estudio de la estereoselectividad de las reacciones de

ESTUDIO DE LA REACTIVIDAD Y LA SELECTIVIDAD DE REACCIONES DE
ADICION NUCLEOFILICA SOBRE IMINAS AROMATICAS DERIVADAS DE
ALDEHIDOS AROMATICOS Y AMINAS QUIRALES.
1. INTRODUCCION
Mientras la formación de enlaces C-C por adición nucleofílica en aldehídos y
cetonas ha sido siempre una base en la síntesis en química orgánica, las
reacciones correspondientes con sus aza análogos están menos explorados, a
pesar de la amplia abundancia de las aminas resultantes en productos
naturales y compuestos bioactivos. Esto es debido a la baja electrofilicidad del
carbono imínico y a su tendencia a enolarse cuando los átomos alfa-hidrogeno
están presentes. Tan solo en las dos ultimas décadas se han desarrollado
métodos para que surjan derivados de aldiminas por adición estereoselectiva y
tales adiciones a los derivados de las cetiminas permanecieron virtualmente
desconocidos hasta hace dos o tres años. Para mostrar este excitante
progreso, discutiremos las adiciones nucleofílicas a los compuestos derivados
de cetonas C=N. En la revisión de la síntesis de aminas via formación de
enlace C-C por adición nucleofílica a derivados cetiminicos, no incluimos
adiciones periciclicas a derivados a derivados de iminas (tales como DilesAlder, Staudinger y reacciones ene), adiciones de radicales, la reacción de
Strecker, de Pictet-Spengler y reacciones relacionadas. Adiciones a 1,3oxazolidinas (y oxazinas) están incluidas, porque generalmente las 1,3oxazolidinas secundarias existen en equilibrio con su correspondiente
hidroxiimina de cadena abierta y las oxazolidinas terciarias a menudo
reaccionan via ion iminio. Cubrimos la literatura desde 1977, que no ha sido
mencionada en revisiones previas, y las referencias anteriores se han incluido
cuando ha sido necesario. Para una cobertura previa de la literatura, el lector
debe referirse a las revisiones en la ref [1].
En las aproximaciones mas comunes, los centros estereogénicos adyacentes
al carbono de la imina tienen un sitio potencial de coordinación, la reacción
puede ocurrir a través de intermediarios quelados, con o sin distribución interna
del nucleófilo y los estados de transición de la cadena abierta que pueden
conducir a diferentes diastereómeros (Fig. 1).
A menudo la propia elección de nucleófilos (por ejemplo, reactivos
organocerio, los cuales son capaces de quelar, vs. cuprados) o solventes (por
ejemplo THF vs tolueno) hace ambos estereoisómeros accesibles.
Cuando un centro estereogénico adyacente al nitrógeno de la imina controla el
lado del ataque en el doble enlace carbono-nitrógeno, controlar la geometría
del C=N es un pre-requisito para obtener alta selectividad porque los isomeros
E y Z conducirán a la configuración opuesta en el producto 3 (esquema 1).
Esquema 1
a) EFECTO DE LAS MICROONDAS SOBRE LA MATERIA
En 1945 Percy Spencer descubrió las posibilidades culinarias de las
microondas al preparar con éxito palomitas de maíz.
Las microondas son ondas electromagnéticas de la misma naturaleza que las
ondas de radio, la luz visible o los rayos X. La diferencia de cada una de las
ondas del espectro electromagnético es su frecuencia o su longitud de onda,
cada tipo de radiación electromagnética tiene asociada una frecuencia con un
uso práctico definido, como se muestra en la tabla 1.
Radio-microondas
3.0 x 1012 Hz
Tabla 1. Tipos de radiación del espectro electromagnético
Las microondas tienden a polarizar a las moléculas de un compuesto
forzándolas a moverse y provocando el choque de éstas. Las microondas
utilizadas en los hornos domésticos generalmente operan a una frecuencia de
2,45 x1012 Hz, ésta radiación hace girar eficientemente a las moléculas polares,
además del agua, sin embargo, las microondas no tienen efecto alguno sobre
moléculas no polares, como los plásticos, tampoco ejercen efecto sobre
sustancias polares cuyas partículas no tienen movilidad como es el caso del
agua sólida, la sal común, la porcelana, el vidrio o el vidrio.
b) REACCIONES
CARBONILO
DE
ADICIÓN
NUCLEOFÍLICA
AL
GRUPO
El término “adición nucleofílica” empleada en las reacciones de adición a los
compuestos carbonílicos y “adición electrofílica” usada en las reacciones
típicas de alquenos puede parecer contradictoria. Ambos términos se refieren a
los mecanismos de adición ya que la especie H-Nu se adiciona de igual
manera a los dobles enlaces C=C y C=O.
La adición de H-Nu a los alquenos se denomina adición electrofílica, debido a
que el paso lento, determinante de la velocidad, es la reacción de la especie
electrofílica (a menudo H+) al doble enlace carbono-carbono.
La adición de H-Nu a los compuestos carbonílicos se denomina adición
nucleofílica, ya que el paso lento, determinante de la velocidad, es la unión del
nucleófilo (Nu- ) al átomo de carbono del carbonilo (C=O).
La adición nucleofílica a los compuestos carbonílicos sigue siempre el mismo
patrón, el protón o la especie electrofílica (E+) se une al oxígeno y el nucleófilo
se une al carbono. La orientación en la adición electrofílica a alquenos depende
del grado de sustitución del alqueno así como de la naturaleza de cada
sustituyente. En la adición electrofílica, el protón (ó electrofílo) se adiciona al
doble enlace para producir el carbocatión más estable, después, el nucleófilo
reacciona con el carbocatión para dar lugar al producto de adición.
Mientras que en la adición electrofílica puede presentarse transposición debido
a la formación de un carbocatión, la adición nucleofílica a los compuestos
carbonílicos ocurre sin transposición.
Los aldehídos y cetonas experimentan reacciones de adición nucleofílica frente
a reactivos polares, la parte más electropositiva del reactivo polar se adiciona al
extremo más electronegativo del grupo carbonilo es decir, al átomo de oxígeno.
La porción más electronegativa del reactivo polar se adiciona al extremo más
electropositivo del grupo carbonilo, es decir, el átomo de carbono.
El grupo carbonilo es responsable de la actividad del hidrógeno-α debido a que
el efecto inductivo entre el grupo carbonilo incrementa la reactividad de este
hidrógeno. El grupo carbonilo forma productos de adición al reaccionar con
moléculas donadoras de electrones, como el amoníaco, y tiene un carácter
esencialmente electrofílico en las reacciones de adición nucleofílica frente a
reactivos de Grignard, ácido cianhídrico, bisulfito de sodio, amoníaco y agua.
La reacción de adición-eliminación del grupo carbonilo con NH2OH genera
oximas, hidrazonas con NH2NH2, semicarbazonas con semicarbacida y bases
de Schiff o iminas1 con aminas primarias. La reacción de formación de bases
de Schiff (iminas), oximas, semicarbazonas y otras, es reversible, por lo tanto,
el aldehído o la cetona puede ser regenerado por hidrólisis en medio ácido
(figura 2).
H
+
RCH=NR'
OH
+
RCH= N H R
+
RCH-N H2 R'
RCH-NHR'
+ OH2
Imina
H+
H2O :
RCHO + R'N H 2
+H
+
R' NH3
Figura 2. Hidrólisis ácida de iminas en presencia de agua.
El uso de microondas en la vida cotidiana del hombre ha llegado a ser común
debido a las ventajas que proporciona, dado que se alcanzan altas
temperaturas en un tiempo mínimo. En los laboratorios de investigación, el uso
de microondas como medio para llevar a cabo reacciones de síntesis química,
sin el uso de disolventes y calentadoras-agitadoras magnéticas se ha vuelto
una manera diferente de llevar a cabo costosos procedimientos.
Las técnicas de microondas ofrecen una amplia variedad de síntesis debido a
su limpieza y fácil uso, ejemplos recientes se han reportado con la formación
de amidas3 y en la hidrogenación de
-lactamas4 y de 1-4 dihidropiridonas.5
La popularidad del uso de microondas en las síntesis se ha visto incrementada
en los últimos tiempos ya que ésta técnica provee una alternativa a los
métodos convencionales, proporcionando altos rendimientos en tiempos de
reacción mínimos. Algunas reacciones tipo Diels-Alder con anhídrido maléico y
antraceno ocurren con 90 % de rendimiento.2 Bajo el mismo esquema ha sido
posible llevar a cabo la síntesis de
-carbolinas vía microondas en un solo
recipiente6 con altos rendimientos y en periodos de tiempo cortos. Gedye7 y
Giguere8 han reportado resultados similares en reacciones de cicloadición tipo
Diels-Alder (tabla 2).
Reacción
Condiciones
Condiciones
1.1.1.1.1.0 Diels-Alder
óptimas
reacción
utilizando
reportadas en la
microondas
literatura
O
COEt
O
10 min, 55 %, 325 5 Hrs, 100 ºC, 95
CO2Et
+
CO2Et
de
– 361 ºC
%,
10 min, 66 %,
72 Hrs, 20 %, 200
400 – 425 ºC
ºC
CO2Et
O
O
H
+
H
12 min, 325-365
HO
MeO
MeO
O
OMe
0
C 55%; 5 min,
300-315 ºC DMF 85 min, 240 ºC, 85
+
HO
72%;
%;276-
90
s,
300
87 %
ºC
NMF
OH
OH
15 min, 62 %,
12 Hrs, 85 %, 180
400 – 425 ºC
ºC
TABLA 2. Reacciones de Diels-Alder inducidas por microondas
2. OBJETIVO GENERAL
Evaluar la sintesis de aldiminas via microondas así como la estereoselectividad
de las adiciones nucleofílicas a las aldiminas sintetizadas anteriormente
3. OBJETIVOS ESPECIFICOS
♦ Sintetizar una serie de aldiminas mediante el uso de un horno de
microondas y el empleo de aminas quirales como materia prima, asi
como también el empleo de diferentes aldehídos aromáticos.
♦ Estudiar la estereoselectividad de las adiciones nucleofílicas a las
aldiminas quirales sintetizadas vía microondas.
4. ESQUEMA GENERAL DE SINTESIS DE ALDIMINAS QUIRALES VIA
MICROONDAS
CH3
O
CH3
H
R
+
H2N *
N *
MICROONDAS
H
R,S-METILBENCILAMINA
R=
R
H, p-F, m-NO2, p-NO2, o-OH, p-N(Et)2
5. METODOLOGIA Y RESULTADOS
La metodología a seguir implica la generación de las iminas quirales vía
microondas
con
la
técnica
desarrollada
en
nuestro
laboratorio.
El
correspondiente aldehído y la amina (quiral en este caso) se colocan en un
tubo de seguridad bajo atmósfera de nitrógeno y se cierra el tubo con un tapón
de teflón. La reacción se irradia en un horno de microondas en intervalos de
tiempo que van desde los 2 segundos hasta los 10 minutos el curso de la
reacción se monitorea por medio de cromatografía en capa fina, hasta que se
note la desaparición de las materias primas y la consecuente aparición de
producto.
La mezcla de reacción se disuelve en éter, los restos de sólido no disuelto en
éter se filtran al vació. La solución de mezcla de reacción y éter se seca con
sulfato de sodio anhidro, posteriormente se filtra y se evapora el resto de éter
hasta sequedad total. El sólido que queda adherido a las paredes del matraz se
disuelve con cloruro de metileno, y se evapora, esta operación se repite tres
veces más. El sólido seco, se recristaliza con mezclas de disolventes, la cuales
varían según sea el producto que se obtiene.
6. RESULTADOS
a) SINTESIS DE UNA ALDIMINA QUIRAL MEDIANTE EL EMPLEO DE
D,L TIROSINA
bz-OH
O
N * COOH
COOH
H
MICROONDAS
+
OH
H2N * bz-OH
D,L-Tyr
Mezcla de reaccion 13C (300MHz)
OH
4''
3
1
N
2
4
H
2' OH
O
OH
N2
H
OH
b) SINTESIS DE ALDIMINAS QUIRALES, APARTIR DE AMINAS
QUIRALES
Ph
O
H
N
NH2
+
microondas
*
Me
Ph
*
Me
H
N2
R
R
2
1
R = a) o-OH
b) m-NO2
c) p-F
d) p-NMe 2
e) H
TABLA DE RESULTADOS
Aldehido
Amina
(mmol)
(mmol)
Rendimiento
Tiempo (s)
2 a) o-OH
8.87
8.8
95
2
2b)
3.9
3.8
90
25
2c) p-F
4.4
4.3
90
10
2d) p-NEt2
7.1
7.0
80
80
2e) H
4.8
4.7
95
90
m-NO2
c) ESPECTROSCOPIA
Espectro de RMN 1H a 300MHz
(R)
N
H
1
OH
Espectro de RMN 1H a 300MHz
N
H1
F
Espectro de RMN 1H a 300MHz
N
B
H1
A
N
c) SINTESIS DE ALDIMINAS NO QUIRALES, A PARTIR DE AMINAS
AROMATICAS
O
N
H
NH2
+
MICROONDAS
N2
H
Espectro 1. RMN 1H a 300MHz
N
H1
d) SINTESIS DE ALDIMINAS NO QUIRALES, APARTIR DE AMINAS
ALIFATICAS
O
N
H
OH
+
MICROONDAS
NH2
N2
Espectro 1. RMN 1H a 300MHz
N
H1
OH
H
OH
7.- ALCANCES.
•
Las iminas anteriormente reportadas, se someterán a reacciones de
alquilación para determinar su reactividad frente a éstos compuestos
organometálicos.
•
Se ha comprobado, por medio de un screening, la posibilidad de
utilizar éstas iminas como base para la generaciòn de compuestos con
potencial
patógenos.
actividad
antimicrobiana
contra
diversos
organismos