IMPORTANCIA DE LOS ANTECEDENTES FAMILIARES EN CÁNCER GÁSTRICO Y COLORRECTAL María del Carmen Castro Mujica Médico Genetista Equipo Funcional de Genética y Biología Molecular – INEN CÁNCER = ENFERMEDAD DEL GENOMA Brambilla E, Gazdar A: Pathogenesis of lung cancer signalling pathways: roadmap for therapies. Eur Respir J 2009, 33:1485-1497. Carcinogénesis daño 1° mutación 2° mutación 3° mutación 4° mutación Multiplicación No Controlada GENES Y CARCINOGÉNESIS Favorecen división y sobrevida celular Regulan crecimiento y diferenciación celular. Oncogen: Protooncogen alterado CÁNCER: RET, H-RAS Detienen/regulan la proliferación celular. Control del ciclo celular / Apoptosis. Actividad < ó ausente división descontrolada y > sobrevida CÁNCER: P53, RB Reconocen los errores que ocurren (normalmente) al copiar ADN. Mantenimiento de la integridad del genoma. Alteración acumulo de mutaciones CÁNCER: BRCA, ATM, APC, MMR Mayores de 50 años Esporádico (~70%) Mutaciones espontáneas Factores ambientales CÁNCER Agregación familiar (20-25%) Sin patrón de herencia definido Familiar y Hereditario (~30%) ~ 10-20 años antes que los casos esporádicos. Mutaciones génicas no conocidas, múltiples genes o genes de baja penetrancia. Mutaciones germinales en genes de alta penetrancia Síndromes hereditarios de predisposición al cáncer (5-10%) Patrón de herencia definido Probabilidad de heredar mutación a descendientes + riesgo de cáncer Jasperson KW, Tuohy TM, et al. Hereditary and familial colon cancer. Gastroenterology. 2010 Jun;138(6):2044-58. Bandres F, et al. Planteamientos básicos del cáncer hereditario. Fundación Tejerina. Instituto Roche. 2011. Centelles JJ. General aspects of colorectal cancer. Oncol. 2012;2012:139268. Diagnóstico de cáncer hereditario Historia familiar (Heredograma) Diagnostico molecular (mutación germinal) Criterios para referir a pacientes ante sospecha de cáncer hereditario • Paciente con diagnóstico de cáncer antes de los 50 años de edad. • 2 o > familiares diagnosticados de cáncer. • Varios miembros de la familia afectados por el mismo tipo de cáncer. • Un miembro de la familia afectado por más de un tipo de cáncer. Consultorio de Oncogenética Estudia los casos de cáncer hereditario, evaluando la historia personal y familiar de los pacientes. Realizando: Diagnóstico Asesoría genética (Cuál es la causa y riesgos de volver a suceder) Manejo / Seguimiento Prevención PREDISPOSICIÓN AL CÁNCER GÁSTRICO CÁNCER GÁSTRICO DIFUSO HEREDITARIO SÍNDROME DE LYNCH Cáncer gástrico difuso hereditario Gen: CDH1 • 2 o más casos de cáncer gástrico difuso, al menos uno menor de 50 años • 3 o más casos de cáncer gástrico difuso en familiar de primer o segundo grado, independiente de la edad. • Cáncer gástrico difuso antes de los 40 años. • Historia personal o familiar de cánce gástrico difuso y cáncer de mama lobulillar diagnósticado antes de los 50 años Cáncer gástrico difuso hereditario Síndrome de Cáncer colorrectal hereditario no polipósico PREDISPOSICIÓN AL CÁNCER COLORRECTAL POLIPÓSICO NO POLIPÓSICO TABLA 1. CLASIFICACIÓN DE LOS PRINCIPALES SÍNDROMES GENÉTICOS DE PREDISPOSICIÓN AL CÁNCER COLORRECTAL DE ACUERDO A LA BASE DE DATOS DE OMIM Y GENEREVIEWS. Poliposis adenomatosa familiar Poliposis adenomatosa familiar PAFA/MAP PAFA/MAP Síndrome de poliposis mixta hereditaria Pólipos hiperplásicos Pólipos juveniles Pólipos hiperplásicos Pólipos adenomatosos Síndrome de Cowden Criterios mayores • • • • Cáncer de mama Cáncer de tiroides (no medular): principalmente folicular Macrocefalia (≥97 percentil) Cáncer de endometrio Criterios menores • • • • • • • • Adenoma o bocio multinodular de tiroides Déficit intelectual (CI ≤75) Pólipos hamartomatosos intestinales Enfermedad fibroquistica de la mama Lipomas, fibromas Cáncer de células renales Malformaciones genitourinarias Miomas uterinos Patognomónico: *Enfermedad de Lhermitte-Duclos: gangliocitoma displásico cerebeloso *Lesiones mucocutaneas – – – – Trichilemmomas (facial) Queratosis acral Pápulas papilomatosas Lesiones bucales Síndrome de Peutz-Jeghers Síndrome de Peutz-Jeghers Piel: mucosa oral y labial con lesiones hiperpigmentadas tamaño de 2 a 3 mm. Palmas, plantas y dedos con lesiones hiperpigmentadas de 2 a 5 mm. TABLA 1. CLASIFICACIÓN DE LOS PRINCIPALES SÍNDROMES GENÉTICOS DE PREDISPOSICIÓN AL CÁNCER COLORRECTAL DE ACUERDO A LA BASE DE DATOS DE OMIM Y GENEREVIEWS. SÍNDROME DE CÁNCER COLORRECTAL HEREDITARIO • Inestabilidad de microsatélites • MLH1, MSH2, MSH6, PMS1, PMS2, EPCAM Síndrome de Cáncer colorrectal hereditario no polipósico Síndrome de Cáncer colorrectal hereditario no polipósico Síndrome de Cáncer colorrectal hereditario no polipósico Síndrome de Cáncer colorrectal hereditario no polipósico Síndrome de Cáncer colorrectal hereditario no polipósico Síndrome de Cáncer colorrectal hereditario no polipósico Síndrome de Cáncer colorrectal hereditario no polipósico Síndrome de Cáncer colorrectal hereditario no polipósico Síndrome de Cáncer colorrectal hereditario no polipósico CCRHNP – variante Muir-Torre CCRHNP - variante Muir-Torre FLUJOGRAMA DE TRABAJO Médico tratante: - Identificar casos probables de cáncer hereditario Consultorio de Genética - Evaluación de historia familiar - Diagnóstico clínico-genético - Asesoría Genética - Solicitud de estudios moleculares - Cálculo de riesgos en paciente y familiares Equipo Multidisciplinario - Medidas de seguimiento - Estrategias de prevención