LEVETIRACETAM KEPPRA

LEVETIRACETAM
KEPPRA (UCB Pharma)
GRUPO TERAPÉUTICO
- Grupo anatómico: (N) SISTEMA NERVIOSO.
- Grupo específico: N03AX. ANTIEPILÉPTICOS. Otros.
INDICACIÓN AUTORIZADA
Terapia concomitante en las crisis de epilepsia de inicio parcial con o sin generalización secundaria.
ANTECEDENTES
La epilepsia es un conjunto de alteraciones que tienen en común la aparición de alteraciones electroquímicas con carácter recurrente, las cuales conducen a movimientos involuntarios o experiencias sensitivas anómalas, acompañadas eventualmente por crisis
convulsivas o pérdida del conocimiento.
La prevalencia de la enfermedad oscila entre un 0,3% y un 1% de la población general,
aunque aproximadamente un 5% de la población pueden experimentar a lo largo de su
vida al menos una crisis convulsiva de tipo no febril.
Las formas clínicas en que se pueden manifestar las crisis epilépticas varían extraordinariamente. Por este motivo, se ha intentado en numerosas ocasiones realizar clasificaciones que agrupasen de una forma más o menos racional tales presentaciones clínicas.
A) Crisis parciales (locales o focales): De comienzo localizado en una parte de uno de
los hemisferios cerebrales. Una crisis parcial puede terminar como tal o evolucionar hacia
una crisis generalizada (generalización secundaria). Puede ser simples o complejas:
- Simples: El paciente no pierde la consciencia durante la crisis epiléptica.
- Con signos motores: Pueden afectar a cualquier parte del organismo. Los síntomas pueden ser locales o extenderse a áreas corticales vecinas, produciendo el
movimiento secuencial de varias partes del cuerpo ("marcha epiléptica" o "crisis
jacksoniana"). Tras experimentar la crisis, la zona afectada puede quedar paralizada durante varios minutos o incluso horas.
- Con síntomas somatosensoriales: Se suelen manifestar como pinchazos o entumecimiento y pueden seguir una marcha similar a las crisis jacksonianas. Puede
ser visuales (destellos luminosos, alucinaciones visuales), auditivas (incluyendo
sonidos musicales), olfativas (generalmente en forma de olores desagradables),
gustativas (frecuentemente, bajo la forma de sabor metálico).
- Con síntomas vegetativos: Vómitos, palidez, sudación profusa, piloerección, dilatación de la pupila (midriasis), incontinencia urinaria o fecal, etc.
- Con síntomas psíquicos: Suelen evolucionar a formas complejas (con pérdida de la
consciencia) e incluyen alteraciones de las funciones superiores. Son frecuentes
las alteraciones del lenguaje, la distorsión de la memoria y del sentido del tiempo.
Los síntomas afectivos suelen manifestarse en forma extrema, tanto si son de tipo
agradable como desagradable. Son frecuentes los episodios de miedo intenso y de
depresión, que duran apenas unos minutos, aunque dado que aparecen de forma
brusca, pueden provocar una fuga del paciente.
- Complejas: Se produce una alteración de la consciencia desde el inicio de la crisis.
Pueden comenzar como crisis parcial simple, progresando posteriormente a compleja.
La alteración de la consciencia puede ser la única manifestación de la crisis epiléptica,
o bien pueden venir acompañada de automatismos, consistentes en actividades motoras involuntarias más o menos coordinadas. Son típicos los automatismos alime ntarios (masticación o deglución), los mímicos y los verbales.
B) Crisis generalizadas: Tienen un origen bilateral y simétrico (ambos hemisferios), sin
localización precisa del inicio.
-
Ausencias (Petit mal): Implican una interrupción brusca de la actividad, con mirada
extraviada y, en algunos casos, con rotación de los ojos (crisis oculógiras), que comúnmente duran menos de 30 segundos. Suelen finalizar repentinamente, sin dejar
ningún tipo de secuela ni pérdida de la consciencia. En algunas ocasiones, las crisis
de ausencia pueden ir acompañadas de sacudidas clónicas de los párpados o de los
labios, así como de automatismos o de otros signos y síntomas vegetativos (cambios
en los ritmos cardíaco y respiratorio, incontinencia urinaria, etc).
- Crisis mioclónicas: Consisten en contracciones súbitas y breves, que pueden ser generalizadas o afectar sólo a cara, tronco y/o extremidades, o incluso a grupos musculares o músculos aislados.
- Crisis clónicas: Suele tratarse de contracciones repetitivas muy bruscas. En ocasiones
pueden ir enlazadas.
- Crisis tónicas: Implican la contracción generalizada de la musculatura de los mie mbros, generalmente acompañada de rotación de los ojos o incluso del cuerpo hacia un
lado.
- Crisis tonicoclónicas (Grand mal): La crisis suele iniciarse con una pérdida brusca de
la consciencia, produciéndose a continuación una contracción muscular tónica intensa, acompañada de dificultades respiratorias y un grito o quejido. El paciente suele
caer al suelo, completamente rígido. Tras unos segundos, se inicia la fase clónica, con
sacudidas repetidas, respiración estertórea, cianosis e hipersalivación. Finalmente, el
paciente se relaja y la respiración se hace profunda, pudiendo permanecer el paciente
inconsciente durante períodos que van desde unos segundos a varias horas. Al despertar, el paciente no suele recordar lo sucedido (amnesia) y experimentará dolor
muscular difuso, cefalea e incluso agarrotamiento general.
- Crisis atónicas: Se caracterizan por una pérdida brusca del tono corporal, que puede
ser fragmentaria o generalizada, lo cual puede conducir desde la flexión de la cabeza
y la caída del maxilar, hasta la caída súbita del paciente. La pérdida de la consciencia
suele ser momentánea, recuperándose el paciente de forma rápida.
De acuerdo con los tipos de crisis y su posible origen, se ha establecido un amplio abanico de síndromes epilépticos. Cada una de las formas de epilepsia o de síndromes epilépticos combina uno o más tipos de crisis epilépticas, con otros signos y síntomas. Algunos
de los más comunes son la epilepsia benigna infantil con puntas centrotemporales (forma
más común de epilepsia benigna infantil), la epilepsia mioclónica benigna de la infancia,
la epilepsia ausencia infantil (típica de niños en edad escolar, especialmente entre los 6 y
los 7 años de edad), la epilepsia ausencia juvenil (más infrecuente que la variedad infantil), la epilepsia con crisis generalizadas tonicoclónicas del despertar (aparece de forma
casi exclusiva durante la primera media hora tras el despertar del paciente y supone
entre el 20% y el 50% de todas las epilepsias con crisis convulsivas generalizadas tonicoclónicas), la epilepsia mioclónica juvenil (representa en torno al 6% de todas las epilepsias), el síndrome de West (un síndrome epiléptico infantil, con crisis espasmódicas,
grave retraso mental y otras secuelas neurológicas) y el síndrome de Lennox- Gastaut
(afecta al 3-10% de los niños con epilepsia y cursa con crisis muy frecuentes y de diverso tipo, siendo también frecuente el desarrollo de un estado de mal epiléptico o status
epilepticus y se suele asociar a retraso mental).
Un síndrome bastante especial es el estado de mal epiléptico (Status epilepticus) referido
como cualquier crisis epiléptica que dure más de 30 minutos o la reiteración de crisis sin
restablecimiento de la consciencia entre ellas.
Salvo ciertas formas muy peculiares (y muy infrecuentes, por otro lado), la epilepsia no
debe ser enfocada como una entidad patológica concreta en sí misma. De hecho, se tiende a considerar la epilepsia como un grupo de enfermedades cuya única característica en
común es la aparición con carácter recurrente (repetitivo) de fenómenos electroquímicos
anómalos en el sistema nervioso central.
En general, todos los ataques epilépticos son debidos a una descarga anómala, de frecuencia muy elevada, en uno o varios pequeños grupos de neuronas, que pueden difundir a otras áreas o incluso generalizarse. Estas descargas son producidas por la activación sincrónica (al mismo tiempo) de estos pequeños grupos celulares, formados por
neuronas intrínsecamente hiperexcitables (epileptógenas), capaces de desencadenar una
actividad sináptica excitatoria excesiva, a través de descargas de potenciales de acción
de frecuencia muy alta.
Las neuronas "epileptógenas" presentan despolarizaciones anormales, siendo lentas, muy
amplias y prolongadas (más de 100 milisegundos), que son las responsables de la génesis de los potenciales de acción de alta frecuencia. Estas despolarizaciones son conocidas
como PDS (del inglés, Paroxysmal Depolarization Shift).
La dispersión de las descargas epilépticas está regulada por equilibrio de dos tipos de
aminoácidos neurotransmisores de acción muy rápida, uno de tipo inhibitorio y otro de
tipo excitatorio. El principal neurotransmisor inhibitorio es el GABA (ácido gammaaminobutírico), aunque existen otros, como la glicina y la taurina. Por contra, el ácido
aspártico y, especialmente, el ácido glutámico actúan como mediadores en la transmisión excitat oria sináptica rápida.
Se han descrito numerosos receptores celulares de aminoácidos neuroexcitatorios, casi
todos en el sistema nervioso central. Cuatro de ellos han sido estudiados con cierto detalle. Reciben el nombre del sustrato específico al que se fijan:
- NMDA: Acido N- Metil-D- Aspártico.
- AMPA (también llamado QUIS/AMPA): Acido α-amino-3-hidroxi-4-isoxazolpropiónico y
ácido quiscuálico.
- KAIN: Acido kaínico.
- AP4: Acido L-2-amino-4-fosfonobutanoico.
De todos ellos, el más estudiado, a mucha diferencia, es el primero (NMDA). La activación de este receptor por el ácido glutámico es capaz de producir una intensa despolarización de la membrana, suficiente como para permitir la apertura de canales iónicos de
calcio (Ca2 +) dependientes del voltaje. Esto conduce a una entrada (influjo) de calcio en
el interior neuronal, lo cual, a su vez, conduce a la liberación de neurotransmisores exc itatorios capaces de estimular otras neuronas. Una excesiva entrada de calcio puede acabar con la muerte neuronal.
Asimismo, la activación de los receptores NMDA conduce a la formación de brotes axónicos en varias áreas cerebrales, como consecuencia de la estimulación de ciertos genes de
"respuesta inmediata". La expresión de estos genes conduce a la síntesis de Factor de
Crecimiento Neural, responsable último de la aparición de los brotes axónicos, que facilitan la expansión de las descargas epilépticas en posteriores ataques.
Por su parte, el GABA es el más estudiado de aminoácidos neuroinhibitorios. Se han descrito dos tipos de receptores para el GABA:
- GABA A : Se trata de un receptor postsináptico. Su estímulo por el GABA conduce a una
hiperpolarización de la membrana neuronal, que impide a la neurona excitarse. Está ac oplado a un canal iónico de cloruro (Cl- ), cuya apertura regula, tanto en tiempo como en
amplitud. A este canal de cloruro están acopladas, en asociación al receptor del GABA,
otras estructras receptoras de diversas sustancias, algunas de ellas fármacos (ignorándose hasta el momento cuál será el ligando endógeno). Entre ellas, se han descrito los receptores de benzodiazepinas y de barbitúricos, ambos diferenciables entre sí. Posiblemente, el receptor de barbitúricos lo sea también de otras productos con estructura ureídica o carbámica, aunque esto último está por confirmar. Otras sustancias que se fijan
sobre receptores más o menos específicos acoplados a los canales de cloruro neuronales
son la avermectina y la picrotoxina.
La activación de estos receptores "adicionales" es capaz de amplificar la respuesta del
canal de cloruro a la acción agonista del GABA sobre el receptor GABAA , magnificando la
hiperpolarización de la membarana neuronal y con ello, su insensibilidad a los estímulos
externos.
- GABA B : Es un receptor presináptico. Actúa facilitando la liberación de GABA. Se conoce
mucho menos acerca de la bioquímica de este receptor, aunque se sabe que sobre él
actúa el baclofeno (un miorrelajante de acción central).
Existen dos enfoques terapéuticos básicos frente a los cuadros epilépticos:
- Impedir la génesis de la descarga epiléptica.
- Impedir o dificultar la difusión de la descarga epiléptica.
Hasta ahora no se ha encontrado ninguna forma farmacológica eficaz de prevenir la génesis de las descargas de las neuronas hiperxcitables epileptógenas. Sólo la neurocirugía
es capaz de solucionar algunos casos muy seleccionados, casi siempre restringidos a
cuadros de epilepsia parcial.
Si no puede impedirse farmacológicamente que las neuronas epilépticas se exciten, en
cambio sí se puede impedir o, al menos, moderar la propagación de la descarga. Para
ello se puede actuar a varios niveles:
- Modular el funcionamiento de canales iónicos dependientes del voltaje, implicados en
la producción y propagación del potencial de acción:
- a) Canales de sodio (Na+): El fármaco de referencia es la fenitoína, aunque otros
muchos agentes antiepilépticos tienen efecto a este nivel, como carbamazepina,
lamotrigina, ácido valproico o felbamato
- b) Canales de calcio (Ca2 +): Etosuximida, ácido valproico.
- Modular la neurotransmisión aminoacidérgica:
- a) Favoreciendo la acción de los aminoácidos neuroinhibitorios, especialmente
del GABA:
- a1 : Aporte exógeno de GABA: Progabida.
- a2 : Frenar la degradación del GABA endógeno: Vigabatrina, ácido valproico.
- a3 : Potenciar la respuesta del GABA sobre el canal de cloruro: Benzodiazepinas, barbitúricos.
- A4 : Inhibir la recaptación presináptica de GABA: Tiagabina.
- b) Inhibiendo la acción de los aminoácidos neuroexcitatorios, especialmente
del ácido glutámico:
- b1 : Reducir la liberación de ácido glutámico: Lamotrigina.
- b2 : Bloqueando los receptores NMDA del ácido glutámico: Felbamato.
Un aspecto farmacológico importante es que, como se ha visto, una parte de los fármacos indicados son capaces de actuar a través de dos o más mecanismos a un tiempo.
Se estima que entre un 30 y un 70% de los pacientes no presentan recaídas tras una
primera crisis. Por tanto, como norma general, las crisis epilépticas aisladas no deben ser
tratadas, salvo que el neurólogo identifique algún factor de riesgo específico. Sólo cuando
se haya confirmado la existencia de dos crisis en menos de dos años se sugiere iniciar un
tratamiento farmacológico preventivo.
Aproximadamente un 80% de los casos de epilepsia se controlan con un solo medic amento. De acuerdo con esto, lo normal es comenzar un tratamiento con un solo medic amento. Si las crisis persisten con las dosis máximas del fármaco seleccionado, se cambia
a otro considerado como de primera línea en el tipo de epilepsia considerado. Sólo cuando se plantee una resistencia generalizada es aceptable recurrir a la politerapia, aunque
siempre valorando rigurosamente la posibilidad de interacciones, muy alta por otra parte.
No existe un acuerdo unánime sobre la selección de fármacos antiepilépticos, pero son
generalmente aceptadas las siguientes líneas terapéuticas:
- Crisis generalizadas tonicoclónicas:
1º: Acido valproico, carbamazepina.
2º: Lamotrigina, fenobarbital, primidona.
- Crisis generalizadas de ausencia:
1º: Acido valproico, etosuximida.
2º: Clonazepam, lamotrigina.
- Crisis generalizadas mioclónicas:
1º: Acido valproico.
2º: Clonazepam, primidona.
3º: Lamotrigina, fenobarbital.
- Crisis parciales:
1º: Acido valproico, carbamazepina.
2º: Vigabatrina, gabapentina, lamotrigina, fenitoína, fenobarbital, lamotrigina,
tiagabina, topiramato, oxcarbazepina.
Los síndromes epilépticos especialies, como el de Lennox- Gastaut, los fármacos preferidos son topiramato, felbamato, lamotrigina y vigabatrina; esta última también está indicada en el síndrome de West.
Si la máxima dosis tolerable por el paciente del fármaco considerado como de primera elección en cada tipo de epilepsia no produce los resultados terapéuticos mínimamente desea-
do, se plantea la cuestión de sustituir el tratamiento o complementarlo con otro u otros fármacos antiepilépticos de segunda línea.
La sustitución de uno por otro fármaco requiere, en cualquier caso, un período de coexistencia del tratamiento, hasta alcanzar la dosis óptima del segundo fármaco. Esto implica dos tipos de riesgos:
- Interacciones clínicamente importantes durante la coexistencia del tratamiento.
- Posibilidad de crisis epilépticas de rebote.
Cada día gana más adeptos la alternativa de adicionar un nuevo fármaco al que actualmente se esté utilizando en el paciente, siempre y cuando se emplean agentes con mec anismos de acción antiepiléptica complemetarios. Esto está favorecido en general por el hecho de que la mayoría de los nuevos agentes antiepilépticos son sólo autorizados para su
uso concomitante con otros, no en forma de monoterapia.
ACCIÓN Y MECANISMO DEL LEVETIRACETAM
Lo poco que se conoce acerca del mecanismo de acción antiepiléptico del levetiracetam es
de carácter excluyente, más que concluyente: no parece derivar de ninguno de los mecanismos actualmente conocidos de interacción con la neurotransmisión excitatoria o inhibitoria.
En concreto, el levetiracetam no ha mostrado ningún tipo de actividad, usando concentraciones de hasta 1700 mg/ml, en el desplazamiento de ligandos de diferentes receptores. En
este sentido, el fármaco no parece afectar a sistemas de segundos mensajeros, canales iónicos, neurotransmisión ligada a los receptores de glutamato y sistemas enzimáticos implicados en la síntesis y metabolismo del GABA.
El levetiracetam no ha mostrado actividad alguna en diversos modelos epilépticos experimentales, aunque se han obtenido resultados positivos frente a cuadros generalizados de
forma secundaria a partir de ataques focales inducidos por pilocarpina y ácido kaínico, dos
agentes con propiedades convulsivantes capaces de mimetizar las principales manifestaciones de la epilepsia humana parcial compleja con generalización secundaria.
Algunos datos sugieren que el levetiracetam es capaz de prevenir selectivamente la hipersincronización del proceso de iniciación epileptiforme y de la propagación de la onda convulsivante, pero sin afectar a la excitabilidad neuronal.
ASPECTOS MOLECULARES DEL NUEVO FÁRMACO
El levetiracetam es un análogo molecular del piracetam, un antiguo medicamento de difícil encaje
farmacológico que se incluye dentro de los denominados fármacos nootrópicos.
A pesar de que la estructura sugiere una cierta
relación estructural con el GABA, dado el anillo de
pirrolidona (que no es más que una forma cíclica
de GABA), lo cierto es que su mecanismo de acción no parece estar relacionado aparentemente
con este neurotransmisor inhibitorio.
EFICACIA CLÍNICA
La eficacia clínica y la seguridad del levetiracetam ha sido constatada en varios estudios clínicos controlados con placebo. Con dosis de 1 a 3 g/día, el levetiracetam, administrado de
forma concomitante con la terapia estándar, es capaz de reducir de forma significativa la frecuencia de crisis epilépticas parciales en un 20-45% de los pacientes con o sin generalización secundaria, refractarias a otros fármacos antiepilépticos.
Asimismo, se han obtenido buenos resultados en pacientes tratados en monoterapia con levetiracetam, con respuestas clínicas que alcanzaron a cerca del 60% de los pacientes, eliminando por completo las crisis epilépticas en el 18%.
Aunque la dosis máxima recomendada es de 3 g/día, se han estudiado dosis superiores (4
g/día), pero éstas se relacionan con una mayor incidencia de efectos adversos y no resultan
más efectivas que las autorizadas.
En algunos estudios clínicos se ha constatado que la adición de levetiracetam al tratamiento
antiepiléptico estándar parece tener un impacto positivo sobre los parámetros de calidad de
vida de los pacientes, con especial relevancia a los específicamente relacionados con la
percepción de la salud.
El levetiracetam ha sido estudiado en algunas formas especiales de epilepsia, tal como la
fotosensitiva. Los datos, aunque escasos, parece indicar una marcada capacidad para provocar la supresión o incluso la abolición completa de las respuestas paroxísticas del EEG
evocadas.
En cuando a los aspectos toxicológicos, éstos no parecen presentar un perfil especialmente
preocupante, tanto por la frecuencia como por la potencial gravedad. Predominan fundamentalmente la astenia, la somnolencia y los mareos.
ASPECTOS INNOVADORES
El levetiracetam es un nuevo agente antiepiléptico que ha demostrado tener un buen nivel
de eficacia y aceptable perfil toxicológico, en el tratamiento concomitante de pacientes con
crisis parciales refractarias a otros tratamientos convencionales.
Entre sus ventajas pueden citarse:
- Su mecanismo de acción, sea cual sea, no parece coincidir con el otros antiepilépticos
estándar, lo que le faculta para poder ser asociado a diversos tipos de anticonvulsivantes.
- Su farmacocinética es muy lineal, lo que facilita notablemente el establecimiento de la
posología óptima en cada caso.
- El riesgo de interacciones es bajo, al menos en relación con los antiepilépticos de primera línea.
Por el contrario, no es menos cierto que este nuevo agente presenta algunos inconvenientes
o dudas que empañan en parte sus teóricas ventajas:
- El desconocimiento de su mecanismo supone un arma de doble filo, ya que no facilita la
realización de estudios clínicos de tratamientos asociados, al no permitir seleccionar
cuáles son los fármacos más adecuados para este tipo de asociaciones.
- Su experiencia clínica es limitada, lo que constituye un elemento de especial relevancia
en este tipo de tratamientos.
- Las indicaciones autorizadas para el levetiracetam son las mismas que tienen un buen
número de medicamentos actualmente en el mercado.
Por consiguiente, es preciso valorar como un cierto avance los buenos perfiles toxicológico y
farmacocinético, pero sin que ello suponga una innovación trascendente, al menos con los
datos farmacológicos y clínicos disponibles en este momento.
El día 29 de septiembre de 2000 la Comisión Europea emitió una autorización de comercialización válida para toda la Comunidad Europea para Keppra®, basada en el dictamen favorable y en el informe de evaluación realizado por el Comité de Especialidades Farmacéuticas (CPMP) emitidos el día 29 de junio de 2000.
OTROS FÁRMACOS SIMILARES REGISTRADOS ANTERIORMENTE EN ESPAÑA1
Fármaco
Vigabatrina
Lamotrigina
Gabapentina
Felbamato
Tiagabina
Topiramato
Fosfenitoína
Oxcarbazepina
1
Especialidad
Sabrilex
Lamictal
Neurontin
Taloxa
Gabitril
Topamax
Cereneu
Trileptal
Laboratorio
Heochst Marion Roussell
Glaxo Wellcome
Parke Davis
Schering Plough
Novo Nordisk
Janssen Cilag
Parke Davis
Novartis
Sólo se recogen los últimos antiepilépticos comercializados en España
Año
1992
1993
1995
1996
1998
1998
2000
2001
COSTES DIRECTOS DEL TRATAMIENTO
Dosis diarias y coste (adultos)
Dosis diaria
Coste diario
Coste anual
Levetiracetam
1 g/12 h
7,14 €
2606,83 €
Gabapentina
600 mg/8 h
4,28 €
1561,96 €
Vigabatrina
2 g/día
2,39 €
871,47 €
Tiagabina
15 mg/8 h
5,52 €
2015,28 €
Topiramato
200 mg/12 h
5,79 €
2114,20 €
VALORACIÓN
LEVETIRACETAM
KEPRA (UCB Farma)
Grupo Terapéutico (ATC): N03AX. Otros antiepilépticos.
Indicaciones autorizadas: Terapia concomitante en las crisis de epilepsia de inicio parcial
con o sin generalización secundaria.
VALORACIÓN GLOBAL: INNOVACIÓN MODERADA. Aporta algunas mejoras, pero
♣♣
no implica cambios sustanciales en la terapéutica estándar.
INNOVACIÓN IMPORTANTE. Aportación sustancial a la terapéutica estándar.
INNOVACIÓN EXCEPCIONAL. Cubre la ausencia de una alternativa terapéutica
farmacológica (laguna terapéutica).
Reduce la incidencia o la frecuencia de efectos adversos de la terapia farmacológi⇑
ca estándar.
Supone una nueva vía farmacológica en la indicación autorizada.
⇑
Mejora las características farmacocinéticas (menor incidencia de interacciones)
⇑
BIBLIOGRAFÍA
-
-
-
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