trabajo

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Revisión bibliográfica
Genética, anatomía patológica, clínica y neuroimagen de la
Esclerosis Lateral Amiotrófica: hacia un cambio de paradigma
en el estudio de las enfermedades neurodegenerativas
Marina Martínez Molina
Estudiante de 6º de Medicina. Facultad de Medicina y Odontología. Universidad de Valencia.
Resumen. La descripción de la mutación C9orf72 ha permitido establecer una estrecha relación
entre la ELA y otras enfermedades neurodegenerativas y ha supuesto un paso importante en el
conocimiento de las bases genéticas y los mecanismos patogénicos implicados en la ELA.
Recientemente se ha propuesto la diferenciación de subgrupos atendiendo a sus características
clínicas, moleculares y de neuroimagen, conocidos como endofenotipos. El estudio detallado de
estos subgrupos puede ayudar a reclasificar un número importante de enfermedades
neurodegenerativas y permitir homogeneizar estudios clínicos futuros.
Introducción
Concepto y epidemiología
El
término
Esclerosis
Lateral
Amiotrófica (ELA) fue acuñado en 1874
por
Charcot
para
definir
una
enfermedad caracterizada por la
muerte simultánea de la primera
motoneurona o motoneurona superior
(MNS), con degeneración de la vía
corticoespinal (esclerosis lateral), y la
segunda motoneurona o motoneurona
inferior (MNI), con atrofia del asta
anterior y del músculo (amiotrófica)1. La
degeneración de estas motoneuronas
resulta en una combinación de signos y
síntomas piramidales y de denervación
muscular progresiva (amiotrofias y
fasciculaciones) que conduce a la
muerte del paciente, habitualmente
como consecuencia de insuficiencia
respiratoria.
Clásicamente se consideraba la ELA
como la enfermedad de motoneurona
más frecuente, término éste último que
englobaba,
además,
las
formas
incompletas por afectación selectiva de
motoneurona inferior (atrofia muscular
progresiva, AMP) y de motoneurona
superior (esclerosis lateral primaria,
ELP). Sin embargo, la superposición de
los hallazgos anatomopatológicos y la
frecuente evolución de estas formas
incompletas a una afectación de ambas
motoneuronas, hace que la mayoría de
los autores utilicen el término ELA para
referirse a cualquier enfermedad de
motoneurona, considerándolas
variantes de la misma enfermedad y no
entidades diferenciadas 2,3. En el
presente trabajo, utilizaremos a partir
de ahora el término ELA para referirnos
a
cualquier
enfermedad
de
motoneurona.
La incidencia de la enfermedad en
Europa es de unas 2 por 100.000
personas/año, con ligero predomino de
hombres sobre mujeres (ratio 1.2-1.5 :
1) y un riesgo acumulado de padecer la
enfermedad a lo largo de la vida de 1
cada 350 personas en el caso de los
hombres y 1 cada 400 en las mujeres.
Aunque puede aparecer a cualquier
edad, su frecuencia va en aumento con
el paso de las décadas, siendo máxima
entre los 50-70 años y descendiendo
posteriormente 3,4.
2
Revisión bibliográfica
Etiología: Importancia de la genética
en la ELA
Clásicamente se ha distinguido entre
ELA familiar (ELAf) y ELA esporádica
(ELAe). La ELAf se refiere a aquellos
casos (el 10% aproximadamente) con
presencia de la enfermedad en, al
menos, dos miembros de la misma
familia y su causa se presupone
genética. La ELAe corresponde al 90%
restante, donde aparentemente no se
encuentra historia familiar.
Dentro de las formas familiares se han
descrito más de 15 genes, en su
mayoría de herencia autosómica
dominante, siendo los más destacados
las mutaciones en C9orf72, SOD1,
FUS y TARDBP (tabla 1) 2,5.
Sin embargo, la clásica diferenciación
entre formas esporádicas y familiares
parece haberse difuminado en los
últimos años.
Por un lado, han surgido numerosas
evidencias del papel de la genética en
las formas esporádicas. Así, hasta un
5-10 % de pacientes sin antecedentes
familiares presentan la mutación 2,5.
Además, los familiares de primer grado
de un enfermo de ELA esporádica
tienen un riesgo unas 10 veces
superior al de la población general de
padecer la enfermedad 2,6–8.
Por otro lado, no existen diferencias
significativas en el fenotipo clínico, la
anatomía patológica o la respuesta al
tratamiento
entre el global de las
formas familiares y las esporádicas 9.
Finalmente, pacientes de una misma
familia portadores de una misma
mutación, pueden expresarla de forma
muy diversa (distinto fenotipo clínico,
distinta edad de presentación, distinta
evolución), por lo que parece claro que
la expresión de la enfermedad, tanto en
formas esporádicas como familiares, es
el
resultado de
una
compleja
interacción de genes y factores
epigenéticos y ambientales 2,9,10.
La variabilidad fenotípica, la falta de
estudios genealógicos exhaustivos, la
penetrancia incompleta y el reducido
tamaño de muchas de las familias
estudiadas, podrían determinar una
clasificación incorrecta de los pacientes
como formas familiares o esporádicas,
dificultando así un estudio adecuado de
las bases genéticas de la enfermedad
9
.
Respecto a los factores ambientales,
aunque
han
sido
muchos
los
propuestos, de momento no se han
encontrado pruebas fehacientes de la
influencia de ninguno de ellos en el
desarrollo de la enfermedad.
Tabla 1. Mutaciones más frecuentes en la esclerosis lateral amiotrófica y fenotipos asociados
Gen
Locus
Herencia
Fenotipo
Frecuencia ELAf
C9orf72
9p21.3p.13.3
21q-22.1
1p36.2
Dominante^
25-50%
20%
1-5%
1%
<1%
16p11.2
Dominante
ELA, ELA-plus,
ELA-DFT, DFT
ELA, AMP
ELA, ELA-DFT,
DFT
ELA
juvenil,
ELA-DFT, DFT
Frecuencia
ELAe
3-8%
1-5%
<1%
SOD1
TDP43
(TARDP)
FUS
Dominante*
Dominante
SOD1: Copper/zinc ion-binding superoxide dismutase; TDP43: TAR DNA binding protein, 43kd; FUS: fusion
in sarcoma; DFT: Demencia frontotemporal; AMP: Atrofia muscular progresiva. ELAf: ELA familiar; ELAe:
ELA esporádica. ^ Penetrancia incompleta. * Recesiva en portadores D90A en población escandinava
3
Revisión bibliográfica
Clínica de la ELA: ¿una enfermedad
o un síndrome?
La ELA destaca especialmente por su
variabilidad fenotípica, que en la
práctica se manifiesta en forma de un
amplio abanico de afectación motora
en cuanto al grado y las regiones
implicadas, así como en su tasa de
progresión. Por otro lado, un número
significativo de pacientes asocia
deterioro, en grado variable, de áreas
extramotoras, entre las que destaca la
afectación de funciones cognitivas y del
comportamiento11.
Si bien los estudios a nivel histológico
han permitido diferenciar diversos
subtipos anatomopatológicos de ELA,
no se ha podido establecer una clara
correlación clínico-patológica. De ello
derivan dos planteamientos opuestos:
¿nos encontramos ante una única
enfermedad
con
mecanismos
biológicos comunes o es más correcto
considerar la ELA como un síndrome
clínico con diferentes mecanismos
etiológicos subyacentes?
Teniendo en cuenta que se han
descrito mutaciones genéticas diversas
en fenotipos clínicos idénticos o
similares, parece apropiado considerar
la ELA como un síndrome clínico con
múltiples mecanismos causales. Sin
embargo, y tomando como ejemplo la
asociación de la mutación C9orf72 con
ELA y DFT, un único genotipo puede
expresarse en forma de fenotipos
diversos, lo que refleja la complejidad
etiopatogénica de la enfermedad 11.
Distintos mecanismos moleculares
con un final común
Los procesos que conducen a la
muerte progresiva de las neuronas
motoras son, a día de hoy, poco
conocidos. Estudios basados en las
principales mutaciones descritas en la
ELA (SOD1, FUS, TARDBP, C9orf72)
proponen dos posibles mecanismos
principales
subyacentes
a
la
enfermedad: fallo en la proteostasis y
alteración en el procesamiento del
ARN. Ambos confluirían en una vía
final común en la cual, tanto el estrés
oxidativo como la excitotoxicidad
Tabla 2: Características de los distintos fenotipos clínicos
Según
nivel
afectado
Según región
primariamente
afectada
Fenotipo clínico
Afectación
Inicio
Mediana
de
supervivencia
ELA clásica
MNS + MNI
Insidioso bulbar, en brazos o piernas y
progresión a otras regiones
Supervivencia 35 años
ELP
MNS
AMP
MNI
Insidioso en piernas y progresión
ascendente y simétrica a brazos y región
bulbar
Insidioso en cualquier región
Parálisis bulbar
Parálisis
pseudobulbar
MNS predominante
MNI predominante
Disartria y debilidad de la musculatura
orofaríngea
Labilidad emocional
≥20 años en
pacientes que no
progresan a ELA
5 años, con
algunos
subgrupos con
supervivencia de
≥20 años
2-3 años
Flail arm
Flail leg
DFT
MNI
MNI
Córtex frontal y
temporal
Extrapiramidal
SNA
Hipotálamo
Debilidad y atrofia bilateral de
extremidades de predominio proximal
Deterioro cognitivo-conductual
Parkinsonismo
Hipermetabolismo Hiperlipidemia
ELA plus
ELP: esclerosis lateral primaria; AMP: atrofia muscular progresiva; DFT: demencia frontotemporal;
MNS: motoneurona superior; MNI: motoneurona inferior; SNA: sistema nervioso autónomo
(Ravits et al., 2013; modificado)
4
Revisión bibliográfica
mediada por glutamato, conducirían al
deterioro progresivo de la función y
estructura axonal, con la consecuente
denervación 10,12.
Histológicamente, las neuronas en
proceso de degeneración presentan en
su interior cuerpos de inclusión de
contenido variable. El hallazgo más
frecuente son los depósitos de TDP-43.
En la mutación C9orf72, además de
estos depósitos de TDP-43, se
acumulan dipéptidos resultado de la
traslación de la región expandida 13, y
lo mismo ocurre en la mutación FUS,
en la que se han descrito depósitos de
FUS 11. La mutación SOD1 constituye
un subtipo especial, en el que no se
encuentran depósitos de TDP-43 pero
sí de la proteína mutada SOD1 11.
Así pues, parece que mutaciones en
genes con funciones diversas actúan
mediante mecanismos moleculares
diferentes, dando lugar a cambios
anatomopatológicos
con
algunos
rasgos comunes y otros diferenciales,
que clínicamente se expresan de una
forma
muy
variada
pero
indiferenciables entre sí.
Diagnóstico
Actualmente, el diagnóstico de ELA es
clínico y se basa en la identificación de
signos combinados de MNS y MNI en
una
región
determinada,
con
demostración de progresión a otras
regiones.
La impresión clínica se apoya en los
hallazgos de la electromiografía (EMG),
que permiten, además de descartar
alteraciones en la conducción nerviosa
sensitiva y bloqueos de conducción
motora (típicamente ausentes en la
ELA), demostrar patrones de pérdida
neuronal aguda y de denervación
crónica
incluso
en
músculos
aparentemente normales.
Esta combinación de hallazgos clínicos
y electromiográficos se refleja en los
criterios de El Escorial, que permiten
establecer distintos niveles de certeza
diagnóstica (Tabla 3). Sin embargo, su
escasa sensibilidad, condiciona un
retraso diagnóstico de más de un año
desde el inicio de los síntomas en
muchos pacientes 4. Es más, muchos
pacientes fallecen con el diagnóstico de
ELA sin haber llegado a cumplir
criterios de ELA probable o definitiva de
El Escorial 2. Aunque posteriormente se
han introducido distintas modificaciones
que han cristalizado en los criterios de
Awaji Shima, éstos siguen mostrando
una limitada sensibilidad derivada de la
dificultad de detectar la afectación de
primera motoneurona 14.
Tabla 3 Criterios diagnóstico de ELA (Hardiman et al., modificado) 3
Criterios
ELA definitiva
ELA probable
ELA posible
Sospecha ELA
Signos de MNS y MNI en
3 regiones
Signos de MNS y MNI en
al menos 2 regiones, con
signos de MNS rostrales
a los signos de MNI
Signos de MNS y MNI en
1 región ó
Signos MNS en 2 ó más
regiones ó
Signos de MNI rostrales
a los signos de MNS
Signos de MNI
en 2 ó más
regiones
Signos
clínicos
o
electrofisiológicos
de
MNS y MNI en región
bulbar y al menos en 2
regiones espinales ó
signos de MNS y MNI en
3 regiones espinales
Signos
clínicos
o
electrofisiológicos
de
MNS y MNI en al menos
2 regiones espinales,
con algunos signos de
MNS rostrales a los de
MNI
Signos
clínicos
o
electrofisiológicos
de
MNS y MNI en 1 región
ó
Signos de MNS en 2 ó
más regiones ó
Signos de MNI rostrales
a los de MNS
El Escorial
(1994)
AwajiShima
(2008)
5
Revisión bibliográfica
El papel de la Resonancia Magnética
(RM) y de las pruebas de laboratorio,
hasta el momento, se limita a la
exclusión de otras enfermedades que
puedan imitar los síntomas de ELA15.
Opciones terapéuticas
La identificación de la mutación en el
gen SOD1 hace 20 años, permitió el
estudio de algunos de los mecanismos
moleculares
implicados
en
la
fisiopatología de la enfermedad, el
desarrollo de modelos animales
transgénicos y la aparición del primer y
único tratamiento existente (Riluzol),
que permite aumentar unos 3 meses la
supervivencia. Sin embargo, desde
entonces, los intentos de encontrar
nuevos
fármacos
han
resultado
infructuosos por lo que se hace
necesario un nuevo modelo de
enfermedad
y
nuevas
dianas
terapéuticas.
En la actualidad, el manejo de la
enfermedad
es fundamentalmente
sintomático, muy orientado a prevenir y
tratar las complicaciones que van
surgiendo a medida que progresa la
debilidad. Así, el manejo en unidades
multidisciplinares y el uso correcto de la
ventilación no invasiva, mejoran el
pronóstico y la calidad de vida de los
pacientes 16.
Hipótesis
En el contexto actual resulta evidente
que, en una enfermedad de la
heterogeneidad de la ELA, el
diagnóstico basado fundamentalmente
en la clínica plantea importantes
limitaciones, que repercuten en un
retraso importante del mismo y un
manejo subóptimo de los pacientes.
Esta situación pone de relevancia la
necesidad
de
desarrollar
biomarcadores que permitan establecer
grupos homogéneos de pacientes
(clínica, genética y radiológicamente),
con las potenciales implicaciones
pronósticas
y,
eventualmente
terapéuticas, que de ello pueden
derivarse.
En la misma línea, el limitado
conocimiento de la fisiopatología de la
enfermedad supone un obstáculo
importante a la hora de encontrar un
tratamiento etiológico eficaz.
La hipótesis que se plantea es que la
ELA
debe
considerarse
una
enfermedad neurodegenerativa del
espectro de la degeneración lobar
frontotemporal con depósitos de TDP43. La búsqueda de biomarcadores in
vivo de estas entidades puede aportar
mucha información acerca de la
fisiopatología y puede constituir un
paso fundamental en la comprensión
de la enfermedad, su diagnóstico
precoz, monitorización de la progresión
y tratamiento.
Las evidencias que apoyan la etiología
común de ambas entidades y el papel
de los biomarcadores en este sentido
serán revisados en las páginas
siguientes.
Desarrollo y resultados
ELA
y
degeneración
lobar
frontotemporal: bases genéticas
comunes
Durante muchos años la mutación del
SOD1 ha constituido el modelo de
enfermedad para la investigación. Sin
embargo, el SOD1 representa sólo el
12% de las formas familiares de ELA y
aproximadamente el 1% de las
esporádicas 5 y se ha demostrado
insuficiente para el descubrimiento de
nuevos fármacos.
6
Revisión bibliográfica
En los últimos años, los progresos en el
conocimiento de las causas genéticas
de la ELA han sido notables. Se han
descrito al menos 15 genes implicados,
que codifican proteínas con funciones
celulares diversas. Uno de ellos, la
expansión del hexanucleótido C9orf72,
ha supuesto una revolución en la forma
de entender la ELA, tanto por su
frecuencia (40% de formas familiares,
7% de formas esporádicas) como por
su variabilidad fenotípica 5. Así, esta
mutación se ha descrito también como
la causa genética más frecuente de
demencia frontotemporal, pudiendo
expresarse también como afasia
primaria progresiva, enfermedad de
Alzheimer, Huntington, Parkinson e
incluso esquizofrenia5.
La mutación del gen C9orf72 resulta en
la expansión del hexanucleótido
GGGGCC (G4C2) en la región no
codificante de dicho gen. Aunque no se
conoce con exactitud, se calcula que el
número de repeticiones en caso de
mutación oscila entre decenas e
incluso miles, frente a las 2-25
repeticiones en condiciones normales
12
.
Es más, la mayoría de mutaciones
descritas como causa de ELA
(ubiquitina2, VCP, SQSTM1 profilina1,
optineurina…) se pueden encontrar en
otras enfermedades del sistema
nervioso central (ataxias, DFT), del
músculo (miopatía por cuerpos de
inclusión) o del hueso (enfermedad de
Paget) lo que pone en evidencia que
múltiples enfermedades degenerativas
comparten mecanismos moleculares.
Fisiopatología
¿proteinopatía,
ambas?
de
la
ELA:
ribonucleopatía o
Existen dos grandes hipótesis sobre el
mecanismo
de
producción
de
enfermedad en la ELA: la pérdida de
función y la ganancia tóxica. Según la
primera hipótesis, la enfermedad
aparecería como resultado de una
alteración en el procesamiento del
ARN. En el caso de la segunda, la
enfermedad se debería a la toxicidad
producida por la acumulación de
agregados de proteínas anómalas
resultantes de la mutación genética,
que no podrían ser adecuadamente
metabolizadas.
Las otras dos mutaciones más
frecuentes, TARDBP y FUS, se han
descrito tanto en la ELA como en la
demencia frontotemporal, subrayando
la importante relación entre ambas
patologías.
De forma interesante, los genes
implicados en el desarrollo de la ELA
se relacionan casi en su totalidad con
los mecanismos de metabolismo de
ARN y proteostasis (ver tabla 4).
Tabla 4. Genes y proteínas implicadas en la patogenia de la ELA (Renton et al., 2014; modificado) 5
Gen
C9orf72
SOD1
TARDBP
FUS
VCP
Herencia
AD
AD y AR
AD
AD y AR
AD
% ELAf
40
12
4
4
1
%ELAe
7
1-2
1
1
1
OPTN
UBQLN2
AR y AD
X
<1
<1
<1
<1
Función de la proteína
Proteina DENN
Metabolismo radical superóxido
Metabolismo ARN
Metabolismo ARN
Proteosoma,
transporte
vesículas
Transporte de vesículas
Proteosoma
AD: autosómica dominante; AR: autosómica recesiva; X: ligada al cromosoma X; DENN: differentially
expressed in normal and neoplasia
7
Revisión bibliográfica
Pérdida de función:
ribonucleopatía
ELA
como
Las proteínas TDP43 y FUS forman
parte
de
la
familia
de
las
ribonucleoproteínas, que ejercen un
papel importante en la transcripción y
17
metabolismo
del
ARN
.
En
condiciones normales, dichas proteínas
se localizan en el núcleo, pero ante una
situación de estrés oxidativo, ambas se
incorporan a los gránulos de estrés
localizados en el citoplasma. En el caso
de la ELA, parece ser que anomalías
en las proteínas favorecen su
agregación citoplasmática, impidiendo
su función fundamental en el
procesamiento del ARN. 10
Fallo en la proteostasis: ELA como
proteinopatía
En la anatomía patológica de pacientes
con ELA portadores de alguna de las
cuatro mutaciones más frecuentes, se
observan vesículas con agregados de
proteínas anómalas, lo que parece
apoyar la toxicidad de las mismas. Es
más,
todas
las
enfermedades
neurodegenerativas se caracterizan por
la presencia de distintos agregados
proteicos supuestamente tóxicos 18.
Esta toxicidad se ha demostrado
especialmente en el caso de las
inclusiones de SOD1 10,17
La hipótesis de un fallo en la
degradación proteica como mecanismo
causal se ve reforzada con la
descripción de mutaciones en genes
involucrados en la degradación proteica
(UBQLN2, VCP) 10.
Mecanismo combinado: Papel de la
mutación de C9orf72 en la ELA
La función normal de la proteína
C9orf72 se desconoce, pero dada su
similitud estructural con otras proteínas,
se presume su papel en la
transformación de GDP a GTP.
Recientemente se ha descubierto cómo
se combinan los mecanismos de
pérdida de función con los tóxicos en
esta mutación 12. Por un lado, la
expansión del hexanucleótido produce
unos plegamientos en la estructura del
ADN
que
impide
su
correcta
transcripción. Por otro lado, estas
transcripciones abortivas se unen a
otras proteínas nucleares claves,
produciendo estrés nucleolar. También
pueden salir al citoplasma donde son
transcritas para formar los agregados
polipeptídicos que se encuentran
característicamente en la enfermedad
(figura 1).
Figura 1. Mecanismos patogénicos de la expansión del hexanucleótido en el gen C9orf72
12
8
Revisión bibliográfica
Así pues, un mecanismo combinado de
pérdida y ganancia de función tóxica es
la causa más probable de la ELA.
Propagación
enfermedad
priónica
de
la
De forma similar a lo propuesto en
otras enfermedades
neurodegenerativas como el Alzheimer
o el Parkinson, se piensa que la
propagación de la enfermedad en la
ELA ocurre de forma priónica 19 (Figura
2).
Tanto TDP-43 como FUS poseen
dominios proteicos prion-like, lo que
apoyaría la hipótesis de la extensión de
la enfermedad a regiones contiguas,
como consecuencia de la exposición de
las proteínas TDP-43 y FUS normales
a la proteína mutada, que induciría un
plegamiento incorrecto de las mismas.
El mismo mecanismo se ha postulado
recientemente en el caso de la
mutación SOD1 y para las formas
esporádicas 19
Figura 2. Características comunes de las enfermedades neurodegenerativas asociadas a la edad. Los depósitos de proteínas
adoptan una conformación amiloidea y muestran una propagación priónica a nivel experimental. a, depósitos de Aβ (placas
seniles) en el neocórtex de un enfermo de Alzheimer. b, inclusiones de Tau formando ovillos neurofibrilares en neuronas del
neocórtex de un paciente con enfermedad de Alzheimer. c, inclusiones de α-sinucleína (cuerpos de Lewy) en una neurona
neocortical de un paciente con enfermedad de Parkinson/demencia por cuerpos de Lewy. d, inclusiones de TDP-43 en una
motoneurona de la médula espinal de un paciente con ELA. La escala gráfica es de 50 µm en a y de 20 µm en b-d. e-h, Progresión
característica de lesiones proteicas específicas en enfermedades neurodegenerativas en el tiempo (t, flecha negra), a partir del
análisis post-mortem de tejido cerebral. Depósitos de Aβ e inclusiones de Tau en cerebros de pacientes con Alzheimer (e y f),
inclusiones de α-sinucleína en cerebros de pacientes con enfermedad de Parkinson (g) e inclusiones de TDP-43 en cerebros de
pacientes con ELA (h). Se observan tres estadios para cada enfermedad, con flechas blancas indicando la supuesta extensión de las
19
lesiones.
9
Revisión bibliográfica
Anatomía patológica
La anatomía patológica en la ELA se
caracteriza por la presencia de multitud
de inclusiones en el citoplasma de
neuronas y glía circundante. La
composición de estas inclusiones
puede variar en función de la mutación
causal y también en las formas
esporádicas, pero los depósitos de
TDP-43 son prácticamente universales
20
. La TDP43 es una proteína que se
une al ADN y ARN e interviene en el
metabolismo de este último.
Además de observarse en la ELA,
aproximadamente la mitad de casos de
degeneración lobar frontotemporal
(llamados DFT-TDP) se caracterizan
por la presencia de estas mismas
inclusiones, que también pueden
encontrarse en otras enfermedades
neurodegenerativas como Alzheimer,
Parkinson, PSP, Huntington o ataxia
espinocerebelosa.
De forma interesante, en la ELA se
encuentran inclusiones en zonas
extramotoras de distribución similar a la
DFT-TDP, mientras que en esta última
se encuentran inclusiones en el asta
anterior de la médula espinal,
independientemente de la clínica
motora, lo que muestra la importante
superposición anatomopatológica de
ambas entidades 21,22.
Además, dicha distribución parece
seguir un mecanismo de propagación
priónica,
semejante
a
otras
enfermedades
neurodegenerativas
(Figura 2) 23.
Por todo ello, se puede concluir que la
anatomía patológica de la ELA
comparte muchas características con
otras
enfermedades
neurodegenerativas,
especialmente
con la DFT-TDP.
Clínica: ELA y DFT, dos entidades de
un espectro de enfermedades
neurodegenerativas
La superposición entre ELA y demencia
frontotemporal a nivel genético y
anatomopatológico se traduce en la
aparición
de
un
conjunto
de
características clínicas comunes, de
modo que ambas entidades pueden ser
consideradas como extremos de un
espectro común, en el que también se
incluyen otras entidades.
De esta manera, un porcentaje
significativo de pacientes de ELA van a
presentar alteraciones disejecutivas
(35%) o demencia frontotemporal
(15%) 24. Incluso se ha sugerido que los
síntomas conductuales pueden ser
previos a los motores 25.
Por otro lado la ELA se ha asociado
también con el parkinsonismo3,10.
Aunque estas asociaciones son más
frecuentes en el caso de mutaciones
del C9orf72 también se han descrito en
casos esporádicos poniendo de
manifiesto el continuo que suponen las
enfermedades neurodegenerativas.
Neuroimagen: hallazgos comunes en
la ELA y otras enfermedades
neurodegenerativas
El papel de la Resonancia Magnética
en el diagnóstico de la ELA está
experimentando importantes avances
en los últimos años. La RM permite
medir la afectación de la primera
motoneurona
y
otros
grupos
neuronales,
de
modo
que
la
combinación de varios parámetros de
neuroimagen avanzada permite medir
simultáneamente
cambios
estructurales,
bioquímicos
y
funcionales en los pacientes y, por
tanto, estudiar las características
10
Revisión bibliográfica
comunes de la ELA con otras
enfermedades neurodegenerativas.
Los estudios que miden la extensión y
grado de atrofia cerebral, han mostrado
una afectación difusa de la corteza
cerebral, de la sustancia blanca y de
las redes neuronales funcionales24,26–28,
independientemente de la presencia de
síntomas extramotores, si bien la
extensión de esta afectación variará
según el fenotipo de ELA, siendo
máxima en la demencia frontotemporal
y mínima en la ELA sin afectación
cognitiva 29–32.
Por otro lado, los depósitos de hierro
que se han detectado en distintas
estructuras cerebrales en la ELA 33
aparecen
también
en
otras
enfermedades neurodegenerativas 34,
reflejando de nuevo la existencia de
mecanismos
fisiopatológicos
subyacentes comunes.
Endofenotipos: ¿son la clave para
asociar genotipos con fenotipos?
Recientemente, se ha propuesto la
creación de subgrupos de sujetos
dentro
de
cada
síndrome
neurodegenerativo que compartan
características
clínicas,
de
neuroimagen,
transcripcionales
o
moleculares. Estos subgrupos se han
llamado fenotipos intermedios o
endofenotipos y podrían facilitar el
conocimiento de las bases genéticas
A
A-D
de
las
enfermedades
neurodegenerativas 35. No sería de
extrañar que varias enfermedades
neurodegenerativas pudieran compartir
endofenotipo, aunque esto queda
todavía por demostrar.
Conclusiones
La Esclerosis Lateral Amiotrófica
comparte características comunes con
un amplio espectro de enfermedades
neurodegenerativas,
especialmente
con la variante comportamental de la
degeneración lobar frontotemporal
(enfermedad de Pick), lo que hace
pensar que deben estar relacionadas
de una u otra forma.
Gracias a los avances en genética,
anatomía patológica y neuroimagen, el
estudio
de
las
enfermedades
neurodegenerativas
está
experimentando
un
cambio
de
paradigma, planteándose la necesidad
de reclasificar los síndromes clínicos
clásicos (demencia senil, demencia
corticobasal, demencia de Pick, ELA…)
en
entidades
anatomopatológicas
(amiloidopatías,
taupatías,
TDPpatías…) o en grandes entidades
genético-clínico-patológicas
(enfermedad
de
Alzheimer,
degeneración corticobasal, complejo
ELA-DFT…).
El éxito de esta reclasificación va a
depender, en gran medida, de la
A-D T
D T-
D T
Figura 3. La ELA y la demencia frontotemporal son dos extremos del mismo espectro clínico-patológico, con
estados intermedios.
ELA: Esclerosis lateral amiotrófica; ELA-DC: ELA con deterioro cognitivo asociado; ELA-DFT: ELA con demencia frontotemporal;
DFT-EMN: Demencia frontotemporal con enfermedad de motoneurona; DFT: Demencia frontotemporal
11
Revisión bibliográfica
capacidad de establecer rasgos
comunes y diferenciales en cada
subgrupo de pacientes (endofenotipos).
Si consideramos la posibilidad de que
distintas
enfermedades
neurodegenerativas
compartan
endofenotipos, es importante incluir a la
ELA dentro de este espectro de
enfermedades dadas las potenciales
implicaciones terapéuticas que pueden
derivarse
de
avances
en
el
conocimiento de los mecanismos
patogénicos
implicados
en
la
neurodegeneración.
genetics. Nat Neurosci. 2014;17(1):17–
23.
6.
Lattante S, Conte A, Zollino M, et al.
Contribution of major amyotrophic lateral
sclerosis genes to the etiology of
sporadic disease. Neurology.
2012;79(1):66–72.
7.
Fang F, Kamel F, Lichtenstein P, et al.
Familial aggregation of amyotrophic
lateral sclerosis. Ann Neurol.
2009;66(1):94–9.
8.
Hanby MF, Scott KM, Scotton W, et al.
The risk to relatives of patients with
sporadic amyotrophic lateral sclerosis.
Brain. 2011;134(Pt 12):3454–7.
9.
Andersen PM, Al-Chalabi A. Clinical
genetics of amyotrophic lateral sclerosis:
what do we really know? Nat Rev
Neurol. 2011;7(11):603–615.
10.
Robberecht W, Philips T. The changing
scene of amyotrophic lateral sclerosis.
Nat Rev Neurosci. 2013;14(March):248–
64.
11.
Ravits J, Appel S, Baloh RH, et al.
Deciphering amyotrophic lateral
sclerosis: What phenotype,
neuropathology and genetics are telling
us about pathogenesis. Amyotroph
Lateral Scler Frontotemporal Degener.
2013;14 Suppl 1:5–18.
12.
Haeusler AR, Donnelly CJ, Periz G, et
al. C9orf72 nucleotide repeat structures
initiate molecular cascades of disease.
Nature. 2014;507(7491):195–200.
13.
Mori K, Weng S-M, Arzberger T, et al.
The C9orf72 GGGGCC repeat is
translated into aggregating dipeptiderepeat proteins in FTLD/ALS. Science
(80- ). 2013;339(6125):1335–8.
Agradecimientos
Al Servicio de Neurología del Hospital
Politécnico i Universitario La Fe de
Valencia y, en especial, a Juan
Francisco Vázquez Costa, adjunto de
Neurología, por introducirme en esta
investigación. Este trabajo se ha
realizado en el marco del proyecto
“Estudio clínico, genético y de
neuroimagen de una serie de pacientes
con Esclerosis Lateral Amiotrófica”.
Bibliografía
1.
Kumar DR, Aslinia F, Yale SH, Mazza
JJ. Jean-Martin Charcot: the father of
neurology. Clin Med Res. 2011;9(1):46–
9.
2.
Turner MR, Hardiman O, Benatar M, et
al. Controversies and priorities in
amyotrophic lateral sclerosis. Lancet
Neurol. 2013;12(3):310–22..
14.
Hardiman O. Clinical diagnosis and
management of amyotrophic lateral
sclerosis. Nat Rev Neurol.
2011;7(11):639–49.
Costa J, Swash M, de Carvalho M. Awaji
criteria for the diagnosis of amyotrophic
lateral sclerosis:a systematic review.
Arch Neurol. 2012;69(11):1410–6.
15.
Filippi M, Agosta F, Abrahams S, et al.
EFNS guidelines on the use of
neuroimaging in the management of
motor neuron diseases. Eur J Neurol.
2010;17(4):526–e20..
16.
Andersen PM, Abrahams S, Borasio
GD, et al. EFNS guidelines on the
clinical management of amyotrophic
lateral sclerosis (MALS)--revised report
3.
4.
5.
Kiernan MC, Vucic S, Cheah BC, et al.
Amyotrophic lateral sclerosis. Lancet.
2011;377(9769):942–55.
Renton AE, Chiò A, Traynor BJ. State of
play in amyotrophic lateral sclerosis
12
Revisión bibliográfica
of an EFNS task force. Eur J Neurol.
2012;19(3):360–75.
17.
Chen S, Sayana P, Zhang X, Le W.
Genetics of amyotrophic lateral
sclerosis: an update. Mol Neurodegener.
2013;8(1):28.
18.
Walker LC, Diamond MI, Duff KE,
Hyman BT. Mechanisms of protein
seeding in neurodegenerative diseases.
JAMA Neurol. 2013;70(3):304–10.
19.
Jucker M, Walker LC. Self-propagation
of pathogenic protein aggregates in
neurodegenerative diseases. Nature.
2013;501(7465):45–51.
20.
Blokhuis AM, Groen EJN, Koppers M,
van den Berg LH, Pasterkamp RJ.
Protein aggregation in amyotrophic
lateral sclerosis. Acta Neuropathol.
2013;125(6):777–94.
21.
Geser F, Brandmeir NJ, Kwong LK, et
al. Evidence of multisystem disorder in
whole-brain map of pathological TDP-43
in amyotrophic lateral sclerosis. Arch
Neurol. 2008;65(5):636–41.
22.
Riku Y, Watanabe H, Yoshida M, et al.
Lower Motor Neuron Involvement in
TAR DNA-Binding Protein of 43 kDaRelated Frontotemporal Lobar
Degeneration and Amyotrophic Lateral
Sclerosis. JAMA Neurol.
2014;71(2):172–9.
23.
Brettschneider J, Del Tredici K, Toledo
JB, et al. Stages of pTDP-43 pathology
in amyotrophic lateral sclerosis. Ann
Neurol. 2013;74(1):20–38.
24.
Turner MR, Grosskreutz J, Kassubek J,
et al. Towards a neuroimaging
biomarker for amyotrophic lateral
sclerosis. Lancet Neurol.
2011;10(5):400–3.
25.
Mioshi E, Caga J, Lillo P, et al.
Neuropsychiatric changes precede
classic motor symptoms in ALS and do
not affect survival. Neurology.
2014;82(2):149–55.
26.
Agosta F, Valsasina P, Riva N, et al.
The cortical signature of amyotrophic
lateral sclerosis. PLoS One.
2012;7(8):e42816.
27.
Chang JL, Lomen-Hoerth C, Murphy J,
et al. A voxel-based morphometry study
of patterns of brain atrophy in ALS and
ALS/FTLD. Neurology. 2005;65(1):75–
80.
28.
Filippini N, Douaud G, Mackay CE,
Knight S, Talbot K, Turner MR. Corpus
callosum involvement is a consistent
feature of amyotrophic lateral sclerosis.
Neurology. 2010;75(18):1645–52.
29.
Ambikairajah A, Devenney E, Flanagan
E, et al. A visual MRI atrophy rating
scale for the amyotrophic lateral
sclerosis-frontotemporal dementia
continuum. Amyotroph Lateral Scler
Frontotemporal Degener. 2014.
30.
Bede P, Bokde A, Elamin M, et al. Grey
matter correlates of clinical variables in
amyotrophic lateral sclerosis (ALS): a
neuroimaging study of ALS motor
phenotype heterogeneity and cortical
focality. J Neurol Neurosurg Psychiatry.
2013;84(7):766–73.
31.
Lillo P, Mioshi E, Burrell JR, Kiernan
MC, Hodges JR, Hornberger M. Grey
and white matter changes across the
amyotrophic lateral sclerosisfrontotemporal dementia continuum.
PLoS One. 2012;7(8):e43993.
32.
Mioshi E, Lillo P, Yew B, et al. Cortical
atrophy in ALS is critically associated
with neuropsychiatric and cognitive
changes. Neurology. 2013;80(12):1117–
23.
33.
Ignjatović A, Stević Z, Lavrnić S,
Daković M, Bačić G. Brain iron MRI: A
biomarker for amyotrophic lateral
sclerosis. J Magn Reson imaging. 2013
34.
Benarroch EE. Brain iron homeostasis
and neurodegenerative disease.
Neurology. 2009;72(16):1436–40.
35.
De Jager PL, Bennett D a. An inflection
point in gene discovery efforts for
neurodegenerative diseases: from
syndromic diagnoses toward
endophenotypes and the epigenome.
JAMA Neurol. 2013;70(6):719–26.