k REGISTRO DE LA PROPIEDAD INDUSTRIAL 19 k ES 2 013 978 kInt. Cl. : C07D 257/02 11 N.◦ de publicación: 4 51 ESPAÑA A61K 31/395, A61K 43/00 A61K 47/00, A61K 49/00 k 12 TRADUCCION DE REIVINDICACIONES DE SOLICITUD DE PATENTE EUROPEA kNúmero de solicitud europea: 89111497.7 kFecha de presentación de la solicitud: 23.06.89 kNúmero de publicación de la solicitud: 0 353 450 kFecha de publicación de la solicitud: 07.02.90 86 86 87 87 k 30 Prioridad: 24.06.88 US 211496 21.06.89 US 370956 k 43 Fecha de la publicación de la mención BOPI: 16.06.90 k k 2030 Dow Center, Abbott Road Midland MI 48640, US k 72 Inventor/es: Cheng, Roberta C.; Fordyce, William A.; Goeckeler, William F.; Kruper, William F.; Baughman, Sharon; Garlich, Joseph R.; Klefer, Garry; McMillan, Kenneth; Simon, Jaime J.; Wilson, David A. y Frank, Richard Keith 46 Fecha de publicación de la traducción de las rei- vindicaciones: k 71 Solicitante/s: The Dow Chemical Company 16.06.90 k 74 Agente: Elzaburu Márquez, Alberto 54 Tı́tulo: Procedimiento para preparar complejos quelantes bifuncionales macrocı́clicos y sus conjugados con anticuerpos. Venta de fascı́culos: Registro de la Propiedad Industrial. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid A4 2 013 978 REIVINDICACIONES 1. Un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula 5 10 15 20 25 30 (IA) en la que cada Q es independientemente hidrógeno ó (CHR5 )p CO2 R; Q1 es hidrógeno ó (CHR5 )w CO2 R; cada R independientemente es hidrógeno, bencilo o alquilo C1 - C4 ; con la condición de que al menos dos de la suma de Q y Q1 deben ser distintos de hidrógeno; cada R5 es independientemente hidrógeno o alquilo C1 - C4 ; X e Y son cada uno independientemente hidrógeno o pueden tomarse con un X e Y adyacentes para formar una unión carbono - carbono adicional; n es 0 ó 1; m es un número entero de 0 a 10 inclusive; p = 1 ó 2; r = 0 ó 1; w = 0 ó 1; con la condición de que n es solamente 1 cuando X y/o Y forman una unión carbono - carbono adicional, y la suma de r y w es 0 ó 1; R2 se selecciona del grupo que consta de hidrógeno, nitro, amino, isotiocianato, semicarbazido, tiosemicarbazido, maleimido, bromoacetamino y carboxilo; R3 se selecciona del grupo que consta de alcoxi C1 - C4 , - OCH2 CO2 H, hidroxi e hidrógeno; R4 se selecciona del grupo que consta de hidrógeno, nitro, amino, isotiocianato, semicarbazido, tiosemicarbazido, maleimido, bromoacetamido y carboxilo; con la condición de que R2 y R4 no pueden ser ambos hidrógeno pero uno de R2 y R4 debe ser hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; que comprende una cualquiera de las siguientes etapas: (A) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 35 40 (IIIA) 45 50 55 60 en la que: X e Y son cada uno independientemente hidrógeno o pueden tomarse con un X e Y adyacente para formar una unión carbono - carbono adicional; n es 0 ó 1; m es un número entero de 0 a 10 inclusive; r es 0 ó 1; con la condición de que n es solamente 1 cuando X y/o Y forman una unión carbono - carbono adicional; con un éster de ácido α - halocarboxı́lico de fórmula BrCH2 CO2 R en donde cada R independientemente es bencilo o alquilo C1 - C4 ; en presencia de un disolvente y base orgánicos, a una temperatura de desde 0◦C hasta reflujo, para proporcionar los compuestos de la fomula (IA) en la que: X, Y, m, n y r se definen como anteriormente; Q1 , R3 , R4 y R5 son hidrógeno; R es alquilo C1−4 o bencilo; y R2 es nitro; o (B) hacer reaccionar el producto de la etapa (A) con agente de hidrogenación tal como Pd/C con hidrógeno, bajo condiciones de reacción estándares para proporcionar los compuesto de fórmula (IA) en la que: X, Y, m, n y r se definen como anteriormente; Q1 , R3 , R4 y R5 son hidrógeno; R es alquilo C1−4 o bencilo; y R2 es amino; o (C) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IIIA) como se define anteriormente con un agente de hidrogenación, tal como Pd/C con hidrógeno, bajo condiciones de reacción estándares seguido por cloruro de hidrógeno gaseoso en presencia de un disolvente para proporcionar los compuestos de fórmula (IA) en la que: X, Y, m, n y r se definan como anteriormente; Q1 , R3 y R4 son hidrógeno; y R2 es amino; o (D) hacer reaccionar el producto de la etapa (C) con un éster de ácido α - halocarboxı́lico de fórmula 2 2 013 978 BrCH2 CO2 R 5 en donde cada R independientemente es bencilo o alquilo C1 - C4 ; en presencia de un disolvente y base orgánico, a una temperatura de desde 0◦ C hasta reflujo, para proporcionar los compuestos de fórmula (IA) en la que: X, Y, m, n y r se definen como anteriormente; Q1 , R3 , R4 y R5 son hidrógeno; R es alquilo C1−4 ó bencilo; y R2 es amino; o (E) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 10 15 (VA) 20 25 en la que: Q1 es (CHR5 )w CO2 R; cara R independientemente es bencilo o alquilo C1 - C4 ; cada R5 independientemente es hidrógeno o alquilo C1 - C4 ; X e Y son cada uno independientemente hidrógeno o pueden tomarse con un X e Y adyacente para formar una unión carbono - carbono adicional; n es 0 ó 1; m es un número entero de 0 a 10 inclusive; r = 0 ó 1; w = 0 ó 1; con la condición de que la suma de r y w es 0 ó 1; con un éster de ácido α - halocarboxı́lico de fórmula BrCH2 CO2 R 30 35 40 en donde cada R independientemente es bencilo o alquilo C1 - C4 ; en presencia de un disolvente y base orgánicos, a una temperatura de desde 0◦ C hasta reflujo, para proporcionar los compuestos de fórmula (IA) en la que: X, Y, Q1 , m, n y r se definen como anteriormente; R3 , R4 y R5 son hidrógeno; R es alquilo C1−4 ó bencilo; y R2 es nitro; o (F) hacer reaccionar el producto de la etapa (E) con agente de hidrogenación, tal como Pd/C con hidrógeno, bajo condiciones de reacción estándares, para proporcionar los compuestos de fórmula (IA) en la que: X, Y, Q1 , m, n y r se definen como anteriormente; R3 , R4 y R5 son hidrógeno; R es alquilo C1−4 o bencilo; y R2 es amino; o (G) hacer reaccionar el producto de o bien la etapa (B) o la (D) con agente de desesterificación, tal como un ácido fuerte, para proporcionar los compuestos de fórmula (IA) en la que: X, Y, m, n y r se definen como anteriormente; Q1 , R3 , R4 y R5 son hidrógeno; R es hidrógeno; y R2 es amino; o (H) hacer reaccionar el producto de la etapa (F) con agente de desesterificación, tal como un ácido fuerte, para proporcionar los compuestos de fórmula (IA) en la que: X, Y, Q1 , m, n y r se definen como anteriormente; R3 , R4 y R5 son hidrógeno; R es hidrógeno; y R2 es amino; o (I) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VA) como se ha definido anteriormente conun α - bencenosulfonato ópticamente activo de fórmula 45 50 55 60 en la que R y R5 se definen como anteriormente, para proporcionar los compuestos de fórmula (IA) en la que: X, Y, Q1 , R5 , m, n y r se definen como anteriormente; R3 y R4 son hidrógeno; R es alquilo C1−4 ó bencilo; y R2 es nitro; o (J) hacer reaccionar el producto de la etapa (I) con agente de hidrogenación, tal como Pd/C con hidrógeno, bajo condiciones de reacción estándares, para proporcionar los compuestos de fórmula (IA) en la que: X, Y, Q1 , R5 , m, n y r se definen como anteriormente; R3 y R4 son hidrógeno; R es alquilo C1−4 o bencilo; y R2 es amino; o (K) hacer reaccionar el producto de la etapa (J) con un 3 2 013 978 agente de desesterificación, tal como un ácido fuerte, para proporcionar los compuestos de fórmula (IA) en la que: X, Y, Q1 , R5 , m, n y r se definen como anteriormente; R3 , R4 y R son hidrógeno; y R2 es amino; o (L) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 5 10 15 20 (IVA) en la que: X e Y son cada uno independientemente hidrógeno o pueden tomarse con un X e Y adyacente 0 para formar una unión carbono - carbono adicional; R3 es alcoxi C1 - C4 , - OCH2 CO2 H o hidroxi; n es 0 ó 1; m es un número entero de 0 hasta 10 inclusive; r = 0 ó 1; con la condición de que n es solamente 1 cuando X y/o Y forman una unión carbono - carbono adicional; con un ácido α - halocarboxı́lico de fórmula BrCH2 CO2 R 25 30 en presencia de un disolvente y base orgánicos, a una temperatura de desde 0◦ C hasta reflujo, para 0 proporcionar los compuestos (IA) en la que: X, Y, R3 , m, n y r se definen como anteriormente; Q1 2 4 y R son hidrógeno; y R es nitro; o (M) hacer reaccionar el producto de la etapa (L) con agente de hidrogenación, tal como Pd/C con hidrógeno, bajo condiciones de reacción estándares, para proporcionar 0 los compuestos de fórmula (IA) en la que: X, Y, R3 , m, n y r se definen como anteriormente; Q1 , R, R2 y R5 son hidrógeno; y R2 es amino; o (N) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 35 40 (VIIIA) 45 50 en la que: X e Y son cada uno independientemente hidrógeno o pueden tomarse con un X e Y adyacente para formar una unión carbono - carbono adicional; Q1 es CH2 CO2 R; R es bencilo o alquilo C1−4 ; n es 0 ó 1; m es un número entero de 0 hasta 10 inclusive; r = 0 ó 1; con la condición de que n es solamente 1 cuando X y/o Y forman una unión carbono - carbono adicional; con un ácido α - halocarboxı́lico de fórmula BrCH2 CO2 R 55 60 en donde R se define como anteriormente; en presencia de un disolvente y base orgánicos, a una temperatura de desde 0◦C hasta reflujo, para proporcionar los compuestos de fórmula (IA) en la que: X, Y, Q1 , m, n y r se definen como anteriormente; R2 es hidrógeno; y R4 es nitro; u (O) hacer reaccionar el producto de la etapa (N) con un agente de desesterificación, tal como un ácido fuerte, seguido de un agente de hidrogenación, tal como Pd/C con hidrógeno, bajo condiciones de reacción estándares, para proporcionar los compuestos de fórmula (IA) en la que: X, Y, Q1 , Q, m, n y r se definen como anteriormente, R, R2 y R5 Q1 , Q, m, n y r se definen como anteriormente, R, R2 y R5 son hidrógeno; y R2 es amino; o (P) hacer reaccionar el producto de las etapas (G), (F), (K), (M) u (O) con tiofosgeno para proporcionar el compuesto correspondiente, en el que R 2 ó R4 es isotiocianato. 4 2 013 978 2. Procedimiento de la reivindicación 1 para preparar una sal farmecéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (IA) la que comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IA) con un reactivo, mediante métodos conocidos, para obtener aductos de cloruro de potasio, sodio, litio, amonio, calcio, magnesio o hidrógeno en forma de sal farmacéuticamente aceptable. 5 3. El procedimiento de la reivindicación 1(B) para preparar el éster 4,7,10 - trimetiı́lico del ácido 1 [2 - (4 - aminofenil)etil] - 1,4,7,10 - tetraazaciclododecano - 4 - 7 - 10 - triacético, que comprende hacer eraccionar éster 4,7,10 - trimetı́lico del ácido 1 - [2 - (4 - nitrofenil)etil] - 1,4,7,10 - tetraazaciclododecano - 4,7,10 - triacético con hidrógeno y paladio sobre carbono. 10 4. El procedimiento de la reivindicación 1(G) para preparar sal hidrocloruro de ácido 1 - [2 - (4 aminofenil) etil] - 1,4,7,10 - tetraazaciclododecano - 4,7,10 - triacético que comprende hacer reaccionar éster 4,7,10 - trimetı́lico del ácido 1 - [2 - (4 - aminofenil)etil] - 1,4,7,10 - tetraazaciclododecano - 4,7,10 - triacético con ácido clorhı́drico. 15 5. El procedimiento de la reivindicación 1(P) para preparar ácido 1 - [2 - (4 - isotiacianatofenil)etil)] - 1,4,7,10 - tetraazaciclododecano - 4,7,10 - triacético que comprende hacer reaccionar sal hidrocloruro del ácido 1 - [2 - (4 - aminofenil)etil] - 1,4,7,10 - tetraazaciclododecano - 4 - 7 - 10 - triacético con tiofosgeno. 20 25 30 35 40 45 50 6. El procedimiento de la reivindicación 1(A) para preparar sal hidrocloruro del ácido 1 - (4 - aminobencil) - 1,4,7,10 - tetraazaciclododecano - 4,7,10 - triacético que comprende hacer reaccionar sal tetrahidrocloruro de 1 - (4 - aminobencil) - 1,4,7,10 - tetraazaciclododecano con bromoacetato de metilo. 7. El procedimiento de la reivindicación 1(M) para preparar ácido 1 - (2 - metoxi - 5 - aminobencil) 1,4,7,10 - tetraazaciclododecano - 4,7,10 - triacético que comprende hacer reaccionar ácido 1 - (2 - metoxi - 5 - nitrobencil) - 1,4,7,10 - tetraazaciclododecano - 4,7,10 - triacético con hidrógeno en una bomba Parr. 8. El procedimiento de la reivindicación 1(M) para preparar ácido 1 - (2 - hidroxi - 5 - aminobencil) - 1,4,7,10 - tetraazaciclododecano - 4,7,10 - triacético que comprende hacer reaccionar ácido N (2 - hidroxi - 5 - nitrobencil) - 1,4,7, 10 - tetraazaciclododecano - 4,7,10 - triacético con hidrógeno y PtO2 . 9. El procedimiento de la reivindicación 1(J) para preparar éster 1 - isopropil - 4,7,10 - trimetı́lico del ácido α - [2 - (4 - aminofenil)etil] - 1,4,7,10 - tetraazaciclododecano - 1 - (R,S) - acético - 4,7,10 - tris - (R - metilacético) que comprende hacer reaccionar éster 1 - isopropil - 4,7,10 - trimetı́lico del ácido α - [2 (4 - nitrofenil)etil] - 1,4,7,10 - tetraazaciclododesano - 1 - (R,S) - acético - 4,7,10 - tris - (R - metilacético) con hidrógeno y paladio sobre carbono. 10. El procedimiento de la reivindicación 1(K) para preparar ácido α - [2 - (4 - aminofenil)etil] 1,4,7,10 - tetraazaciclododecano - 1 - (R,S) - acético - 4,7,10 - tris - (R - metilacético) que comprende hacer reaccionar éster 1 - isopropil - 4,7,10 - trimetı́lico del ácido α - [2 - (4 - aminofenil)etil] - 1,4,7,10 tetraazaciclododecano - 1 - (R,S) - acético - 4,7,10 - tris - (R - metilacético) con el ácido clorhı́drico. 11. El procedimiento de la reivindicación 1(P) para preparar ácido α - [2 - (4 - isotiocianatofenil)etil] - 1,4,7,10 - tetraazaciclododecano - 1 - (R,S) - acético - 4,7,10 - tris - (R - metilacético) que comprende hacer reaccionar ácido α - [2 - (4 - aminofenil)etil] - 1,4,7,10 - tetraazaciclododesano - 1 - (R,S) - acético - 4,7,10 - tris - (R - metilacético) con tiofosgeno. 12. El procedimiento de la reivindicación 1(F) para preparar ácido α - (4 - aminofenil) - 1,4,7,10 - tetraazaciclododecano - 1,4,7 - triacético que comprende hacer reaccionar ácido α - (4 - nitrofenil) 1,4,7,10 - tetraazaciclododecano - 1,4,10 - triacético con hidrógeno y PtO2 . 13. El procedimiento de la reivindicación 1(F) para preparar ácido α - (4 - aminofenil) - 1,4,7,10 - tetraazaciclododecano - 1,4,10 - triacético que comprende hacer reaccionar ácido α - (4 - nitrofenil) 1,4,7,10 - tetraazaciclododecano - 1,4,10 - triacético con hidrógeno y PtO2 . 55 14. El procedimiento de la reivindicación 1(F) para preparar ácido α - (4 - aminofenil) - 1,4,7,10 tetraazaciclododecano - 1,4,7,10 - tetraacético que comprende hacer reaccionar ácido α - (4 - nitrofenil) - 1,4,7,10 - tetraazaciclododecano - 1,4,7,10 - tetraacético con hidrógeno y PtO2 . 60 15. El procedimiento de la reivindicación 1(P) para preparar ácido α - (4 - isotiocianatofenil) - 1,4,7,10 - tetraazaciclododecano - 1,4,7,10 - tetraacético que comprende hacer reaccionar ácido α - (4 - aminofenil) - 1,4,7,10 - tetraazaciclododecano - 1,4,7,10 - tetraacético con tiofosgeno. 5 2 013 978 5 16. El procedimiento de la reivindicación 1(E) para preparar éster 1,4,7,10 - tetrametı́lico del ácido α - [2 - (4 - nitrofenil)etil] - 1,4,7,10 - tetraazaciclododecano - 1,4,7,10 - tetraacético que comprende hacer reaccionar éster 1 - metı́lico del ácido α - [2 - (4 - nitrofenil)etil] - 1,4,7, 10 - tetraazaciclododecano - 1 acético con bromoacetato de metilo. 10 17. El procedimiento de la reivindicación 1(F) para preparar éster 1,4,7,10 - tetrametı́lico del ácido α - [2 - (4 - aminofenil)etil] - 1,4,7,10 - tetraazaciclododecano - 1,4,7,10 - tetraacético que comprende hacer reaccionar éster 1,4,7,10 - tetrametı́lico del ácido α - [2 - (4 - nitrofenil) etil] - 1,4,7,10 - tetraazaciclododecano - 1,4,7,10 - tetraacético con hidrógeno y paladio sobre carbono. 15 18. El procedimiento de la reivindicación 1(H) para preparar ácido α - [2 - (4 - aminofenil)etil] 1,4,7,10 - tetraazaciclododecano - 1,4,7,10 - tetraacético que comprende hacer reaccionar éster 1,4,7,10 - tetrametı́lico del ácido α - [2 - (4 - aminofenil)etil] - 1,4,7,10 - tetraazaciclododecano - 1,4,7,10 - tetraacético con ácido clorhı́drico. 19. El procedimiento de la reivindicación 1(P) para preparar ácido α - [2 - (4 - isotiocianatofenil)etil] - 1, 4,7,10 - tetraazaciclododecano - 1,4,7,10 - tetraacético que comprende hacer reaccionar ácido α - [2 (4 - aminofenil)etil] - 1,4,7,10 - tetraazaciclododecano - 1,4,7,10 - tetraacético con tiofosgeno. 20 20. El procedimiento de la reivindicación 1(O) para preparar ácido α - (2 - metoxi - 5 - nitrofenil) - 1,4,7,10 - tetraazaciclododecano - 1,4,7,10 - tetraacético que comprende hacer reaccionar éster tetrametı́lico del ácido α - (2 - metoxi - 5 - nitrofenil) - 1,4,7,10 - tetraazaciclododecano - 1,4, 7,10 - tetraacético con ácido clorhı́drico. 25 21. El procedimiento de la reivindicación 1(O) para preparar sal tetraamónica del ácido α - (2 metoxi - 5 - aminofenil) - 1,4,7,10 - tetraazaciclododecano - 1,4,7,10 - tetraacético que comprende hacer reaccionar ácido α - (2 - metoxi - 5 - nitrofenil) - 1,4,7,10 - tetraazaciclododecano - 1,4,7, 10 - tetraacético con hidrógeno y PtO2 . 30 22. El procedimiento de la reivindicación 1(P) para preparar sal tetraamónica del ácido α - (2 - metoxi - 5 - isotiocianatofenil) - 1,4,7,10 - tetraazaciclododecano - 1,4, 7,10 - tetraacético que comprende hacer reaccionar ácido α - (2 - metoxi - 5 - aminofenil) - 1,4,7,10 - tetraazaciclododecano - 1,4,7,10 - tetraacético con tiofosgeno. 35 23. Procedimiento para preparar un complejo de un compuesto según se ha reivindicado en una cuala quiera de las reivindicaciones 1a ¯ a 22¯ con un ion de un metal seleccionado de La, Ce, Pr, Nd, Pm, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm, Yb, Lu, Y y Sc, que comprende hacer reaccionar el compueto con el ión metálico. 40 45 50 159 60 153 Sm, 166 Ho, 90 Y, 149 Pm, 25. El procedimiento de la reivindicación 24a¯ , en el que el ion metálico en 153 Sm, 177 Lu, ó 90 Y. 26. Procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 23a¯ a 25a¯ , en el que se calienta la mezcla de reacción. 27. Procedimiento para preparar un conjugado que contiene un complejo de un compuesto según se ha reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1a¯ a 22a¯ complejado con un ion de un metal seleccionado de La, Ce, Pr, Nd, Pm, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm, Yb, Lu, Y y Sc, que comprende unir covalentemente el complejo a un anticuerpo o fragmento de anticuerpo. 159 55 24. Procedimiento de la reivindicación 23a¯ , en el que el ion metálico es Gd, 140 La, 177 Lu, 175 Yb, 47 Sc, ó 142 Pr. 28. El procedimiento de la reivindicación 27a¯ en el que el ión metálico es Gd, 140 La, 177 Lu, 175 Yb, 47 Sc, ó 142 Pr. 153 29. El procedimiento de la reivindicación 28a¯ , en el que el ion metálico en Sm, 153 166 Sm, 90 Y, Lu, ó 90 Ho, 177 149 Pm, Y. 30. Procedimiento para preparar un conjugado que contiene un compuesto según se ha reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1a¯ a 22a¯ unido covalentemente a un anticuerpo o fragmento de anticuerpo, que comprende hacer reaccionar el compuesto con un anticuerpo o fragmento de anticuerpo. 6 2 013 978 7 2 013 978 8 2 013 978 9 2 013 978 10 2 013 978 11 2 013 978 12 2 013 978 13 2 013 978 14 2 013 978 15 2 013 978 16 2 013 978 17 2 013 978 18 2 013 978 19 2 013 978 20 2 013 978 21 2 013 978 22 2 013 978 23 2 013 978 24 2 013 978 25 2 013 978 26 2 013 978 27 2 013 978 28 2 013 978 29 2 013 978 30 2 013 978 31 2 013 978 32 2 013 978 33 2 013 978 34 2 013 978 35 2 013 978 36 2 013 978 37 2 013 978 38 2 013 978 39 2 013 978 40