Rev. Med. Univ. Navarra X; 261, 1966 UNIVERSIDAD DE NAVARRA - FACULTAD DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE MEDICINA INTERNA Hipertensión y enfermedad de Conn Presentación de dos observaciones A. Rivero, ;J. L. Arroyo, M. Pérez Miranda, E. Moneada, ;J. Bueno y E. Ortiz de Landázuri RESUMEN A propósito de la observación de dos enfermos de 45 y 50 años con un adenoma corticosuprarenal aldosterona-secretor se hacen consideraciones sobre la fisopatología y diagnóstico de la enfermedad de Conn. La evolución postoperatoria del tumor fue muy significativa para plantear el problema de la hipertensión acelerada en estos enfermos. En el primer caso la restitución ad integrum fue espectacular. En el segundo se analizan las circunstancias histopatológicas de la biopsia renal que justifi:an la buena evolución clínica, si bien las cifras tensionales permanecieron elevadas. Todo ello demuestra la importancia del tratamiento precoz y por tanto el interés de descubrir lo antes posible una enfermedad que debe ser más frecuente de lo que en general se considera. INTRODUCCIÓN La enfermedad de Conn constituye una entidad bien definida 12 que se caracteriza por una serie de síntomas entre los que predominan con las alteraciones electrolíticas de hipopotasemia con alcalosis, las derivadas de una hipertensión arterial con manifestaciones arteria-renales: poliuria, pohdipsia, parestesias, debilidad muscu2 lar, nerviosismo, hipertensión, disminución del cociente Na/K en orina. Esta sintomatología se acompaña de modificaciones hormonales derivadas del híperaldosteronismo primario por la existencia de un adenoma de la corteza suprarrenal, cuya exéresis conduce a la regresión total o parcial de su cuadro clínico 1º· 13 , siendo por ello la indicación 262 RlVERO, ARROYO, P. MIRANDA, MONCADA, BUENO, O. DE LANDAZURI quirúrgica el primum movens de su diagnóstico precoz. Como el diagnóstico diferencial no es siempre sencillo, y para lograrlo se necesita la meticulosa valoración de los síntomas, el interés despertado por su interpretación ha motivado una copiosa bibliografía, que ha puesto de manifiesto la compleja variación de cuadros clínicos que, si bien se entrecruzan, según la sintomatología más predominante se pueden ordenar así: Formas silentes, de evolución asintomática que sólo a posteriori da origen a cuadros de indudable malignidad, sobre todo hipertensivos. Formas hipertensivas cuyos límites entre la enfermedad de Conn y las hipertensiones vásculo-renales, con aldosteronismo secundario, son difíciles de establecer 26 • En esta diferenciación diagnóstica puede ser de utilidad el test de infusión de angiotensina 24 • Formas renales, que simulan nefropatías crónicas hipertensivas con marcado grado de insuficiencia renal que incluso hace scspechar su carácter irreversible. Vol. X Formas marásmicas, con astenia, intensa debilidad muscular 10 , anorexia 17 , poliuria, polidipsia, parestesias y nerviosismo. Todo ello con profundas perturbaciones electrolíticas en las que se hace patente junto a la alcalosis hipopotasémica, orinas alcalinas con pérdidas elevadas, incluso en las heces, de cationes (K ++, Ca++ y Mg + +) con marcada disminución del cociente Na/K y aumento de la acidosis intracelular. Formas especiales, que cursan sin alcalosis hipopotasémica. En estos casos Conn 15 ha demostrado que junto a la sobreproducción de aldosterona existe un descenso evidente de la actividad de la renina plasmática, que permite el diagnóstico incluso en los períodos iniciales de la enfermedad. Pero el interés despertado por la enfermedad de Conn crece si se profundiza en sus mecanismos patogénicos que permiten analizar la encrucijada de uno de los capítulos más interesantes de la fisiopatología: la relación del sistema renina-angiotensina con la producción de aldosterona y a su vez la dependencia de todo ello con la hipertensión arterial, como se indica en el esquema adjunto. itl Causas más frecuentes de alteración del sistema regulador de la aldosterona. a) Aldosteronismo Primario. b) Factores iatrogénicos y lesiones tubulares (Pierde Na). c) Modificaciones de la volemia. d) Hipotensión ortostática. e) Estímulos independientes de la hipovolemia. f) Hipertensión - Estenosis de la arteria renal. g) Enfermedades del hígado. (p. e. cirrosis). '\'UHA-GLl>MER - - - - RENtNA t l•l TUB.RENAI.. . -ALOOSTERONA .,_.,.._¡¡..¡ ANG!OTENSrNA r ¡gj . Diciembre 1966 HlPERTENS!ON Y ENFERMEDAD DE CONN Este sistema renina-angiotensina constituye un dispositivo que se inicia por estímulos del aparato yuxta-glomerular favoreciendo la formación de aldosterona (4-pregneno-11 j3, 21-diol-18-oxi-3-20diona) que influye en la reabsorción tubular del Na+, y a su través en la cuantía de la volemia que, gravitando sobre los receptores-volumen, mantiene el referido estímulo sobre el aparato yuxta-glomerular. En estas condiciones se pone aquel sistema renina-angiotensina a merced de los mecanismos directos de feed back, renina <=:': aldosterona 6 • Las circunstancias que permiten modificar este esquema de regulación de la tensión arterial 1 son muy variadas, pero concretándolas a nuestro trabajo pueden agruparse así: l. Cuando se activa de modo primario la formación de aldosterona, como ocurre en los adenomas y en general en los tumores de la corteza productores de esta hormona. 2. Por modificaciones electrolíticas: a) Administración de fármacos y diuréticos que hacen variar la actividad tubular (recambio H+, Na+, K+). b) Por la administración de potasio, en los estados de depleción de sodio, tanto en pacientes normales como en hipertensos esenciales en los que aumenta hasta 4-1 O veces la formación de aldosterona, con dieta normal de sodio en las hipertensiones renovasculares, o por lesiones del túbulo renal con pérdidas urinarias de Na+ y en los hiperaldosteronismos primarios. Ello hace pensar 8 que el K+ estimula la formación de aldosterona, tanto por los mecanismos renina-angiotensina como quizás por sus efectos adenotróficos. e) Por restricción de sodio en la dieta que estimula la formación de al- 263 dosterona en sus fases precursoras a la DOCA 4 • d) Por aumento de ADH como sucede en ciertos carcinomas de pulmón que cursan con aumento de esta hormona produciendo intoxicación hídrica con hiposodemia (115 mEq/l) y normalidad en los niveles de renina 2, 16. Es decir, que tanto el exceso de K + como el defecto de Na+ en el espacio extracelular favorece la formación de aldosterona, al margen de la actividad de la renina 7 • Como se ha podido demostrar al comprobar por un lado que no hay paralelismo entre la producción de aldosterona y el freno en la formación de la renina, así como la acción formadora de renina al dar espirolactonas 26 que actúan in situ inhibiendo la actividad de la aldosterona en el túbulo, pero sin afectar la aldosterona plasmática y finalmente al observar aumento en la actividad de la renina en los aldosteronismos secundarios. 3. Por cambios directos de la volemia 3, en los estados de hipotensión ortostática cuando se estimulan los centros "receptores de volumen" de la aurícula derecha y se activa la formación de la renina en las estructuras yuxta-glomerulares 22 . Aunque no parece ser exclusiva la disminución de la volemia lo que estimula la formación y la actividad de la renina 9 • 4. Por hiperformación de renina, como sucede en las hipertensiones vasculorenales tanto por afección estricta de la arteria renal como por alteraciones arteriolares en las hipertensiones malignas que cursan con depleción de Na+ y agua. Experimentalmente en la isquemia renal hipertensiva se produce no sólo un aumento de renina, sino también hipokalemia, alcalosis, depleción de sodio e hipovolemia, con lo que la puesta en marcha de un hi- 264 RlVERO. ARROYO. P. MIRANDA, MONCADA, BUENO, 0. DE LANDAZURI peraldosteronismo secundario se hace más evidente. Al suprimir la isquemia se produce la pressure diureses y todo se restablece 2 · 31 . Para poder penetrar con objetividad en tan importantes aspectos de esta patología endocrina dependiente de la hiperfunción de la aldosterona son necesarias técnicas muy útiles: determinación de renina plasmática, del nivel sanguíneo y urinario de aldosterona, así como de la volemia. Sin embargo, con una detenida anamnesis, valoración de la sintomatología clínica y del balance electrolítico plasmático y urinario, se puede en gran parte de los casos presumir una enfermedad de Conn que con ayuda, no siempre muy demostrativa, de la exploración retroneumoperitoneo permite tomar decisiones quirúrgicas. Es muy imnortante la actitud terapéutica durante el acto de la intervención. En ocasiones, el tumor es tan pequeño que su demostración exige un meticuloso examen anatomopatológico y en estos casos una vez extirpada la suprarrenal de un lado es obligado el examen de la contralateral y si tampoco en ésta se encuentra el adenoma, se aconseja extirpar 2/3 de esta glánduda, dejando sólo 1/3 de la masa suprarrenal total 26 • De;pués de la extirpación del tumor córtico-adrenal, a diferencia de lo que sucede en la enfermedad de Cushing, en donde rápidamente se establece la normalización de los niveles de cortisol, en la enfermedad de Conn las zonas indemnes de la capa . glomerulosa permanecen inactivas para la formación de aldosterona durante meses. Esta inhibición no se estimula ni por dietas carentes de Na+, ni por la administración de 100 mgr de valina-angiotensina, ni por cortisol 6 . Esta falta de actividad aldosterónica en el postoperado de tumor de Conn puede producir elevación de la potasemia (>6 mEq/l), depleciones de Na+, insuficiencia suprarrenal e insuficiencia tubular. Vol. X En general, sólo se produce una discreta hiperpotasemia que con una dieta rica en Na+ se compensa. Sólo en casos excepcionales se debe agregar cortisol y de modo excepcional mineral corticoides del tipo de la Le.. 4-pregnona 9 a-Fluor 11-,B 17 a-21 triol 3,20 diana (9 a Fluorhidrocortisona). Mientras en la bibliografía internacional son relativamente frecuentes las comunicaciones sobre la enfermedad de Conn, hasta ahora en la bibliografía nacional sólo hemos encontrado publicadas dos observaciones de hiperaldosteronismo primario 20. 2s. CASUÍSTICA l.ª Observación. Enferma A. A. R., de 50 años, que ingresa con el diagnóstico de hipertensión esencial de 8 años de evolución. Refiere que hace 8 años y coincidiendo con el último período de su tercer embarazo, en un reconocimiento rutinario, le encontraron tensión arterial elevada, edemas de tobillos y ligera albuminuria. El parto transcurrió con normalidad pero posteriormente, en forma periódica, se ha hecho examen de tensión arterial y siempre han dado cifras muy por encima de la normalidad (20/12 - 24/13), a pesar del régimen hiposódico y de la medicación hipotensora que periódicamente ha tomado, pero por lo demás, se ha encontrado asintomática y ha hecho una vida normal. Hace 2 años sufrió un accidente agudo caracterizado por parestesias con sensación de acorchamiento y pérdida de fuerza en hemicuerpo izquierdo. que cedió momentáneamente, pero desde entonces, y en forma intermitente, ha venido presentando cefaleas de predominio occipital, sensación de mareo, sofoco, polaquiuria, polidipsia y nicturia. Recientemente, hace 1O días. ha presentado un accidente de pa- Diciembre 1966 HIPERTENS!ON Y ENFERMEDAD DE CONN restesias y pérdida de fuerza en el miembro superior derecho, y disartria que cedió en unas horas. Antecedentes personales. Desde hace un año, lenta y progresiva pérdida de visión. Antecedentes familiares. Sin interés Exploración. Enferma angustiada, inquieta y muy nerviosa. Normal estado de nutrición, color y constitución. Pares craneales y examen craneo facial normales. Boca: Lengua seca, faltan algunas piezas. Faringe enrojecida. Cuello con pequeñas adenopatías sub-maxilares, no adheridas ni dolorosas. Tórax, de normal constitución. Tonos cardíacos muy fuertes y eréticos. 90 p/m. T. A = 28/14. Percusión y auscultación pulmonar normal. Abdomen: algo globuloso, con aumento del Fig. !.-Trazado electrocardiográfico que objetiva un profundo trastorno de la repolarización y signos evidentes de mia. 265 panículo adiposo. No se palpa hígado ni bazo. Extremidades: ligeros edemas en tobillos. Reflejos tendinosos apagados. Reflejos plantares en flexión. Pulsos pedios y tibiales posteriores normales. T. A en extremidades inferiores 27/14. Examen de fondo: arterias estrechas y rígidas. Signos de Gunn y de Salus. Moderado éstasis papilar bilateral. En ojo derecho se aprecian pequeñas manchas hemorrágicas. Exámenes complementarios: H: 5.000.000, Hb: 13,7 = 86 %, Vg: 0,86, L: 9.400, F: e = 3 ; c: l ; seg: 65 ; 1 : 26; m: 5, V de S: 26/52. Urea : 0,23 gr %, Colesterina: 269 mgr por 100, S. B. C.: 43 %. 266 RJVERO, ARROYO, P. MIRANDA, MONCADA, BUENO, O. DE LANDAZURI Orina. D: 1.020; sedimento de 2-4 hematíes por campo. Algún leucocito aislado. No cilindros. E. C. G.: Ritmo sinusal. Frecuencia: 84/m. PR = 0,12 seg.; QRS: 0,08; QT: 0,44. Vol. X Retroneumoperitoneo: en polo superior de riñón izquierdo imagen triangular sospechosa de hiperplasia suprarrenal (figs. 3 y 4). Eje eléctrico 45º. Transición entre V 2-V3• En II, a VF y V 5, ondas U. Depresión generalizada de los espacios ST, más evidentes en precordiales con elevación en A VR (fig. 1). E. E. G.: Trazado dentro de límites normales. Radiografía de tórax: Aorta desenrollada y densa. V. izquierdo prominente. Parenquima pulmonar normal (fig. 2). Fig. 2.-Radiografía de tórax que demuestra la marcada hipertrofia izquierda y ensanchamiento de Ja aorta Prueba farmacológica de la regitina negativa. Urografía: Normal eliminación por ambos riñones. Contornos renales y sistema excretor normales. Figs. 3 y 4.-Retroneumoperitoneo objetivando una suprarrenal izquierda aumentada de tamaño Diciembre 1966 HIPERTENSION Y ENFERMEDAD DE CONN 267 Fig. 5.-Suprarenal, con nódulo adenomatoso de 3 cm de diámetro, en su mitad izquierda. Evolución. En la evolución de esta enferma consideramos dos períodos, uno preoperatorio que se prolonga desde el día 18-11-65 (fecha de ingreso) hasta el 31-1-66 (fecha de la intervención; y el segundo que abarca desde la intervención hasta el momento actual. Durante el período preoperatorio, observamos día a día a la enferma que aunque con buen estado general, presentaba gran intranquilidad, parestesias por las extre- Fig. 6.-lmagen histológica en la que se aprecia el aspecto lobular del adenoma. Dentro de cada lóbulo se distinguen dos tipos de células, unas distribuidas periféricamente, pequeñas y obscuras, y otras centrales, de citoplasma grande y claro, que son equiparables a las de la zona fasciculada. (Emt. Eos x 40). midades, cefaleas, nicturia y oscilaciones de la tensión arterial. Pero el hecho que más llamó nuestra atención fue la mala tolerancia a los hipotensores y diuréticos del tipo de la clorotiacida, reserpina y seguril, recomendados en el momento de su ingreso y que se suspendieron 48 horas después por presentar la enferma crisis de gran hipotensión, con apatía, adinamia, sudor frío, pulso filiforme y malestar general. 268 RIYERO, ARROYO, P. MIRANDA, MONCADA, BUENO, O. DE LANDAZUR! La evolución del cuadro electrolítico y T. A. quedan reflejados en la tabla I. El día 31-1-66 es intervenida extirpando la glán'.iula suprarrenal izquierda, y tomando um biopsia del riñón correspondiente, que ofrecía un aspecto macroscópico normal. La suprarrenal extirpada presenta macroscópicamente un aspecto normal, pero en su cara superior se aprecia un nódulo nacarado de unos 3 cm de diámetro que corresponde a un adenoma perfectamente delimitado (fig. 5). Histológicamente (fig. 6) dicho nódulo está constituido por dos tipos de células, unas, las más abundantes, son grandes, con protoplasma claro, vacuoladas y muy ricas en lipoides (similares a las de la fasciculada), otras periféricas, pequeñas, de núcleo pignótico y con citoplasma granuloso (similares a las glomerulares). Vol. X El postoperatorio tardío estimamos que ha sido espectacular, ya que junto al buen estado general de la enferma, que viene a revisión totalmente asintomática (nov. 1966), presenta un patrón electrolítico y cifras tensionales como las recogidas en la tabla I. 2." Observación. Varón I. A. P., de 45 años, que viene a consulta (3-10-61) con el diagnóstico de hipertensión de posible naturaleza renal de 6 años de evolución. Refiere que hace 6 años (1955), comenzó con cefaleas localizadas preferentemente en región occipital en forma de dolor sordo, continuo, que cursa con períodos de agudizaciones y remisiones pasajeras. La biopsia renal muestra signos muy discretos de una esclerosis arterial concéntrica pero sin encontrarse cambios importantes del parénquima renal (fig. 7). Desde hace 3 años, junto a las cefaleas presenta frecuentes mareos, con visión borrosa, poliuria, polidipsia y en ocasiones ligeros edemas palpebrales. El postoperatorio inmediato fue el habitual en este tipo de intervenciones y como único dato de interés tenemos que reseñar una cierta labilidad tensional fácilmente corregible por tratamiento sintomático. Actualmente toda su sintomatología se ha intensificado y hace 6 días presentó un mareo momentáneo, sin pérdida de conciencia, que se acompañó de parestesias (hormiguillos) en labios, vómitos y malestar general. Fig. 7.-Signos iniciales de esclerosis arterial concéntrica, pero el parénquima renal es normal (P AS x 40). Diciembre 1966 HIPERTENSION Y ENFERMEDAD DE CONN 269 Tabla !.-Evolución electrolítica y de la TA en la J.ª observación SANGRE R.A Cl Na K ORINA Cl Na K DIURESIS 37 -79-136-2,3 1 3 - 1,5- 54 CONDICIONES BASALES 36 - 8 7-141 - 2,7 14 - 3 - 56 en 37,1-85-145- 2,4 16 - 2,5- 51 750 0=1020 1000 0=1015 950 0=1014 31-95-143-4 29- 56-30 30- 97 - 151 - 3,5 42-95-51 31 - 94 -150 - 3,8 50 - 60 -26 24-102-140 - 3, 5 88 - 108- 21 28-101-145 - 4,2 145-170-25 27- 95-135 - 4 140-140-20 2 5-103-133 -4,5 53- 45 -29 rrBl!L METOPIRONA ALDACTONE POST 2 7 - 9 9-1 3 7 - 4 1N T E RV ENC ION 2 _ 89 _1 _ 4, 1 5 35 27-102-141- 5 6meses después _ , _ ,_, 40 4 5 28 10 de la 1NTERVENCION 26-102-142- 4 28-100-141- 5 _ . 10mesesdesp.6 _ _ 26 98 140 4 2 de la I NTERY ENCION 25-89 -135- 4 130-125-44 130-120-40 141-138-40 140-135-52 135-1 35-35 109-125-75 135-165-61 130-120-40 1000 0=1012 850 0=1016 1400 0=1019 1200 0=1012 750 0=1015 900 0=1016 750 0=1020 900 0=1015 9 50 0=1016 1000 0=1020 900 0=1025 1200 0=1015 850 0=1025 1250 0=1020 1100 0=1020 T.A. 26/14 19/12 17/12 23/12 20/10 24/13 21/12 21/12 20/ 11 14/9 15/10 14/9 13/ 8 13/7 14/8 15/9 14/ 8 1 5/9 270 RIVERO, ARROYO, P. MIRANDA, MONCADA, BUENO, O. DE LANDAZUR! Vol. X La anamnesis por parte de los demás órganos y aparatos fue negativa. indicándole debe volver a revisión pasados 2 meses. Antecedentes personales. Hace 10 años sufrió un traumatismo sobre región lumbo-sacra, con hematuria, que cedió en unos días con reposo y coagulantes. 2.º Reingreso. Cuatro años después (marzo 1965) viene a consulta y refiere que se encuentra prácticamente igual que la vez anterior, aunque la sensación de mareo parece haber disminuido. Desde hace unos 4 años, de forma intermitente (2-3 veces por año), viene presentando unos cuadros de dolores radiculares en ambas piernas que ceden en unos días con tratamiento antiinflamatorio. Antecedentes familiares. Carecen de interés. Exploración. Normal estado de nutrición, color y constitución. Examen craneo-facial y de pares craneales normal Percusión y auscultación pulmonar normal. Tonos cardíacos eréticos muy audibles, pero sin ruidos sobreañadidos. T. A. 25/15. Pulso, 66/m rítmicas. La exploración física de abdomen es negativa. En extremidades no hay signos de valor patológico. Exámenes complementarios: H: 4.440. Hb: 0,91 %. Vg: 1,03. L: 5.200. V.S: 3/8. F (e = 1, c = 3, s = 51, 1 = 41, m = 4). Urea: 0,40. Colesterina: 198 mg B. C: 97 %. Los demás síntomas de cefalea, poliuria, polidipsia y pérdida de visión, se han intensificado y el estado general también ha decaído. Se encuentra muy cansado y nervioso. Los datos más interesantes de la exploración son moderada sequedad de mucosas y T. A. = 24/14. Exámenes complementarios. H: 4.500.000. Vg:l,02. L:4.900. V de S: 5/14. Fórmula: e: 2; b: 1 ; c: 4 s: 62 1 : 30 m: l. Urea: 0,74. SBC: 32,76. RA: 34,1 mEq/l. Na: 150 mEq/1. Cl: 98 mEq/l. K: 2,5 mEq/1. Orina: Densidad: 1012; indicios de albúmina; sedimento: 2-3 h/c; escasos %. S. Orina: Densidad: 1015; hematíes 5 por campo. Algún cilindro hialino. Examen de fondo de ojo: Signos iniciales de hipertensión arterial. E. C. G.: Descenso de ST y aplanamiento de T en I, II, III, y A VF. S profunda en precordiales derechas y R alta en izquierdas, con aumento de la deflexión intrinsicoide y descenso de ST y T aplanada en V4, V5 y V6. Este cuadro clínico y analítico, anteriormente descrito, fue interpretado como una hipertensión esencial y con el tratamiento correspondiente se manda a casa Fig. 8.-·Radiografía de tórax en la que se aprecia marcada hipertrofia de ventrículo izquierdo y ensanchamiento del talle aórtico Diciembre 1966 HlPERTENSJON Y ENFERMEDAD DE CONN leucocitos ; algunas células pielorenales ; algún cilindro hialino granuloso. Radiografía de tórax: Aorta densa. V. izquierdo prominente (fig. 8). Examen de fondo de ojo: Arteriolas retinianas de calibre irregular y sumamente estrechas en algunos puntos. Signos de cruce discretos. Hemorragias retinianas puntiformes y en llama. Focos degenerativos retinianos inertes y algunos algodonosos. Urografías: Pobre eliminación por ambos riñones. 271 E. C. G.: Ritmo sinusal. Frecuencia 84. PR: 0,20 seg. QRS: O, 12 seg. QT: 0,40 seg. Eje eléctrico, 30º. Posición eléctrica horizontal. Zona de transición entre V3 V4. Ondas auriculares P ensanchadas y melladas en II, III, A VF y precordiales izquierdas. Complejos ventriculares de gran amplitud con S profundas en precordiales derechas, zona de transición brusca y R altas en izquierdas con aumento del tiempo de deflexión intrinsecoide. Depresiones de los espacios S-T y ondas T negativas en I, aVL, V4, V5 y V6 con aplanamiento en II y positividad en A VR (fig. 9). l n III Fig. 9. - Objetivación electrocardiográfica de la hipertrofia y sobrecarga izquierda y signos de hipopotasemia. . ,_,·• ......,;¡ """\' . 1-;.! · .....:. . . ' ,.;.;.J IX 272 RIVERO. ARROYO, P. MIRANDA, MONCADA, BUENO, O. DE LANDAZURI Prueba de la regitina negativa. Retroneumo-peritoneo: No se vieron imágenes de valor patológico. Evolución. Desde los puntos de vista clínico y analíticos, consideramos dos períodos en la evolución de la enfermedad. El l.º preoperatorio, que se prolonga desde su l.ª visita el día 3-10-61 al día 3-3-65 (fecha de intervención) y el 2.º período postoperatorio que se prolonga hasta el momento actual (2-11-66). La sintomatología clínica del período preoperatorio queda reflejada en la historia anterior. La evolución de las alteraciones de electrolíticos y T. A. queda recogida en la tabla II. El día 3-3-65, con el diagnóstico de hiperaldosteronismo primario, se decide la intervención, mediante incisión supraumbilical transversa, con la finalidad de ex plorar ambas suprarrenales. Sobre la suprarenal izquierda se visualiza un nódulo nacarado, que se extirpa íntegramente y al mismo tiempo se practica biopsia renal. La suprarrenal es macroscópicamente de aspecto normal, pero en su superficie se aprecia una tumoración redon- Vol. X deada de 2 cm de diámetro, nacarada, y bien delimitada (fig. 10). Histológicamente se comprueba que los lobulillos muestran una estructura organoide representando las células de la fasciculada suprarrenal en el centro, mientras que las células de la parte periférica muestran más bien rasgos que las asemejan a la zona glomerulosa, siendo bastante amplios los campos que muestran este último carácter. La muestra de tejido renal objetiva abundantes campos con atrofias tubulares y gran infiltración linfocitaria intersticial. Gran parte de los glomérulos aparecen totalmente esclerosados. Lo más llamativo es la arterioloesclerosis de tipo hiperplástico (fig. 11 ). El postoperatorio inmediato fue tormentoso y 20 días después presentó un síndrome de pseudo-obstrucción intestinal que obligó a practicar una laparotomía y liberar las bridas que obstruían. Posteriormente y hasta la actualidad (noviembre 1966) la evolución clínica está presidida por una hipertensión bastante bien tolerada, con signos de insuficiencia renal inicial. Fig. 10.-Suprarenal correspondiente a la 2.ª observación. En el extremo izquierdo, se aprecia la imagen correspondiente al adenoma, de unos 2 cm de diámetro, redondeada y perfectamente delimitada del resto de la glándula. HIPERTENSION Y ENFERMEDAD DE CONN Diciembre 1966 273 Tabla II.-Evolución electrolítica y de la TA en la 2.ª observación SANGRE R.A Cl Na K COND>ICIONES BASALES en mEq/L 34,1-98-150-2, 5 50, 6-40,7-60,5 34 _99_145_2,6 18.8-28- 55 33 -101-140-2,4 t.[J _BQ - 75 32 - 94-140_3,2 METOPIRO NA ALDACTONE POST ORINA Cl Na K 54 -100 -34 30- 96-148-3,5 31 - 95 -14 6- 3,8 53 - 81 _ 4 3 27 - 104-136 119,6- 131 - 4 9 28 - 100-143-4,2 124 - 150 - 56 25-102-142_4 79-84_40 24,9 - 109 -136- 5 110 -150- 24 70 - 90 - 35 4,3 81 _ 92 - 20 IN T ERVENCION 25 -105-135- 4,5 170- 178- 4 2 I 27,3 -U1-145-54 85.5-82 - 44,5 8 meses despue; de la 27 -103-143-5 83-B0-42 INTERVENCION 26 -102-1L.L4,5 82-81 - L.0 COMENTARIOS Nuestros dos enfermos, durante un período largo de tiempo, fueron interpretados como afectos de hipertensión esencial. Interpretación que se repite en un elevado número de los casos recogidos en DIURESIS T.A. 14 80 0=1012 23/13 1960 O= 1012 21112 1100 22113 0=1014 2000 0:1012 1900 D=1012 1680 D=1010 16BO 0:1012 1810 Ü=1012 1150 0:1013 1lOO 0:1020 2000 º=1012 1900 1012 1570 0:1012 1600 0:1011 1250 0:1012 23/13 23/12 22/12 22/13 22112: 22/12 22/13 22,5/11 22/12 23/12,5 22/13 la literatura y que se explica por la similitud que, desde el punto de vista clínico, puede existir entre ambos cuadros en determinados períodos evolutivos 14 • 18 . La primera de nuestras observaciones, mujer de 50 años se manifiesta con un colorido clínico especial: las alteracio- 274 RIVERO, ARROYO, P. MIRANDA, MONCADA, BUENO, O. DE LANDAZURI Vol. X Fig. 11. - Panorámica de la biopsia renal en la que se aprecian las típicas lesiones de arterioloesclerosis hiperplás,tica. El resto del parénquima renal está profundamente alterado con desestructuración de los túbulos, hiperplasia e infiltración celular del intersticio, y esclerosis glomerular. (Hemt. Eos X nes de la tensión arterial, el nerviosismo, los sofocos, las parestesias y la desfavorable respuesta a los diuréticos habituales, desde el primer momento nos hicieron pensar en la posible existencia de un factor endocrino en la génesis de esta hipertensión, y en este sentido, la negatividad de la prueba farmacológica con regitina, junto con la especificidad del trastorno electrolítico, orientaban con gran verosimilitud el diagnóstico hacia una enfermedad de Conn. Sin embargo, en el varón de 45 años, y ante la falta de síntomas específicos, nuestra primera interpretación fue el considerar su hipertensión como esencial. En su segunda consulta. cuatro años más tarde, al hacer un estudio más profundo encontramos una alcalosis hipopotasémica que nos dio la pista diagnóstica. Si bien en este caso la tendencia a la hipodensidad de la orina, la elevación de la urea en sangre y las alteraciones del sedimento de la orina, obligan a pensar en la existencia de una nefropatía crónica, pierde potasio, que evolucionaba hacia la esclerosis renal. Aunque pensamos que para aceptar esta segunda hipótesis no había paralelismo entre la grave hipertensión, de varios años de evolución y la be- 40). nignidad de los signos de insuficiencia renal. En ambos casos fue de gran eficacia diagnóstica la prueba de frenación de aldosterona, mediante la administración de Metopirona y Aldactone. Como es sabido, desde los trabajos de Hertz 21 , la Anfenona f3 inhibe, in vitro e in vivo, la síntesis de las hormonas córticosuprarenales. La droga de este tipo más ampliamente utilizada ha sido la Metopirona, cuyas propiedades inhibidoras de la secreción de cortisol fueron descritas por Chart 11 y J enkis 2.J, quienes también demostraron el mismo efecto para la secreción de aldosterona. Todo ello por bloquear la II/3-hidroxilasa que tanto actúa en la forrnación del cortisol (paso de la 1'7-hidroxicorticoesterona, compuesto S, a la IIhidroxicorticoesterona o hidrocortisona, compuesto F), como en la formación de aldosterona (paso de la desoxicorticoesterona DOCA, a corticoesterona, compuesto B, de la que después, por efecto de la 18-hidroxifasa, se produce la aldosterona). Como la Metopirona además produce secundariamente un aumento la produc- Diciembre 1966 H!PERTENSION Y ENFERMEDAD DE CONN ción de los metabolitos precursores de estas hormonas, en respuesta al estímulo hipofisario promovido por la disminución del cortisol circulante, ha sido utilizada no solamente para el diagnóstico de los hiperaldosteronismos, sino también como prueba de reserva hipofisaria. Otro inhibidor de la secreción de aldosterona de indudable utilidad clínica es el SU-9055 que no tiene efecto natriurético en ausencia de las glándulas adrenales y que actúa inhibiendo la 18-hidroxilasa 5 y por tanto su acción es más específica que la metopirona en la exploración de los hiperaldosteronismos. Desde el punto de vista del tratamiento, en nuestra primera observación la objetivación radiográfica mediante retroperitoneo dio una silueta de la glándula suprarenal izquierda aumentada de tamaño, lo cual permitió dirigir el acto operatorio directamente hacia la suprarrenal izquierda; mientras que en el 2.º caso, la inexpresividad de dicha exploración radiográfica obligó a practicar una incisión abdominal media para permitir examinar durante el acto quirúrgico las dos suprarenales si fuese necesario. En ambos casos, como queda reseñado anteriormente, se pudo demostrar la presencia de un pequeño adenoma, amarilloanaranjado, en la superficie de las suprarenales izquierdas, perfectamente delimitado del resto del tejido adrenal. Microscópicamente el adenoma estaba constituido en su mayor parte por células grandes, claras, vacuoladas y espumosas, ricas en lipoides y en todo similares a los constituyentes normales de la zona fasciculada de la corteza suprarrenal. El tejido propiamente suprarrenal aparece atrófico, posiblemente por compresión. Todos estos hallazgos, junto con el marcado engrosamiento de la cápsula, han sido repetida y ampliamente recogidos en la literatura 21. 33. Para poder juzgar sobre el pronóstico de 275 estos enfermos consideramos del mayor interés el estudio histológico de la biopsia renal, que por otra parte creemos obligada en estos pacientes. Como se puede apreciar en la figura 7, correspondiente al primer caso, la estructura renal aparece normal, si bien se aprecia una hiperplasia arteriolar. Mientras que en la segunda observación (fig. 11) el parénquima renal está profundamente alterado, con grave arterioloesclerosis de tipo hiperplástico, glomérulos con fibrosis periglomerular, junto a otros totalmente hialinizados, signos que permiten presumir la evolución hacia la esclerosis renal, de origen vascular 29 • Respecto al pronóstico de la intervención quirúrgica 32 es necesario hacer algunas consideraciones: mientras en el caso l.º los resultados observados hasta la fecha han sido excelentes, con remisiones de todos los síntomas, tanto clínicos como analíticos, en el 2.º los resultados, aunque satisfactorios, por haber cedido el carácter acelerado de la hipertensión, y la normalización de los valores del ionograma con restauración del cociente Na/K en la orina, sin embargo persiste la amenaza de una evolución hipertensiva con compromiso renal 19 . En este caso la posible duda de que existiese un adenoma en la suprarrenal en lado no operado (derecho) ya que no se observó esta glándula por haberse encontrado directamente el tumor en el lado izquierdo, no es presumible ante la normalízación del cuadro electrolítico. Por lo que se refiere a. los posibles accidentes secundarios a la intervención, nuestra experiencia es totalmente satisfactoria. Solamente hemos apreciado una ligera tendencia a la hiperpotasemia en la 2.ª observación que como es lógico habla en contra del posible segundo tumor. Estas dos observaciones son claro ejemplo de como una historia clínica bien recogida, junto a las simples determinaciones electrolíticas en sangre y orina, per- 276 RIVERO, ARROYO, P. MIRANDA, MONCADA, BUENO, O. DE LANDAZUR! miten descubrir la hipertensión arterial consecutiva a aldosteronismos primarios y por lo tanto se hace posible la curación o regresión de hipertensiones que parecían esenciales 30 . Sin embargo, estos sencillos medios de exploración no son suficientes para diagnosticar aquellos otros casos de enfermedad de Conn que cursan sin hipopotasemia. Estos casos exigen técnicas complejas que permitan determinar los niveles de aldosterona en sangre y la actividad de la renina plasmática, ya que, como ha demostrado Conn 14 , la sobreproducción de aldosterona en combinación con la disminución de la actividad de la renina plasmática son datos patognomónicos de esta enfermedad. DISCUSIÓN La tensión arterial elevada ha supuesto siempre un hallazgo trascendente en la exploración de un enfermo. Su interpretación etiopatogénica es una obligación indispensable. Cuando se asocia una alteración del ionograma en el sentido de una alcalosis hipopotasémica, con un cociente Na/K en la orina descendido (normal superior a 1) se debe en primer término pensar en : Vol. X génito (en jóvenes de 9 a 23 años 12), que es la consecuencia de un defecto genéticamente determinado y que pueden cursar con adrenales hiperplásicas o morfológicamente normales i2. En la enfermedad de Conn la repercusión de su triada sintomática: aldosteronismo por tumor secretante, retención de Na+ y salida de K + por la orina con secundaria expansión de los líquidos extracelulares y de modo más concreto la hipervolemia, y la disminución de la actividad de la renina, actuan sobre la tensión arterial en forma muy variada. Experimentalmente, Marieb 25 ha podido demostrar en las ratas que la formación de aldosterona es en parte independiente de la actividad del sistema estimulador renina-angiotensina. En la enfermedad de Conn pueden presentarse formas diversas de hipertensión: a. Hipertensiones funcionales que ceden al extirpar el tumor. b. Hipertensiones benignas en estadio arteriolo - esclerósico que siguen su cuadro hipertensivo sin que aparentemente se aprecien mejorías ostensibles. a. Aldosteronismo secundario a la hipertensión (la disminución del flujo de la arteria renal condiciona aumento de renina y subsiguiente aldosteronismo 14). c. Hipertensiones malignizadas sin lesiones fibrinoides con signos de descompensación cardio-renal que dejan de llevar un curso "acelerado" al extirpar el tumor. b. Respuesta iatrogénica a la administración de tiazidas. d. c. Aldosteronismo primario con hipertensión acompañante. En estos casos el hecho más sobresaliente es el descenso de la renina plasmática 15 • Se deben distinguir dentro de este grupo por un lado la enfermedad de Conn con tumor cortico-adrenal (adultos entre 40 y 55 años) y el llamado también por Conn aldosteronismo con- Hipertensiones con lesiones 'arteriolonecróticas por la degeneración fibrinoide consiguiente que se benigniza de modo relativo al extirpar el adenoma corticosuprarrenal. Todo ello deja bien patente un hecho fundamental : si bien en general el aldosteronismo primario cursa con hipertensiones de evolución lenta por ir acompañados de un déficit de renina que provoca una mayor permeabilidad de la membra- Diciembre 1966 HrPERÍENSION Y ENFERMEDAD DE CONN na arteriolar 16 y por ello su déficit favorece la evolución arterioloesclerósica y no arteriolonecrótica (con depósito de fibrina) en ocasiones, la marcha de la hipertensión no sólo es clínicamente maligna, sino incluso con lesiones anatomopatológicas de carácter fibrinoide en las arteriolas y subsiguientes alteraciones del glomérulo renal. Por esta razón la biopsia renal es muy diversa en la enfermedad de Conn e independiente en gran parte de la cronicidad del síntoma hipertensivo. Se han citado formas clínicamente muy crónicas y graves de enfermedad de Conn sin apenas lesiones renales 19 y con sólo escasas alteraciones de hiperplasia arteriolar y, por otro lado, aunque no es lo más frecuente, con profundas alteraciones arteriolonecróticas y parenquimatosas objetivadas en el estudio histopatológico de la biopsia. Igual se podría decir en el examen del fondo ocular. En la enfermedad de Conn la valoración de los hallazgos tensionales preoperatorios con fines pronósticos es un dato muy falaz, debe ser la biopsia renal la que nos aporte los datos más valorables. Sin embargo, las consecuencias de la extirpación del adenoma suprarrenal es muy difícil de precisar, pero indudablemente siempre muy beneficiosas. Nuestras observaciones corresponden a dos estadios muy diferentes dentro del complejo cuadro clínico que hemos des- 277 crito y nos demuestran la variable interpretación de la hipertensión arterial de la enfermedad de Conn. En el primer caso la hipertensión del período preoperatorio pertenecería al grupo b, de hipertensiones benignas en estadio arterioloesclerótico con regresión total después de la intervención. En el segundo caso, la hipertensión pertenecería al grupo c, de hipertensiones malignizadas con signos de descompensación cardio-renal, y al extirpar el tumor, como consecuencia de las propias lesiones renales ya irreversibles, la hipertensión no remite totalmente, pero deja de estar en fase de "hipertensión acelerada". Este concepto de aceleración de la hipertensión arterial es muy fructífero a la hora de interpretar la evolución de la hipertensión arterial. La enfermedad de Conn es un proceso en el que se hace muy patente este sentido "acelerado" y "no acelerado" de la hipertensión, aunque, como sucede en nuestra segunda observación· no se produjeron prácticamente diferencias tensionales antes y después de la intervención. Sin embargo, de ser un enfermo caquéctico, en situación grave, con franca insuficiencia cardio-renal, se transformó en un enfermo estabilizado, de mejor aspecto y con una auténtica capacidad de trabajo que le permite, siguiendo nuestras indicaciones, ocuparse de sus asuntos profesionales. SUMMARY Hipertension and Conn's Disease - Two cases are presented The physiopathology and diagnosis of Conn's disease are considered in two patients of 45 and 50 years of age having a cortico suprarenal aldosteronesecreting adenoma. The post-operatory evolution of the tumor was very significant in light of the problem of an accelerated hipertension in these patients. The first case had an spectacular ad integrum restitution. In the second case the histopathologi- cal circumstances of the renal biopsy, which justify the good clínica! evolution, are analized even though the blood pressure remained high, They both demonstrated the importance of an early treatment and the interest there should be for discovering, as early as possible, a disease which must occur more frequently than generally considered. RIVERO, ARROYO. P. MIRANDA, MONCADA, BUENO, O. DE LANDAZURI 278 Vol. X BIBLIOGRAFÍA c. 18. GALE, M. D., H. J. W. WoOLLEN. 2. ALEXANDRE, J. M., DERANX y Ph. MEYER. Pres. Méd., 74: 1577, 1966. BARRACLOUGH, M. A. Am. J. Med., 40: 19. 3. 265, 1966. BLARA, C. GRECO, F., R. DOLKART, J. SKOM y H METHOD. J. Clin Endocr., 26: 808, 1966. HERNANDO, L., A. ESQUIVEL, L. S. SICIL!A. L A. C., BENCOSME. L. DYRDA, J. GENEST Y J. Amer. J. Path., 44: 349, 1960. 20. 1964. 4. 5. 6. 7. 8. 9. T., D. P. ISLAND y G. w. LIDDLE J. Clin. lnv., 45: 524, 1966. BLEDSOE, T., D. P. IsLAND, A. M. RIONDEL y G. W. LIDDI.E. J. 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