INFECCIONES Infecciones bacterianas Nuevas

INFECCIONES
Infecciones bacterianas
Nuevas opciones en sepsis bacteriana
La sepsis meningocócica es una enfermedad de evolución extremadamente rápida con una
elevada tasa de mortalidad. En un reciente estudio se evalúa el efecto de la proteína recombinante bactericida incrementadora de la permeabilidad (rBPI21) como tratamiento coadyuvante
en niños con sepsis meningocócica. Aunque los resultados no muestran un efecto demasiado
esperanzador sobre la tasa de mortalidad, si se observaron mejorías en cuanto a los parámetros de recuperación y amputaciones.
La infección meningocócica invasiva aguda es una enfermedad que aunque rara presenta una elevada mortalidad y morbilidad asociada lo que hace que sea una de las causas infecciosas de muerte más frecuentes
en niños y jóvenes. Los síntomas más tempranos aparecen de forma abrupta y consisten en fiebre alta con
mialgia, escalofríos o vómitos, tras lo cual se desarrolla meningitis en un periodo de 18 a 24 horas en aproximadamente dos tercios de los pacientes, llevando consigo una tasa de mortalidad del 1-2%. La enfermedad
meningocócica invasiva puede desembocar en septicemia meningocócica fulminante debido al crecimiento
exponencial de meningococos en el torrente sanguíneo, esto ocurre en un tercio de los pacientes 8 a 12
horas antes de que llegue a ser apreciable cualquier signo de meningitis. A pesar del tratamiento con antibióticos y de los cuidados intensivos, un 30% de los pacientes con septicemia fulminante meningocócica
mueren, la mitad dentro de las 24 horas después del inicio del primer síntoma o dentro de las 12 horas
después de la admisión en el hospital. Además, una proporción significativa de pacientes que sobreviven
adquiere discapacidad a largo plazo como resultado de lesiones graves en la piel o de deterioro neurológico.
En la meningitis y sepsis meningocócica se producen lesiones en los vasos sanguíneos, tejidos y órganos
que parecen deberse a la activación de las rutas inflamatorias del huésped desencadenada por la endotoxina meningocócica, la cual se produce durante el crecimiento y multiplicación de los meningococos en el
torrente sanguíneo. La presencia de un número muy elevado de bacterias en plasma de pacientes con
sepsis meningocócica da lugar a concentraciones extremadamente altas de endotoxina que están asociadas
de forma dosis-dependiente con la gravedad de la enfermedad y su resultado.
La proteína bactericida incrementadora de la permeabilidad (BPI, bactericidal/premeability-increasing
protein) es una proteína catiónica contenida en el interior de los gránulos de los leucocitos polimorfonucleares que se libera durante la activación neutrófila y es un potente agente citotóxico para las bacterias
Gram-negativas con capacidad de neutralizar a la endotoxina soluble y ligada a membrana. El fragmento
recombinante de BPI humana denominado rBPI21 mostró tener capacidad de unión y neutralización de una
gran variedad de endotoxinas bacterianas, incluyendo las propias de Neisseria meningitidis. Asimismo se
observó que la rBPI21 mejoraba los parámetros hemodinámicos y de supervivencia en varios modelos animales de endotoxemia y bacteremia. En voluntarios sanos la infusión de rBPI21 fue segura e inhibió la expresión de citoquinas, la activación de neutrófilos y la cascada de coagulación.
Con el fin de establecer la seguridad y eficacia del tratamiento con rBPI21 en niños con enfermedad meningocócica sistémica grave se ha realizado recientemente un ensayo clínico aleatorio, doblemente ciego y
controlado con placebo que evaluó la disminución producida por la administración de rBPI21 en las tasas de
mortalidad y discapacidad a largo plazo por sepsis meningocócica.
El estudio se realizó en 393 niños de 2 meses a 18 años con sepsis meningocócica, de los cuales 190 recibieron rBPI21 y 203 placebo junto con terapia médica convencional. Las variables principales de estudio
fueron mortalidad, amputaciones y recuperación funcional, las cuales fueron establecidas desde antes de
la enfermedad hasta el día 60. Del total de pacientes, 37 (8,7%) murieron durante el estudio: 14 (7,4%) en el
grupo rBPI21 y 20 (9,9%) en el grupo placebo. Por otra parte, se detectó que en el grupo rBPI21 hubo un
menor número de pacientes con amputaciones múltiples graves en comparación con el grupo placebo
(3,2% frente a 7,4%) y además también un número mayor en el grupo rBPI21 alcanzó una recuperación funcional como al principio de contraer la enfermedad.
Los resultados del estudio no muestran un efecto demasiado positivo de la rBPI21 con relación al parámetro
de mortalidad por sepsis meningocócica. Esto puede ser debido a que la administración de este fármaco no
se realizó lo suficientemente pronto ya que no se pudo administrar hasta 6 horas después de la admisión.
De los pacientes que cumplían los criterios de inclusión en el estudio, 16 murieron antes de que pudieran
ser reclutados y 41 fueron excluidos debido a que cumplían los criterios para muerte inminente; estas
bajas dejaron como resultado un grupo seleccionado con una mortalidad menor a la esperada lo que pudo
resultar en un infravaloración de los resultados del estudio.
Por otra parte, una vez que el tratamiento antibiótico ha sido administrado, la vida media de la endotoxina
meningocócica en sangre es de 2 horas. En este caso, en el momento de la infusión de rBPI21, los niveles
de endotoxina podrían haber estado reducidos en una proporción lo suficientemente alta (85% aproximadamente) para que no se pudiese analizar convenientemente el potencial total del fármaco. Asimismo, una
vez desencadenada la cascada de mediadores secundarios de la enfermedad por la endotoxina es tarde
para la administración de rBPI21, hecho que puede ser sustentado porque 18 de las 34 muertes que sucedieron en el estudio ocurrieron antes de completar la administración del fármaco.
Una de las complicaciones más importantes de la sepsis meningocócica es el desarrollo de necrosis que
puede desembocar en pérdida de tejido blando y en ciertos casos a amputación. Una de las observaciones
principales de este estudio fue la menor frecuencia de amputación y amputación grave en pacientes tratados con rBPI21 frente a pacientes tratados con placebo lo que podría deberse a la neutralización de la
endotoxina por este fármaco interrumpiendo así la estimulación de la coagulación intravascular diseminada
y la propagación de trombosis microvascular y macrovascular. También se observó un efecto beneficioso de
rBPI21 en las consecuencias a largo plazo de la sepsis meningocócica que además de incluir pérdida de piel
y extremidades incluyen deterioro neurológico.
Los resultados de este ensayo clínico y otros modelos experimentales previos sustentan la hipótesis de que
el beneficio de la administración de rBPI21 se podría aumentar sustancialmente si este fármaco pudiese ser
administrado simultáneamente con antibióticos inmediatamente después del diagnóstico de la enfermedad,
particularmente en el caso de sepsis meningocócica donde la tasa de progresión de la enfermedad es tan
rápida.
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L e v i n M , Q u i n t P , G o l d s t e i n B , e t a l . Recombinant bactericidal/permeability-increasing
protein (rBPI21) as adjunctive treatment for children with severe meningococcal sepsis: a randomised
trial. Lancet. 2000; 3 5 6 : 961-7.
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V a n D e u r e n M , B r a n d t z a e g P . Parents' and GPs' key role in diagnosis of meningococcal septicaemia. Lancet. 2000; 3 5 6 : 954-5.