50 mg/m2
GOG 43, Bonomi P. J Clin Oncol 1985
Esquemas cada 3 semamas
Respuestas
Cisplatino 50 mg/m2
31/150 (21%)
Cisplatino 100 mg/m2
52/166 (31%)
Cisplatino 20 mg/m2/día día 1º5º
32/128 (25%)
Dosis mayores de CDDP asociadas a más toxicidad
No diferencias en SLP ni SG
Cáncer Cérvix Avanzado
Combo con Cisplatino
Estudio
GOG 1101
CDDP
CDDP-IFX
GOG 1692
CDDP
CDDP-Pac
GOG 1793
CDDP
CDDP-Topo
1.
2.
3.
n
Respuestas
SLP,
meses
SG, meses
140
151
19%
31%
3,2
4,6
8
8,3
134
130
19%
36%
2,8
4,8
8,9
9,9
27% QT-RT
145
148
13%
27%
2,9
4,6
6,5
9,4
57% QT-RT
Omura GA et al. J Clin Oncol 1997
Moore DH et al. J Clin Oncol 2004
Long HJ et al. J Clin Oncol 2005
Cáncer Cérvix Avanzado
GOG 204
GOG 204, Monk BJ, et al. J Clin Oncol 2009
Phase III Trial of Four Cisplatin-Containing Doublet Combinations in Stage IVb, Recurrent
or Persistent Cervical Carcinoma: A Gynecologic Oncology Group Study
Cisplatino y Paclitaxel
Cisplatino y Topotecan
Cisplatino y Vinorelbina
Edad media: 45-50 años
Tiempo recaída 14-18,6 m
PS=0  49-55%
QT-RT previa 64-73%
Epidermoide 74-79%
G3 43-47%
Cisplatino Gemcitabina
n= 513 de mayo 2003 a abril 2007
Objetivo primario: SG
Objetivos Secundarios: SLP, respuestas, toxicidad y QOL
Cáncer Cérvix Avanzado
GOG 204
Superviencia Libre Progresión
Superviencia Global
Diferente perfil de toxicidad
Mayor beneficio sin QT-RT previa y con ILP prolongado
JGOG 0505
Kitagawa R. J Clin Oncol 2015
CC IVb, Recaída
No candidata
Cirugía/RT
n 253, de Feb-06 a Nov-09
Seguimiento 17,6 meses
Paclitaxel 135 mg/m2 día 1º en 24 h
Cisplatino 50 mg/m2 día 2º
TP
cada 3 s 6 ciclos
Paclitaxel 175 mg/m2 día 1º en 3 h
Carboplatino AUC 5 día 1º
TC
cada 3 s 6 ciclos
30 centros; Estudio de no Inferioridad
Estratificación
 Enf. medible fuera del campo irradiado (Sí/No)
 PS 0-1 ó 2
 Histología: Epidermoides o no epidermoides
 Centro
Objetivos
Primario  SG
Secundarios: SLP, RR, Tox,
período de NO hospitalización
Tumor fuera de campo RT 64%; QT previa 48%;
ILP < 6 m  16/10%; 6-12 m  19/16%; > 12 m  17/13%; NA  53/43%
JGOG 0505
Kitagawa R. J Clin Oncol 2015
Supervivencia Libre Progresión
Supervivencia Global
Carboplatino – Paclitaxel  artralgias, mialgias, neuropatía, menos hospitalizaciones
Cisplatino – Paclitaxel  fiebre neutropénica, función renal, náuseas/vómitos
JGOG 0505
Kitagawa R. J Clin Oncol 2015
Análisis por Subgrupos
Si no ha recibido
Cisplatino previo
Mejor Cis-Pac
Cáncer Cérvix Avanzado
Combinaciones sin Platino
Estudios
SCOTCERV
Docetaxel 75 mg/m2 día 1º
Gemc. 1000 mg/m2 día 1º y 8º
Symonds RP. Gynecol Oncol 2011
Tiersten AD. Gynecol Oncol 2004
n
Toxicidades
Eficacia
29 (fuera campo
RT)
21 (en campo RT)
Hemat: neut g3-4 51%
RR 21,4%
RR 9,5%
SLP 7,3 m
SLP 7,9 m
Topotecan 1,75 mg/m2/s
Paclitaxel 70 mg/m2/s
G-CSF
15
 Dosis doc 29%, gemc
25%
Suspensión día 8º 41%
Hematológica
RR 54%
SLP 3,7 m
SG 8,6 m
Segundas Líneas
Pemetrexed, docetaxel, capecitabina, adriamicina liposomal, topotecan,
vinorelbina, gemcitabina…
Cáncer Cérvix Avanzado
Guión
1. Introducción
2. Opciones Terapéuticas
– Cirugía, Radioterapia
– Quimioterapia
 Monoterapia frente Combinaciones
 Combinaciones con y sin platino
– Más allá de la Quimioterapia
 Bevacizumab y otros antiangiogénicos
 Inmunoterapia
3. Conclusiones
Cáncer de Cérvix
Historia Natural
Cervicitis crónica
Displasia
HPV
E6 y E7
degrada
Inhibe
Carcinoma in situ (CIN)
VEGF
HIF-1α
Carcinoma infiltrante
p53, pRb
Cáncer de Cérvix
GOG 240, Tewari KS. NEJM 2014
Obj. Primario: Si la adición de Beva mejora SG; si un régimen sin platino mejora SG
Obj. Secundarios: SLP, Toxicidades, QOL
Diseño factorial 2x2
Cáncer de Cérvix
GOG 240
Características
Sólo QT (n 225) %
QT y Beva(n 227), %
Edad media, años
46 (20-83)
48 (22-85)
Histología %
- Escamosa
- adenocarcinoma
68
20
70
19
73
75
10
16
16
5
Performance status %
0
1
58
42
58
42
Platino previo %
74
75
Enfermedad Pélvica %
53
54
Etapa %
- Recaída
- Persistencia
- Avanzado
Cáncer Cérvix Avanzado
GOG 240, Tewari KS. NEJM 2014
SLP
Cis-Pac frente Topo-Pac
SG
Cis-Pac frente Topo-Pac
Tampoco se vieron diferencias en el subgrupo tratado previamente con/sin platino
Cáncer Cérvix Avanzado
GOG 240, Tewari KS. NEJM 2014
Supervivencia Global
Supervivencia Libre Progresión
Tewari KS, et al. N Engl J Med 2014
Cáncer Cérvix Avanzado
GOG 240
Supervivencia Global, análisis final
1.0
Events, n (%)
Proportion Surviving
0.8
Median OS, months
No Bev
(n=225)
Bevacizumab
(n=227)
178 (79)
170 (75)
13.3
16.8
HR=0.765 (95% CI, 0.62–0.95)
P=.0068
0.6
0.4
0.2
0.0
0
1 227
2 225
12
24
142
114
75
54
36
Months on Study
30
17
Tewari et al, Abstract LBA26. Annals of Oncology 2014; 25 (5): 1-41.ESMO 2014
48
60
6
2
0
0
Cáncer de Cérvix
GOG 240
Cis-Pac frente
Cis-Pac-Beva
Top-Pac frente
Top-Pac-Beva
Cáncer de Cérvix
GOG 240 Subgrupos
Toxicidades con adición Beva
-
HTA ≥ g2: 25% frente 2%
Fístula: GI 3%; GU 3%
Neutropenia g4: 35% frente 26%
TEP: 8% frente 1%
Sin diferencias
en Calidad de VIda
Factores Pronósticos
Moore DM. Gynecol Oncol 2010
OR
IC 95%
p
Raza negra vs no
0,49
0,28-0,83
0,008
PS 1-2 vs PS 0
0,60
0,38-0,94
0,027
Pelvis vs Otra
0,58
0,38-0,90
0,015
Radiosens. vs no
0,52
0,32-0,85
0,009
Rec. <1 vs >1 año
0,61
0,39-0,95
0,027
SG según Factores de Riesgo
Riesgo Bajo: 0-1; Riesgo Moderado: 2-3; Riesgo Alto: 4-5
Cáncer Cérvix Avanzado
GOG 240
Validación Prospectiva de los Factores Pronósticos de Moore
Tewari KS, et al. Clin Cancer Res 2015
Cáncer Cérvix Avanzado
GOG 240
Impacto del Bevacizumab según Grupos Pronósticos
Tewari KS, Clin Cancer Res 2015
Riesgo Bajo
Riesgo
Moderado
Riesgo
Alto
Cáncer Cérvix Avanzado
Otros Antiangiogénicos
Referencia
Fármaco
Estudio
Población
Resultados
Monk BJ
J Clin Oncol 2010
J Clin Oncol 2011
Pazopanib
Lapatinib
Pazo- Lapa
Fase II
N 228
IVb
Recaída
Combo toxicidad
inaceptable
Pazo mejor RR y SLP
No diferencias en SG
Mackay HJ.
Sunitinib
Fase II
IND.184
N 19
Localmente
Avanzado,
M1, recaída
Sin respuestas
EE 84%
Fístula 26%
Carbo-Pac
± Cediranib
Fase II
CIRCCa
N 69
Recaída,
M1
Mejor SLP con
cediranib, carbo y pac
No diferencias en SG
Brivanib
Fase II
GOG-227G
Recaída
M1
Suspendido
Gynecol Oncol
2010
Symonds RP
Lancet Oncol
2015
No publicado
Cáncer Cérvix Avanzado
Futuro
Inmunoterapia
- Vacunas
- Inhibidores
checkpoint
Cáncer Cérvix Avanzado
Vacunas
Vacunas estudiadas en estudios Fase II
Tipo
Vacuna
Diana
Vacuna basada en
vectores vivos
atenuados
(bacterias y virus)
ADXS11-001
VPH-16 E7 proteína fusión
(bacteria)
TA-HPV (virus)
VPH-16 E6 y péptido E7
Péptido
HLA-A*201
VPH-16 E7 péptido
Proteína
SNG-00101
Proteína fusión VPH-16 E7
Ácido Nucleico
ZYC101a
VGV-3100a
VPH 16 E7 HLA-A2 péptido
VPH-16 y 18 E6 y E7 diana
plásmido
Eskander RN, et al. Clin Ther 2015
Cáncer Cérvix Avanzado
ADXS11 (Ag fusión E7 y LLO)
Listeria monocytogenes (Lm)
Infecta macrófagos y
Evade fagosoma gracias
Listeriolisina O (LLO)
Péptidos derivados de Lm
Son presentados por CHM I y II
E inducen respuestas mediadas por CD4 y CD8
Eskander RN, et al. Clin Ther 2015
Cáncer Cérvix Avanzado
ADXS11 (Ag fusión E7 y LLO)
Autor
Estudio
Respuestas
Toxicidades
Maciag PC.
Vaccine 2009
Fase I, n 15
Muy pretratadas
61,5% BC (53,8% EE)
Fiebre, emesis, “flulike”
Basu P.
ASCO 2014
Fase II, n 110
Estudio Hindú
Recaída y refractaria
Vacuna ± CDDP
43% BC (6 RC, 6 RP,
35 EE)
DOR 10,5 m
SG a 18 m: 28%
SG a 12 m: 36%
Fiebre, emesis, “flulike”
No publicado
Fase II
Estudio GOG 265
Persitente, recaída
En marcha
En marcha
Cáncer Cérvix Avanzado
ADXS11 (Ag fusión E7 y LLO)
Cáncer Cérvix Avanzado
Inhibidores de la Inhibición…
Pembrolizumab (Anticuerpo anti-PD-1): KEYNOTE-028 (Fase Ib, n 24)
Frenel JS. ASCO 2016
Características de las pacientes
Respuestas
- RT previa 96%
- RP 17%
- Líneas previas
- EE 13%
1  38%; 2  25%; 9  38%
- Progresión 67%
- Platino previo 96%
- Beva previo 42%
Estudios fase II con Nivolumab e Ipilimumab en marcha
Cáncer Cérvix Avanzado
Guión
1. Introducción
2. Opciones Terapéuticas
– Cirugía, Radioterapia
– Quimioterapia
 Monoterapia frente Combinaciones
 Combinaciones con y sin platino
– Más allá de la Quimioterapia
 Bevacizumab y otros antiangiogénicos
 Inmunoterapia
3. Conclusiones
Cáncer Cérvix Avanzado
Conclusiones
Tewari KS, et al. Clin Cancer Res 2015
1. Incorporación del Bevacizumab
2. Criterios clínicos de Moore para selección de tratamientos
3. La inmunoterapia como futuro próximo