Binocrit, INN-epoetin alfa

ANEXO I
FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO
1
1.
NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Binocrit, 1000 UI/0,5 ml, solución inyectable en una jeringa precargada
2.
COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada ml de solución contiene 2000 UI de epoyetina alfa,* y corresponde a 16,8 microgramos por ml.
1 jeringa precargada de 0,5 ml contiene 1000 unidades internacionales (UI), y corresponde a
8,4 microgramos de epoyetina alfa.
* Producido en la línea celular CHO, mediante tecnología de ADN recombinante.
Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3.
FORMA FARMACÉUTICA
Solución inyectable en una jeringa precargada
Solución transparente e incolora.
4.
DATOS CLÍNICOS
4.1
Indicaciones terapéuticas
Tratamiento de la anemia asociada a insuficiencia renal crónica en pacientes pediátricos y adultos en
hemodiálisis, y pacientes adultos en diálisis peritoneal (ver sección 4.4).
Tratamiento de la anemia grave de origen renal acompañada de síntomas clínicos en pacientes adultos
con insuficiencia renal que aún no se someten a diálisis (ver sección 4.4).
Tratamiento de la anemia y reducción de las necesidades de transfusión en pacientes adultos que
reciben quimioterapia para tumores sólidos, linfoma maligno o mieloma múltiple, y con riesgo de
transfusión, según la evaluación del estado general del paciente (p. ej.: estado cardiovascular, anemia
previa al principio de la quimioterapia).
Binocrit puede emplearse para reducir la necesidad de llevar a cabo alotransfusiones de sangre previas
a una cirugía ortopédica electiva mayor en pacientes adultos sin deficiencia de hierro, que tienen
mayor riesgo de complicaciones por la transfusión. El uso deberá restringirse a los pacientes con
anemia moderada (p. ej.: hemoglobina (Hb) de 10 a 13 g/dl) que no tienen un programa de
predonación autóloga disponible y con una pérdida esperada de sangre de 900 a 1800 ml.
4.2
Posología y forma de administración
El tratamiento con Binocrit tiene que iniciarse bajo la supervisión de médicos con experiencia en el
tratamiento de las indicaciones anteriores.
Posología
Pacientes con insuficiencia renal crónica:
En los pacientes con insuficiencia renal crónica, el medicamento debe administrarse por vía
intravenosa (ver sección 4.4).
La concentración de hemoglobina que se necesita es de 10 a 12 g/dl (6,2 a 7,5 mmol/l), excepto en
pacientes pediátricos, en los que la concentración de hemoglobina deberá ser de 9,5 y 11 g/dl (de 5,9 a
6,8 mmol/l).
2
En los pacientes con insuficiencia renal crónica y enfermedad cardíaca clínicamente evidente o
insuficiencia cardíaca congestiva, la concentración de mantenimiento de hemoglobina no deberá
sobrepasar el límite superior de la concentración de hemoglobina que se desea alcanzar.
Deberá evaluarse el nivel de hierro, antes y durante el tratamiento; si es necesario, debe administrase
tratamiento y suplementos de hierro. Además, antes de iniciar el tratamiento con epoyetina alfa,
deberán excluirse otras causas de anemia, como deficiencia de vitamina B12 o folato. La ausencia de
respuesta al tratamiento con epoyetina alfa puede tener las siguientes causas: deficiencia de hierro,
folato o vitamina B12; intoxicación por aluminio; infecciones intercurrentes; episodios inflamatorios o
traumáticos; pérdida de hemoglobina; hemólisis y fibrosis de la médula ósea con cualquier origen.
Pacientes adultos en hemodiálisis:
El tratamiento se divide en dos fases:
Fase de corrección:
50 UI/kg, tres veces por semana, por vía intravenosa. En caso de que sea necesario un ajuste de la
dosis debe hacerse en pasos de al menos cuatro semanas. En cada paso, el aumento o la reducción de
la dosis deberá ser de 25 UI/kg, tres veces por semana.
Fase de mantenimiento:
Ajustar la dosis a fin de mantener los valores de hemoglobina al nivel deseado: Hb entre 10 y 12 g/dl
(de 6,2 a 7,5 mmol/l).
La dosis semanal total recomendada es de entre 75 y 300 UI/kg, administrado por vía intravenosa.
Los datos clínicos disponibles sugieren que aquellos pacientes cuya hemoglobina inicial es muy baja
(< 6 g/dl ó < 3,75 mmol/l) pueden precisar dosis de mantenimiento más altas que aquellos cuya
anemia inicial es menos grave (Hb > 8 g/dl ó > 5 mmol/l).
Pacientes pediátricos en hemodiálisis:
El tratamiento se divide en dos fases:
Fase de corrección:
50 UI/kg, tres veces por semana, por vía intravenosa. En caso de que sea necesario un ajuste de la
dosis debe hacerse en pasos de 25 UI/kg tres veces por semana, a intervalos de al menos cuatro
semanas, hasta alcanzar el objetivo deseado.
Fase de mantenimiento:
Ajustar la dosis a fin de mantener los valores de hemoglobina al nivel deseado: Hb entre 9,5 y 11 g/dl
(de 5,9 a 6,8 mmol/l).
Por lo general, los niños con un peso inferior a 30 kg requieren dosis de mantenimiento más altas que
los niños con un peso superior a 30 kg y que los adultos.
Se observaron las siguientes dosis de mantenimiento en ensayos clínicos después de seis meses de
tratamiento:
Peso (kg)
< 10
10 - 30
> 30
Dosis (UI/kg administrada 3x /semana)
Dosis de mantenimiento
Mediana
habitual
100
75 - 150
75
60 - 150
33
30 - 100
Los datos clínicos disponibles sugieren que aquellos pacientes cuya hemoglobina inicial es muy baja
(< 6,8 g/dl ó < 4,25 mmol/l) pueden precisar dosis de mantenimiento más altas que aquellos cuya
anemia inicial es menos grave (Hb > 6,8 g/dl ó > 4,25 mmol/l).
Pacientes adultos en diálisis peritoneal:
El tratamiento se divide en dos fases:
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Fase de corrección:
Dosis inicial, de 50 UI/kg, dos veces por semana, por vía intravenosa.
Fase de mantenimiento:
Ajustar la dosis a fin de mantener los valores de hemoglobina al nivel deseado: Hb entre 10 y 12 g/dl
(de 6,2 a 7,5 mmol/l). Dosis de mantenimiento entre 25 y 50 UI/kg, dos veces por semana, en dos
inyecciones iguales.
Pacientes adultos con insuficiencia renal que aún no se someten a diálisis:
El tratamiento se divide en dos fases:
Fase de corrección:
Dosis inicial de 50 UI/kg tres veces por semana, por vía intravenosa, seguida, si es necesario, de un
aumento de la dosis con incrementos de 25 UI/kg (tres veces por semana), hasta alcanzar el objetivo
deseado (esto deberá hacerse en pasos de al menos cuatro semanas).
Fase de mantenimiento:
Ajustar la dosis, a fin de mantener los valores de hemoglobina al nivel deseado: Hb entre 10 y 12 g/dl
(de 6,2 a 7,5 mmol/l). Dosis de mantenimiento entre 17 y 33 UI/kg, tres veces por semana, por vía
intravenosa.
La dosis máxima no deberá ser superior a 200 UI/kg tres veces por semana.
Pacientes adultos con cáncer y anemia sintomática, que reciben quimioterapia:
Deberá usarse la vía de administración subcutánea.
El tratamiento con epoyetina alfa deberá administrarse a los pacientes con anemia (p. ej.: Hb ≤ 11 g/dl
[≤ 6,8 mmol/l]).
La concentración de hemoglobina que se desea alcanzar es de aproximadamente 12 g/dl (7,5 mmol/l).
La concentración de hemoglobina no deberá ser superior a 13 g/dl (8,1 mmol/l) (ver sección 5.1).
El tratamiento con epoyetina alfa deberá continuar hasta un mes después del fin de la quimioterapia.
La dosis inicial es 150 UI/kg, administrada por vía subcutánea tres veces por semana. Como
alternativa, la epoyetina alfa puede administrase a una dosis inicial de 450 UI/kg, por vía subcutánea,
una vez a la semana. Si la hemoglobina ha aumentado por lo menos en 1 g/dl (0,62 mmol/l) o si el
recuento de reticulocitos ha aumentado ≥ 40.000 células/microlitro (µl) por encima del valor inicial
después de cuatro semanas de tratamiento, la dosis deberá mantenerse a 150 UI/kg, tres veces por
semana, ó 450 UI/kg una vez a la semana. Si el aumento de la hemoglobina es < 1 g/dl
(< 0,62 mmol/l) y el recuento de reticulocitos ha aumentado < 40.000 células/µl por encima del valor
inicial, la dosis debe aumentarse a 300 UI/kg tres veces por semana. Si, después de otras cuatro
semanas de tratamiento, a 300 UI/kg tres veces por semana, la hemoglobina ha aumentado ≥ 1 g/dl
(≥ 0,62 mmol/l) o si el recuento de reticulocitos ha aumentado ≥ 40.000 células/µl, la dosis deberá
mantenerse a 300 UI/kg tres veces por semana. Sin embargo, si la hemoglobina ha aumentado < 1 g/dl
(< 0,62 mmol/l) y el recuento de reticulocitos ha aumentado < 40.000 células/µl por encima del valor
inicial, la respuesta al tratamiento con epoyetina alfa es improbable y el tratamiento deberá
suspenderse.
La pauta de dosificación recomendada se describe en el siguiente diagrama:
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150 UI/kg 3x/semana
ó 450 UI/kg una vez a la semana
durante 4 semanas
Aumento del recuento de reticulocitos ≥ 40.000/µl
ó aumento de Hb ≥ 1 g/d
Objetivo de Hb
(aprox. 12 g/dl)
Aumento del recuento de reticulocitos
< 40.000/µl
y aumento de Hb < 1 g/dl
300 UI/kg
3x/semana
durante 4 semanas
Aumento del recuento de reticulocitos ≥ 40.000/µl
ó aumento de Hb ≥ 1 g/dl
Aumento del recuento de reticulocitos
< 40.000/µl
y aumento de Hb < 1 g/dl
Suspender el tratamiento
Ajuste de la dosis:
Si la hemoglobina aumenta en más de 2 g/dl (1,25 mmol/l) por mes, reducir la dosis de epoyetina alfa
entre el 25 y 50% aproximadamente. Si la hemoglobina es superior a 13 g/dl (8,1 mmol/l), suspender
el tratamiento hasta que descienda a menos de 12 g/dl (7,5 mmol/l), y después, reiniciar la
administración de la epoyetina alfa a una dosis un 25% inferior a la dosis anterior.
Pacientes adultos programados para cirugía ortopédica electiva:
Deberá usarse la vía de administración subcutánea.
La dosis recomendada es de 600 UI/kg de epoyetina alfa, administrada semanalmente durante tres
semanas (días 21, 14 y 7) antes de la intervención y en el día de la intervención (día 0). En los casos en
los que hay una necesidad médica de acortar el tiempo previo a la intervención quirúrgica a menos de
tres semanas, deberán administrarse 300 UI/kg de epoyetina alfa durante diez días consecutivos antes
de la intervención quirúrgica, en el día de la intervención quirúrgica y durante cuatro días
inmediatamente después. Si se realizan evaluaciones hematológicas durante el período preoperatorio,
y la concentración de hemoglobina es igual o superior a 15 g/dl, la administración de epoyetina alfa
deberá suspenderse y no deberán administrarse más dosis adicionales.
Debe asegurarse que, al inicio del tratamiento, los pacientes no tengan deficiencia de hierro.
Todos los pacientes que reciben tratamiento con epoyetina alfa deberán recibir suplementos suficientes
de hierro (p. ej.: suplementos de hierro oral de 200 mg Fe2+ diarios) durante todo el periodo de
5
tratamiento con epoyetina alfa. La administración de suplementos de hierro deberá iniciarse antes del
tratamiento con epoyetina alfa, a fin de conseguir unos depósitos de hierro suficientes.
Forma de administración
Binocrit es un producto estéril pero no conservado, para un solo uso. Debe administrarse la cantidad
necesaria. Este medicamento no debe administrarse por perfusión intravenosa, ni debe mezclarse con
otros medicamentos.
1.
2.
4.3
Inyección intravenosa: durante al menos de uno a cinco minutos, dependiendo de la dosis total.
En los pacientes en hemodiálisis, puede administrarse una inyección en bolo durante la sesión
de diálisis, a través de un punto de entrada venoso adecuado en la vía de diálisis. O bien, la
inyección puede administrarse al final de la sesión de diálisis, por medio del tubo de la aguja de
la fístula, seguido de 10 ml de solución salina isotónica para purgar el tubo y asegurar una
inyección satisfactoria del producto en la circulación.
Es preferible una inyección más lenta en los pacientes que reaccionan al tratamiento con
síntomas “de tipo gripal”.
Inyección subcutánea: en general, no deberá sobrepasarse un volumen máximo de 1 ml en un
lugar de inyección. En caso de volúmenes más grandes, debe elegirse más de un lugar para la
inyección.
Las inyecciones se administran en los muslos o en la pared abdominal anterior.
En los pacientes con insuficiencia renal crónica, Binocrit no debe administrarse por vía
subcutánea. Debe emplearse la vía intravenosa (ver sección 4.4 – pacientes con insuficiencia
renal crónica).
Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
Los pacientes que presentan aplasia eritrocítica pura (AEP) después del tratamiento con cualquier
eritropoyetina no deberán recibir Binocrit ni ninguna otra eritropoyetina (ver sección 4.4 - Aplasia
Eritrocítica Pura).
Hipertensión no controlada.
Pacientes que, por cualquier razón, no pueden recibir profilaxis antitrombótica adecuada.
El empleo de epoyetina alfa en los pacientes programados para una intervención quirúrgica ortopédica
electiva mayor y que no participan en un programa de predonación de sangre autóloga está
contraindicado en los pacientes con enfermedad coronaria, arterial periférica, carotídea o vascular
cerebral grave, incluidos los pacientes con infarto de miocardio o accidente vascular cerebral reciente.
4.4
Advertencias y precauciones especiales de empleo
Generales
En todos los pacientes que reciben epoyetina alfa, debe monitorizarse y controlarse estrechamente la
presión arterial según sea necesario. La epoyetina alfa deberá emplearse con precaución en presencia
de hipertensión no tratada, tratada insuficientemente o deficientemente controlable. Puede ser
necesario añadir o aumentar el tratamiento antihipertensivo. Si la presión arterial no puede controlarse,
el tratamiento con epoyetina alfa deberá suspenderse.
La epoyetina alfa debe emplearse con precaución en presencia de epilepsia e insuficiencia hepática
crónica.
Durante el tratamiento con epoyetina alfa, puede haber un aumento moderado dosis-dependiente del
recuento de plaquetas, dentro de los límites normales. El recuento vuelve a su nivel anterior durante el
transcurso del tratamiento. Se recomienda monitorizar el recuento de plaquetas con regularidad
durante las ocho primeras semanas de tratamiento.
6
Todas las demás causas de anemia (deficiencia de hierro, hemólisis, pérdida de sangre, deficiencia de
vitamina B12 o folato) deben tenerse en cuenta y tratarse antes de iniciar el tratamiento con epoyetina
alfa. En la mayoría de los casos, los valores de ferritina en el suero descienden simultáneamente con el
volumen de células empaquetadas. A fin de asegurar una respuesta óptima a la epoyetina alfa, deben
asegurarse unos depósitos suficientes de hierro:
suplementos de hierro, p. ej.: Se recomiendan de 200 a 300 mg Fe2+/día por vía oral (de 100 a
200 mg Fe2+/día en los pacientes pediátricos) para los pacientes con insuficiencia renal crónica
cuyos valores de ferritina en suero sean inferiores a 100 ng/ml.
Se recomiendan suplementos de hierro por vía oral de 200 a 300 mg Fe2+/día para todos los
pacientes con cáncer cuya saturación de transferrina sea inferior al 20%.
Todos estos factores relativos a la anemia también deberán tenerse en cuenta cuidadosamente al
decidir si se va a aumentar la dosis de epoyetina alfa en los pacientes con cáncer.
En el entorno periquirúrgico deben aplicarse siempre las buenas prácticas de tratamiento.
Aplasia eritrocítica pura (AEP)
La AEP mediada por anticuerpos se ha descrito en casos muy raros, después de meses o años de
tratamiento con eritropoyetina por vía subcutánea. En los pacientes que presentan una falta súbita de
eficacia, caracterizada por un descenso de la hemoglobina (1 a 2 g/dl al mes) con un aumento de la
necesidad de transfusiones, deberá realizarse un recuento de reticulocitos, y deberán investigarse las
causas típicas de ausencia de respuesta (deficiencia de p. ej.: hierro, folato o vitamina B12, intoxicación
por aluminio, infección o inflamación, pérdida de sangre y hemólisis).
Si el recuento de reticulocitos corregido según la anemia (es decir el “índice” de reticulocitos) es bajo
(< 20.000/mm3 ó < 20.000/microlitro ó < 0,5%), los recuentos de plaquetas y leucocitos son normales,
y si no se han encontrado otras causas de pérdida del efecto, deberán determinarse los anticuerpos
anti-eritropoyetina y debe plantearse el examen de la médula ósea para el diagnóstico de la AEP.
Si se sospecha una AEP mediada por anticuerpos anti-eritropoyetina, el tratamiento con Binocrit
deberá suspenderse inmediatamente. No debe comenzarse ningún otro tratamiento eritropoyético a
causa del riesgo de reacción cruzada. Cuando esté indicado puede administrarse a los pacientes el
tratamiento adecuado, por ejemplo, transfusiones de sangre.
Pacientes con insuficiencia renal crónica
Los datos de inmunogenia correspondientes a la administración por la vía subcutánea de Binocrit en
pacientes con riesgo de AEP inducida por anticuerpos, es decir, los pacientes con anemia renal, no son
suficientes. Por lo tanto, en los pacientes con anemia renal, el producto debe administrarse por vía
intravenosa.
Las concentraciones de hemoglobina deben determinarse con regularidad hasta que se alcance un nivel
estable y posteriormente de manera periódica. La tasa de aumento de la hemoglobina deberá ser de
aproximadamente 1 g/dl (0,62 mmol/l) por mes y no deberá ser superior a 2 g/dl (1,25 mmol/l) por
mes a fin de reducir al mínimo los riesgos de un aumento de la hipertensión.
En casos aislados se ha observado hiperpotasemia. La corrección de la anemia puede causar aumento
del apetito, y de la ingesta de potasio y proteínas. Puede que tengan que ajustarse periódicamente las
prescripciones de diálisis a fin de mantener la urea, la creatinina y el potasio dentro de los límites
deseados. En los pacientes con insuficiencia renal crónica deben monitorizarse los electrolitos en el
suero. Si se detecta un aumento de la concentración sérica de potasio, deberá interrumpirse la
administración de epoyetina alfa hasta que la hiperpotasemia se haya corregido.
Durante el transcurso del tratamiento con epoyetina alfa se requiere con frecuencia un aumento de la
dosis de heparina, a consecuencia del aumento del volumen de células empaquetadas. Es posible la
oclusión del sistema de diálisis si la heparinización no es óptima.
En los pacientes con insuficiencia renal crónica y cardiopatía isquémica o insuficiencia cardíaca
congestiva clínicamente evidente, la concentración de mantenimiento de hemoglobina no deberá ser
7
superior al límite superior de la concentración de hemoglobina que se desea alcanzar, según lo
recomendado en la sección 4.2.
Teniendo en cuenta la información disponible hasta la fecha, la corrección de la anemia con epoyetina
alfa en pacientes adultos con insuficiencia renal que aún no se someten a diálisis no acelera la
velocidad de progresión de la insuficiencia renal.
Pacientes adultos con cáncer y con anemia sintomática que reciben quimioterapia
En los pacientes con cáncer que reciben quimioterapia, las dos o tres semanas que transcurren entre la
administración de epoyetina alfa y la aparición de los hematíes inducidos por eritropoyetina deben
tenerse en cuenta al evaluar si el tratamiento con epoyetina alfa es adecuado (paciente con riesgo de
recibir transfusión).
Las concentraciones de hemoglobina deben determinarse con regularidad hasta que se alcance un nivel
estable y, una vez alcanzado, deben determinarse de manera periódica. Si la tasa de aumento de la
hemoglobina es superior a 2 g/dl (1,25 mmol/l) al mes, o si la concentración de hemoglobina es
superior a 13 g/dl (8,1 mmol/l), deberá realizarse a conciencia la adaptación de la dosis detallada en la
sección 4.2, a fin de reducir al mínimo el riesgo de episodios trombóticos (ver sección 4.2, Pacientes
adultos con cáncer y con anemia sintomática y que reciben quimioterapia: Ajuste de la dosis).
Debe valorarse el riesgo del aumento de la incidencia de episodios vasculares trombóticos (EVT) en
pacientes con cáncer que reciben fármacos eritropoyéticos (ver sección 4.8), frente al beneficio que se
derivará del tratamiento (con epoyetina alfa), especialmente en los pacientes con cáncer y con un
riesgo aumentado de episodios vasculares trombóticos, como la obesidad y en los pacientes con
antecedentes de EVT (p. ej.: trombosis venosa profunda o la embolia pulmonar).
Pacientes programados para una intervención quirúrgica ortopédica electiva mayor
En los pacientes programados para una intervención quirúrgica ortopédica electiva mayor, deberá
establecerse la causa de la anemia y debe tratarse, si es posible, antes del inicio del tratamiento con
epoyetina alfa. Los episodios trombóticos pueden ser un riesgo en esta población y deberá valorarse
frente al beneficio que se obtendrá del tratamiento.
Los pacientes programados para una intervención quirúrgica ortopédica electiva mayor deben recibir
profilaxis antitrombótica suficiente, ya que los episodios trombóticos y vasculares pueden producirse
en pacientes quirúrgicos, especialmente los que padecen una enfermedad cardiovascular de fondo.
Además, debe tenerse especial precaución en los pacientes con predisposición para la aparición de
trombosis venosa profunda (TVP). Además, en los pacientes con niveles de hemoglobina inicial de
> 13 g/dl, no puede excluirse la posibilidad de que el tratamiento con epoyetina alfa pueda asociarse a
un aumento del riesgo de episodios trombóticos o vasculares postoperatorios. Por lo tanto, no debe
emplearse en los pacientes con una hemoglobina inicial > 13 g/dl.
Potencial de crecimiento tumoral
Las eritropoyetinas son factores de crecimiento que estimulan principalmente la producción de los
glóbulos rojos. Los receptores de la eritropoyetina pueden expresarse en la superficie de una variedad
de células tumorales. Al igual que con todos los factores de crecimiento, existe la preocupación de que
las eritropoyetinas puedan estimular el crecimiento de cualquier tipo de neoplasia maligna.
En dos ensayos clínicos controlados, en los que se administraron eritropoyetinas a pacientes con
diversos tipos de cáncer, incluso cáncer de cabeza y cuello y cáncer de mama, se ha demostrado un
exceso de mortalidad inexplicada (ver sección 5.1).
Excipientes
Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis, esto es, esencialmente
“exento de sodio”.
8
4.5
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
No existen evidencias que indiquen que el tratamiento con epoyetina alfa altera el metabolismo de
otros medicamentos. Sin embargo, puesto que la ciclosporina se fija a los eritrocitos, existe la
posibilidad de interacción. Si la epoyetina alfa se administra concomitantemente con ciclosporina,
debe vigilarse las concentraciones sanguíneas de ciclosporina y la dosis de ciclosporina debe ajustarse
a medida que el hematocrito aumente.
No existen evidencias que indiquen una interacción entre la epoyetina alfa y el G-CSF o el GM-CSF
en lo que respecta a la diferenciación hematológica o la proliferación de muestras de biopsia de tumor
in vitro.
4.6
Embarazo y lactancia
No existen datos suficientes y bien controlados en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han
demostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3).
En consecuencia:
En los pacientes con insuficiencia renal crónica, la epoyetina alfa debe utilizarse en el embarazo sólo
si los beneficios potenciales superan a los riesgos potenciales para el feto.
4.7
Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
La influencia de Binocrit sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula.
4.8
Reacciones adversas
La reacción adversa más frecuente es un aumento de la presión arterial o un empeoramiento de la
hipertensión existente. Pueden producirse crisis hipertensivas con síntomas de tipo encefalopatía.
Debe prestarse atención a las cefaleas súbitas, de tipo migrañoso, con dolor punzante, ya que pueden
considerarse como una señal de advertencia.
Generales
Se han descrito erupciones cutáneas inespecíficas asociadas a la epoyetina alfa.
Pueden producirse síntomas “de tipo gripal", como cefaleas, dolores articulares, sensación de
debilidad, mareos y cansancio, especialmente al inicio del tratamiento.
Se ha observado trombocitosis, pero su frecuencia es muy rara (ver sección 4.4).
En los pacientes que reciben fármacos eritropoyéticos, incluidos los pacientes que reciben epoyetina
alfa, se han comunicado episodios trombóticos y vasculares, como isquemia del miocardio, infarto de
miocardio, accidentes cerebrovasculares (hemorragia cerebral e infarto cerebral), ataques isquémicos
transitorios, trombosis venosa profunda, trombosis arterial, embolia pulmonar, aneurismas, trombosis
de la retina y obstrucción de un riñón artificial.
Se han comunicado de manera rara reacciones de hipersensibilidad con epoyetina alfa, incluidos casos
aislados de angiedema y reacción anafiláctica.
Se ha descrito eritroblastopenia mediada por anticuerpos (AEP) después de meses o años de
tratamiento con epoyetina alfa. En la mayoría de estos pacientes, se han observado anticuerpos frente a
eritropoyetinas (ver secciones 4.3 y 4.4 –Aplasia eritrocítica pura).
Pacientes adultos y pediátricos en hemodiálisis, los pacientes adultos en diálisis peritoneal y los
pacientes adultos con insuficiencia renal que aún no se someten a diálisis
La reacción adversa más frecuente observada durante el tratamiento con epoyetina alfa es un aumento
dosis dependiente de la presión arterial o un empeoramiento de la hipertensión existente. Estos
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aumentos de la presión arterial pueden tratarse con medicamentos. Además, se recomienda la
monitorización de la presión arterial, sobre todo al inicio del tratamiento. Se han producido también
las siguientes reacciones en pacientes aislados con presión arterial normal o baja: crisis hipertensivas
con síntomas de tipo encefalopatía (p. ej.: cefaleas y estado de confusión) y convulsiones
tonicoclónicas generalizadas, que requieren la atención inmediata de un médico y cuidados médicos
intensivos. Debe prestarse atención especial a las cefaleas súbitas, de tipo migrañoso, con dolor
punzante, ya que pueden considerarse como una señal de advertencia.
Puede producirse trombosis del puente vascular (shunt), especialmente en los pacientes que tienen una
tendencia a la hipotensión o cuyas fístulas arteriovenosas presentan complicaciones (p. ej.: estenosis,
aneurismas, etc.). En estos pacientes se recomiendan la revisión temprana del puente y la profilaxis de
la trombosis, por ejemplo, mediante la administración de ácido acetilsalicílico.
Pacientes adultos con cáncer y con anemia sintomática que reciben quimioterapia
En los pacientes tratados con epoyetina alfa puede producirse hipertensión. En consecuencia, deberán
monitorizarse estrechamente los niveles de hemoglobina y la presión arterial.
En los pacientes que reciben fármacos eritropoyéticos se ha observado un aumento de la incidencia de
episodios vasculares trombóticos (ver sección 4.4 y sección 4.8 – Generalidades).
Pacientes programados para una intervención quirúrgica ortopédica electiva mayor
En los pacientes programados para una intervención quirúrgica ortopédica electiva mayor, con una
hemoglobina inicial de entre 10 y 13 g/dl, la incidencia de episodios trombóticos y vasculares (la
mayoría de los cuales fueron TVP), en la población total de pacientes de los ensayos clínicos, pareció
ser similar en los diferentes grupos de dosificación de epoyetina alfa y en el grupo que recibió placebo,
aunque la experiencia clínica es limitada.
Además, en los pacientes con una hemoglobina inicial de > 13 g/dl, no puede excluirse la posibilidad
de que el tratamiento con epoyetina alfa pueda asociarse a un aumento del riesgo de episodios
trombóticos o vasculares postoperatorios.
4.9
Sobredosis
El margen terapéutico de la epoyetina alfa es muy amplio. La sobredosis de epoyetina alfa puede
producir efectos que son derivados de los efectos farmacológicos de la hormona. Puede realizarse una
flebotomía si se produce una concentración excesivamente alta de hemoglobina. Pueden
proporcionarse las medidas adicionales de apoyo que sean necesarias.
5.
PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: antianémico, código ATC: B03XA01
La eritropoyetina es una glucoproteína que estimula la formación de eritrocitos a partir de precursores
del compartimento de células madre, actuando como factor estimulante de la mitosis y hormona de
diferenciación.
El peso molecular aparente de la eritropoyetina es de 32.000 a 40.000 daltons. La fracción proteica de
la molécula contribuye a aproximadamente el 58% y consiste en 165 aminoácidos. Las cuatro cadenas
de carbohidratos están unidas mediante enlaces N-glucosídicos y un enlace O-glucosídico a la
proteína. La epoyetina alfa obtenida por tecnología génica, se glucosila y es idéntica en su
composición de aminoácidos y carbohidratos a la eritropoyetina humana endógena que se ha aislado
de la orina de pacientes anémicos.
10
Binocrit tiene la pureza más alta posible, conforme al estado actual de la ciencia. En particular, no se
detectan residuos de la línea celular usada para la producción a las concentraciones del principio
activo que se utilizan en los seres humanos.
Se ha demostrado la eficacia biológica de la epoyetina alfa en diversos modelos animales in vivo (ratas
normales y anémicas, ratones policitémicos). El número de eritrocitos, los valores de Hb y los
recuentos de reticulocitos aumentan después de la administración de epoyetina alfa, al igual que la tasa
de incorporación de 59Fe.
Se ha observado un aumento de la incorporación de 3H-timidina en células eritroides nucleadas de
bazo in vitro (cultivo de células de bazo de ratón), después de la incubación con epoyetina alfa.
Podría demostrarse, con ayuda de cultivos de células de la médula ósea humana, que la epoyetina alfa
estimula la eritropoyesis específicamente y no afecta a la leucopoyesis. No se pudieron detectar
efectos citotóxicos de la epoyetina alfa sobre las células de la médula ósea.
En tres ensayos controlados con placebo, se incluyeron 721 pacientes con cáncer, que recibían
quimioterapia sin platino; 389 pacientes con neoplasias malignas hematológicas (221 con mieloma
múltiple, 144 con linfoma no Hodgkin y 24 otras neoplasias malignas hematológicas) y 332 con
tumores sólidos (172 de mama, 64 ginecológicos, 23 de pulmón, 22 de próstata, 21 digestivos y 30 de
otros tipos de tumores). En dos ensayos a gran escala, abiertos, se incluyeron 2.697 pacientes con
cáncer, que recibían quimioterapia sin platino; 1.895 con tumores sólidos (683 de mama, 260 de
pulmón, 174 ginecológicos, 300 digestivos y 478 de otros tipos de tumores) y 802 con neoplasias
malignas hematológicas.
En un ensayo clínico prospectivo, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, realizado en
375 pacientes anémicos con diversas neoplasias malignas no mieloides, que recibieron quimioterapia
sin platino, hubo una reducción significativa de las secuelas relacionadas con la anemia (p. ej.: fatiga,
disminución de la energía y reducción de la actividad), que se midieron mediante los siguientes
instrumentos y escalas: Escala general de Evaluación funcional del tratamiento del cáncer-anemia
(FACT-An), Escala de fatiga FACT-An y Escala lineal analógica del cáncer (CLAS). Otros dos
ensayos clínicos más pequeños, aleatorizados y controlados con placebo no mostraron una mejoría
significativa de los parámetros de calidad de vida en la escala EORTC-QLQ-C30 o en la CLAS,
respectivamente.
La eritropoyetina es un factor de crecimiento que estimula principalmente la producción de glóbulos
rojos. Los receptores de la eritropoyetina pueden expresarse en la superficie de una variedad de células
tumorales. No existe información suficiente para establecer si el uso de derivados de eritropoyetina
tiene un efecto nocivo en el tiempo de progresión del tumor o en la supervivencia sin progresión.
En dos ensayos en los cuales se trata de mantener altas concentraciones de hemoglobina se exploró el
efecto de las eritropoyetinas exógenas sobre la supervivencia y/o la progresión del tumor.
En un ensayo aleatorizado y controlado con placebo llevado a cabo en 939 pacientes con cáncer de
mama metastásico, se administró epoyetina alfa para tratar de mantener las concentraciones de
hemoglobina entre 12 y 14 g/dl. A los cuatro meses, la muerte atribuida al avance de la enfermedad
fue más alta (6% frente al 3%) en las mujeres que recibieron epoyetina alfa. La mortalidad total fue
significativamente más alta en el grupo tratado con epoyetina alfa.
En otro ensayo controlado con placebo llevado a cabo en 351 pacientes con cáncer de cabeza y cuello,
se administró epoyetina beta para mantener las concentraciones de hemoglobinas en 14 g/dl en las
mujeres y 15 g/dl en los varones. La supervivencia sin progresión locorregional fue significativamente
más corta en los pacientes que recibieron epoyetina beta.
Los resultados de estos ensayos no fueron concluyentes debido a diferencias entre los grupos de
tratamiento (puntuación ECOG más alta, mayor grado de enfermedad al entrar en el estudio usando
epoyetina alfa; localización del tumor, estado del tabaquismo, heterogeneidad de la población de
estudio en el estudio que usó epoyetina beta).
11
Además, en varios ensayos se ha demostrado una tendencia a mejorar la supervivencia, lo que sugiere
que la eritropoyetina no tiene ningún efecto negativo sobre la progresión de los tumores.
5.2
Propiedades farmacocinéticas
Vía intravenosa
La determinación de epoyetina alfa después de la administración de varias dosis por vía intravenosa
reveló una semivida de aproximadamente cuatro horas en voluntarios normales y una semivida algo
más prolongada en pacientes con insuficiencia renal, de aproximadamente cinco horas. En niños se ha
descrito una semivida de aproximadamente seis horas.
Vía subcutánea
Después de la inyección subcutánea, las concentraciones de epoyetina alfa en suero son mucho más
bajas que las concentraciones alcanzadas después de la inyección intravenosa; las concentraciones
aumentan lentamente y alcanzan un valor máximo entre 12 y 18 horas después de la administración de
la dosis. El valor máximo es siempre inferior al valor máximo alcanzado por la vía intravenosa
(aproximadamente 1/20 del valor).
No hay acumulación: las concentraciones permanecen iguales, sean determinadas 24 horas después de
la primera inyección o 24 horas después de la última inyección.
La semivida es difícil de evaluar con la vía subcutánea y se calcula que es de aproximadamente
24 horas.
La biodisponibilidad de la epoyetina alfa inyectada por vía subcutánea es mucho más baja que cuando
se administra por vía intravenosa: aproximadamente el 20%.
5.3
Datos preclínicos sobre seguridad
En algunos estudios toxicológicos preclínicos en perros y ratas, pero no en monos, el tratamiento con
epoyetina alfa se asoció a fibrosis subclínica de la médula ósea (la fibrosis de la médula ósea es una
complicación conocida de la insuficiencia renal crónica en los seres humanos y puede estar
relacionada con hiperparatiroidismo secundario o factores desconocidos. La incidencia de fibrosis de
la médula ósea no aumentó en un ensayo en pacientes en hemodiálisis que recibieron tratamiento con
epoyetina alfa durante tres años, en comparación con un grupo control de pacientes sometidos a
diálisis, que no habían recibido tratamiento con epoyetina alfa.).
En estudios en animales, se ha demostrado que la epoyetina alfa reduce el peso corporal fetal, retrasa
la osificación y aumenta la mortalidad fetal cuando se administra a dosis semanales de
aproximadamente 20 veces la dosis semanal recomendada para el ser humano. Estos cambios se
interpretaron como secundarios a una disminución del aumento de peso corporal materno.
La epoyetina alfa no mostró ningún cambio en las pruebas de mutagenicidad en cultivos de células
bacterianas y de mamíferos, y en la prueba de micronúcleos in vivo en ratones.
No se han realizado estudios de carcinógenicidad a largo plazo. Hay resultados contradictorios en la
bibliografía acerca de si las eritropoyetinas pueden desempeñar una función importante como
proliferadores tumorales. Estos resultados publicados se basan en observaciones in vitro de muestras
de tumores humanos, pero su significación es indeterminada en la situación clínica.
12
6.
DATOS FARMACÉUTICOS
6.1
Lista de excipientes
Fosfato dihidrógeno de sodio dihidratado
Fosfato disódico dihidratado
Cloruro de sodio
Glicina
Polisorbato 80
Agua para preparaciones inyectables
Ácido clorhídrico (para el ajuste del pH)
Hidróxido de sodio (para el ajuste del pH)
6.2
Incompatibilidades
En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.
6.3
Período de validez
2 años.
6.4
Precauciones especiales de conservación
Conservar y transportar refrigerado (entre 2 °C y 8 °C).
No congelar.
Mantener la jeringa precargada en el embalaje exterior para protegerla de la luz.
Para su uso ambulatorio, el paciente puede sacar Binocrit de la nevera y conservarla a una temperatura
no superior a 25 °C durante un período único de hasta tres días.
6.5
Naturaleza y contenido del envase
Jeringas precargadas (vidrio de tipo I), con émbolo (goma con lado de Teflon), selladas en un blister.
Las jeringas contienen 0,5 ml (1000 UI) de solución.
Las jeringas están grabadas con anillos de graduación y el volumen de llenado está indicado por una
etiqueta adhesiva, a fin de permitir el uso parcial si es necesario.
Envase de 1 ó 6 jeringas. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
6.6
Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
Binocrit no debe utilizarse
si la solución está turbia o si hay partículas en ella.
si el precinto está roto.
si la solución se ha congelado accidentalmente.
Las jeringas precargadas están listas para usar (ver sección 4.2 – Forma de administración). Después
de la inyección de la cantidad necesaria de la solución de la jeringa precargada, desechar el contenido
restante. La jeringa precargada no debe agitarse.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto
con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.
7.
TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Sandoz GmbH
13
Biochemiestr. 10
A-6250 Kundl
Austria
8.
NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9.
FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN
10.
FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
14
1.
NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Binocrit, 2000 UI/1 ml, solución inyectable en una jeringa precargada
2.
COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada ml de solución contiene 2000 UI de epoyetina alfa,* y corresponde a 16,8 microgramos por ml.
1 jeringa precargada de 1 ml contiene 2000 unidades internacionales (UI), y corresponde a
8,4 microgramos de epoyetina alfa.
* Producido en la línea celular CHO, mediante tecnología de ADN recombinante.
Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3.
FORMA FARMACÉUTICA
Solución inyectable en una jeringa precargada
Solución transparente e incolora.
4.
DATOS CLÍNICOS
4.1
Indicaciones terapéuticas
Tratamiento de la anemia asociada a insuficiencia renal crónica en pacientes pediátricos y adultos en
hemodiálisis, y pacientes adultos en diálisis peritoneal (ver sección 4.4).
Tratamiento de la anemia grave de origen renal acompañada de síntomas clínicos en pacientes adultos
con insuficiencia renal que aún no se someten a diálisis (ver sección 4.4).
Tratamiento de la anemia y reducción de las necesidades de transfusión en pacientes adultos que
reciben quimioterapia para tumores sólidos, linfoma maligno o mieloma múltiple, y con riesgo de
transfusión, según la evaluación del estado general del paciente (p. ej.: estado cardiovascular, anemia
previa al principio de la quimioterapia).
Binocrit puede emplearse para reducir la necesidad de llevar a cabo alotransfusiones de sangre previas
a una cirugía ortopédica electiva mayor en pacientes adultos sin deficiencia de hierro, que tienen
mayor riesgo de complicaciones por la transfusión. El uso deberá restringirse a los pacientes con
anemia moderada (p. ej.: hemoglobina (Hb) de 10 a 13 g/dl) que no tienen un programa de
predonación autóloga disponible y con una pérdida esperada de sangre de 900 a 1800 ml.
4.2
Posología y forma de administración
El tratamiento con Binocrit tiene que iniciarse bajo la supervisión de médicos con experiencia en el
tratamiento de las indicaciones anteriores.
Posología
Pacientes con insuficiencia renal crónica:
En los pacientes con insuficiencia renal crónica, el medicamento debe administrarse por vía
intravenosa (ver sección 4.4).
15
La concentración de hemoglobina que se necesita es de 10 a 12 g/dl (6,2 a 7,5 mmol/l), excepto en
pacientes pediátricos, en los que la concentración de hemoglobina deberá ser de 9,5 y 11 g/dl (de 5,9 a
6,8 mmol/l).
En los pacientes con insuficiencia renal crónica y enfermedad cardíaca clínicamente evidente o
insuficiencia cardíaca congestiva, la concentración de mantenimiento de hemoglobina no deberá
sobrepasar el límite superior de la concentración de hemoglobina que se desea alcanzar.
Deberá evaluarse el nivel de hierro, antes y durante el tratamiento; si es necesario, debe administrase
tratamiento y suplementos de hierro. Además, antes de iniciar el tratamiento con epoyetina alfa,
deberán excluirse otras causas de anemia, como deficiencia de vitamina B12 o folato. La ausencia de
respuesta al tratamiento con epoyetina alfa puede tener las siguientes causas: deficiencia de hierro,
folato o vitamina B12; intoxicación por aluminio; infecciones intercurrentes; episodios inflamatorios o
traumáticos; pérdida de hemoglobina; hemólisis y fibrosis de la médula ósea con cualquier origen.
Pacientes adultos en hemodiálisis:
El tratamiento se divide en dos fases:
Fase de corrección:
50 UI/kg, tres veces por semana, por vía intravenosa. En caso de que sea necesario un ajuste de la
dosis debe hacerse en pasos de al menos cuatro semanas. En cada paso, el aumento o la reducción de
la dosis deberá ser de 25 UI/kg, tres veces por semana.
Fase de mantenimiento:
Ajustar la dosis a fin de mantener los valores de hemoglobina al nivel deseado: Hb entre 10 y 12 g/dl
(de 6,2 a 7,5 mmol/l).
La dosis semanal total recomendada es de entre 75 y 300 UI/kg, administrado por vía intravenosa.
Los datos clínicos disponibles sugieren que aquellos pacientes cuya hemoglobina inicial es muy baja
(< 6 g/dl ó < 3,75 mmol/l) pueden precisar dosis de mantenimiento más altas que aquellos cuya
anemia inicial es menos grave (Hb > 8 g/dl ó > 5 mmol/l).
Pacientes pediátricos en hemodiálisis:
El tratamiento se divide en dos fases:
Fase de corrección:
50 UI/kg, tres veces por semana, por vía intravenosa. En caso de que sea necesario un ajuste de la
dosis debe hacerse en pasos de 25 UI/kg tres veces por semana, a intervalos de al menos cuatro
semanas, hasta alcanzar el objetivo deseado.
Fase de mantenimiento:
Ajustar la dosis a fin de mantener los valores de hemoglobina al nivel deseado: Hb entre 9,5 y 11 g/dl
(de 5,9 a 6,8 mmol/l).
Por lo general, los niños con un peso inferior a 30 kg requieren dosis de mantenimiento más altas que
los niños con un peso superior a 30 kg y que los adultos.
Se observaron las siguientes dosis de mantenimiento en ensayos clínicos después de seis meses de
tratamiento:
16
Peso (kg)
< 10
10 - 30
> 30
Dosis (UI/kg administrada 3x /semana)
Dosis de mantenimiento
Mediana
habitual
100
75 - 150
75
60 - 150
33
30 - 100
Los datos clínicos disponibles sugieren que aquellos pacientes cuya hemoglobina inicial es muy baja
(< 6,8 g/dl ó < 4,25 mmol/l) pueden precisar dosis de mantenimiento más altas que aquellos cuya
anemia inicial es menos grave (Hb > 6,8 g/dl ó > 4,25 mmol/l).
Pacientes adultos en diálisis peritoneal:
El tratamiento se divide en dos fases:
Fase de corrección:
Dosis inicial, de 50 UI/kg, dos veces por semana, por vía intravenosa.
Fase de mantenimiento:
Ajustar la dosis a fin de mantener los valores de hemoglobina al nivel deseado: Hb entre 10 y 12 g/dl
(de 6,2 a 7,5 mmol/l). Dosis de mantenimiento entre 25 y 50 UI/kg, dos veces por semana, en dos
inyecciones iguales.
Pacientes adultos con insuficiencia renal que aún no se someten a diálisis:
El tratamiento se divide en dos fases:
Fase de corrección:
Dosis inicial de 50 UI/kg tres veces por semana, por vía intravenosa, seguida, si es necesario, de un
aumento de la dosis con incrementos de 25 UI/kg (tres veces por semana), hasta alcanzar el objetivo
deseado (esto deberá hacerse en pasos de al menos cuatro semanas).
Fase de mantenimiento:
Ajustar la dosis, a fin de mantener los valores de hemoglobina al nivel deseado: Hb entre 10 y 12 g/dl
(de 6,2 a 7,5 mmol/l). Dosis de mantenimiento entre 17 y 33 UI/kg, tres veces por semana, por vía
intravenosa.
La dosis máxima no deberá ser superior a 200 UI/kg tres veces por semana.
Pacientes adultos con cáncer y anemia sintomática, que reciben quimioterapia:
Deberá usarse la vía de administración subcutánea.
El tratamiento con epoyetina alfa deberá administrarse a los pacientes con anemia (p. ej.: Hb ≤ 11 g/dl
[≤ 6,8 mmol/l]).
La concentración de hemoglobina que se desea alcanzar es de aproximadamente 12 g/dl (7,5 mmol/l).
La concentración de hemoglobina no deberá ser superior a 13 g/dl (8,1 mmol/l) (ver sección 5.1).
El tratamiento con epoyetina alfa deberá continuar hasta un mes después del fin de la quimioterapia.
La dosis inicial es 150 UI/kg, administrada por vía subcutánea tres veces por semana. Como
alternativa, la epoyetina alfa puede administrase a una dosis inicial de 450 UI/kg, por vía subcutánea,
una vez a la semana. Si la hemoglobina ha aumentado por lo menos en 1 g/dl (0,62 mmol/l) o si el
recuento de reticulocitos ha aumentado ≥ 40.000 células/microlitro (µl) por encima del valor inicial
después de cuatro semanas de tratamiento, la dosis deberá mantenerse a 150 UI/kg, tres veces por
semana, ó 450 UI/kg una vez a la semana. Si el aumento de la hemoglobina es < 1 g/dl
(< 0,62 mmol/l) y el recuento de reticulocitos ha aumentado < 40.000 células/µl por encima del valor
inicial, la dosis debe aumentarse a 300 UI/kg tres veces por semana. Si, después de otras cuatro
semanas de tratamiento, a 300 UI/kg tres veces por semana, la hemoglobina ha aumentado ≥ 1 g/dl
(≥ 0,62 mmol/l) o si el recuento de reticulocitos ha aumentado ≥ 40.000 células/µl, la dosis deberá
mantenerse a 300 UI/kg tres veces por semana. Sin embargo, si la hemoglobina ha aumentado < 1 g/dl
17
(< 0,62 mmol/l) y el recuento de reticulocitos ha aumentado < 40.000 células/µl por encima del valor
inicial, la respuesta al tratamiento con epoyetina alfa es improbable y el tratamiento deberá
suspenderse.
La pauta de dosificación recomendada se describe en el siguiente diagrama:
150 UI/kg 3x/semana
ó 450 UI/kg una vez a la semana
durante 4 semanas
Aumento del recuento de reticulocitos ≥ 40.000/µl
ó aumento de Hb ≥ 1 g/d
Objetivo de Hb
(aprox. 12 g/dl)
Aumento del recuento de reticulocitos
< 40.000/µl
y aumento de Hb < 1 g/dl
300 UI/kg
3x/semana
durante 4 semanas
Aumento del recuento de reticulocitos ≥ 40.000/µl
ó aumento de Hb ≥ 1 g/dl
Aumento del recuento de reticulocitos
< 40.000/µl
y aumento de Hb < 1 g/dl
Suspender el tratamiento
Ajuste de la dosis:
Si la hemoglobina aumenta en más de 2 g/dl (1,25 mmol/l) por mes, reducir la dosis de epoyetina alfa
entre el 25 y 50% aproximadamente. Si la hemoglobina es superior a 13 g/dl (8,1 mmol/l), suspender
el tratamiento hasta que descienda a menos de 12 g/dl (7,5 mmol/l), y después, reiniciar la
administración de la epoyetina alfa a una dosis un 25% inferior a la dosis anterior.
Pacientes adultos programados para cirugía ortopédica electiva:
Deberá usarse la vía de administración subcutánea.
La dosis recomendada es de 600 UI/kg de epoyetina alfa, administrada semanalmente durante tres
semanas (días 21, 14 y 7) antes de la intervención y en el día de la intervención (día 0). En los casos en
los que hay una necesidad médica de acortar el tiempo previo a la intervención quirúrgica a menos de
tres semanas, deberán administrarse 300 UI/kg de epoyetina alfa durante diez días consecutivos antes
de la intervención quirúrgica, en el día de la intervención quirúrgica y durante cuatro días
inmediatamente después. Si se realizan evaluaciones hematológicas durante el período preoperatorio,
y la concentración de hemoglobina es igual o superior a 15 g/dl, la administración de epoyetina alfa
deberá suspenderse y no deberán administrarse más dosis adicionales.
18
Debe asegurarse que, al inicio del tratamiento, los pacientes no tengan deficiencia de hierro.
Todos los pacientes que reciben tratamiento con epoyetina alfa deberán recibir suplementos suficientes
de hierro (p. ej.: suplementos de hierro oral de 200 mg Fe2+ diarios) durante todo el periodo de
tratamiento con epoyetina alfa. La administración de suplementos de hierro deberán iniciarse antes del
tratamiento con epoyetina alfa, a fin de conseguir unos depósitos de hierro suficientes.
Forma de administración
Binocrit es un producto estéril pero no conservado, para un solo uso. Debe administrarse la cantidad
necesaria. Este medicamento no debe administrarse por perfusión intravenosa, ni debe mezclarse con
otros medicamentos.
1.
2.
4.3
Inyección intravenosa: durante al menos de uno a cinco minutos, dependiendo de la dosis total.
En los pacientes en hemodiálisis, puede administrarse una inyección en bolo durante la sesión
de diálisis, a través de un punto de entrada venoso adecuado en la vía de diálisis. O bien, la
inyección puede administrarse al final de la sesión de diálisis, por medio del tubo de la aguja de
la fístula, seguido de 10 ml de solución salina isotónica para purgar el tubo y asegurar una
inyección satisfactoria del producto en la circulación.
Es preferible una inyección más lenta en los pacientes que reaccionan al tratamiento con
síntomas “de tipo gripal”.
Inyección subcutánea: en general, no deberá sobrepasarse un volumen máximo de 1 ml en un
lugar de inyección. En caso de volúmenes más grandes, debe elegirse más de un lugar para la
inyección.
Las inyecciones se administran en los muslos o en la pared abdominal anterior.
En los pacientes con insuficiencia renal crónica, Binocrit no debe administrarse por vía
subcutánea. Debe emplearse la vía intravenosa (ver sección 4.4 – pacientes con insuficiencia
renal crónica).
Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
Los pacientes que presentan aplasia eritrocítica pura (AEP) después del tratamiento con cualquier
eritropoyetina no deberán recibir Binocrit ni ninguna otra eritropoyetina (ver sección 4.4 - Aplasia
Eritrocítica Pura).
Hipertensión no controlada.
Pacientes que, por cualquier razón, no pueden recibir profilaxis antitrombótica adecuada.
El empleo de epoyetina alfa en los pacientes programados para una intervención quirúrgica ortopédica
electiva mayor y que no participan en un programa de predonación de sangre autóloga está
contraindicado en los pacientes con enfermedad coronaria, arterial periférica, carotídea o vascular
cerebral grave, incluidos los pacientes con infarto de miocardio o accidente vascular cerebral reciente.
4.4
Advertencias y precauciones especiales de empleo
Generales
En todos los pacientes que reciben epoyetina alfa, debe monitorizarse y controlarse estrechamente la
presión arterial según sea necesario. La epoyetina alfa deberá emplearse con precaución en presencia
de hipertensión no tratada, tratada insuficientemente o deficientemente controlable. Puede ser
necesario añadir o aumentar el tratamiento antihipertensivo. Si la presión arterial no puede controlarse,
el tratamiento con epoyetina alfa deberá suspenderse.
La epoyetina alfa debe emplearse con precaución en presencia de epilepsia e insuficiencia hepática
crónica.
19
Durante el tratamiento con epoyetina alfa, puede haber un aumento moderado dosis-dependiente del
recuento de plaquetas, dentro de los límites normales. El recuento vuelve a su nivel anterior durante el
transcurso del tratamiento. Se recomienda monitorizar el recuento de plaquetas con regularidad
durante las ocho primeras semanas de tratamiento.
Todas las demás causas de anemia (deficiencia de hierro, hemólisis, pérdida de sangre, deficiencia de
vitamina B12 o folato) deben tenerse en cuenta y tratarse antes de iniciar el tratamiento con epoyetina
alfa. En la mayoría de los casos, los valores de ferritina en el suero descienden simultáneamente con el
volumen de células empaquetadas. A fin de asegurar una respuesta óptima a la epoyetina alfa, deben
asegurarse unos depósitos suficientes de hierro:
suplementos de hierro, p. ej.: Se recomiendan de 200 a 300 mg Fe2+/día por vía oral (de 100 a
200 mg Fe2+/día en los pacientes pediátricos) para los pacientes con insuficiencia renal crónica
cuyos valores de ferritina en suero sean inferiores a 100 ng/ml.
Se recomiendan suplementos de hierro por vía oral de 200 a 300 mg Fe2+/día para todos los
pacientes con cáncer cuya saturación de transferrina sea inferior al 20%.
Todos estos factores relativos a la anemia también deberán tenerse en cuenta cuidadosamente al
decidir si se va a aumentar la dosis de epoyetina alfa en los pacientes con cáncer.
En el entorno periquirúrgico deben aplicarse siempre las buenas prácticas de tratamiento.
Aplasia eritrocítica pura (AEP)
La AEP mediada por anticuerpos se ha descrito en casos muy raros, después de meses o años de
tratamiento con eritropoyetina por vía subcutánea. En los pacientes que presentan una falta súbita de
eficacia, caracterizada por un descenso de la hemoglobina (1 a 2 g/dl al mes) con un aumento de la
necesidad de transfusiones, deberá realizarse un recuento de reticulocitos, y deberán investigarse las
causas típicas de ausencia de respuesta (deficiencia de p. ej.: hierro, folato o vitamina B12, intoxicación
por aluminio, infección o inflamación, pérdida de sangre y hemólisis).
Si el recuento de reticulocitos corregido según la anemia (es decir el “índice” de reticulocitos) es bajo
(< 20.000/mm3 ó < 20.000/microlitro ó < 0,5%), los recuentos de plaquetas y leucocitos son normales,
y si no se han encontrado otras causas de pérdida del efecto, deberán determinarse los anticuerpos
anti-eritropoyetina y debe plantearse el examen de la médula ósea para el diagnóstico de la AEP.
Si se sospecha una AEP mediada por anticuerpos anti-eritropoyetina, el tratamiento con Binocrit
deberá suspenderse inmediatamente. No debe comenzarse ningún otro tratamiento eritropoyético a
causa del riesgo de reacción cruzada. Cuando esté indicado puede administrarse a los pacientes el
tratamiento adecuado, por ejemplo, transfusiones de sangre.
Pacientes con insuficiencia renal crónica
Los datos de inmunogenia correspondientes a la administración por la vía subcutánea de Binocrit en
pacientes con riesgo de AEP inducida por anticuerpos, es decir, los pacientes con anemia renal, no son
suficientes. Por lo tanto, en los pacientes con anemia renal, el producto debe administrarse por vía
intravenosa.
Las concentraciones de hemoglobina deben determinarse con regularidad hasta que se alcance un nivel
estable y posteriormente de manera periódica. La tasa de aumento de la hemoglobina deberá ser de
aproximadamente 1 g/dl (0,62 mmol/l) por mes y no deberá ser superior a 2 g/dl (1,25 mmol/l) por
mes a fin de reducir al mínimo los riesgos de un aumento de la hipertensión.
En casos aislados se ha observado hiperpotasemia. La corrección de la anemia puede causar aumento
del apetito, y de la ingesta de potasio y proteínas. Puede que tengan que ajustarse periódicamente las
prescripciones de diálisis a fin de mantener la urea, la creatinina y el potasio dentro de los límites
deseados. En los pacientes con insuficiencia renal crónica deben monitorizarse los electrolitos en el
suero. Si se detecta un aumento de la concentración sérica de potasio, deberá interrumpirse la
administración de epoyetina alfa hasta que la hiperpotasemia se haya corregido.
20
Durante el transcurso del tratamiento con epoyetina alfa se requiere con frecuencia un aumento de la
dosis de heparina, a consecuencia del aumento del volumen de células empaquetadas. Es posible la
oclusión del sistema de diálisis si la heparinización no es óptima.
En los pacientes con insuficiencia renal crónica y cardiopatía isquémica o insuficiencia cardíaca
congestiva clínicamente evidente, la concentración de mantenimiento de hemoglobina no deberá ser
superior al límite superior de la concentración de hemoglobina que se desea alcanzar, según lo
recomendado en la sección 4.2.
Teniendo en cuenta la información disponible hasta la fecha, la corrección de la anemia con epoyetina
alfa en pacientes adultos con insuficiencia renal que aún no se someten a diálisis no acelera la
velocidad de progresión de la insuficiencia renal.
Pacientes adultos con cáncer y con anemia sintomática que reciben quimioterapia
En los pacientes con cáncer que reciben quimioterapia, las dos o tres semanas que transcurren entre la
administración de epoyetina alfa y la aparición de los hematíes inducidos por eritropoyetina deben
tenerse en cuenta al evaluar si el tratamiento con epoyetina alfa es adecuado (paciente con riesgo de
recibir transfusión).
Las concentraciones de hemoglobina deben determinarse con regularidad hasta que se alcance un nivel
estable y una vez alcanzado deben determinarse de manera periódica. Si la tasa de aumento de la
hemoglobina es superior a 2 g/dl (1,25 mmol/l) al mes, o si la concentración de hemoglobina es
superior a 13 g/dl (8,1 mmol/l), deberá realizarse a conciencia la adaptación de la dosis detallada en la
sección 4.2, a fin de reducir al mínimo el riesgo de episodios trombóticos (ver sección 4.2, Pacientes
adultos con cáncer y con anemia sintomática y que reciben quimioterapia: Ajuste de la dosis).
Debe valorarse el riesgo del aumento de la incidencia de episodios vasculares trombóticos (EVT) en
pacientes con cáncer que reciben fármacos eritropoyéticos (ver sección 4.8), frente al beneficio que se
derivará del tratamiento (con epoyetina alfa), especialmente en los pacientes con cáncer y con un
riesgo aumentado de episodios vasculares trombóticos, como la obesidad y en los pacientes con
antecedentes de EVT (p. ej.: trombosis venosa profunda o la embolia pulmonar).
Pacientes programados para una intervención quirúrgica ortopédica electiva mayor
En los pacientes programados para una intervención quirúrgica ortopédica electiva mayor, deberá
establecerse la causa de la anemia y debe tratarse, si es posible, antes del inicio del tratamiento con
epoyetina alfa. Los episodios trombóticos pueden ser un riesgo en esta población y deberá valorarse
frente al beneficio que se obtendrá del tratamiento.
Los pacientes programados para una intervención quirúrgica ortopédica electiva mayor deben recibir
profilaxis antitrombótica suficiente, ya que los episodios trombóticos y vasculares pueden producirse
en pacientes quirúrgicos, especialmente los que padecen una enfermedad cardiovascular de fondo.
Además, debe tenerse especial precaución en los pacientes con predisposición para la aparición de
trombosis venosa profunda (TVP). Además, en los pacientes con niveles de hemoglobina inicial de
> 13 g/dl, no puede excluirse la posibilidad de que el tratamiento con epoyetina alfa pueda asociarse a
un aumento del riesgo de episodios trombóticos o vasculares postoperatorios. Por lo tanto, no debe
emplearse en los pacientes con una hemoglobina inicial > 13 g/dl.
Potencial de crecimiento tumoral
Las eritropoyetinas son factores de crecimiento que estimulan principalmente la producción de los
glóbulos rojos. Los receptores de la eritropoyetina pueden expresarse en la superficie de una variedad
de células tumorales. Al igual que con todos los factores de crecimiento, existe la preocupación de que
las eritropoyetinas puedan estimular el crecimiento de cualquier tipo de neoplasia maligna.
En dos ensayos clínicos controlados, en los que se administraron eritropoyetinas a pacientes con
diversos tipos de cáncer, incluso cáncer de cabeza y cuello y cáncer de mama, se ha demostrado un
exceso de mortalidad inexplicada (ver sección 5.1).
21
Excipientes
Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis, esto es, esencialmente
“exento de sodio”.
4.5
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
No existen evidencias que indiquen que el tratamiento con epoyetina alfa altera el metabolismo de
otros medicamentos. Sin embargo, puesto que la ciclosporina se fija a los eritrocitos, existe la
posibilidad de interacción. Si la epoyetina alfa se administra concomitantemente con ciclosporina,
debe vigilarse las concentraciones sanguíneas de ciclosporina y la dosis de ciclosporina debe ajustarse
a medida que el hematocrito aumente.
No existen evidencials que indiquen una interacción entre la epoyetina alfa y el G-CSF o el GM-CSF
en lo que respecta a la diferenciación hematológica o la proliferación de muestras de biopsia de tumor
in vitro.
4.6
Embarazo y lactancia
No existen datos suficientes y bien controlados en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han
demostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3).
En consecuencia:
En los pacientes con insuficiencia renal crónica, la epoyetina alfa debe utilizarse en el embarazo sólo
si los beneficios potenciales superan a los riesgos potenciales para el feto.
4.7
Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
La influencia de Binocrit sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula.
4.8
Reacciones adversas
La reacción adversa más frecuente es un aumento de la presión arterial o un empeoramiento de la
hipertensión existente. Pueden producirse crisis hipertensivas con síntomas de tipo encefalopatía.
Debe prestarse atención a las cefaleas súbitas, de tipo migrañoso, con dolor punzante, ya que pueden
considerarse como una señal de advertencia.
Generales
Se han descrito erupciones cutáneas inespecíficas asociadas a la epoyetina alfa.
Pueden producirse síntomas “de tipo gripal", como cefaleas, dolores articulares, sensación de
debilidad, mareos y cansancio, especialmente al inicio del tratamiento.
Se ha observado trombocitosis, pero su frecuencia es muy rara (ver sección 4.4).
En los pacientes que reciben fármacos eritropoyéticos, incluidos los pacientes que reciben epoyetina
alfa, se han comunicado episodios trombóticos y vasculares, como isquemia del miocardio, infarto de
miocardio, accidentes cerebrovasculares (hemorragia cerebral e infarto cerebral), ataques isquémicos
transitorios, trombosis venosa profunda, trombosis arterial, embolia pulmonar, aneurismas, trombosis
de la retina y obstrucción de un riñón artificial.
Se han comunicado de manera rara reacciones de hipersensibilidad con epoyetina alfa, incluidos casos
aislados de angiedema y reacción anafiláctica.
Se ha descrito eritroblastopenia mediada por anticuerpos (AEP) después de meses o años de
tratamiento con epoyetina alfa. En la mayoría de estos pacientes, se han observado anticuerpos frente a
eritropoyetinas (ver secciones 4.3 y 4.4 –Aplasia eritrocítica pura).
22
Pacientes adultos y pediátricos en hemodiálisis, los pacientes adultos en diálisis peritoneal y los
pacientes adultos con insuficiencia renal que aún no se someten a diálisis
La reacción adversa más frecuente observada durante el tratamiento con epoyetina alfa es un aumento
dosis dependiente de la presión arterial o un empeoramiento de la hipertensión existente. Estos
aumentos de la presión arterial pueden tratarse con medicamentos. Además, se recomienda la
monitorización de la presión arterial, sobre todo al inicio del tratamiento. Se han producido también
las siguientes reacciones en pacientes aislados con presión arterial normal o baja: crisis hipertensivas
con síntomas de tipo encefalopatía (p. ej.: cefaleas y estado de confusión) y convulsiones
tonicoclónicas generalizadas, que requieren la atención inmediata de un médico y cuidados médicos
intensivos. Debe prestarse atención especial a las cefaleas súbitas, de tipo migrañoso, con dolor
punzante, ya que pueden considerarse como una señal de advertencia.
Puede producirse trombosis del puente vascular (shunt), especialmente en los pacientes que tienen una
tendencia a la hipotensión o cuyas fístulas arteriovenosas presentan complicaciones (p. ej.: estenosis,
aneurismas, etc.). En estos pacientes se recomiendan la revisión temprana del puente y la profilaxis de
la trombosis, por ejemplo, mediante la administración de ácido acetilsalicílico.
Pacientes adultos con cáncer y con anemia sintomática que reciben quimioterapia
En los pacientes tratados con epoyetina alfa puede producirse hipertensión. En consecuencia, deberán
monitorizarse estrechamente los niveles de hemoglobina y la presión arterial.
En los pacientes que reciben fármacos eritropoyéticos se ha observado un aumento de la incidencia de
episodios vasculares trombóticos (ver sección 4.4 y sección 4.8 – Generalidades).
Pacientes programados para una intervención quirúrgica ortopédica electiva mayor
En los pacientes programados para una intervención quirúrgica ortopédica electiva mayor, con una
hemoglobina inicial de entre 10 y 13 g/dl, la incidencia de episodios trombóticos y vasculares (la
mayoría de los cuales fueron TVP), en la población total de pacientes de los ensayos clínicos, pareció
ser similar en los diferentes grupos de dosificación de epoyetina alfa y en el grupo que recibió placebo,
aunque la experiencia clínica es limitada.
Además, en los pacientes con una hemoglobina inicial de > 13 g/dl, no puede excluirse la posibilidad
de que el tratamiento con epoyetina alfa pueda asociarse a un aumento del riesgo de episodios
trombóticos o vasculares postoperatorios.
4.9
Sobredosis
El margen terapéutico de la epoyetina alfa es muy amplio. La sobredosis de epoyetina alfa puede
producir efectos que son derivados de los efectos farmacológicos de la hormona. Puede realizarse una
flebotomía si se produce una concentración excesivamente alta de hemoglobina. Pueden
proporcionarse las medidas adicionales de apoyo que sean necesarias.
5.
PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: antianémico, código ATC: B03XA01
La eritropoyetina es una glucoproteína que estimula la formación de eritrocitos a partir de precursores
del compartimento de células madre, actuando como factor estimulante de la mitosis y hormona de
diferenciación.
El peso molecular aparente de la eritropoyetina es de 32.000 a 40.000 daltons. La fracción proteica de
la molécula contribuye a aproximadamente el 58% y consiste en 165 aminoácidos. Las cuatro cadenas
23
de carbohidratos están unidas mediante enlaces N-glucosídicos y un enlace O-glucosídico a la
proteína. La epoyetina alfa obtenida por tecnología génica, se glucosila y es idéntica en su
composición de aminoácidos y carbohidratos a la eritropoyetina humana endógena que se ha aislado
de la orina de pacientes anémicos.
Binocrit tiene la pureza más alta posible, conforme al estado actual de la ciencia. En particular, no se
detectan residuos de la línea celular usada para la producción a las concentraciones del principio
activo que se utilizan en los seres humanos.
Se ha demostrado la eficacia biológica de la epoyetina alfa en diversos modelos animales in vivo (ratas
normales y anémicas, ratones policitémicos). El número de eritrocitos, los valores de Hb y los
recuentos de reticulocitos aumentan después de la administración de epoyetina alfa, al igual que la tasa
de incorporación de 59Fe.
Se ha observado un aumento de la incorporación de 3H-timidina en células eritroides nucleadas de
bazo in vitro (cultivo de células de bazo de ratón), después de la incubación con epoyetina alfa.
Podría demostrarse, con ayuda de cultivos de células de la médula ósea humana, que la epoyetina alfa
estimula la eritropoyesis específicamente y no afecta a la leucopoyesis. No se pudieron detectar
efectos citotóxicos de la epoyetina alfa sobre las células de la médula ósea.
En tres ensayos controlados con placebo, se incluyeron 721 pacientes con cáncer, que recibían
quimioterapia sin platino; 389 pacientes con neoplasias malignas hematológicas (221 con mieloma
múltiple, 144 con linfoma no Hodgkin y 24 otras neoplasias malignas hematológicas) y 332 con
tumores sólidos (172 de mama, 64 ginecológicos, 23 de pulmón, 22 de próstata, 21 digestivos y 30 de
otros tipos de tumores). En dos ensayos a gran escala, abiertos, se incluyeron 2.697 pacientes con
cáncer, que recibían quimioterapia sin platino; 1.895 con tumores sólidos (683 de mama, 260 de
pulmón, 174 ginecológicos, 300 digestivos y 478 de otros tipos de tumores) y 802 con neoplasias
malignas hematológicas.
En un ensayo clínico prospectivo, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, realizado en
375 pacientes anémicos con diversas neoplasias malignas no mieloides, que recibieron quimioterapia
sin platino, hubo una reducción significativa de las secuelas relacionadas con la anemia (p. ej.: fatiga,
disminución de la energía y reducción de la actividad), que se midieron mediante los siguientes
instrumentos y escalas: Escala general de Evaluación funcional del tratamiento del cáncer-anemia
(FACT-An), Escala de fatiga FACT-An y Escala lineal analógica del cáncer (CLAS). Otros dos
ensayos clínicos más pequeños, aleatorizados y controlados con placebo no mostraron una mejoría
significativa de los parámetros de calidad de vida en la escala EORTC-QLQ-C30 o en la CLAS,
respectivamente.
La eritropoyetina es un factor de crecimiento que estimula principalmente la producción de glóbulos
rojos. Los receptores de la eritropoyetina pueden expresarse en la superficie de una variedad de células
tumorales. No existe información suficiente para establecer si el uso de derivados de eritropoyetina
tiene un efecto nocivo en el tiempo de progresión del tumor o en la supervivencia sin progresión.
En dos ensayos en los cuales se trata de mantener altas concentraciones de hemoglobina se exploró el
efecto de las eritropoyetinas exógenas sobre la supervivencia y/o la progresión del tumor.
En un ensayo aleatorizado y controlado con placebo llevado a cabo en 939 pacientes con cáncer de
mama metastásico, se administró epoyetina alfa para tratar de mantener las concentraciones de
hemoglobina entre 12 y 14 g/dl. A los cuatro meses, la muerte atribuida al avance de la enfermedad
fue más alta (6% frente al 3%) en las mujeres que recibieron epoyetina alfa. La mortalidad total fue
significativamente más alta en el grupo tratado con epoyetina alfa.
En otro ensayo controlado con placebo llevado a cabo en 351 pacientes con cáncer de cabeza y cuello,
se administró epoyetina beta para mantener las concentraciones de hemoglobinas en 14 g/dl en las
mujeres y 15 g/dl en los varones. La supervivencia sin progresión locorregional fue significativamente
más corta en los pacientes que recibieron epoyetina beta.
24
Los resultados de estos ensayos no fueron concluyentes debido a diferencias entre los grupos de
tratamiento (puntuación ECOG más alta, mayor grado de enfermedad al entrar en el estudio usando
epoyetina alfa; localización del tumor, estado del tabaquismo, heterogeneidad de la población de
estudio en el estudio que usó epoyetina beta).
Además, en varios ensayos se ha demostrado una tendencia a mejorar la supervivencia, lo que sugiere
que la eritropoyetina no tiene ningún efecto negativo sobre la progresión de los tumores.
5.2
Propiedades farmacocinéticas
Vía intravenosa
La determinación de epoyetina alfa después de la administración de varias dosis por vía intravenosa
reveló una semivida de aproximadamente cuatro horas en voluntarios normales y una semivida algo
más prolongada en pacientes con insuficiencia renal, de aproximadamente cinco horas. En niños se ha
descrito una semivida de aproximadamente seis horas.
Vía subcutánea
Después de la inyección subcutánea, las concentraciones de epoyetina alfa en suero son mucho más
bajas que las concentraciones alcanzadas después de la inyección intravenosa; las concentraciones
aumentan lentamente y alcanzan un valor máximo entre 12 y 18 horas después de la administración de
la dosis. El valor máximo es siempre inferior al valor máximo alcanzado por la vía intravenosa
(aproximadamente 1/20 del valor).
No hay acumulación: las concentraciones permanecen iguales, sean determinadas 24 horas después de
la primera inyección o 24 horas después de la última inyección.
La semivida es difícil de evaluar con la vía subcutánea y se calcula que es de aproximadamente
24 horas.
La biodisponibilidad de la epoyetina alfa inyectada por vía subcutánea es mucho más baja que cuando
se administra por vía intravenosa: aproximadamente el 20%.
5.3
Datos preclínicos sobre seguridad
En algunos estudios toxicológicos preclínicos en perros y ratas, pero no en monos, el tratamiento con
epoyetina alfa se asoció a fibrosis subclínica de la médula ósea (la fibrosis de la médula ósea es una
complicación conocida de la insuficiencia renal crónica en los seres humanos y puede estar
relacionada con hiperparatiroidismo secundario o factores desconocidos. La incidencia de fibrosis de
la médula ósea no aumentó en un ensayo en pacientes en hemodiálisis que recibieron tratamiento con
epoyetina alfa durante tres años, en comparación con un grupo control de pacientes sometidos a
diálisis, que no habían recibido tratamiento con epoyetina alfa.).
En estudios en animales, se ha demostrado que la epoyetina alfa reduce el peso corporal fetal, retrasa
la osificación y aumenta la mortalidad fetal cuando se administra a dosis semanales de
aproximadamente 20 veces la dosis semanal recomendada para el ser humano. Estos cambios se
interpretaron como secundarios a una disminución del aumento de peso corporal materno.
La epoyetina alfa no mostró ningún cambio en las pruebas de mutagenicidad en cultivos de células
bacterianas y de mamíferos, y en la prueba de micronúcleos in vivo en ratones.
No se han realizado estudios de carcinógenicidad a largo plazo. Hay resultados contradictorias en la
bibliografía acerca de si las eritropoyetinas pueden desempeñar una función importante como
proliferadores tumorales. Estos resultados publicados se basan en observaciones in vitro de muestras
de tumores humanos, pero su significación es indeterminada en la situación clínica.
25
6.
DATOS FARMACÉUTICOS
6.1
Lista de excipientes
Fosfato dihidrógeno de sodio dihidratado
Fosfato disódico dihidratado
Cloruro de sodio
Glicina
Polisorbato 80
Agua para preparaciones inyectables
Ácido clorhídrico (para el ajuste del pH)
Hidróxido de sodio (para el ajuste del pH)
6.2
Incompatibilidades
En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.
6.3
Período de validez
2 años.
6.4
Precauciones especiales de conservación
Conservar y transportar refrigerado (entre 2 °C y 8 °C).
No congelar.
Mantener la jeringa precargada en el embalaje exterior para protegerla de la luz.
Para su uso ambulatorio, el paciente puede sacar Binocrit de la nevera y conservarla a una temperatura
no superior a 25 °C durante un período único de hasta tres días.
6.5
Naturaleza y contenido del envase
Jeringas precargadas (vidrio de tipo I), con émbolo (goma con lado de Teflon), selladas en un blister.
Las jeringas contienen 1 ml (2000 UI) de solución.
Las jeringas están grabadas con anillos de graduación y el volumen de llenado está indicado por una
etiqueta adhesiva, a fin de permitir el uso parcial si es necesario.
Envase de 1 ó 6 jeringas. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
6.6
Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
Binocrit no debe utilizarse
si la solución está turbia o si hay partículas en ella.
si el precinto está roto.
si la solución se ha congelado accidentalmente.
Las jeringas precargadas están listas para usar (ver sección 4.2 – Forma de administración). Después
de la inyección de la cantidad necesaria de la solución de la jeringa precargada, desechar el contenido
restante. La jeringa precargada no debe agitarse.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto
con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.
7.
TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Sandoz GmbH
26
Biochemiestr. 10
A-6250 Kundl
Austria
8.
NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9.
FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN
10.
FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
27
1.
NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Binocrit, 3000 UI/0,3 ml, solución inyectable en una jeringa precargada
2.
COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada ml de solución contiene 10.000 UI de epoyetina alfa,* y corresponde a 84,0 microgramos por ml.
1 jeringa precargada de 0,3 ml contiene 3000 unidades internacionales (UI), y corresponde a
25,2 microgramos de epoyetina alfa.
* Producido en la línea celular CHO, mediante tecnología de ADN recombinante.
Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3.
FORMA FARMACÉUTICA
Solución inyectable en una jeringa precargada
Solución transparente e incolora.
4.
DATOS CLÍNICOS
4.1
Indicaciones terapéuticas
Tratamiento de la anemia asociada a insuficiencia renal crónica en pacientes pediátricos y adultos en
hemodiálisis, y pacientes adultos en diálisis peritoneal (ver sección 4.4).
Tratamiento de la anemia grave de origen renal acompañada de síntomas clínicos en pacientes adultos
con insuficiencia renal que aún no se someten a diálisis (ver sección 4.4).
Tratamiento de la anemia y reducción de las necesidades de transfusión en pacientes adultos que
reciben quimioterapia para tumores sólidos, linfoma maligno o mieloma múltiple, y con riesgo de
transfusión, según la evaluación del estado general del paciente (p. ej.: estado cardiovascular, anemia
previa al principio de la quimioterapia).
Binocrit puede emplearse para reducir la necesidad de llevar a cabo alotransfusiones de sangre previas
a una cirugía ortopédica electiva mayor en pacientes adultos sin deficiencia de hierro, que tienen
mayor riesgo de complicaciones por la transfusión. El uso deberá restringirse a los pacientes con
anemia moderada (p. ej.: hemoglobina (Hb) de 10 a 13 g/dl) que no tienen un programa de
predonación autóloga disponible y con una pérdida esperada de sangre de 900 a 1800 ml.
4.2
Posología y forma de administración
El tratamiento con Binocrit tiene que iniciarse bajo la supervisión de médicos con experiencia en el
tratamiento de las indicaciones anteriores.
Posología
Pacientes con insuficiencia renal crónica:
En los pacientes con insuficiencia renal crónica, el medicamento debe administrarse por vía
intravenosa (ver sección 4.4).
28
La concentración de hemoglobina que se necesita es de 10 a 12 g/dl (6,2 a 7,5 mmol/l), excepto en
pacientes pediátricos, en los que la concentración de hemoglobina deberá ser de 9,5 y 11 g/dl (de 5,9 a
6,8 mmol/l).
En los pacientes con insuficiencia renal crónica y enfermedad cardíaca clínicamente evidente o
insuficiencia cardíaca congestiva, la concentración de mantenimiento de hemoglobina no deberá
sobrepasar el límite superior de la concentración de hemoglobina que se desea alcanzar.
Deberá evaluarse el nivel de hierro, antes y durante el tratamiento; si es necesario, debe administrase
tratamiento y suplementos de hierro. Además, antes de iniciar el tratamiento con epoyetina alfa,
deberán excluirse otras causas de anemia, como deficiencia de vitamina B12 o folato. La ausencia de
respuesta al tratamiento con epoyetina alfa puede tener las siguientes causas: deficiencia de hierro,
folato o vitamina B12; intoxicación por aluminio; infecciones intercurrentes; episodios inflamatorios o
traumáticos; pérdida de hemoglobina; hemólisis y fibrosis de la médula ósea con cualquier origen.
Pacientes adultos en hemodiálisis:
El tratamiento se divide en dos fases:
Fase de corrección:
50 UI/kg, tres veces por semana, por vía intravenosa. En caso de que sea necesario un ajuste de la
dosis debe hacerse en pasos de al menos cuatro semanas. En cada paso, el aumento o la reducción de
la dosis deberá ser de 25 UI/kg, tres veces por semana.
Fase de mantenimiento:
Ajustar la dosis a fin de mantener los valores de hemoglobina al nivel deseado: Hb entre 10 y 12 g/dl
(de 6,2 a 7,5 mmol/l).
La dosis semanal total recomendada es de entre 75 y 300 UI/kg, administrado por vía intravenosa.
Los datos clínicos disponibles sugieren que aquellos pacientes cuya hemoglobina inicial es muy baja
(< 6 g/dl ó < 3,75 mmol/l) pueden precisar dosis de mantenimiento más altas que aquellos cuya
anemia inicial es menos grave (Hb > 8 g/dl ó > 5 mmol/l).
Pacientes pediátricos en hemodiálisis:
El tratamiento se divide en dos fases:
Fase de corrección:
50 UI/kg, tres veces por semana, por vía intravenosa. En caso de que sea necesario un ajuste de la
dosis debe hacerse en pasos de 25 UI/kg tres veces por semana, a intervalos de al menos cuatro
semanas, hasta alcanzar el objetivo deseado.
Fase de mantenimiento:
Ajustar la dosis a fin de mantener los valores de hemoglobina al nivel deseado: Hb entre 9,5 y 11 g/dl
(de 5,9 a 6,8 mmol/l).
Por lo general, los niños con un peso inferior a 30 kg requieren dosis de mantenimiento más altas que
los niños con un peso superior a 30 kg y que los adultos.
Se observaron las siguientes dosis de mantenimiento en ensayos clínicos después de seis meses de
tratamiento:
29
Peso (kg)
< 10
10 - 30
> 30
Dosis (UI/kg administrada 3x /semana)
Dosis de mantenimiento
Mediana
habitual
100
75 - 150
75
60 - 150
33
30 - 100
Los datos clínicos disponibles sugieren que aquellos pacientes cuya hemoglobina inicial es muy baja
(< 6,8 g/dl ó < 4,25 mmol/l) pueden precisar dosis de mantenimiento más altas que aquellos cuya
anemia inicial es menos grave (Hb > 6,8 g/dl ó > 4,25 mmol/l).
Pacientes adultos en diálisis peritoneal:
El tratamiento se divide en dos fases:
Fase de corrección:
Dosis inicial, de 50 UI/kg, dos veces por semana, por vía intravenosa.
Fase de mantenimiento:
Ajustar la dosis a fin de mantener los valores de hemoglobina al nivel deseado: Hb entre 10 y 12 g/dl
(de 6,2 a 7,5 mmol/l). Dosis de mantenimiento entre 25 y 50 UI/kg, dos veces por semana, en dos
inyecciones iguales.
Pacientes adultos con insuficiencia renal que aún no se someten a diálisis:
El tratamiento se divide en dos fases:
Fase de corrección:
Dosis inicial de 50 UI/kg tres veces por semana, por vía intravenosa, seguida, si es necesario, de un
aumento de la dosis con incrementos de 25 UI/kg (tres veces por semana), hasta alcanzar el objetivo
deseado (esto deberá hacerse en pasos de al menos cuatro semanas).
Fase de mantenimiento:
Ajustar la dosis, a fin de mantener los valores de hemoglobina al nivel deseado: Hb entre 10 y 12 g/dl
(de 6,2 a 7,5 mmol/l). Dosis de mantenimiento entre 17 y 33 UI/kg, tres veces por semana, por vía
intravenosa.
La dosis máxima no deberá ser superior a 200 UI/kg tres veces por semana.
Pacientes adultos con cáncer y anemia sintomática, que reciben quimioterapia:
Deberá usarse la vía de administración subcutánea.
El tratamiento con epoyetina alfa deberá administrarse a los pacientes con anemia (p. ej.: Hb ≤ 11 g/dl
[≤ 6,8 mmol/l]).
La concentración de hemoglobina que se desea alcanzar es de aproximadamente 12 g/dl (7,5 mmol/l).
La concentración de hemoglobina no deberá ser superior a 13 g/dl (8,1 mmol/l) (ver sección 5.1).
El tratamiento con epoyetina alfa deberá continuar hasta un mes después del fin de la quimioterapia.
La dosis inicial es 150 UI/kg, administrada por vía subcutánea tres veces por semana. Como
alternativa, la epoyetina alfa puede administrase a una dosis inicial de 450 UI/kg, por vía subcutánea,
una vez a la semana. Si la hemoglobina ha aumentado por lo menos en 1 g/dl (0,62 mmol/l) o si el
recuento de reticulocitos ha aumentado ≥ 40.000 células/microlitro (µl) por encima del valor inicial
después de cuatro semanas de tratamiento, la dosis deberá mantenerse a 150 UI/kg, tres veces por
semana, ó 450 UI/kg una vez a la semana. Si el aumento de la hemoglobina es < 1 g/dl
(< 0,62 mmol/l) y el recuento de reticulocitos ha aumentado < 40.000 células/µl por encima del valor
inicial, la dosis debe aumentarse a 300 UI/kg tres veces por semana. Si, después de otras cuatro
semanas de tratamiento, a 300 UI/kg tres veces por semana, la hemoglobina ha aumentado ≥ 1 g/dl
(≥ 0,62 mmol/l) o si el recuento de reticulocitos ha aumentado ≥ 40.000 células/µl, la dosis deberá
mantenerse a 300 UI/kg tres veces por semana. Sin embargo, si la hemoglobina ha aumentado < 1 g/dl
30
(< 0,62 mmol/l) y el recuento de reticulocitos ha aumentado < 40.000 células/µl por encima del valor
inicial, la respuesta al tratamiento con epoyetina alfa es improbable y el tratamiento deberá
suspenderse.
La pauta de dosificación recomendada se describe en el siguiente diagrama:
150 UI/kg 3x/semana
ó 450 UI/kg una vez a la semana
durante 4 semanas
Aumento del recuento de reticulocitos ≥ 40.000/µl
ó aumento de Hb ≥ 1 g/d
Objetivo de Hb
(aprox. 12 g/dl)
Aumento del recuento de reticulocitos
< 40.000/µl
y aumento de Hb < 1 g/dl
300 UI/kg
3x/semana
durante 4 semanas
Aumento del recuento de reticulocitos ≥ 40.000/µl
ó aumento de Hb ≥ 1 g/dl
Aumento del recuento de reticulocitos
< 40.000/µl
y aumento de Hb < 1 g/dl
Suspender el tratamiento
Ajuste de la dosis:
Si la hemoglobina aumenta en más de 2 g/dl (1,25 mmol/l) por mes, reducir la dosis de epoyetina alfa
entre el 25 y 50% aproximadamente. Si la hemoglobina es superior a 13 g/dl (8,1 mmol/l), suspender
el tratamiento hasta que descienda a menos de 12 g/dl (7,5 mmol/l), y después, reiniciar la
administración de la epoyetina alfa a una dosis un 25% inferior a la dosis anterior.
Pacientes adultos programados para cirugía ortopédica electiva:
Deberá usarse la vía de administración subcutánea.
La dosis recomendada es de 600 UI/kg de epoyetina alfa, administrada semanalmente durante tres
semanas (días 21, 14 y 7) antes de la intervención y en el día de la intervención (día 0). En los casos en
los que hay una necesidad médica de acortar el tiempo previo a la intervención quirúrgica a menos de
tres semanas, deberán administrarse 300 UI/kg de epoyetina alfa durante diez días consecutivos antes
de la intervención quirúrgica, en el día de la intervención quirúrgica y durante cuatro días
inmediatamente después. Si se realizan evaluaciones hematológicas durante el período preoperatorio,
y la concentración de hemoglobina es igual o superior a 15 g/dl, la administración de epoyetina alfa
deberá suspenderse y no deberán administrarse más dosis adicionales.
31
Debe asegurarse que, al inicio del tratamiento, los pacientes no tengan deficiencia de hierro.
Todos los pacientes que reciben tratamiento con epoyetina alfa deberán recibir suplementos suficientes
de hierro (p. ej.: suplementos de hierro oral de 200 mg Fe2+ diarios) durante todo el periodo de
tratamiento con epoyetina alfa. La administración de suplementos de hierro deberán iniciarse antes del
tratamiento con epoyetina alfa, a fin de conseguir unos depósitos de hierro suficientes.
Forma de administración
Binocrit es un producto estéril pero no conservado, para un solo uso. Debe administrarse la cantidad
necesaria. Este medicamento no debe administrarse por perfusión intravenosa, ni debe mezclarse con
otros medicamentos.
1.
2.
4.3
Inyección intravenosa: durante al menos de uno a cinco minutos, dependiendo de la dosis total.
En los pacientes en hemodiálisis, puede administrarse una inyección en bolo durante la sesión
de diálisis, a través de un punto de entrada venoso adecuado en la vía de diálisis. O bien, la
inyección puede administrarse al final de la sesión de diálisis, por medio del tubo de la aguja de
la fístula, seguido de 10 ml de solución salina isotónica para purgar el tubo y asegurar una
inyección satisfactoria del producto en la circulación.
Es preferible una inyección más lenta en los pacientes que reaccionan al tratamiento con
síntomas “de tipo gripal”.
Inyección subcutánea: en general, no deberá sobrepasarse un volumen máximo de 1 ml en un
lugar de inyección. En caso de volúmenes más grandes, debe elegirse más de un lugar para la
inyección.
Las inyecciones se administran en los muslos o en la pared abdominal anterior.
En los pacientes con insuficiencia renal crónica, Binocrit no debe administrarse por vía
subcutánea. Debe emplearse la vía intravenosa (ver sección 4.4 – pacientes con insuficiencia
renal crónica).
Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
Los pacientes que presentan aplasia eritrocítica pura (AEP) después del tratamiento con cualquier
eritropoyetina no deberán recibir Binocrit ni ninguna otra eritropoyetina (ver sección 4.4 - Aplasia
Eritrocítica Pura).
Hipertensión no controlada.
Pacientes que, por cualquier razón, no pueden recibir profilaxis antitrombótica adecuada.
El empleo de epoyetina alfa en los pacientes programados para una intervención quirúrgica ortopédica
electiva mayor y que no participan en un programa de predonación de sangre autóloga está
contraindicado en los pacientes con enfermedad coronaria, arterial periférica, carotídea o vascular
cerebral grave, incluidos los pacientes con infarto de miocardio o accidente vascular cerebral reciente.
4.4
Advertencias y precauciones especiales de empleo
Generales
En todos los pacientes que reciben epoyetina alfa, debe monitorizarse y controlarse estrechamente la
presión arterial según sea necesario. La epoyetina alfa deberá emplearse con precaución en presencia
de hipertensión no tratada, tratada insuficientemente o deficientemente controlable. Puede ser
necesario añadir o aumentar el tratamiento antihipertensivo. Si la presión arterial no puede controlarse,
el tratamiento con epoyetina alfa deberá suspenderse.
La epoyetina alfa debe emplearse con precaución en presencia de epilepsia e insuficiencia hepática
crónica.
32
Durante el tratamiento con epoyetina alfa, puede haber un aumento moderado dosis-dependiente del
recuento de plaquetas, dentro de los límites normales. El recuento vuelve a su nivel anterior durante el
transcurso del tratamiento. Se recomienda monitorizar el recuento de plaquetas con regularidad
durante las ocho primeras semanas de tratamiento.
Todas las demás causas de anemia (deficiencia de hierro, hemólisis, pérdida de sangre, deficiencia de
vitamina B12 o folato) deben tenerse en cuenta y tratarse antes de iniciar el tratamiento con epoyetina
alfa. En la mayoría de los casos, los valores de ferritina en el suero descienden simultáneamente con el
volumen de células empaquetadas. A fin de asegurar una respuesta óptima a la epoyetina alfa, deben
asegurarse unos depósitos suficientes de hierro:
suplementos de hierro, p. ej.: Se recomiendan de 200 a 300 mg Fe2+/día por vía oral (de 100 a
200 mg Fe2+/día en los pacientes pediátricos) para los pacientes con insuficiencia renal crónica
cuyos valores de ferritina en suero sean inferiores a 100 ng/ml.
Se recomiendan suplementos de hierro por vía oral de 200 a 300 mg Fe2+/día para todos los
pacientes con cáncer cuya saturación de transferrina sea inferior al 20%.
Todos estos factores relativos a la anemia también deberán tenerse en cuenta cuidadosamente al
decidir si se va a aumentar la dosis de epoyetina alfa en los pacientes con cáncer.
En el entorno periquirúrgico deben aplicarse siempre las buenas prácticas de tratamiento.
Aplasia eritrocítica pura (AEP)
La AEP mediada por anticuerpos se ha descrito en casos muy raros, después de meses o años de
tratamiento con eritropoyetina por vía subcutánea. En los pacientes que presentan una falta súbita de
eficacia, caracterizada por un descenso de la hemoglobina (1 a 2 g/dl al mes) con un aumento de la
necesidad de transfusiones, deberá realizarse un recuento de reticulocitos, y deberán investigarse las
causas típicas de ausencia de respuesta (deficiencia de p. ej.: hierro, folato o vitamina B12, intoxicación
por aluminio, infección o inflamación, pérdida de sangre y hemólisis).
Si el recuento de reticulocitos corregido según la anemia (es decir el “índice” de reticulocitos) es bajo
(< 20.000/mm3 ó < 20.000/microlitro ó < 0,5%), los recuentos de plaquetas y leucocitos son normales,
y si no se han encontrado otras causas de pérdida del efecto, deberán determinarse los anticuerpos
anti-eritropoyetina y debe plantearse el examen de la médula ósea para el diagnóstico de la AEP.
Si se sospecha una AEP mediada por anticuerpos anti-eritropoyetina, el tratamiento con Binocrit
deberá suspenderse inmediatamente. No debe comenzarse ningún otro tratamiento eritropoyético a
causa del riesgo de reacción cruzada. Cuando esté indicado puede administrarse a los pacientes el
tratamiento adecuado, por ejemplo, transfusiones de sangre.
Pacientes con insuficiencia renal crónica
Los datos de inmunogenia correspondientes a la administración por la vía subcutánea de Binocrit en
pacientes con riesgo de AEP inducida por anticuerpos, es decir, los pacientes con anemia renal, no son
suficientes. Por lo tanto, en los pacientes con anemia renal, el producto debe administrarse por vía
intravenosa.
Las concentraciones de hemoglobina deben determinarse con regularidad hasta que se alcance un nivel
estable y posteriormente de manera periódica. La tasa de aumento de la hemoglobina deberá ser de
aproximadamente 1 g/dl (0,62 mmol/l) por mes y no deberá ser superior a 2 g/dl (1,25 mmol/l) por
mes a fin de reducir al mínimo los riesgos de un aumento de la hipertensión.
En casos aislados se ha observado hiperpotasemia. La corrección de la anemia puede causar aumento
del apetito, y de la ingesta de potasio y proteínas. Puede que tengan que ajustarse periódicamente las
prescripciones de diálisis a fin de mantener la urea, la creatinina y el potasio dentro de los límites
deseados. En los pacientes con insuficiencia renal crónica deben monitorizarse los electrolitos en el
suero. Si se detecta un aumento de la concentración sérica de potasio, deberá interrumpirse la
administración de epoyetina alfa hasta que la hiperpotasemia se haya corregido.
33
Durante el transcurso del tratamiento con epoyetina alfa se requiere con frecuencia un aumento de la
dosis de heparina, a consecuencia del aumento del volumen de células empaquetadas. Es posible la
oclusión del sistema de diálisis si la heparinización no es óptima.
En los pacientes con insuficiencia renal crónica y cardiopatía isquémica o insuficiencia cardíaca
congestiva clínicamente evidente, la concentración de mantenimiento de hemoglobina no deberá ser
superior al límite superior de la concentración de hemoglobina que se desea alcanzar, según lo
recomendado en la sección 4.2.
Teniendo en cuenta la información disponible hasta la fecha, la corrección de la anemia con epoyetina
alfa en pacientes adultos con insuficiencia renal que aún no se someten a diálisis no acelera la
velocidad de progresión de la insuficiencia renal.
Pacientes adultos con cáncer y con anemia sintomática que reciben quimioterapia
En los pacientes con cáncer que reciben quimioterapia, las dos o tres semanas que transcurren entre la
administración de epoyetina alfa y la aparición de los hematíes inducidos por eritropoyetina deben
tenerse en cuenta al evaluar si el tratamiento con epoyetina alfa es adecuado (paciente con riesgo de
recibir transfusión).
Las concentraciones de hemoglobina deben determinarse con regularidad hasta que se alcance un nivel
estable y una vez alcanzado deben determinarse de manera periódica. Si la tasa de aumento de la
hemoglobina es superior a 2 g/dl (1,25 mmol/l) al mes, o si la concentración de hemoglobina es
superior a 13 g/dl (8,1 mmol/l), deberá realizarse a conciencia la adaptación de la dosis detallada en la
sección 4.2, a fin de reducir al mínimo el riesgo de episodios trombóticos (ver sección 4.2, Pacientes
adultos con cáncer y con anemia sintomática y que reciben quimioterapia: Ajuste de la dosis).
Debe valorarse el riesgo del aumento de la incidencia de episodios vasculares trombóticos (EVT) en
pacientes con cáncer que reciben fármacos eritropoyéticos (ver sección 4.8), frente al beneficio que se
derivará del tratamiento (con epoyetina alfa), especialmente en los pacientes con cáncer y con un
riesgo aumentado de episodios vasculares trombóticos, como la obesidad y en los pacientes con
antecedentes de EVT (p. ej.: trombosis venosa profunda o la embolia pulmonar).
Pacientes programados para una intervención quirúrgica ortopédica electiva mayor
En los pacientes programados para una intervención quirúrgica ortopédica electiva mayor, deberá
establecerse la causa de la anemia y debe tratarse, si es posible, antes del inicio del tratamiento con
epoyetina alfa. Los episodios trombóticos pueden ser un riesgo en esta población y deberá valorarse
frente al beneficio que se obtendrá del tratamiento.
Los pacientes programados para una intervención quirúrgica ortopédica electiva mayor deben recibir
profilaxis antitrombótica suficiente, ya que los episodios trombóticos y vasculares pueden producirse
en pacientes quirúrgicos, especialmente los que padecen una enfermedad cardiovascular de fondo.
Además, debe tenerse especial precaución en los pacientes con predisposición para la aparición de
trombosis venosa profunda (TVP). Además, en los pacientes con niveles de hemoglobina inicial de
> 13 g/dl, no puede excluirse la posibilidad de que el tratamiento con epoyetina alfa pueda asociarse a
un aumento del riesgo de episodios trombóticos o vasculares postoperatorios. Por lo tanto, no debe
emplearse en los pacientes con una hemoglobina inicial > 13 g/dl.
Potencial de crecimiento tumoral
Las eritropoyetinas son factores de crecimiento que estimulan principalmente la producción de los
glóbulos rojos. Los receptores de la eritropoyetina pueden expresarse en la superficie de una variedad
de células tumorales. Al igual que con todos los factores de crecimiento, existe la preocupación de que
las eritropoyetinas puedan estimular el crecimiento de cualquier tipo de neoplasia maligna.
En dos ensayos clínicos controlados, en los que se administraron eritropoyetinas a pacientes con
diversos tipos de cáncer, incluso cáncer de cabeza y cuello y cáncer de mama, se ha demostrado un
exceso de mortalidad inexplicada (ver sección 5.1).
34
Excipientes
Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis, esto es, esencialmente
“exento de sodio”.
4.5
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
No existen evidencias que indiquen que el tratamiento con epoyetina alfa altera el metabolismo de
otros medicamentos. Sin embargo, puesto que la ciclosporina se fija a los eritrocitos, existe la
posibilidad de interacción. Si la epoyetina alfa se administra concomitantemente con ciclosporina,
debe vigilarse las concentraciones sanguíneas de ciclosporina y la dosis de ciclosporina debe ajustarse
a medida que el hematocrito aumente.
No existen evidencials que indiquen una interacción entre la epoyetina alfa y el G-CSF o el GM-CSF
en lo que respecta a la diferenciación hematológica o la proliferación de muestras de biopsia de tumor
in vitro.
4.6
Embarazo y lactancia
No existen datos suficientes y bien controlados en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han
demostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3).
En consecuencia:
En los pacientes con insuficiencia renal crónica, la epoyetina alfa debe utilizarse en el embarazo sólo
si los beneficios potenciales superan a los riesgos potenciales para el feto.
4.7
Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
La influencia de Binocrit sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula.
4.8
Reacciones adversas
La reacción adversa más frecuente es un aumento de la presión arterial o un empeoramiento de la
hipertensión existente. Pueden producirse crisis hipertensivas con síntomas de tipo encefalopatía.
Debe prestarse atención a las cefaleas súbitas, de tipo migrañoso, con dolor punzante, ya que pueden
considerarse como una señal de advertencia.
Generales
Se han descrito erupciones cutáneas inespecíficas asociadas a la epoyetina alfa.
Pueden producirse síntomas “de tipo gripal", como cefaleas, dolores articulares, sensación de
debilidad, mareos y cansancio, especialmente al inicio del tratamiento.
Se ha observado trombocitosis, pero su frecuencia es muy rara (ver sección 4.4).
En los pacientes que reciben fármacos eritropoyéticos, incluidos los pacientes que reciben epoyetina
alfa, se han comunicado episodios trombóticos y vasculares, como isquemia del miocardio, infarto de
miocardio, accidentes cerebrovasculares (hemorragia cerebral e infarto cerebral), ataques isquémicos
transitorios, trombosis venosa profunda, trombosis arterial, embolia pulmonar, aneurismas, trombosis
de la retina y obstrucción de un riñón artificial.
Se han comunicado de manera rara reacciones de hipersensibilidad con epoyetina alfa, incluidos casos
aislados de angiedema y reacción anafiláctica.
Se ha descrito eritroblastopenia mediada por anticuerpos (AEP) después de meses o años de
tratamiento con epoyetina alfa. En la mayoría de estos pacientes, se han observado anticuerpos frente a
eritropoyetinas (ver secciones 4.3 y 4.4 –Aplasia eritrocítica pura).
35
Pacientes adultos y pediátricos en hemodiálisis, los pacientes adultos en diálisis peritoneal y los
pacientes adultos con insuficiencia renal que aún no se someten a diálisis
La reacción adversa más frecuente observada durante el tratamiento con epoyetina alfa es un aumento
dosis dependiente de la presión arterial o un empeoramiento de la hipertensión existente. Estos
aumentos de la presión arterial pueden tratarse con medicamentos. Además, se recomienda la
monitorización de la presión arterial, sobre todo al inicio del tratamiento. Se han producido también
las siguientes reacciones en pacientes aislados con presión arterial normal o baja: crisis hipertensivas
con síntomas de tipo encefalopatía (p. ej.: cefaleas y estado de confusión) y convulsiones
tonicoclónicas generalizadas, que requieren la atención inmediata de un médico y cuidados médicos
intensivos. Debe prestarse atención especial a las cefaleas súbitas, de tipo migrañoso, con dolor
punzante, ya que pueden considerarse como una señal de advertencia.
Puede producirse trombosis del puente vascular (shunt), especialmente en los pacientes que tienen una
tendencia a la hipotensión o cuyas fístulas arteriovenosas presentan complicaciones (p. ej.: estenosis,
aneurismas, etc.). En estos pacientes se recomiendan la revisión temprana del puente y la profilaxis de
la trombosis, por ejemplo, mediante la administración de ácido acetilsalicílico.
Pacientes adultos con cáncer y con anemia sintomática que reciben quimioterapia
En los pacientes tratados con epoyetina alfa puede producirse hipertensión. En consecuencia, deberán
monitorizarse estrechamente los niveles de hemoglobina y la presión arterial.
En los pacientes que reciben fármacos eritropoyéticos se ha observado un aumento de la incidencia de
episodios vasculares trombóticos (ver sección 4.4 y sección 4.8 – Generalidades).
Pacientes programados para una intervención quirúrgica ortopédica electiva mayor
En los pacientes programados para una intervención quirúrgica ortopédica electiva mayor, con una
hemoglobina inicial de entre 10 y 13 g/dl, la incidencia de episodios trombóticos y vasculares (la
mayoría de los cuales fueron TVP), en la población total de pacientes de los ensayos clínicos, pareció
ser similar en los diferentes grupos de dosificación de epoyetina alfa y en el grupo que recibió placebo,
aunque la experiencia clínica es limitada.
Además, en los pacientes con una hemoglobina inicial de > 13 g/dl, no puede excluirse la posibilidad
de que el tratamiento con epoyetina alfa pueda asociarse a un aumento del riesgo de episodios
trombóticos o vasculares postoperatorios.
4.9
Sobredosis
El margen terapéutico de la epoyetina alfa es muy amplio. La sobredosis de epoyetina alfa puede
producir efectos que son derivados de los efectos farmacológicos de la hormona. Puede realizarse una
flebotomía si se produce una concentración excesivamente alta de hemoglobina. Pueden
proporcionarse las medidas adicionales de apoyo que sean necesarias.
5.
PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: antianémico, código ATC: B03XA01
La eritropoyetina es una glucoproteína que estimula la formación de eritrocitos a partir de precursores
del compartimento de células madre, actuando como factor estimulante de la mitosis y hormona de
diferenciación.
El peso molecular aparente de la eritropoyetina es de 32.000 a 40.000 daltons. La fracción proteica de
la molécula contribuye a aproximadamente el 58% y consiste en 165 aminoácidos. Las cuatro cadenas
36
de carbohidratos están unidas mediante enlaces N-glucosídicos y un enlace O-glucosídico a la
proteína. La epoyetina alfa obtenida por tecnología génica, se glucosila y es idéntica en su
composición de aminoácidos y carbohidratos a la eritropoyetina humana endógena que se ha aislado
de la orina de pacientes anémicos.
Binocrit tiene la pureza más alta posible, conforme al estado actual de la ciencia. En particular, no se
detectan residuos de la línea celular usada para la producción a las concentraciones del principio
activo que se utilizan en los seres humanos.
Se ha demostrado la eficacia biológica de la epoyetina alfa en diversos modelos animales in vivo (ratas
normales y anémicas, ratones policitémicos). El número de eritrocitos, los valores de Hb y los
recuentos de reticulocitos aumentan después de la administración de epoyetina alfa, al igual que la tasa
de incorporación de 59Fe.
Se ha observado un aumento de la incorporación de 3H-timidina en células eritroides nucleadas de
bazo in vitro (cultivo de células de bazo de ratón), después de la incubación con epoyetina alfa.
Podría demostrarse, con ayuda de cultivos de células de la médula ósea humana, que la epoyetina alfa
estimula la eritropoyesis específicamente y no afecta a la leucopoyesis. No se pudieron detectar
efectos citotóxicos de la epoyetina alfa sobre las células de la médula ósea.
En tres ensayos controlados con placebo, se incluyeron 721 pacientes con cáncer, que recibían
quimioterapia sin platino; 389 pacientes con neoplasias malignas hematológicas (221 con mieloma
múltiple, 144 con linfoma no Hodgkin y 24 otras neoplasias malignas hematológicas) y 332 con
tumores sólidos (172 de mama, 64 ginecológicos, 23 de pulmón, 22 de próstata, 21 digestivos y 30 de
otros tipos de tumores). En dos ensayos a gran escala, abiertos, se incluyeron 2.697 pacientes con
cáncer, que recibían quimioterapia sin platino; 1.895 con tumores sólidos (683 de mama, 260 de
pulmón, 174 ginecológicos, 300 digestivos y 478 de otros tipos de tumores) y 802 con neoplasias
malignas hematológicas.
En un ensayo clínico prospectivo, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, realizado en
375 pacientes anémicos con diversas neoplasias malignas no mieloides, que recibieron quimioterapia
sin platino, hubo una reducción significativa de las secuelas relacionadas con la anemia (p. ej.: fatiga,
disminución de la energía y reducción de la actividad), que se midieron mediante los siguientes
instrumentos y escalas: Escala general de Evaluación funcional del tratamiento del cáncer-anemia
(FACT-An), Escala de fatiga FACT-An y Escala lineal analógica del cáncer (CLAS). Otros dos
ensayos clínicos más pequeños, aleatorizados y controlados con placebo no mostraron una mejoría
significativa de los parámetros de calidad de vida en la escala EORTC-QLQ-C30 o en la CLAS,
respectivamente.
La eritropoyetina es un factor de crecimiento que estimula principalmente la producción de glóbulos
rojos. Los receptores de la eritropoyetina pueden expresarse en la superficie de una variedad de células
tumorales. No existe información suficiente para establecer si el uso de derivados de eritropoyetina
tiene un efecto nocivo en el tiempo de progresión del tumor o en la supervivencia sin progresión.
En dos ensayos en los cuales se trata de mantener altas concentraciones de hemoglobina se exploró el
efecto de las eritropoyetinas exógenas sobre la supervivencia y/o la progresión del tumor.
En un ensayo aleatorizado y controlado con placebo llevado a cabo en 939 pacientes con cáncer de
mama metastásico, se administró epoyetina alfa para tratar de mantener las concentraciones de
hemoglobina entre 12 y 14 g/dl. A los cuatro meses, la muerte atribuida al avance de la enfermedad
fue más alta (6% frente al 3%) en las mujeres que recibieron epoyetina alfa. La mortalidad total fue
significativamente más alta en el grupo tratado con epoyetina alfa.
En otro ensayo controlado con placebo llevado a cabo en 351 pacientes con cáncer de cabeza y cuello,
se administró epoyetina beta para mantener las concentraciones de hemoglobinas en 14 g/dl en las
mujeres y 15 g/dl en los varones. La supervivencia sin progresión locorregional fue significativamente
más corta en los pacientes que recibieron epoyetina beta.
37
Los resultados de estos ensayos no fueron concluyentes debido a diferencias entre los grupos de
tratamiento (puntuación ECOG más alta, mayor grado de enfermedad al entrar en el estudio usando
epoyetina alfa; localización del tumor, estado del tabaquismo, heterogeneidad de la población de
estudio en el estudio que usó epoyetina beta).
Además, en varios ensayos se ha demostrado una tendencia a mejorar la supervivencia, lo que sugiere
que la eritropoyetina no tiene ningún efecto negativo sobre la progresión de los tumores.
5.2
Propiedades farmacocinéticas
Vía intravenosa
La determinación de epoyetina alfa después de la administración de varias dosis por vía intravenosa
reveló una semivida de aproximadamente cuatro horas en voluntarios normales y una semivida algo
más prolongada en pacientes con insuficiencia renal, de aproximadamente cinco horas. En niños se ha
descrito una semivida de aproximadamente seis horas.
Vía subcutánea
Después de la inyección subcutánea, las concentraciones de epoyetina alfa en suero son mucho más
bajas que las concentraciones alcanzadas después de la inyección intravenosa; las concentraciones
aumentan lentamente y alcanzan un valor máximo entre 12 y 18 horas después de la administración de
la dosis. El valor máximo es siempre inferior al valor máximo alcanzado por la vía intravenosa
(aproximadamente 1/20 del valor).
No hay acumulación: las concentraciones permanecen iguales, sean determinadas 24 horas después de
la primera inyección o 24 horas después de la última inyección.
La semivida es difícil de evaluar con la vía subcutánea y se calcula que es de aproximadamente
24 horas.
La biodisponibilidad de la epoyetina alfa inyectada por vía subcutánea es mucho más baja que cuando
se administra por vía intravenosa: aproximadamente el 20%.
5.3
Datos preclínicos sobre seguridad
En algunos estudios toxicológicos preclínicos en perros y ratas, pero no en monos, el tratamiento con
epoyetina alfa se asoció a fibrosis subclínica de la médula ósea (la fibrosis de la médula ósea es una
complicación conocida de la insuficiencia renal crónica en los seres humanos y puede estar
relacionada con hiperparatiroidismo secundario o factores desconocidos. La incidencia de fibrosis de
la médula ósea no aumentó en un ensayo en pacientes en hemodiálisis que recibieron tratamiento con
epoyetina alfa durante tres años, en comparación con un grupo control de pacientes sometidos a
diálisis, que no habían recibido tratamiento con epoyetina alfa.).
En estudios en animales, se ha demostrado que la epoyetina alfa reduce el peso corporal fetal, retrasa
la osificación y aumenta la mortalidad fetal cuando se administra a dosis semanales de
aproximadamente 20 veces la dosis semanal recomendada para el ser humano. Estos cambios se
interpretaron como secundarios a una disminución del aumento de peso corporal materno.
La epoyetina alfa no mostró ningún cambio en las pruebas de mutagenicidad en cultivos de células
bacterianas y de mamíferos, y en la prueba de micronúcleos in vivo en ratones.
No se han realizado estudios de carcinógenicidad a largo plazo. Hay resultados contradictorias en la
bibliografía acerca de si las eritropoyetinas pueden desempeñar una función importante como
proliferadores tumorales. Estos resultados publicados se basan en observaciones in vitro de muestras
de tumores humanos, pero su significación es indeterminada en la situación clínica.
38
6.
DATOS FARMACÉUTICOS
6.1
Lista de excipientes
Fosfato dihidrógeno de sodio dihidratado
Fosfato disódico dihidratado
Cloruro de sodio
Glicina
Polisorbato 80
Agua para preparaciones inyectables
Ácido clorhídrico (para el ajuste del pH)
Hidróxido de sodio (para el ajuste del pH)
6.2
Incompatibilidades
En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.
6.3
Período de validez
2 años.
6.4
Precauciones especiales de conservación
Conservar y transportar refrigerado (entre 2 °C y 8 °C).
No congelar.
Mantener la jeringa precargada en el embalaje exterior para protegerla de la luz.
Para su uso ambulatorio, el paciente puede sacar Binocrit de la nevera y conservarla a una temperatura
no superior a 25 °C durante un período único de hasta tres días.
6.5
Naturaleza y contenido del envase
Jeringas precargadas (vidrio de tipo I), con émbolo (goma con lado de Teflon), selladas en un blister.
Las jeringas contienen 0,3 ml (3000 UI) de solución.
Las jeringas están grabadas con anillos de graduación y el volumen de llenado está indicado por una
etiqueta adhesiva, a fin de permitir el uso parcial si es necesario.
Envase de 1 ó 6 jeringas. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
6.6
Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
Binocrit no debe utilizarse
si la solución está turbia o si hay partículas en ella.
si el precinto está roto.
si la solución se ha congelado accidentalmente.
Las jeringas precargadas están listas para usar (ver sección 4.2 – Forma de administración). Después
de la inyección de la cantidad necesaria de la solución de la jeringa precargada, desechar el contenido
restante. La jeringa precargada no debe agitarse.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto
con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.
7.
TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Sandoz GmbH
39
Biochemiestr. 10
A-6250 Kundl
Austria
8.
NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9.
FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN
10.
FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
40
1.
NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Binocrit, 4000 UI/0,4 ml, solución inyectable en una jeringa precargada
2.
COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada ml de solución contiene 10.000 UI de epoyetina alfa,* y corresponde a 84,0 microgramos por ml.
1 jeringa precargada de 0,4 ml contiene 4000 unidades internacionales (UI), y corresponde a
33,6 microgramos de epoyetina alfa.
* Producido en la línea celular CHO, mediante tecnología de ADN recombinante.
Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3.
FORMA FARMACÉUTICA
Solución inyectable en una jeringa precargada
Solución transparente e incolora.
4.
DATOS CLÍNICOS
4.1
Indicaciones terapéuticas
Tratamiento de la anemia asociada a insuficiencia renal crónica en pacientes pediátricos y adultos en
hemodiálisis, y pacientes adultos en diálisis peritoneal (ver sección 4.4).
Tratamiento de la anemia grave de origen renal acompañada de síntomas clínicos en pacientes adultos
con insuficiencia renal que aún no se someten a diálisis (ver sección 4.4).
Tratamiento de la anemia y reducción de las necesidades de transfusión en pacientes adultos que
reciben quimioterapia para tumores sólidos, linfoma maligno o mieloma múltiple, y con riesgo de
transfusión, según la evaluación del estado general del paciente (p. ej.: estado cardiovascular, anemia
previa al principio de la quimioterapia).
Binocrit puede emplearse para reducir la necesidad de llevar a cabo alotransfusiones de sangre previas
a una cirugía ortopédica electiva mayor en pacientes adultos sin deficiencia de hierro, que tienen
mayor riesgo de complicaciones por la transfusión. El uso deberá restringirse a los pacientes con
anemia moderada (p. ej.: hemoglobina (Hb) de 10 a 13 g/dl) que no tienen un programa de
predonación autóloga disponible y con una pérdida esperada de sangre de 900 a 1800 ml.
4.2
Posología y forma de administración
El tratamiento con Binocrit tiene que iniciarse bajo la supervisión de médicos con experiencia en el
tratamiento de las indicaciones anteriores.
Posología
Pacientes con insuficiencia renal crónica:
En los pacientes con insuficiencia renal crónica, el medicamento debe administrarse por vía
intravenosa (ver sección 4.4).
41
La concentración de hemoglobina que se necesita es de 10 a 12 g/dl (6,2 a 7,5 mmol/l), excepto en
pacientes pediátricos, en los que la concentración de hemoglobina deberá ser de 9,5 y 11 g/dl (de 5,9 a
6,8 mmol/l).
En los pacientes con insuficiencia renal crónica y enfermedad cardíaca clínicamente evidente o
insuficiencia cardíaca congestiva, la concentración de mantenimiento de hemoglobina no deberá
sobrepasar el límite superior de la concentración de hemoglobina que se desea alcanzar.
Deberá evaluarse el nivel de hierro, antes y durante el tratamiento; si es necesario, debe administrase
tratamiento y suplementos de hierro. Además, antes de iniciar el tratamiento con epoyetina alfa,
deberán excluirse otras causas de anemia, como deficiencia de vitamina B12 o folato. La ausencia de
respuesta al tratamiento con epoyetina alfa puede tener las siguientes causas: deficiencia de hierro,
folato o vitamina B12; intoxicación por aluminio; infecciones intercurrentes; episodios inflamatorios o
traumáticos; pérdida de hemoglobina; hemólisis y fibrosis de la médula ósea con cualquier origen.
Pacientes adultos en hemodiálisis:
El tratamiento se divide en dos fases:
Fase de corrección:
50 UI/kg, tres veces por semana, por vía intravenosa. En caso de que sea necesario un ajuste de la
dosis debe hacerse en pasos de al menos cuatro semanas. En cada paso, el aumento o la reducción de
la dosis deberá ser de 25 UI/kg, tres veces por semana.
Fase de mantenimiento:
Ajustar la dosis a fin de mantener los valores de hemoglobina al nivel deseado: Hb entre 10 y 12 g/dl
(de 6,2 a 7,5 mmol/l).
La dosis semanal total recomendada es de entre 75 y 300 UI/kg, administrado por vía intravenosa.
Los datos clínicos disponibles sugieren que aquellos pacientes cuya hemoglobina inicial es muy baja
(< 6 g/dl ó < 3,75 mmol/l) pueden precisar dosis de mantenimiento más altas que aquellos cuya
anemia inicial es menos grave (Hb > 8 g/dl ó > 5 mmol/l).
Pacientes pediátricos en hemodiálisis:
El tratamiento se divide en dos fases:
Fase de corrección:
50 UI/kg, tres veces por semana, por vía intravenosa. En caso de que sea necesario un ajuste de la
dosis debe hacerse en pasos de 25 UI/kg tres veces por semana, a intervalos de al menos cuatro
semanas, hasta alcanzar el objetivo deseado.
Fase de mantenimiento:
Ajustar la dosis a fin de mantener los valores de hemoglobina al nivel deseado: Hb entre 9,5 y 11 g/dl
(de 5,9 a 6,8 mmol/l).
Por lo general, los niños con un peso inferior a 30 kg requieren dosis de mantenimiento más altas que
los niños con un peso superior a 30 kg y que los adultos.
Se observaron las siguientes dosis de mantenimiento en ensayos clínicos después de seis meses de
tratamiento:
42
Peso (kg)
< 10
10 - 30
> 30
Dosis (UI/kg administrada 3x /semana)
Dosis de mantenimiento
Mediana
habitual
100
75 - 150
75
60 - 150
33
30 - 100
Los datos clínicos disponibles sugieren que aquellos pacientes cuya hemoglobina inicial es muy baja
(< 6,8 g/dl ó < 4,25 mmol/l) pueden precisar dosis de mantenimiento más altas que aquellos cuya
anemia inicial es menos grave (Hb > 6,8 g/dl ó > 4,25 mmol/l).
Pacientes adultos en diálisis peritoneal:
El tratamiento se divide en dos fases:
Fase de corrección:
Dosis inicial, de 50 UI/kg, dos veces por semana, por vía intravenosa.
Fase de mantenimiento:
Ajustar la dosis a fin de mantener los valores de hemoglobina al nivel deseado: Hb entre 10 y 12 g/dl
(de 6,2 a 7,5 mmol/l). Dosis de mantenimiento entre 25 y 50 UI/kg, dos veces por semana, en dos
inyecciones iguales.
Pacientes adultos con insuficiencia renal que aún no se someten a diálisis:
El tratamiento se divide en dos fases:
Fase de corrección:
Dosis inicial de 50 UI/kg tres veces por semana, por vía intravenosa, seguida, si es necesario, de un
aumento de la dosis con incrementos de 25 UI/kg (tres veces por semana), hasta alcanzar el objetivo
deseado (esto deberá hacerse en pasos de al menos cuatro semanas).
Fase de mantenimiento:
Ajustar la dosis, a fin de mantener los valores de hemoglobina al nivel deseado: Hb entre 10 y 12 g/dl
(de 6,2 a 7,5 mmol/l). Dosis de mantenimiento entre 17 y 33 UI/kg, tres veces por semana, por vía
intravenosa.
La dosis máxima no deberá ser superior a 200 UI/kg tres veces por semana.
Pacientes adultos con cáncer y anemia sintomática, que reciben quimioterapia:
Deberá usarse la vía de administración subcutánea.
El tratamiento con epoyetina alfa deberá administrarse a los pacientes con anemia (p. ej.: Hb ≤ 11 g/dl
[≤ 6,8 mmol/l]).
La concentración de hemoglobina que se desea alcanzar es de aproximadamente 12 g/dl (7,5 mmol/l).
La concentración de hemoglobina no deberá ser superior a 13 g/dl (8,1 mmol/l) (ver sección 5.1).
El tratamiento con epoyetina alfa deberá continuar hasta un mes después del fin de la quimioterapia.
La dosis inicial es 150 UI/kg, administrada por vía subcutánea tres veces por semana. Como
alternativa, la epoyetina alfa puede administrase a una dosis inicial de 450 UI/kg, por vía subcutánea,
una vez a la semana. Si la hemoglobina ha aumentado por lo menos en 1 g/dl (0,62 mmol/l) o si el
recuento de reticulocitos ha aumentado ≥ 40.000 células/microlitro (µl) por encima del valor inicial
después de cuatro semanas de tratamiento, la dosis deberá mantenerse a 150 UI/kg, tres veces por
semana, ó 450 UI/kg una vez a la semana. Si el aumento de la hemoglobina es < 1 g/dl
(< 0,62 mmol/l) y el recuento de reticulocitos ha aumentado < 40.000 células/µl por encima del valor
inicial, la dosis debe aumentarse a 300 UI/kg tres veces por semana. Si, después de otras cuatro
semanas de tratamiento, a 300 UI/kg tres veces por semana, la hemoglobina ha aumentado ≥ 1 g/dl
(≥ 0,62 mmol/l) o si el recuento de reticulocitos ha aumentado ≥ 40.000 células/µl, la dosis deberá
mantenerse a 300 UI/kg tres veces por semana. Sin embargo, si la hemoglobina ha aumentado < 1 g/dl
43
(< 0,62 mmol/l) y el recuento de reticulocitos ha aumentado < 40.000 células/µl por encima del valor
inicial, la respuesta al tratamiento con epoyetina alfa es improbable y el tratamiento deberá
suspenderse.
La pauta de dosificación recomendada se describe en el siguiente diagrama:
150 UI/kg 3x/semana
ó 450 UI/kg una vez a la semana
durante 4 semanas
Aumento del recuento de reticulocitos ≥ 40.000/µl
ó aumento de Hb ≥ 1 g/d
Objetivo de Hb
(aprox. 12 g/dl)
Aumento del recuento de reticulocitos
< 40.000/µl
y aumento de Hb < 1 g/dl
300 UI/kg
3x/semana
durante 4 semanas
Aumento del recuento de reticulocitos ≥ 40.000/µl
ó aumento de Hb ≥ 1 g/dl
Aumento del recuento de reticulocitos
< 40.000/µl
y aumento de Hb < 1 g/dl
Suspender el tratamiento
Ajuste de la dosis:
Si la hemoglobina aumenta en más de 2 g/dl (1,25 mmol/l) por mes, reducir la dosis de epoyetina alfa
entre el 25 y 50% aproximadamente. Si la hemoglobina es superior a 13 g/dl (8,1 mmol/l), suspender
el tratamiento hasta que descienda a menos de 12 g/dl (7,5 mmol/l), y después, reiniciar la
administración de la epoyetina alfa a una dosis un 25% inferior a la dosis anterior.
Pacientes adultos programados para cirugía ortopédica electiva:
Deberá usarse la vía de administración subcutánea.
La dosis recomendada es de 600 UI/kg de epoyetina alfa, administrada semanalmente durante tres
semanas (días 21, 14 y 7) antes de la intervención y en el día de la intervención (día 0). En los casos en
los que hay una necesidad médica de acortar el tiempo previo a la intervención quirúrgica a menos de
tres semanas, deberán administrarse 300 UI/kg de epoyetina alfa durante diez días consecutivos antes
de la intervención quirúrgica, en el día de la intervención quirúrgica y durante cuatro días
inmediatamente después. Si se realizan evaluaciones hematológicas durante el período preoperatorio,
y la concentración de hemoglobina es igual o superior a 15 g/dl, la administración de epoyetina alfa
deberá suspenderse y no deberán administrarse más dosis adicionales.
44
Debe asegurarse que, al inicio del tratamiento, los pacientes no tengan deficiencia de hierro.
Todos los pacientes que reciben tratamiento con epoyetina alfa deberán recibir suplementos suficientes
de hierro (p. ej.: suplementos de hierro oral de 200 mg Fe2+ diarios) durante todo el periodo de
tratamiento con epoyetina alfa. La administración de suplementos de hierro deberán iniciarse antes del
tratamiento con epoyetina alfa, a fin de conseguir unos depósitos de hierro suficientes.
Forma de administración
Binocrit es un producto estéril pero no conservado, para un solo uso. Debe administrarse la cantidad
necesaria. Este medicamento no debe administrarse por perfusión intravenosa, ni debe mezclarse con
otros medicamentos.
1.
2.
4.3
Inyección intravenosa: durante al menos de uno a cinco minutos, dependiendo de la dosis total.
En los pacientes en hemodiálisis, puede administrarse una inyección en bolo durante la sesión
de diálisis, a través de un punto de entrada venoso adecuado en la vía de diálisis. O bien, la
inyección puede administrarse al final de la sesión de diálisis, por medio del tubo de la aguja de
la fístula, seguido de 10 ml de solución salina isotónica para purgar el tubo y asegurar una
inyección satisfactoria del producto en la circulación.
Es preferible una inyección más lenta en los pacientes que reaccionan al tratamiento con
síntomas “de tipo gripal”.
Inyección subcutánea: en general, no deberá sobrepasarse un volumen máximo de 1 ml en un
lugar de inyección. En caso de volúmenes más grandes, debe elegirse más de un lugar para la
inyección.
Las inyecciones se administran en los muslos o en la pared abdominal anterior.
En los pacientes con insuficiencia renal crónica, Binocrit no debe administrarse por vía
subcutánea. Debe emplearse la vía intravenosa (ver sección 4.4 – pacientes con insuficiencia
renal crónica).
Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
Los pacientes que presentan aplasia eritrocítica pura (AEP) después del tratamiento con cualquier
eritropoyetina no deberán recibir Binocrit ni ninguna otra eritropoyetina (ver sección 4.4 - Aplasia
Eritrocítica Pura).
Hipertensión no controlada.
Pacientes que, por cualquier razón, no pueden recibir profilaxis antitrombótica adecuada.
El empleo de epoyetina alfa en los pacientes programados para una intervención quirúrgica ortopédica
electiva mayor y que no participan en un programa de predonación de sangre autóloga está
contraindicado en los pacientes con enfermedad coronaria, arterial periférica, carotídea o vascular
cerebral grave, incluidos los pacientes con infarto de miocardio o accidente vascular cerebral reciente.
4.4
Advertencias y precauciones especiales de empleo
Generales
En todos los pacientes que reciben epoyetina alfa, debe monitorizarse y controlarse estrechamente la
presión arterial según sea necesario. La epoyetina alfa deberá emplearse con precaución en presencia
de hipertensión no tratada, tratada insuficientemente o deficientemente controlable. Puede ser
necesario añadir o aumentar el tratamiento antihipertensivo. Si la presión arterial no puede controlarse,
el tratamiento con epoyetina alfa deberá suspenderse.
La epoyetina alfa debe emplearse con precaución en presencia de epilepsia e insuficiencia hepática
crónica.
45
Durante el tratamiento con epoyetina alfa, puede haber un aumento moderado dosis-dependiente del
recuento de plaquetas, dentro de los límites normales. El recuento vuelve a su nivel anterior durante el
transcurso del tratamiento. Se recomienda monitorizar el recuento de plaquetas con regularidad
durante las ocho primeras semanas de tratamiento.
Todas las demás causas de anemia (deficiencia de hierro, hemólisis, pérdida de sangre, deficiencia de
vitamina B12 o folato) deben tenerse en cuenta y tratarse antes de iniciar el tratamiento con epoyetina
alfa. En la mayoría de los casos, los valores de ferritina en el suero descienden simultáneamente con el
volumen de células empaquetadas. A fin de asegurar una respuesta óptima a la epoyetina alfa, deben
asegurarse unos depósitos suficientes de hierro:
suplementos de hierro, p. ej.: Se recomiendan de 200 a 300 mg Fe2+/día por vía oral (de 100 a
200 mg Fe2+/día en los pacientes pediátricos) para los pacientes con insuficiencia renal crónica
cuyos valores de ferritina en suero sean inferiores a 100 ng/ml.
Se recomiendan suplementos de hierro por vía oral de 200 a 300 mg Fe2+/día para todos los
pacientes con cáncer cuya saturación de transferrina sea inferior al 20%.
Todos estos factores relativos a la anemia también deberán tenerse en cuenta cuidadosamente al
decidir si se va a aumentar la dosis de epoyetina alfa en los pacientes con cáncer.
En el entorno periquirúrgico deben aplicarse siempre las buenas prácticas de tratamiento.
Aplasia eritrocítica pura (AEP)
La AEP mediada por anticuerpos se ha descrito en casos muy raros, después de meses o años de
tratamiento con eritropoyetina por vía subcutánea. En los pacientes que presentan una falta súbita de
eficacia, caracterizada por un descenso de la hemoglobina (1 a 2 g/dl al mes) con un aumento de la
necesidad de transfusiones, deberá realizarse un recuento de reticulocitos, y deberán investigarse las
causas típicas de ausencia de respuesta (deficiencia de p. ej.: hierro, folato o vitamina B12, intoxicación
por aluminio, infección o inflamación, pérdida de sangre y hemólisis).
Si el recuento de reticulocitos corregido según la anemia (es decir el “índice” de reticulocitos) es bajo
(< 20.000/mm3 ó < 20.000/microlitro ó < 0,5%), los recuentos de plaquetas y leucocitos son normales,
y si no se han encontrado otras causas de pérdida del efecto, deberán determinarse los anticuerpos
anti-eritropoyetina y debe plantearse el examen de la médula ósea para el diagnóstico de la AEP.
Si se sospecha una AEP mediada por anticuerpos anti-eritropoyetina, el tratamiento con Binocrit
deberá suspenderse inmediatamente. No debe comenzarse ningún otro tratamiento eritropoyético a
causa del riesgo de reacción cruzada. Cuando esté indicado puede administrarse a los pacientes el
tratamiento adecuado, por ejemplo, transfusiones de sangre.
Pacientes con insuficiencia renal crónica
Los datos de inmunogenia correspondientes a la administración por la vía subcutánea de Binocrit en
pacientes con riesgo de AEP inducida por anticuerpos, es decir, los pacientes con anemia renal, no son
suficientes. Por lo tanto, en los pacientes con anemia renal, el producto debe administrarse por vía
intravenosa.
Las concentraciones de hemoglobina deben determinarse con regularidad hasta que se alcance un nivel
estable y posteriormente de manera periódica. La tasa de aumento de la hemoglobina deberá ser de
aproximadamente 1 g/dl (0,62 mmol/l) por mes y no deberá ser superior a 2 g/dl (1,25 mmol/l) por
mes a fin de reducir al mínimo los riesgos de un aumento de la hipertensión.
En casos aislados se ha observado hiperpotasemia. La corrección de la anemia puede causar aumento
del apetito, y de la ingesta de potasio y proteínas. Puede que tengan que ajustarse periódicamente las
prescripciones de diálisis a fin de mantener la urea, la creatinina y el potasio dentro de los límites
deseados. En los pacientes con insuficiencia renal crónica deben monitorizarse los electrolitos en el
suero. Si se detecta un aumento de la concentración sérica de potasio, deberá interrumpirse la
administración de epoyetina alfa hasta que la hiperpotasemia se haya corregido.
46
Durante el transcurso del tratamiento con epoyetina alfa se requiere con frecuencia un aumento de la
dosis de heparina, a consecuencia del aumento del volumen de células empaquetadas. Es posible la
oclusión del sistema de diálisis si la heparinización no es óptima.
En los pacientes con insuficiencia renal crónica y cardiopatía isquémica o insuficiencia cardíaca
congestiva clínicamente evidente, la concentración de mantenimiento de hemoglobina no deberá ser
superior al límite superior de la concentración de hemoglobina que se desea alcanzar, según lo
recomendado en la sección 4.2.
Teniendo en cuenta la información disponible hasta la fecha, la corrección de la anemia con epoyetina
alfa en pacientes adultos con insuficiencia renal que aún no se someten a diálisis no acelera la
velocidad de progresión de la insuficiencia renal.
Pacientes adultos con cáncer y con anemia sintomática que reciben quimioterapia
En los pacientes con cáncer que reciben quimioterapia, las dos o tres semanas que transcurren entre la
administración de epoyetina alfa y la aparición de los hematíes inducidos por eritropoyetina deben
tenerse en cuenta al evaluar si el tratamiento con epoyetina alfa es adecuado (paciente con riesgo de
recibir transfusión).
Las concentraciones de hemoglobina deben determinarse con regularidad hasta que se alcance un nivel
estable y una vez alcanzado deben determinarse de manera periódica. Si la tasa de aumento de la
hemoglobina es superior a 2 g/dl (1,25 mmol/l) al mes, o si la concentración de hemoglobina es
superior a 13 g/dl (8,1 mmol/l), deberá realizarse a conciencia la adaptación de la dosis detallada en la
sección 4.2, a fin de reducir al mínimo el riesgo de episodios trombóticos (ver sección 4.2, Pacientes
adultos con cáncer y con anemia sintomática y que reciben quimioterapia: Ajuste de la dosis).
Debe valorarse el riesgo del aumento de la incidencia de episodios vasculares trombóticos (EVT) en
pacientes con cáncer que reciben fármacos eritropoyéticos (ver sección 4.8), frente al beneficio que se
derivará del tratamiento (con epoyetina alfa), especialmente en los pacientes con cáncer y con un
riesgo aumentado de episodios vasculares trombóticos, como la obesidad y en los pacientes con
antecedentes de EVT (p. ej.: trombosis venosa profunda o la embolia pulmonar).
Pacientes programados para una intervención quirúrgica ortopédica electiva mayor
En los pacientes programados para una intervención quirúrgica ortopédica electiva mayor, deberá
establecerse la causa de la anemia y debe tratarse, si es posible, antes del inicio del tratamiento con
epoyetina alfa. Los episodios trombóticos pueden ser un riesgo en esta población y deberá valorarse
frente al beneficio que se obtendrá del tratamiento.
Los pacientes programados para una intervención quirúrgica ortopédica electiva mayor deben recibir
profilaxis antitrombótica suficiente, ya que los episodios trombóticos y vasculares pueden producirse
en pacientes quirúrgicos, especialmente los que padecen una enfermedad cardiovascular de fondo.
Además, debe tenerse especial precaución en los pacientes con predisposición para la aparición de
trombosis venosa profunda (TVP). Además, en los pacientes con niveles de hemoglobina inicial de
> 13 g/dl, no puede excluirse la posibilidad de que el tratamiento con epoyetina alfa pueda asociarse a
un aumento del riesgo de episodios trombóticos o vasculares postoperatorios. Por lo tanto, no debe
emplearse en los pacientes con una hemoglobina inicial > 13 g/dl.
Potencial de crecimiento tumoral
Las eritropoyetinas son factores de crecimiento que estimulan principalmente la producción de los
glóbulos rojos. Los receptores de la eritropoyetina pueden expresarse en la superficie de una variedad
de células tumorales. Al igual que con todos los factores de crecimiento, existe la preocupación de que
las eritropoyetinas puedan estimular el crecimiento de cualquier tipo de neoplasia maligna.
En dos ensayos clínicos controlados, en los que se administraron eritropoyetinas a pacientes con
diversos tipos de cáncer, incluso cáncer de cabeza y cuello y cáncer de mama, se ha demostrado un
exceso de mortalidad inexplicada (ver sección 5.1).
47
Excipientes
Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis, esto es, esencialmente
“exento de sodio”.
4.5
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
No existen evidencias que indiquen que el tratamiento con epoyetina alfa altera el metabolismo de
otros medicamentos. Sin embargo, puesto que la ciclosporina se fija a los eritrocitos, existe la
posibilidad de interacción. Si la epoyetina alfa se administra concomitantemente con ciclosporina,
debe vigilarse las concentraciones sanguíneas de ciclosporina y la dosis de ciclosporina debe ajustarse
a medida que el hematocrito aumente.
No existen evidencials que indiquen una interacción entre la epoyetina alfa y el G-CSF o el GM-CSF
en lo que respecta a la diferenciación hematológica o la proliferación de muestras de biopsia de tumor
in vitro.
4.6
Embarazo y lactancia
No existen datos suficientes y bien controlados en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han
demostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3).
En consecuencia:
En los pacientes con insuficiencia renal crónica, la epoyetina alfa debe utilizarse en el embarazo sólo
si los beneficios potenciales superan a los riesgos potenciales para el feto.
4.7
Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
La influencia de Binocrit sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula.
4.8
Reacciones adversas
La reacción adversa más frecuente es un aumento de la presión arterial o un empeoramiento de la
hipertensión existente. Pueden producirse crisis hipertensivas con síntomas de tipo encefalopatía.
Debe prestarse atención a las cefaleas súbitas, de tipo migrañoso, con dolor punzante, ya que pueden
considerarse como una señal de advertencia.
Generales
Se han descrito erupciones cutáneas inespecíficas asociadas a la epoyetina alfa.
Pueden producirse síntomas “de tipo gripal", como cefaleas, dolores articulares, sensación de
debilidad, mareos y cansancio, especialmente al inicio del tratamiento.
Se ha observado trombocitosis, pero su frecuencia es muy rara (ver sección 4.4).
En los pacientes que reciben fármacos eritropoyéticos, incluidos los pacientes que reciben epoyetina
alfa, se han comunicado episodios trombóticos y vasculares, como isquemia del miocardio, infarto de
miocardio, accidentes cerebrovasculares (hemorragia cerebral e infarto cerebral), ataques isquémicos
transitorios, trombosis venosa profunda, trombosis arterial, embolia pulmonar, aneurismas, trombosis
de la retina y obstrucción de un riñón artificial.
Se han comunicado de manera rara reacciones de hipersensibilidad con epoyetina alfa, incluidos casos
aislados de angiedema y reacción anafiláctica.
Se ha descrito eritroblastopenia mediada por anticuerpos (AEP) después de meses o años de
tratamiento con epoyetina alfa. En la mayoría de estos pacientes, se han observado anticuerpos frente a
eritropoyetinas (ver secciones 4.3 y 4.4 –Aplasia eritrocítica pura).
48
Pacientes adultos y pediátricos en hemodiálisis, los pacientes adultos en diálisis peritoneal y los
pacientes adultos con insuficiencia renal que aún no se someten a diálisis
La reacción adversa más frecuente observada durante el tratamiento con epoyetina alfa es un aumento
dosis dependiente de la presión arterial o un empeoramiento de la hipertensión existente. Estos
aumentos de la presión arterial pueden tratarse con medicamentos. Además, se recomienda la
monitorización de la presión arterial, sobre todo al inicio del tratamiento. Se han producido también
las siguientes reacciones en pacientes aislados con presión arterial normal o baja: crisis hipertensivas
con síntomas de tipo encefalopatía (p. ej.: cefaleas y estado de confusión) y convulsiones
tonicoclónicas generalizadas, que requieren la atención inmediata de un médico y cuidados médicos
intensivos. Debe prestarse atención especial a las cefaleas súbitas, de tipo migrañoso, con dolor
punzante, ya que pueden considerarse como una señal de advertencia.
Puede producirse trombosis del puente vascular (shunt), especialmente en los pacientes que tienen una
tendencia a la hipotensión o cuyas fístulas arteriovenosas presentan complicaciones (p. ej.: estenosis,
aneurismas, etc.). En estos pacientes se recomiendan la revisión temprana del puente y la profilaxis de
la trombosis, por ejemplo, mediante la administración de ácido acetilsalicílico.
Pacientes adultos con cáncer y con anemia sintomática que reciben quimioterapia
En los pacientes tratados con epoyetina alfa puede producirse hipertensión. En consecuencia, deberán
monitorizarse estrechamente los niveles de hemoglobina y la presión arterial.
En los pacientes que reciben fármacos eritropoyéticos se ha observado un aumento de la incidencia de
episodios vasculares trombóticos (ver sección 4.4 y sección 4.8 – Generalidades).
Pacientes programados para una intervención quirúrgica ortopédica electiva mayor
En los pacientes programados para una intervención quirúrgica ortopédica electiva mayor, con una
hemoglobina inicial de entre 10 y 13 g/dl, la incidencia de episodios trombóticos y vasculares (la
mayoría de los cuales fueron TVP), en la población total de pacientes de los ensayos clínicos, pareció
ser similar en los diferentes grupos de dosificación de epoyetina alfa y en el grupo que recibió placebo,
aunque la experiencia clínica es limitada.
Además, en los pacientes con una hemoglobina inicial de > 13 g/dl, no puede excluirse la posibilidad
de que el tratamiento con epoyetina alfa pueda asociarse a un aumento del riesgo de episodios
trombóticos o vasculares postoperatorios.
4.9
Sobredosis
El margen terapéutico de la epoyetina alfa es muy amplio. La sobredosis de epoyetina alfa puede
producir efectos que son derivados de los efectos farmacológicos de la hormona. Puede realizarse una
flebotomía si se produce una concentración excesivamente alta de hemoglobina. Pueden
proporcionarse las medidas adicionales de apoyo que sean necesarias.
5.
PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: antianémico, código ATC: B03XA01
La eritropoyetina es una glucoproteína que estimula la formación de eritrocitos a partir de precursores
del compartimento de células madre, actuando como factor estimulante de la mitosis y hormona de
diferenciación.
El peso molecular aparente de la eritropoyetina es de 32.000 a 40.000 daltons. La fracción proteica de
la molécula contribuye a aproximadamente el 58% y consiste en 165 aminoácidos. Las cuatro cadenas
49
de carbohidratos están unidas mediante enlaces N-glucosídicos y un enlace O-glucosídico a la
proteína. La epoyetina alfa obtenida por tecnología génica, se glucosila y es idéntica en su
composición de aminoácidos y carbohidratos a la eritropoyetina humana endógena que se ha aislado
de la orina de pacientes anémicos.
Binocrit tiene la pureza más alta posible, conforme al estado actual de la ciencia. En particular, no se
detectan residuos de la línea celular usada para la producción a las concentraciones del principio
activo que se utilizan en los seres humanos.
Se ha demostrado la eficacia biológica de la epoyetina alfa en diversos modelos animales in vivo (ratas
normales y anémicas, ratones policitémicos). El número de eritrocitos, los valores de Hb y los
recuentos de reticulocitos aumentan después de la administración de epoyetina alfa, al igual que la tasa
de incorporación de 59Fe.
Se ha observado un aumento de la incorporación de 3H-timidina en células eritroides nucleadas de
bazo in vitro (cultivo de células de bazo de ratón), después de la incubación con epoyetina alfa.
Podría demostrarse, con ayuda de cultivos de células de la médula ósea humana, que la epoyetina alfa
estimula la eritropoyesis específicamente y no afecta a la leucopoyesis. No se pudieron detectar
efectos citotóxicos de la epoyetina alfa sobre las células de la médula ósea.
En tres ensayos controlados con placebo, se incluyeron 721 pacientes con cáncer, que recibían
quimioterapia sin platino; 389 pacientes con neoplasias malignas hematológicas (221 con mieloma
múltiple, 144 con linfoma no Hodgkin y 24 otras neoplasias malignas hematológicas) y 332 con
tumores sólidos (172 de mama, 64 ginecológicos, 23 de pulmón, 22 de próstata, 21 digestivos y 30 de
otros tipos de tumores). En dos ensayos a gran escala, abiertos, se incluyeron 2.697 pacientes con
cáncer, que recibían quimioterapia sin platino; 1.895 con tumores sólidos (683 de mama, 260 de
pulmón, 174 ginecológicos, 300 digestivos y 478 de otros tipos de tumores) y 802 con neoplasias
malignas hematológicas.
En un ensayo clínico prospectivo, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, realizado en
375 pacientes anémicos con diversas neoplasias malignas no mieloides, que recibieron quimioterapia
sin platino, hubo una reducción significativa de las secuelas relacionadas con la anemia (p. ej.: fatiga,
disminución de la energía y reducción de la actividad), que se midieron mediante los siguientes
instrumentos y escalas: Escala general de Evaluación funcional del tratamiento del cáncer-anemia
(FACT-An), Escala de fatiga FACT-An y Escala lineal analógica del cáncer (CLAS). Otros dos
ensayos clínicos más pequeños, aleatorizados y controlados con placebo no mostraron una mejoría
significativa de los parámetros de calidad de vida en la escala EORTC-QLQ-C30 o en la CLAS,
respectivamente.
La eritropoyetina es un factor de crecimiento que estimula principalmente la producción de glóbulos
rojos. Los receptores de la eritropoyetina pueden expresarse en la superficie de una variedad de células
tumorales. No existe información suficiente para establecer si el uso de derivados de eritropoyetina
tiene un efecto nocivo en el tiempo de progresión del tumor o en la supervivencia sin progresión.
En dos ensayos en los cuales se trata de mantener altas concentraciones de hemoglobina se exploró el
efecto de las eritropoyetinas exógenas sobre la supervivencia y/o la progresión del tumor.
En un ensayo aleatorizado y controlado con placebo llevado a cabo en 939 pacientes con cáncer de
mama metastásico, se administró epoyetina alfa para tratar de mantener las concentraciones de
hemoglobina entre 12 y 14 g/dl. A los cuatro meses, la muerte atribuida al avance de la enfermedad
fue más alta (6% frente al 3%) en las mujeres que recibieron epoyetina alfa. La mortalidad total fue
significativamente más alta en el grupo tratado con epoyetina alfa.
En otro ensayo controlado con placebo llevado a cabo en 351 pacientes con cáncer de cabeza y cuello,
se administró epoyetina beta para mantener las concentraciones de hemoglobinas en 14 g/dl en las
mujeres y 15 g/dl en los varones. La supervivencia sin progresión locorregional fue significativamente
más corta en los pacientes que recibieron epoyetina beta.
50
Los resultados de estos ensayos no fueron concluyentes debido a diferencias entre los grupos de
tratamiento (puntuación ECOG más alta, mayor grado de enfermedad al entrar en el estudio usando
epoyetina alfa; localización del tumor, estado del tabaquismo, heterogeneidad de la población de
estudio en el estudio que usó epoyetina beta).
Además, en varios ensayos se ha demostrado una tendencia a mejorar la supervivencia, lo que sugiere
que la eritropoyetina no tiene ningún efecto negativo sobre la progresión de los tumores.
5.2
Propiedades farmacocinéticas
Vía intravenosa
La determinación de epoyetina alfa después de la administración de varias dosis por vía intravenosa
reveló una semivida de aproximadamente cuatro horas en voluntarios normales y una semivida algo
más prolongada en pacientes con insuficiencia renal, de aproximadamente cinco horas. En niños se ha
descrito una semivida de aproximadamente seis horas.
Vía subcutánea
Después de la inyección subcutánea, las concentraciones de epoyetina alfa en suero son mucho más
bajas que las concentraciones alcanzadas después de la inyección intravenosa; las concentraciones
aumentan lentamente y alcanzan un valor máximo entre 12 y 18 horas después de la administración de
la dosis. El valor máximo es siempre inferior al valor máximo alcanzado por la vía intravenosa
(aproximadamente 1/20 del valor).
No hay acumulación: las concentraciones permanecen iguales, sean determinadas 24 horas después de
la primera inyección o 24 horas después de la última inyección.
La semivida es difícil de evaluar con la vía subcutánea y se calcula que es de aproximadamente
24 horas.
La biodisponibilidad de la epoyetina alfa inyectada por vía subcutánea es mucho más baja que cuando
se administra por vía intravenosa: aproximadamente el 20%.
5.3
Datos preclínicos sobre seguridad
En algunos estudios toxicológicos preclínicos en perros y ratas, pero no en monos, el tratamiento con
epoyetina alfa se asoció a fibrosis subclínica de la médula ósea (la fibrosis de la médula ósea es una
complicación conocida de la insuficiencia renal crónica en los seres humanos y puede estar
relacionada con hiperparatiroidismo secundario o factores desconocidos. La incidencia de fibrosis de
la médula ósea no aumentó en un ensayo en pacientes en hemodiálisis que recibieron tratamiento con
epoyetina alfa durante tres años, en comparación con un grupo control de pacientes sometidos a
diálisis, que no habían recibido tratamiento con epoyetina alfa.).
En estudios en animales, se ha demostrado que la epoyetina alfa reduce el peso corporal fetal, retrasa
la osificación y aumenta la mortalidad fetal cuando se administra a dosis semanales de
aproximadamente 20 veces la dosis semanal recomendada para el ser humano. Estos cambios se
interpretaron como secundarios a una disminución del aumento de peso corporal materno.
La epoyetina alfa no mostró ningún cambio en las pruebas de mutagenicidad en cultivos de células
bacterianas y de mamíferos, y en la prueba de micronúcleos in vivo en ratones.
No se han realizado estudios de carcinógenicidad a largo plazo. Hay resultados contradictorias en la
bibliografía acerca de si las eritropoyetinas pueden desempeñar una función importante como
proliferadores tumorales. Estos resultados publicados se basan en observaciones in vitro de muestras
de tumores humanos, pero su significación es indeterminada en la situación clínica.
51
6.
DATOS FARMACÉUTICOS
6.1
Lista de excipientes
Fosfato dihidrógeno de sodio dihidratado
Fosfato disódico dihidratado
Cloruro de sodio
Glicina
Polisorbato 80
Agua para preparaciones inyectables
Ácido clorhídrico (para el ajuste del pH)
Hidróxido de sodio (para el ajuste del pH)
6.2
Incompatibilidades
En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.
6.3
Período de validez
2 años.
6.4
Precauciones especiales de conservación
Conservar y transportar refrigerado (entre 2 °C y 8 °C).
No congelar.
Mantener la jeringa precargada en el embalaje exterior para protegerla de la luz.
Para su uso ambulatorio, el paciente puede sacar Binocrit de la nevera y conservarla a una temperatura
no superior a 25 °C durante un período único de hasta tres días.
6.5
Naturaleza y contenido del envase
Jeringas precargadas (vidrio de tipo I), con émbolo (goma con lado de Teflon), selladas en un blister.
Las jeringas contienen 0,4 ml (4000 UI) de solución.
Las jeringas están grabadas con anillos de graduación y el volumen de llenado está indicado por una
etiqueta adhesiva, a fin de permitir el uso parcial si es necesario.
Envase de 1 ó 6 jeringas. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
6.6
Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
Binocrit no debe utilizarse
si la solución está turbia o si hay partículas en ella.
si el precinto está roto.
si la solución se ha congelado accidentalmente.
Las jeringas precargadas están listas para usar (ver sección 4.2 – Forma de administración). Después
de la inyección de la cantidad necesaria de la solución de la jeringa precargada, desechar el contenido
restante. La jeringa precargada no debe agitarse.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto
con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.
7.
TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Sandoz GmbH
52
Biochemiestr. 10
A-6250 Kundl
Austria
8.
NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9.
FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN
10.
FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
53
1.
NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Binocrit, 5000 UI/0,5 ml, solución inyectable en una jeringa precargada
2.
COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada ml de solución contiene 10.000 UI de epoyetina alfa,* y corresponde a 84,0 microgramos por ml.
1 jeringa precargada de 0,5 ml contiene 5000 unidades internacionales (UI), y corresponde a
42,0 microgramos de epoyetina alfa.
* Producido en la línea celular CHO, mediante tecnología de ADN recombinante.
Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3.
FORMA FARMACÉUTICA
Solución inyectable en una jeringa precargada
Solución transparente e incolora.
4.
DATOS CLÍNICOS
4.1
Indicaciones terapéuticas
Tratamiento de la anemia asociada a insuficiencia renal crónica en pacientes pediátricos y adultos en
hemodiálisis, y pacientes adultos en diálisis peritoneal (ver sección 4.4).
Tratamiento de la anemia grave de origen renal acompañada de síntomas clínicos en pacientes adultos
con insuficiencia renal que aún no se someten a diálisis (ver sección 4.4).
Tratamiento de la anemia y reducción de las necesidades de transfusión en pacientes adultos que
reciben quimioterapia para tumores sólidos, linfoma maligno o mieloma múltiple, y con riesgo de
transfusión, según la evaluación del estado general del paciente (p. ej.: estado cardiovascular, anemia
previa al principio de la quimioterapia).
Binocrit puede emplearse para reducir la necesidad de llevar a cabo alotransfusiones de sangre previas
a una cirugía ortopédica electiva mayor en pacientes adultos sin deficiencia de hierro, que tienen
mayor riesgo de complicaciones por la transfusión. El uso deberá restringirse a los pacientes con
anemia moderada (p. ej.: hemoglobina (Hb) de 10 a 13 g/dl) que no tienen un programa de
predonación autóloga disponible y con una pérdida esperada de sangre de 900 a 1800 ml.
4.2
Posología y forma de administración
El tratamiento con Binocrit tiene que iniciarse bajo la supervisión de médicos con experiencia en el
tratamiento de las indicaciones anteriores.
Posología
Pacientes con insuficiencia renal crónica:
En los pacientes con insuficiencia renal crónica, el medicamento debe administrarse por vía
intravenosa (ver sección 4.4).
54
La concentración de hemoglobina que se necesita es de 10 a 12 g/dl (6,2 a 7,5 mmol/l), excepto en
pacientes pediátricos, en los que la concentración de hemoglobina deberá ser de 9,5 y 11 g/dl (de 5,9 a
6,8 mmol/l).
En los pacientes con insuficiencia renal crónica y enfermedad cardíaca clínicamente evidente o
insuficiencia cardíaca congestiva, la concentración de mantenimiento de hemoglobina no deberá
sobrepasar el límite superior de la concentración de hemoglobina que se desea alcanzar.
Deberá evaluarse el nivel de hierro, antes y durante el tratamiento; si es necesario, debe administrase
tratamiento y suplementos de hierro. Además, antes de iniciar el tratamiento con epoyetina alfa,
deberán excluirse otras causas de anemia, como deficiencia de vitamina B12 o folato. La ausencia de
respuesta al tratamiento con epoyetina alfa puede tener las siguientes causas: deficiencia de hierro,
folato o vitamina B12; intoxicación por aluminio; infecciones intercurrentes; episodios inflamatorios o
traumáticos; pérdida de hemoglobina; hemólisis y fibrosis de la médula ósea con cualquier origen.
Pacientes adultos en hemodiálisis:
El tratamiento se divide en dos fases:
Fase de corrección:
50 UI/kg, tres veces por semana, por vía intravenosa. En caso de que sea necesario un ajuste de la
dosis debe hacerse en pasos de al menos cuatro semanas. En cada paso, el aumento o la reducción de
la dosis deberá ser de 25 UI/kg, tres veces por semana.
Fase de mantenimiento:
Ajustar la dosis a fin de mantener los valores de hemoglobina al nivel deseado: Hb entre 10 y 12 g/dl
(de 6,2 a 7,5 mmol/l).
La dosis semanal total recomendada es de entre 75 y 300 UI/kg, administrado por vía intravenosa.
Los datos clínicos disponibles sugieren que aquellos pacientes cuya hemoglobina inicial es muy baja
(< 6 g/dl ó < 3,75 mmol/l) pueden precisar dosis de mantenimiento más altas que aquellos cuya
anemia inicial es menos grave (Hb > 8 g/dl ó > 5 mmol/l).
Pacientes pediátricos en hemodiálisis:
El tratamiento se divide en dos fases:
Fase de corrección:
50 UI/kg, tres veces por semana, por vía intravenosa. En caso de que sea necesario un ajuste de la
dosis debe hacerse en pasos de 25 UI/kg tres veces por semana, a intervalos de al menos cuatro
semanas, hasta alcanzar el objetivo deseado.
Fase de mantenimiento:
Ajustar la dosis a fin de mantener los valores de hemoglobina al nivel deseado: Hb entre 9,5 y 11 g/dl
(de 5,9 a 6,8 mmol/l).
Por lo general, los niños con un peso inferior a 30 kg requieren dosis de mantenimiento más altas que
los niños con un peso superior a 30 kg y que los adultos.
Se observaron las siguientes dosis de mantenimiento en ensayos clínicos después de seis meses de
tratamiento:
55
Peso (kg)
< 10
10 - 30
> 30
Dosis (UI/kg administrada 3x /semana)
Dosis de mantenimiento
Mediana
habitual
100
75 - 150
75
60 - 150
33
30 - 100
Los datos clínicos disponibles sugieren que aquellos pacientes cuya hemoglobina inicial es muy baja
(< 6,8 g/dl ó < 4,25 mmol/l) pueden precisar dosis de mantenimiento más altas que aquellos cuya
anemia inicial es menos grave (Hb > 6,8 g/dl ó > 4,25 mmol/l).
Pacientes adultos en diálisis peritoneal:
El tratamiento se divide en dos fases:
Fase de corrección:
Dosis inicial, de 50 UI/kg, dos veces por semana, por vía intravenosa.
Fase de mantenimiento:
Ajustar la dosis a fin de mantener los valores de hemoglobina al nivel deseado: Hb entre 10 y 12 g/dl
(de 6,2 a 7,5 mmol/l). Dosis de mantenimiento entre 25 y 50 UI/kg, dos veces por semana, en dos
inyecciones iguales.
Pacientes adultos con insuficiencia renal que aún no se someten a diálisis:
El tratamiento se divide en dos fases:
Fase de corrección:
Dosis inicial de 50 UI/kg tres veces por semana, por vía intravenosa, seguida, si es necesario, de un
aumento de la dosis con incrementos de 25 UI/kg (tres veces por semana), hasta alcanzar el objetivo
deseado (esto deberá hacerse en pasos de al menos cuatro semanas).
Fase de mantenimiento:
Ajustar la dosis, a fin de mantener los valores de hemoglobina al nivel deseado: Hb entre 10 y 12 g/dl
(de 6,2 a 7,5 mmol/l). Dosis de mantenimiento entre 17 y 33 UI/kg, tres veces por semana, por vía
intravenosa.
La dosis máxima no deberá ser superior a 200 UI/kg tres veces por semana.
Pacientes adultos con cáncer y anemia sintomática, que reciben quimioterapia:
Deberá usarse la vía de administración subcutánea.
El tratamiento con epoyetina alfa deberá administrarse a los pacientes con anemia (p. ej.: Hb ≤ 11 g/dl
[≤ 6,8 mmol/l]).
La concentración de hemoglobina que se desea alcanzar es de aproximadamente 12 g/dl (7,5 mmol/l).
La concentración de hemoglobina no deberá ser superior a 13 g/dl (8,1 mmol/l) (ver sección 5.1).
El tratamiento con epoyetina alfa deberá continuar hasta un mes después del fin de la quimioterapia.
La dosis inicial es 150 UI/kg, administrada por vía subcutánea tres veces por semana. Como
alternativa, la epoyetina alfa puede administrase a una dosis inicial de 450 UI/kg, por vía subcutánea,
una vez a la semana. Si la hemoglobina ha aumentado por lo menos en 1 g/dl (0,62 mmol/l) o si el
recuento de reticulocitos ha aumentado ≥ 40.000 células/microlitro (µl) por encima del valor inicial
después de cuatro semanas de tratamiento, la dosis deberá mantenerse a 150 UI/kg, tres veces por
semana, ó 450 UI/kg una vez a la semana. Si el aumento de la hemoglobina es < 1 g/dl
(< 0,62 mmol/l) y el recuento de reticulocitos ha aumentado < 40.000 células/µl por encima del valor
inicial, la dosis debe aumentarse a 300 UI/kg tres veces por semana. Si, después de otras cuatro
semanas de tratamiento, a 300 UI/kg tres veces por semana, la hemoglobina ha aumentado ≥ 1 g/dl
(≥ 0,62 mmol/l) o si el recuento de reticulocitos ha aumentado ≥ 40.000 células/µl, la dosis deberá
mantenerse a 300 UI/kg tres veces por semana. Sin embargo, si la hemoglobina ha aumentado < 1 g/dl
56
(< 0,62 mmol/l) y el recuento de reticulocitos ha aumentado < 40.000 células/µl por encima del valor
inicial, la respuesta al tratamiento con epoyetina alfa es improbable y el tratamiento deberá
suspenderse.
La pauta de dosificación recomendada se describe en el siguiente diagrama:
150 UI/kg 3x/semana
ó 450 UI/kg una vez a la semana
durante 4 semanas
Aumento del recuento de reticulocitos ≥ 40.000/µl
ó aumento de Hb ≥ 1 g/d
Objetivo de Hb
(aprox. 12 g/dl)
Aumento del recuento de reticulocitos
< 40.000/µl
y aumento de Hb < 1 g/dl
300 UI/kg
3x/semana
durante 4 semanas
Aumento del recuento de reticulocitos ≥ 40.000/µl
ó aumento de Hb ≥ 1 g/dl
Aumento del recuento de reticulocitos
< 40.000/µl
y aumento de Hb < 1 g/dl
Suspender el tratamiento
Ajuste de la dosis:
Si la hemoglobina aumenta en más de 2 g/dl (1,25 mmol/l) por mes, reducir la dosis de epoyetina alfa
entre el 25 y 50% aproximadamente. Si la hemoglobina es superior a 13 g/dl (8,1 mmol/l), suspender
el tratamiento hasta que descienda a menos de 12 g/dl (7,5 mmol/l), y después, reiniciar la
administración de la epoyetina alfa a una dosis un 25% inferior a la dosis anterior.
Pacientes adultos programados para cirugía ortopédica electiva:
Deberá usarse la vía de administración subcutánea.
La dosis recomendada es de 600 UI/kg de epoyetina alfa, administrada semanalmente durante tres
semanas (días 21, 14 y 7) antes de la intervención y en el día de la intervención (día 0). En los casos en
los que hay una necesidad médica de acortar el tiempo previo a la intervención quirúrgica a menos de
tres semanas, deberán administrarse 300 UI/kg de epoyetina alfa durante diez días consecutivos antes
de la intervención quirúrgica, en el día de la intervención quirúrgica y durante cuatro días
inmediatamente después. Si se realizan evaluaciones hematológicas durante el período preoperatorio,
y la concentración de hemoglobina es igual o superior a 15 g/dl, la administración de epoyetina alfa
deberá suspenderse y no deberán administrarse más dosis adicionales.
57
Debe asegurarse que, al inicio del tratamiento, los pacientes no tengan deficiencia de hierro.
Todos los pacientes que reciben tratamiento con epoyetina alfa deberán recibir suplementos suficientes
de hierro (p. ej.: suplementos de hierro oral de 200 mg Fe2+ diarios) durante todo el periodo de
tratamiento con epoyetina alfa. La administración de suplementos de hierro deberán iniciarse antes del
tratamiento con epoyetina alfa, a fin de conseguir unos depósitos de hierro suficientes.
Forma de administración
Binocrit es un producto estéril pero no conservado, para un solo uso. Debe administrarse la cantidad
necesaria. Este medicamento no debe administrarse por perfusión intravenosa, ni debe mezclarse con
otros medicamentos.
1.
2.
4.3
Inyección intravenosa: durante al menos de uno a cinco minutos, dependiendo de la dosis total.
En los pacientes en hemodiálisis, puede administrarse una inyección en bolo durante la sesión
de diálisis, a través de un punto de entrada venoso adecuado en la vía de diálisis. O bien, la
inyección puede administrarse al final de la sesión de diálisis, por medio del tubo de la aguja de
la fístula, seguido de 10 ml de solución salina isotónica para purgar el tubo y asegurar una
inyección satisfactoria del producto en la circulación.
Es preferible una inyección más lenta en los pacientes que reaccionan al tratamiento con
síntomas “de tipo gripal”.
Inyección subcutánea: en general, no deberá sobrepasarse un volumen máximo de 1 ml en un
lugar de inyección. En caso de volúmenes más grandes, debe elegirse más de un lugar para la
inyección.
Las inyecciones se administran en los muslos o en la pared abdominal anterior.
En los pacientes con insuficiencia renal crónica, Binocrit no debe administrarse por vía
subcutánea. Debe emplearse la vía intravenosa (ver sección 4.4 – pacientes con insuficiencia
renal crónica).
Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
Los pacientes que presentan aplasia eritrocítica pura (AEP) después del tratamiento con cualquier
eritropoyetina no deberán recibir Binocrit ni ninguna otra eritropoyetina (ver sección 4.4 - Aplasia
Eritrocítica Pura).
Hipertensión no controlada.
Pacientes que, por cualquier razón, no pueden recibir profilaxis antitrombótica adecuada.
El empleo de epoyetina alfa en los pacientes programados para una intervención quirúrgica ortopédica
electiva mayor y que no participan en un programa de predonación de sangre autóloga está
contraindicado en los pacientes con enfermedad coronaria, arterial periférica, carotídea o vascular
cerebral grave, incluidos los pacientes con infarto de miocardio o accidente vascular cerebral reciente.
4.4
Advertencias y precauciones especiales de empleo
Generales
En todos los pacientes que reciben epoyetina alfa, debe monitorizarse y controlarse estrechamente la
presión arterial según sea necesario. La epoyetina alfa deberá emplearse con precaución en presencia
de hipertensión no tratada, tratada insuficientemente o deficientemente controlable. Puede ser
necesario añadir o aumentar el tratamiento antihipertensivo. Si la presión arterial no puede controlarse,
el tratamiento con epoyetina alfa deberá suspenderse.
La epoyetina alfa debe emplearse con precaución en presencia de epilepsia e insuficiencia hepática
crónica.
58
Durante el tratamiento con epoyetina alfa, puede haber un aumento moderado dosis-dependiente del
recuento de plaquetas, dentro de los límites normales. El recuento vuelve a su nivel anterior durante el
transcurso del tratamiento. Se recomienda monitorizar el recuento de plaquetas con regularidad
durante las ocho primeras semanas de tratamiento.
Todas las demás causas de anemia (deficiencia de hierro, hemólisis, pérdida de sangre, deficiencia de
vitamina B12 o folato) deben tenerse en cuenta y tratarse antes de iniciar el tratamiento con epoyetina
alfa. En la mayoría de los casos, los valores de ferritina en el suero descienden simultáneamente con el
volumen de células empaquetadas. A fin de asegurar una respuesta óptima a la epoyetina alfa, deben
asegurarse unos depósitos suficientes de hierro:
suplementos de hierro, p. ej.: Se recomiendan de 200 a 300 mg Fe2+/día por vía oral (de 100 a
200 mg Fe2+/día en los pacientes pediátricos) para los pacientes con insuficiencia renal crónica
cuyos valores de ferritina en suero sean inferiores a 100 ng/ml.
Se recomiendan suplementos de hierro por vía oral de 200 a 300 mg Fe2+/día para todos los
pacientes con cáncer cuya saturación de transferrina sea inferior al 20%.
Todos estos factores relativos a la anemia también deberán tenerse en cuenta cuidadosamente al
decidir si se va a aumentar la dosis de epoyetina alfa en los pacientes con cáncer.
En el entorno periquirúrgico deben aplicarse siempre las buenas prácticas de tratamiento.
Aplasia eritrocítica pura (AEP)
La AEP mediada por anticuerpos se ha descrito en casos muy raros, después de meses o años de
tratamiento con eritropoyetina por vía subcutánea. En los pacientes que presentan una falta súbita de
eficacia, caracterizada por un descenso de la hemoglobina (1 a 2 g/dl al mes) con un aumento de la
necesidad de transfusiones, deberá realizarse un recuento de reticulocitos, y deberán investigarse las
causas típicas de ausencia de respuesta (deficiencia de p. ej.: hierro, folato o vitamina B12, intoxicación
por aluminio, infección o inflamación, pérdida de sangre y hemólisis).
Si el recuento de reticulocitos corregido según la anemia (es decir el “índice” de reticulocitos) es bajo
(< 20.000/mm3 ó < 20.000/microlitro ó < 0,5%), los recuentos de plaquetas y leucocitos son normales,
y si no se han encontrado otras causas de pérdida del efecto, deberán determinarse los anticuerpos
anti-eritropoyetina y debe plantearse el examen de la médula ósea para el diagnóstico de la AEP.
Si se sospecha una AEP mediada por anticuerpos anti-eritropoyetina, el tratamiento con Binocrit
deberá suspenderse inmediatamente. No debe comenzarse ningún otro tratamiento eritropoyético a
causa del riesgo de reacción cruzada. Cuando esté indicado puede administrarse a los pacientes el
tratamiento adecuado, por ejemplo, transfusiones de sangre.
Pacientes con insuficiencia renal crónica
Los datos de inmunogenia correspondientes a la administración por la vía subcutánea de Binocrit en
pacientes con riesgo de AEP inducida por anticuerpos, es decir, los pacientes con anemia renal, no son
suficientes. Por lo tanto, en los pacientes con anemia renal, el producto debe administrarse por vía
intravenosa.
Las concentraciones de hemoglobina deben determinarse con regularidad hasta que se alcance un nivel
estable y posteriormente de manera periódica. La tasa de aumento de la hemoglobina deberá ser de
aproximadamente 1 g/dl (0,62 mmol/l) por mes y no deberá ser superior a 2 g/dl (1,25 mmol/l) por
mes a fin de reducir al mínimo los riesgos de un aumento de la hipertensión.
En casos aislados se ha observado hiperpotasemia. La corrección de la anemia puede causar aumento
del apetito, y de la ingesta de potasio y proteínas. Puede que tengan que ajustarse periódicamente las
prescripciones de diálisis a fin de mantener la urea, la creatinina y el potasio dentro de los límites
deseados. En los pacientes con insuficiencia renal crónica deben monitorizarse los electrolitos en el
suero. Si se detecta un aumento de la concentración sérica de potasio, deberá interrumpirse la
administración de epoyetina alfa hasta que la hiperpotasemia se haya corregido.
59
Durante el transcurso del tratamiento con epoyetina alfa se requiere con frecuencia un aumento de la
dosis de heparina, a consecuencia del aumento del volumen de células empaquetadas. Es posible la
oclusión del sistema de diálisis si la heparinización no es óptima.
En los pacientes con insuficiencia renal crónica y cardiopatía isquémica o insuficiencia cardíaca
congestiva clínicamente evidente, la concentración de mantenimiento de hemoglobina no deberá ser
superior al límite superior de la concentración de hemoglobina que se desea alcanzar, según lo
recomendado en la sección 4.2.
Teniendo en cuenta la información disponible hasta la fecha, la corrección de la anemia con epoyetina
alfa en pacientes adultos con insuficiencia renal que aún no se someten a diálisis no acelera la
velocidad de progresión de la insuficiencia renal.
Pacientes adultos con cáncer y con anemia sintomática que reciben quimioterapia
En los pacientes con cáncer que reciben quimioterapia, las dos o tres semanas que transcurren entre la
administración de epoyetina alfa y la aparición de los hematíes inducidos por eritropoyetina deben
tenerse en cuenta al evaluar si el tratamiento con epoyetina alfa es adecuado (paciente con riesgo de
recibir transfusión).
Las concentraciones de hemoglobina deben determinarse con regularidad hasta que se alcance un nivel
estable y una vez alcanzado deben determinarse de manera periódica. Si la tasa de aumento de la
hemoglobina es superior a 2 g/dl (1,25 mmol/l) al mes, o si la concentración de hemoglobina es
superior a 13 g/dl (8,1 mmol/l), deberá realizarse a conciencia la adaptación de la dosis detallada en la
sección 4.2, a fin de reducir al mínimo el riesgo de episodios trombóticos (ver sección 4.2, Pacientes
adultos con cáncer y con anemia sintomática y que reciben quimioterapia: Ajuste de la dosis).
Debe valorarse el riesgo del aumento de la incidencia de episodios vasculares trombóticos (EVT) en
pacientes con cáncer que reciben fármacos eritropoyéticos (ver sección 4.8), frente al beneficio que se
derivará del tratamiento (con epoyetina alfa), especialmente en los pacientes con cáncer y con un
riesgo aumentado de episodios vasculares trombóticos, como la obesidad y en los pacientes con
antecedentes de EVT (p. ej.: trombosis venosa profunda o la embolia pulmonar).
Pacientes programados para una intervención quirúrgica ortopédica electiva mayor
En los pacientes programados para una intervención quirúrgica ortopédica electiva mayor, deberá
establecerse la causa de la anemia y debe tratarse, si es posible, antes del inicio del tratamiento con
epoyetina alfa. Los episodios trombóticos pueden ser un riesgo en esta población y deberá valorarse
frente al beneficio que se obtendrá del tratamiento.
Los pacientes programados para una intervención quirúrgica ortopédica electiva mayor deben recibir
profilaxis antitrombótica suficiente, ya que los episodios trombóticos y vasculares pueden producirse
en pacientes quirúrgicos, especialmente los que padecen una enfermedad cardiovascular de fondo.
Además, debe tenerse especial precaución en los pacientes con predisposición para la aparición de
trombosis venosa profunda (TVP). Además, en los pacientes con niveles de hemoglobina inicial de
> 13 g/dl, no puede excluirse la posibilidad de que el tratamiento con epoyetina alfa pueda asociarse a
un aumento del riesgo de episodios trombóticos o vasculares postoperatorios. Por lo tanto, no debe
emplearse en los pacientes con una hemoglobina inicial > 13 g/dl.
Potencial de crecimiento tumoral
Las eritropoyetinas son factores de crecimiento que estimulan principalmente la producción de los
glóbulos rojos. Los receptores de la eritropoyetina pueden expresarse en la superficie de una variedad
de células tumorales. Al igual que con todos los factores de crecimiento, existe la preocupación de que
las eritropoyetinas puedan estimular el crecimiento de cualquier tipo de neoplasia maligna.
En dos ensayos clínicos controlados, en los que se administraron eritropoyetinas a pacientes con
diversos tipos de cáncer, incluso cáncer de cabeza y cuello y cáncer de mama, se ha demostrado un
exceso de mortalidad inexplicada (ver sección 5.1).
60
Excipientes
Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis, esto es, esencialmente
“exento de sodio”.
4.5
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
No existen evidencias que indiquen que el tratamiento con epoyetina alfa altera el metabolismo de
otros medicamentos. Sin embargo, puesto que la ciclosporina se fija a los eritrocitos, existe la
posibilidad de interacción. Si la epoyetina alfa se administra concomitantemente con ciclosporina,
debe vigilarse las concentraciones sanguíneas de ciclosporina y la dosis de ciclosporina debe ajustarse
a medida que el hematocrito aumente.
No existen evidencials que indiquen una interacción entre la epoyetina alfa y el G-CSF o el GM-CSF
en lo que respecta a la diferenciación hematológica o la proliferación de muestras de biopsia de tumor
in vitro.
4.6
Embarazo y lactancia
No existen datos suficientes y bien controlados en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han
demostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3).
En consecuencia:
En los pacientes con insuficiencia renal crónica, la epoyetina alfa debe utilizarse en el embarazo sólo
si los beneficios potenciales superan a los riesgos potenciales para el feto.
4.7
Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
La influencia de Binocrit sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula.
4.8
Reacciones adversas
La reacción adversa más frecuente es un aumento de la presión arterial o un empeoramiento de la
hipertensión existente. Pueden producirse crisis hipertensivas con síntomas de tipo encefalopatía.
Debe prestarse atención a las cefaleas súbitas, de tipo migrañoso, con dolor punzante, ya que pueden
considerarse como una señal de advertencia.
Generales
Se han descrito erupciones cutáneas inespecíficas asociadas a la epoyetina alfa.
Pueden producirse síntomas “de tipo gripal", como cefaleas, dolores articulares, sensación de
debilidad, mareos y cansancio, especialmente al inicio del tratamiento.
Se ha observado trombocitosis, pero su frecuencia es muy rara (ver sección 4.4).
En los pacientes que reciben fármacos eritropoyéticos, incluidos los pacientes que reciben epoyetina
alfa, se han comunicado episodios trombóticos y vasculares, como isquemia del miocardio, infarto de
miocardio, accidentes cerebrovasculares (hemorragia cerebral e infarto cerebral), ataques isquémicos
transitorios, trombosis venosa profunda, trombosis arterial, embolia pulmonar, aneurismas, trombosis
de la retina y obstrucción de un riñón artificial.
Se han comunicado de manera rara reacciones de hipersensibilidad con epoyetina alfa, incluidos casos
aislados de angiedema y reacción anafiláctica.
Se ha descrito eritroblastopenia mediada por anticuerpos (AEP) después de meses o años de
tratamiento con epoyetina alfa. En la mayoría de estos pacientes, se han observado anticuerpos frente a
eritropoyetinas (ver secciones 4.3 y 4.4 –Aplasia eritrocítica pura).
61
Pacientes adultos y pediátricos en hemodiálisis, los pacientes adultos en diálisis peritoneal y los
pacientes adultos con insuficiencia renal que aún no se someten a diálisis
La reacción adversa más frecuente observada durante el tratamiento con epoyetina alfa es un aumento
dosis dependiente de la presión arterial o un empeoramiento de la hipertensión existente. Estos
aumentos de la presión arterial pueden tratarse con medicamentos. Además, se recomienda la
monitorización de la presión arterial, sobre todo al inicio del tratamiento. Se han producido también
las siguientes reacciones en pacientes aislados con presión arterial normal o baja: crisis hipertensivas
con síntomas de tipo encefalopatía (p. ej.: cefaleas y estado de confusión) y convulsiones
tonicoclónicas generalizadas, que requieren la atención inmediata de un médico y cuidados médicos
intensivos. Debe prestarse atención especial a las cefaleas súbitas, de tipo migrañoso, con dolor
punzante, ya que pueden considerarse como una señal de advertencia.
Puede producirse trombosis del puente vascular (shunt), especialmente en los pacientes que tienen una
tendencia a la hipotensión o cuyas fístulas arteriovenosas presentan complicaciones (p. ej.: estenosis,
aneurismas, etc.). En estos pacientes se recomiendan la revisión temprana del puente y la profilaxis de
la trombosis, por ejemplo, mediante la administración de ácido acetilsalicílico.
Pacientes adultos con cáncer y con anemia sintomática que reciben quimioterapia
En los pacientes tratados con epoyetina alfa puede producirse hipertensión. En consecuencia, deberán
monitorizarse estrechamente los niveles de hemoglobina y la presión arterial.
En los pacientes que reciben fármacos eritropoyéticos se ha observado un aumento de la incidencia de
episodios vasculares trombóticos (ver sección 4.4 y sección 4.8 – Generalidades).
Pacientes programados para una intervención quirúrgica ortopédica electiva mayor
En los pacientes programados para una intervención quirúrgica ortopédica electiva mayor, con una
hemoglobina inicial de entre 10 y 13 g/dl, la incidencia de episodios trombóticos y vasculares (la
mayoría de los cuales fueron TVP), en la población total de pacientes de los ensayos clínicos, pareció
ser similar en los diferentes grupos de dosificación de epoyetina alfa y en el grupo que recibió placebo,
aunque la experiencia clínica es limitada.
Además, en los pacientes con una hemoglobina inicial de > 13 g/dl, no puede excluirse la posibilidad
de que el tratamiento con epoyetina alfa pueda asociarse a un aumento del riesgo de episodios
trombóticos o vasculares postoperatorios.
4.9
Sobredosis
El margen terapéutico de la epoyetina alfa es muy amplio. La sobredosis de epoyetina alfa puede
producir efectos que son derivados de los efectos farmacológicos de la hormona. Puede realizarse una
flebotomía si se produce una concentración excesivamente alta de hemoglobina. Pueden
proporcionarse las medidas adicionales de apoyo que sean necesarias.
5.
PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: antianémico, código ATC: B03XA01
La eritropoyetina es una glucoproteína que estimula la formación de eritrocitos a partir de precursores
del compartimento de células madre, actuando como factor estimulante de la mitosis y hormona de
diferenciación.
El peso molecular aparente de la eritropoyetina es de 32.000 a 40.000 daltons. La fracción proteica de
la molécula contribuye a aproximadamente el 58% y consiste en 165 aminoácidos. Las cuatro cadenas
62
de carbohidratos están unidas mediante enlaces N-glucosídicos y un enlace O-glucosídico a la
proteína. La epoyetina alfa obtenida por tecnología génica, se glucosila y es idéntica en su
composición de aminoácidos y carbohidratos a la eritropoyetina humana endógena que se ha aislado
de la orina de pacientes anémicos.
Binocrit tiene la pureza más alta posible, conforme al estado actual de la ciencia. En particular, no se
detectan residuos de la línea celular usada para la producción a las concentraciones del principio
activo que se utilizan en los seres humanos.
Se ha demostrado la eficacia biológica de la epoyetina alfa en diversos modelos animales in vivo (ratas
normales y anémicas, ratones policitémicos). El número de eritrocitos, los valores de Hb y los
recuentos de reticulocitos aumentan después de la administración de epoyetina alfa, al igual que la tasa
de incorporación de 59Fe.
Se ha observado un aumento de la incorporación de 3H-timidina en células eritroides nucleadas de
bazo in vitro (cultivo de células de bazo de ratón), después de la incubación con epoyetina alfa.
Podría demostrarse, con ayuda de cultivos de células de la médula ósea humana, que la epoyetina alfa
estimula la eritropoyesis específicamente y no afecta a la leucopoyesis. No se pudieron detectar
efectos citotóxicos de la epoyetina alfa sobre las células de la médula ósea.
En tres ensayos controlados con placebo, se incluyeron 721 pacientes con cáncer, que recibían
quimioterapia sin platino; 389 pacientes con neoplasias malignas hematológicas (221 con mieloma
múltiple, 144 con linfoma no Hodgkin y 24 otras neoplasias malignas hematológicas) y 332 con
tumores sólidos (172 de mama, 64 ginecológicos, 23 de pulmón, 22 de próstata, 21 digestivos y 30 de
otros tipos de tumores). En dos ensayos a gran escala, abiertos, se incluyeron 2.697 pacientes con
cáncer, que recibían quimioterapia sin platino; 1.895 con tumores sólidos (683 de mama, 260 de
pulmón, 174 ginecológicos, 300 digestivos y 478 de otros tipos de tumores) y 802 con neoplasias
malignas hematológicas.
En un ensayo clínico prospectivo, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, realizado en
375 pacientes anémicos con diversas neoplasias malignas no mieloides, que recibieron quimioterapia
sin platino, hubo una reducción significativa de las secuelas relacionadas con la anemia (p. ej.: fatiga,
disminución de la energía y reducción de la actividad), que se midieron mediante los siguientes
instrumentos y escalas: Escala general de Evaluación funcional del tratamiento del cáncer-anemia
(FACT-An), Escala de fatiga FACT-An y Escala lineal analógica del cáncer (CLAS). Otros dos
ensayos clínicos más pequeños, aleatorizados y controlados con placebo no mostraron una mejoría
significativa de los parámetros de calidad de vida en la escala EORTC-QLQ-C30 o en la CLAS,
respectivamente.
La eritropoyetina es un factor de crecimiento que estimula principalmente la producción de glóbulos
rojos. Los receptores de la eritropoyetina pueden expresarse en la superficie de una variedad de células
tumorales. No existe información suficiente para establecer si el uso de derivados de eritropoyetina
tiene un efecto nocivo en el tiempo de progresión del tumor o en la supervivencia sin progresión.
En dos ensayos en los cuales se trata de mantener altas concentraciones de hemoglobina se exploró el
efecto de las eritropoyetinas exógenas sobre la supervivencia y/o la progresión del tumor.
En un ensayo aleatorizado y controlado con placebo llevado a cabo en 939 pacientes con cáncer de
mama metastásico, se administró epoyetina alfa para tratar de mantener las concentraciones de
hemoglobina entre 12 y 14 g/dl. A los cuatro meses, la muerte atribuida al avance de la enfermedad
fue más alta (6% frente al 3%) en las mujeres que recibieron epoyetina alfa. La mortalidad total fue
significativamente más alta en el grupo tratado con epoyetina alfa.
En otro ensayo controlado con placebo llevado a cabo en 351 pacientes con cáncer de cabeza y cuello,
se administró epoyetina beta para mantener las concentraciones de hemoglobinas en 14 g/dl en las
mujeres y 15 g/dl en los varones. La supervivencia sin progresión locorregional fue significativamente
más corta en los pacientes que recibieron epoyetina beta.
63
Los resultados de estos ensayos no fueron concluyentes debido a diferencias entre los grupos de
tratamiento (puntuación ECOG más alta, mayor grado de enfermedad al entrar en el estudio usando
epoyetina alfa; localización del tumor, estado del tabaquismo, heterogeneidad de la población de
estudio en el estudio que usó epoyetina beta).
Además, en varios ensayos se ha demostrado una tendencia a mejorar la supervivencia, lo que sugiere
que la eritropoyetina no tiene ningún efecto negativo sobre la progresión de los tumores.
5.2
Propiedades farmacocinéticas
Vía intravenosa
La determinación de epoyetina alfa después de la administración de varias dosis por vía intravenosa
reveló una semivida de aproximadamente cuatro horas en voluntarios normales y una semivida algo
más prolongada en pacientes con insuficiencia renal, de aproximadamente cinco horas. En niños se ha
descrito una semivida de aproximadamente seis horas.
Vía subcutánea
Después de la inyección subcutánea, las concentraciones de epoyetina alfa en suero son mucho más
bajas que las concentraciones alcanzadas después de la inyección intravenosa; las concentraciones
aumentan lentamente y alcanzan un valor máximo entre 12 y 18 horas después de la administración de
la dosis. El valor máximo es siempre inferior al valor máximo alcanzado por la vía intravenosa
(aproximadamente 1/20 del valor).
No hay acumulación: las concentraciones permanecen iguales, sean determinadas 24 horas después de
la primera inyección o 24 horas después de la última inyección.
La semivida es difícil de evaluar con la vía subcutánea y se calcula que es de aproximadamente
24 horas.
La biodisponibilidad de la epoyetina alfa inyectada por vía subcutánea es mucho más baja que cuando
se administra por vía intravenosa: aproximadamente el 20%.
5.3
Datos preclínicos sobre seguridad
En algunos estudios toxicológicos preclínicos en perros y ratas, pero no en monos, el tratamiento con
epoyetina alfa se asoció a fibrosis subclínica de la médula ósea (la fibrosis de la médula ósea es una
complicación conocida de la insuficiencia renal crónica en los seres humanos y puede estar
relacionada con hiperparatiroidismo secundario o factores desconocidos. La incidencia de fibrosis de
la médula ósea no aumentó en un ensayo en pacientes en hemodiálisis que recibieron tratamiento con
epoyetina alfa durante tres años, en comparación con un grupo control de pacientes sometidos a
diálisis, que no habían recibido tratamiento con epoyetina alfa.).
En estudios en animales, se ha demostrado que la epoyetina alfa reduce el peso corporal fetal, retrasa
la osificación y aumenta la mortalidad fetal cuando se administra a dosis semanales de
aproximadamente 20 veces la dosis semanal recomendada para el ser humano. Estos cambios se
interpretaron como secundarios a una disminución del aumento de peso corporal materno.
La epoyetina alfa no mostró ningún cambio en las pruebas de mutagenicidad en cultivos de células
bacterianas y de mamíferos, y en la prueba de micronúcleos in vivo en ratones.
No se han realizado estudios de carcinógenicidad a largo plazo. Hay resultados contradictorias en la
bibliografía acerca de si las eritropoyetinas pueden desempeñar una función importante como
proliferadores tumorales. Estos resultados publicados se basan en observaciones in vitro de muestras
de tumores humanos, pero su significación es indeterminada en la situación clínica.
64
6.
DATOS FARMACÉUTICOS
6.1
Lista de excipientes
Fosfato dihidrógeno de sodio dihidratado
Fosfato disódico dihidratado
Cloruro de sodio
Glicina
Polisorbato 80
Agua para preparaciones inyectables
Ácido clorhídrico (para el ajuste del pH)
Hidróxido de sodio (para el ajuste del pH)
6.2
Incompatibilidades
En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.
6.3
Período de validez
2 años.
6.4
Precauciones especiales de conservación
Conservar y transportar refrigerado (entre 2 °C y 8 °C).
No congelar.
Mantener la jeringa precargada en el embalaje exterior para protegerla de la luz.
Para su uso ambulatorio, el paciente puede sacar Binocrit de la nevera y conservarla a una temperatura
no superior a 25 °C durante un período único de hasta tres días.
6.5
Naturaleza y contenido del envase
Jeringas precargadas (vidrio de tipo I), con émbolo (goma con lado de Teflon), selladas en un blister.
Las jeringas contienen 0,5 ml (5000 UI) de solución.
Las jeringas están grabadas con anillos de graduación y el volumen de llenado está indicado por una
etiqueta adhesiva, a fin de permitir el uso parcial si es necesario.
Envase de 1 ó 6 jeringas. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
6.6
Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
Binocrit no debe utilizarse
si la solución está turbia o si hay partículas en ella.
si el precinto está roto.
si la solución se ha congelado accidentalmente.
Las jeringas precargadas están listas para usar (ver sección 4.2 – Forma de administración). Después
de la inyección de la cantidad necesaria de la solución de la jeringa precargada, desechar el contenido
restante. La jeringa precargada no debe agitarse.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto
con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.
7.
TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Sandoz GmbH
65
Biochemiestr. 10
A-6250 Kundl
Austria
8.
NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9.
FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN
10.
FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
66
1.
NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Binocrit, 6000 UI/0,6 ml, solución inyectable en una jeringa precargada
2.
COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada ml de solución contiene 10.000 UI de epoyetina alfa,* y corresponde a 84,0 microgramos por ml.
1 jeringa precargada de 0,6 ml contiene 6000 unidades internacionales (UI), y corresponde a
50,4 microgramos de epoyetina alfa.
* Producido en la línea celular CHO, mediante tecnología de ADN recombinante.
Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3.
FORMA FARMACÉUTICA
Solución inyectable en una jeringa precargada
Solución transparente e incolora.
4.
DATOS CLÍNICOS
4.1
Indicaciones terapéuticas
Tratamiento de la anemia asociada a insuficiencia renal crónica en pacientes pediátricos y adultos en
hemodiálisis, y pacientes adultos en diálisis peritoneal (ver sección 4.4).
Tratamiento de la anemia grave de origen renal acompañada de síntomas clínicos en pacientes adultos
con insuficiencia renal que aún no se someten a diálisis (ver sección 4.4).
Tratamiento de la anemia y reducción de las necesidades de transfusión en pacientes adultos que
reciben quimioterapia para tumores sólidos, linfoma maligno o mieloma múltiple, y con riesgo de
transfusión, según la evaluación del estado general del paciente (p. ej.: estado cardiovascular, anemia
previa al principio de la quimioterapia).
Binocrit puede emplearse para reducir la necesidad de llevar a cabo alotransfusiones de sangre previas
a una cirugía ortopédica electiva mayor en pacientes adultos sin deficiencia de hierro, que tienen
mayor riesgo de complicaciones por la transfusión. El uso deberá restringirse a los pacientes con
anemia moderada (p. ej.: hemoglobina (Hb) de 10 a 13 g/dl) que no tienen un programa de
predonación autóloga disponible y con una pérdida esperada de sangre de 900 a 1800 ml.
4.2
Posología y forma de administración
El tratamiento con Binocrit tiene que iniciarse bajo la supervisión de médicos con experiencia en el
tratamiento de las indicaciones anteriores.
Posología
Pacientes con insuficiencia renal crónica:
En los pacientes con insuficiencia renal crónica, el medicamento debe administrarse por vía
intravenosa (ver sección 4.4).
67
La concentración de hemoglobina que se necesita es de 10 a 12 g/dl (6,2 a 7,5 mmol/l), excepto en
pacientes pediátricos, en los que la concentración de hemoglobina deberá ser de 9,5 y 11 g/dl (de 5,9 a
6,8 mmol/l).
En los pacientes con insuficiencia renal crónica y enfermedad cardíaca clínicamente evidente o
insuficiencia cardíaca congestiva, la concentración de mantenimiento de hemoglobina no deberá
sobrepasar el límite superior de la concentración de hemoglobina que se desea alcanzar.
Deberá evaluarse el nivel de hierro, antes y durante el tratamiento; si es necesario, debe administrase
tratamiento y suplementos de hierro. Además, antes de iniciar el tratamiento con epoyetina alfa,
deberán excluirse otras causas de anemia, como deficiencia de vitamina B12 o folato. La ausencia de
respuesta al tratamiento con epoyetina alfa puede tener las siguientes causas: deficiencia de hierro,
folato o vitamina B12; intoxicación por aluminio; infecciones intercurrentes; episodios inflamatorios o
traumáticos; pérdida de hemoglobina; hemólisis y fibrosis de la médula ósea con cualquier origen.
Pacientes adultos en hemodiálisis:
El tratamiento se divide en dos fases:
Fase de corrección:
50 UI/kg, tres veces por semana, por vía intravenosa. En caso de que sea necesario un ajuste de la
dosis debe hacerse en pasos de al menos cuatro semanas. En cada paso, el aumento o la reducción de
la dosis deberá ser de 25 UI/kg, tres veces por semana.
Fase de mantenimiento:
Ajustar la dosis a fin de mantener los valores de hemoglobina al nivel deseado: Hb entre 10 y 12 g/dl
(de 6,2 a 7,5 mmol/l).
La dosis semanal total recomendada es de entre 75 y 300 UI/kg, administrado por vía intravenosa.
Los datos clínicos disponibles sugieren que aquellos pacientes cuya hemoglobina inicial es muy baja
(< 6 g/dl ó < 3,75 mmol/l) pueden precisar dosis de mantenimiento más altas que aquellos cuya
anemia inicial es menos grave (Hb > 8 g/dl ó > 5 mmol/l).
Pacientes pediátricos en hemodiálisis:
El tratamiento se divide en dos fases:
Fase de corrección:
50 UI/kg, tres veces por semana, por vía intravenosa. En caso de que sea necesario un ajuste de la
dosis debe hacerse en pasos de 25 UI/kg tres veces por semana, a intervalos de al menos cuatro
semanas, hasta alcanzar el objetivo deseado.
Fase de mantenimiento:
Ajustar la dosis a fin de mantener los valores de hemoglobina al nivel deseado: Hb entre 9,5 y 11 g/dl
(de 5,9 a 6,8 mmol/l).
Por lo general, los niños con un peso inferior a 30 kg requieren dosis de mantenimiento más altas que
los niños con un peso superior a 30 kg y que los adultos.
Se observaron las siguientes dosis de mantenimiento en ensayos clínicos después de seis meses de
tratamiento:
68
Peso (kg)
< 10
10 - 30
> 30
Dosis (UI/kg administrada 3x /semana)
Dosis de mantenimiento
Mediana
habitual
100
75 - 150
75
60 - 150
33
30 - 100
Los datos clínicos disponibles sugieren que aquellos pacientes cuya hemoglobina inicial es muy baja
(< 6,8 g/dl ó < 4,25 mmol/l) pueden precisar dosis de mantenimiento más altas que aquellos cuya
anemia inicial es menos grave (Hb > 6,8 g/dl ó > 4,25 mmol/l).
Pacientes adultos en diálisis peritoneal:
El tratamiento se divide en dos fases:
Fase de corrección:
Dosis inicial, de 50 UI/kg, dos veces por semana, por vía intravenosa.
Fase de mantenimiento:
Ajustar la dosis a fin de mantener los valores de hemoglobina al nivel deseado: Hb entre 10 y 12 g/dl
(de 6,2 a 7,5 mmol/l). Dosis de mantenimiento entre 25 y 50 UI/kg, dos veces por semana, en dos
inyecciones iguales.
Pacientes adultos con insuficiencia renal que aún no se someten a diálisis:
El tratamiento se divide en dos fases:
Fase de corrección:
Dosis inicial de 50 UI/kg tres veces por semana, por vía intravenosa, seguida, si es necesario, de un
aumento de la dosis con incrementos de 25 UI/kg (tres veces por semana), hasta alcanzar el objetivo
deseado (esto deberá hacerse en pasos de al menos cuatro semanas).
Fase de mantenimiento:
Ajustar la dosis, a fin de mantener los valores de hemoglobina al nivel deseado: Hb entre 10 y 12 g/dl
(de 6,2 a 7,5 mmol/l). Dosis de mantenimiento entre 17 y 33 UI/kg, tres veces por semana, por vía
intravenosa.
La dosis máxima no deberá ser superior a 200 UI/kg tres veces por semana.
Pacientes adultos con cáncer y anemia sintomática, que reciben quimioterapia:
Deberá usarse la vía de administración subcutánea.
El tratamiento con epoyetina alfa deberá administrarse a los pacientes con anemia (p. ej.: Hb ≤ 11 g/dl
[≤ 6,8 mmol/l]).
La concentración de hemoglobina que se desea alcanzar es de aproximadamente 12 g/dl (7,5 mmol/l).
La concentración de hemoglobina no deberá ser superior a 13 g/dl (8,1 mmol/l) (ver sección 5.1).
El tratamiento con epoyetina alfa deberá continuar hasta un mes después del fin de la quimioterapia.
La dosis inicial es 150 UI/kg, administrada por vía subcutánea tres veces por semana. Como
alternativa, la epoyetina alfa puede administrase a una dosis inicial de 450 UI/kg, por vía subcutánea,
una vez a la semana. Si la hemoglobina ha aumentado por lo menos en 1 g/dl (0,62 mmol/l) o si el
recuento de reticulocitos ha aumentado ≥ 40.000 células/microlitro (µl) por encima del valor inicial
después de cuatro semanas de tratamiento, la dosis deberá mantenerse a 150 UI/kg, tres veces por
semana, ó 450 UI/kg una vez a la semana. Si el aumento de la hemoglobina es < 1 g/dl
(< 0,62 mmol/l) y el recuento de reticulocitos ha aumentado < 40.000 células/µl por encima del valor
inicial, la dosis debe aumentarse a 300 UI/kg tres veces por semana. Si, después de otras cuatro
semanas de tratamiento, a 300 UI/kg tres veces por semana, la hemoglobina ha aumentado ≥ 1 g/dl
(≥ 0,62 mmol/l) o si el recuento de reticulocitos ha aumentado ≥ 40.000 células/µl, la dosis deberá
mantenerse a 300 UI/kg tres veces por semana. Sin embargo, si la hemoglobina ha aumentado < 1 g/dl
69
(< 0,62 mmol/l) y el recuento de reticulocitos ha aumentado < 40.000 células/µl por encima del valor
inicial, la respuesta al tratamiento con epoyetina alfa es improbable y el tratamiento deberá
suspenderse.
La pauta de dosificación recomendada se describe en el siguiente diagrama:
150 UI/kg 3x/semana
ó 450 UI/kg una vez a la semana
durante 4 semanas
Aumento del recuento de reticulocitos ≥ 40.000/µl
ó aumento de Hb ≥ 1 g/d
Objetivo de Hb
(aprox. 12 g/dl)
Aumento del recuento de reticulocitos
< 40.000/µl
y aumento de Hb < 1 g/dl
300 UI/kg
3x/semana
durante 4 semanas
Aumento del recuento de reticulocitos ≥ 40.000/µl
ó aumento de Hb ≥ 1 g/dl
Aumento del recuento de reticulocitos
< 40.000/µl
y aumento de Hb < 1 g/dl
Suspender el tratamiento
Ajuste de la dosis:
Si la hemoglobina aumenta en más de 2 g/dl (1,25 mmol/l) por mes, reducir la dosis de epoyetina alfa
entre el 25 y 50% aproximadamente. Si la hemoglobina es superior a 13 g/dl (8,1 mmol/l), suspender
el tratamiento hasta que descienda a menos de 12 g/dl (7,5 mmol/l), y después, reiniciar la
administración de la epoyetina alfa a una dosis un 25% inferior a la dosis anterior.
Pacientes adultos programados para cirugía ortopédica electiva:
Deberá usarse la vía de administración subcutánea.
La dosis recomendada es de 600 UI/kg de epoyetina alfa, administrada semanalmente durante tres
semanas (días 21, 14 y 7) antes de la intervención y en el día de la intervención (día 0). En los casos en
los que hay una necesidad médica de acortar el tiempo previo a la intervención quirúrgica a menos de
tres semanas, deberán administrarse 300 UI/kg de epoyetina alfa durante diez días consecutivos antes
de la intervención quirúrgica, en el día de la intervención quirúrgica y durante cuatro días
inmediatamente después. Si se realizan evaluaciones hematológicas durante el período preoperatorio,
y la concentración de hemoglobina es igual o superior a 15 g/dl, la administración de epoyetina alfa
deberá suspenderse y no deberán administrarse más dosis adicionales.
70
Debe asegurarse que, al inicio del tratamiento, los pacientes no tengan deficiencia de hierro.
Todos los pacientes que reciben tratamiento con epoyetina alfa deberán recibir suplementos suficientes
de hierro (p. ej.: suplementos de hierro oral de 200 mg Fe2+ diarios) durante todo el periodo de
tratamiento con epoyetina alfa. La administración de suplementos de hierro deberán iniciarse antes del
tratamiento con epoyetina alfa, a fin de conseguir unos depósitos de hierro suficientes.
Forma de administración
Binocrit es un producto estéril pero no conservado, para un solo uso. Debe administrarse la cantidad
necesaria. Este medicamento no debe administrarse por perfusión intravenosa, ni debe mezclarse con
otros medicamentos.
1.
2.
4.3
Inyección intravenosa: durante al menos de uno a cinco minutos, dependiendo de la dosis total.
En los pacientes en hemodiálisis, puede administrarse una inyección en bolo durante la sesión
de diálisis, a través de un punto de entrada venoso adecuado en la vía de diálisis. O bien, la
inyección puede administrarse al final de la sesión de diálisis, por medio del tubo de la aguja de
la fístula, seguido de 10 ml de solución salina isotónica para purgar el tubo y asegurar una
inyección satisfactoria del producto en la circulación.
Es preferible una inyección más lenta en los pacientes que reaccionan al tratamiento con
síntomas “de tipo gripal”.
Inyección subcutánea: en general, no deberá sobrepasarse un volumen máximo de 1 ml en un
lugar de inyección. En caso de volúmenes más grandes, debe elegirse más de un lugar para la
inyección.
Las inyecciones se administran en los muslos o en la pared abdominal anterior.
En los pacientes con insuficiencia renal crónica, Binocrit no debe administrarse por vía
subcutánea. Debe emplearse la vía intravenosa (ver sección 4.4 – pacientes con insuficiencia
renal crónica).
Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
Los pacientes que presentan aplasia eritrocítica pura (AEP) después del tratamiento con cualquier
eritropoyetina no deberán recibir Binocrit ni ninguna otra eritropoyetina (ver sección 4.4 - Aplasia
Eritrocítica Pura).
Hipertensión no controlada.
Pacientes que, por cualquier razón, no pueden recibir profilaxis antitrombótica adecuada.
El empleo de epoyetina alfa en los pacientes programados para una intervención quirúrgica ortopédica
electiva mayor y que no participan en un programa de predonación de sangre autóloga está
contraindicado en los pacientes con enfermedad coronaria, arterial periférica, carotídea o vascular
cerebral grave, incluidos los pacientes con infarto de miocardio o accidente vascular cerebral reciente.
4.4
Advertencias y precauciones especiales de empleo
Generales
En todos los pacientes que reciben epoyetina alfa, debe monitorizarse y controlarse estrechamente la
presión arterial según sea necesario. La epoyetina alfa deberá emplearse con precaución en presencia
de hipertensión no tratada, tratada insuficientemente o deficientemente controlable. Puede ser
necesario añadir o aumentar el tratamiento antihipertensivo. Si la presión arterial no puede controlarse,
el tratamiento con epoyetina alfa deberá suspenderse.
La epoyetina alfa debe emplearse con precaución en presencia de epilepsia e insuficiencia hepática
crónica.
71
Durante el tratamiento con epoyetina alfa, puede haber un aumento moderado dosis-dependiente del
recuento de plaquetas, dentro de los límites normales. El recuento vuelve a su nivel anterior durante el
transcurso del tratamiento. Se recomienda monitorizar el recuento de plaquetas con regularidad
durante las ocho primeras semanas de tratamiento.
Todas las demás causas de anemia (deficiencia de hierro, hemólisis, pérdida de sangre, deficiencia de
vitamina B12 o folato) deben tenerse en cuenta y tratarse antes de iniciar el tratamiento con epoyetina
alfa. En la mayoría de los casos, los valores de ferritina en el suero descienden simultáneamente con el
volumen de células empaquetadas. A fin de asegurar una respuesta óptima a la epoyetina alfa, deben
asegurarse unos depósitos suficientes de hierro:
suplementos de hierro, p. ej.: Se recomiendan de 200 a 300 mg Fe2+/día por vía oral (de 100 a
200 mg Fe2+/día en los pacientes pediátricos) para los pacientes con insuficiencia renal crónica
cuyos valores de ferritina en suero sean inferiores a 100 ng/ml.
Se recomiendan suplementos de hierro por vía oral de 200 a 300 mg Fe2+/día para todos los
pacientes con cáncer cuya saturación de transferrina sea inferior al 20%.
Todos estos factores relativos a la anemia también deberán tenerse en cuenta cuidadosamente al
decidir si se va a aumentar la dosis de epoyetina alfa en los pacientes con cáncer.
En el entorno periquirúrgico deben aplicarse siempre las buenas prácticas de tratamiento.
Aplasia eritrocítica pura (AEP)
La AEP mediada por anticuerpos se ha descrito en casos muy raros, después de meses o años de
tratamiento con eritropoyetina por vía subcutánea. En los pacientes que presentan una falta súbita de
eficacia, caracterizada por un descenso de la hemoglobina (1 a 2 g/dl al mes) con un aumento de la
necesidad de transfusiones, deberá realizarse un recuento de reticulocitos, y deberán investigarse las
causas típicas de ausencia de respuesta (deficiencia de p. ej.: hierro, folato o vitamina B12, intoxicación
por aluminio, infección o inflamación, pérdida de sangre y hemólisis).
Si el recuento de reticulocitos corregido según la anemia (es decir el “índice” de reticulocitos) es bajo
(< 20.000/mm3 ó < 20.000/microlitro ó < 0,5%), los recuentos de plaquetas y leucocitos son normales,
y si no se han encontrado otras causas de pérdida del efecto, deberán determinarse los anticuerpos
anti-eritropoyetina y debe plantearse el examen de la médula ósea para el diagnóstico de la AEP.
Si se sospecha una AEP mediada por anticuerpos anti-eritropoyetina, el tratamiento con Binocrit
deberá suspenderse inmediatamente. No debe comenzarse ningún otro tratamiento eritropoyético a
causa del riesgo de reacción cruzada. Cuando esté indicado puede administrarse a los pacientes el
tratamiento adecuado, por ejemplo, transfusiones de sangre.
Pacientes con insuficiencia renal crónica
Los datos de inmunogenia correspondientes a la administración por la vía subcutánea de Binocrit en
pacientes con riesgo de AEP inducida por anticuerpos, es decir, los pacientes con anemia renal, no son
suficientes. Por lo tanto, en los pacientes con anemia renal, el producto debe administrarse por vía
intravenosa.
Las concentraciones de hemoglobina deben determinarse con regularidad hasta que se alcance un nivel
estable y posteriormente de manera periódica. La tasa de aumento de la hemoglobina deberá ser de
aproximadamente 1 g/dl (0,62 mmol/l) por mes y no deberá ser superior a 2 g/dl (1,25 mmol/l) por
mes a fin de reducir al mínimo los riesgos de un aumento de la hipertensión.
En casos aislados se ha observado hiperpotasemia. La corrección de la anemia puede causar aumento
del apetito, y de la ingesta de potasio y proteínas. Puede que tengan que ajustarse periódicamente las
prescripciones de diálisis a fin de mantener la urea, la creatinina y el potasio dentro de los límites
deseados. En los pacientes con insuficiencia renal crónica deben monitorizarse los electrolitos en el
suero. Si se detecta un aumento de la concentración sérica de potasio, deberá interrumpirse la
administración de epoyetina alfa hasta que la hiperpotasemia se haya corregido.
72
Durante el transcurso del tratamiento con epoyetina alfa se requiere con frecuencia un aumento de la
dosis de heparina, a consecuencia del aumento del volumen de células empaquetadas. Es posible la
oclusión del sistema de diálisis si la heparinización no es óptima.
En los pacientes con insuficiencia renal crónica y cardiopatía isquémica o insuficiencia cardíaca
congestiva clínicamente evidente, la concentración de mantenimiento de hemoglobina no deberá ser
superior al límite superior de la concentración de hemoglobina que se desea alcanzar, según lo
recomendado en la sección 4.2.
Teniendo en cuenta la información disponible hasta la fecha, la corrección de la anemia con epoyetina
alfa en pacientes adultos con insuficiencia renal que aún no se someten a diálisis no acelera la
velocidad de progresión de la insuficiencia renal.
Pacientes adultos con cáncer y con anemia sintomática que reciben quimioterapia
En los pacientes con cáncer que reciben quimioterapia, las dos o tres semanas que transcurren entre la
administración de epoyetina alfa y la aparición de los hematíes inducidos por eritropoyetina deben
tenerse en cuenta al evaluar si el tratamiento con epoyetina alfa es adecuado (paciente con riesgo de
recibir transfusión).
Las concentraciones de hemoglobina deben determinarse con regularidad hasta que se alcance un nivel
estable y una vez alcanzado deben determinarse de manera periódica. Si la tasa de aumento de la
hemoglobina es superior a 2 g/dl (1,25 mmol/l) al mes, o si la concentración de hemoglobina es
superior a 13 g/dl (8,1 mmol/l), deberá realizarse a conciencia la adaptación de la dosis detallada en la
sección 4.2, a fin de reducir al mínimo el riesgo de episodios trombóticos (ver sección 4.2, Pacientes
adultos con cáncer y con anemia sintomática y que reciben quimioterapia: Ajuste de la dosis).
Debe valorarse el riesgo del aumento de la incidencia de episodios vasculares trombóticos (EVT) en
pacientes con cáncer que reciben fármacos eritropoyéticos (ver sección 4.8), frente al beneficio que se
derivará del tratamiento (con epoyetina alfa), especialmente en los pacientes con cáncer y con un
riesgo aumentado de episodios vasculares trombóticos, como la obesidad y en los pacientes con
antecedentes de EVT (p. ej.: trombosis venosa profunda o la embolia pulmonar).
Pacientes programados para una intervención quirúrgica ortopédica electiva mayor
En los pacientes programados para una intervención quirúrgica ortopédica electiva mayor, deberá
establecerse la causa de la anemia y debe tratarse, si es posible, antes del inicio del tratamiento con
epoyetina alfa. Los episodios trombóticos pueden ser un riesgo en esta población y deberá valorarse
frente al beneficio que se obtendrá del tratamiento.
Los pacientes programados para una intervención quirúrgica ortopédica electiva mayor deben recibir
profilaxis antitrombótica suficiente, ya que los episodios trombóticos y vasculares pueden producirse
en pacientes quirúrgicos, especialmente los que padecen una enfermedad cardiovascular de fondo.
Además, debe tenerse especial precaución en los pacientes con predisposición para la aparición de
trombosis venosa profunda (TVP). Además, en los pacientes con niveles de hemoglobina inicial de
> 13 g/dl, no puede excluirse la posibilidad de que el tratamiento con epoyetina alfa pueda asociarse a
un aumento del riesgo de episodios trombóticos o vasculares postoperatorios. Por lo tanto, no debe
emplearse en los pacientes con una hemoglobina inicial > 13 g/dl.
Potencial de crecimiento tumoral
Las eritropoyetinas son factores de crecimiento que estimulan principalmente la producción de los
glóbulos rojos. Los receptores de la eritropoyetina pueden expresarse en la superficie de una variedad
de células tumorales. Al igual que con todos los factores de crecimiento, existe la preocupación de que
las eritropoyetinas puedan estimular el crecimiento de cualquier tipo de neoplasia maligna.
En dos ensayos clínicos controlados, en los que se administraron eritropoyetinas a pacientes con
diversos tipos de cáncer, incluso cáncer de cabeza y cuello y cáncer de mama, se ha demostrado un
exceso de mortalidad inexplicada (ver sección 5.1).
73
Excipientes
Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis, esto es, esencialmente
“exento de sodio”.
4.5
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
No existen evidencias que indiquen que el tratamiento con epoyetina alfa altera el metabolismo de
otros medicamentos. Sin embargo, puesto que la ciclosporina se fija a los eritrocitos, existe la
posibilidad de interacción. Si la epoyetina alfa se administra concomitantemente con ciclosporina,
debe vigilarse las concentraciones sanguíneas de ciclosporina y la dosis de ciclosporina debe ajustarse
a medida que el hematocrito aumente.
No existen evidencials que indiquen una interacción entre la epoyetina alfa y el G-CSF o el GM-CSF
en lo que respecta a la diferenciación hematológica o la proliferación de muestras de biopsia de tumor
in vitro.
4.6
Embarazo y lactancia
No existen datos suficientes y bien controlados en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han
demostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3).
En consecuencia:
En los pacientes con insuficiencia renal crónica, la epoyetina alfa debe utilizarse en el embarazo sólo
si los beneficios potenciales superan a los riesgos potenciales para el feto.
4.7
Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
La influencia de Binocrit sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula.
4.8
Reacciones adversas
La reacción adversa más frecuente es un aumento de la presión arterial o un empeoramiento de la
hipertensión existente. Pueden producirse crisis hipertensivas con síntomas de tipo encefalopatía.
Debe prestarse atención a las cefaleas súbitas, de tipo migrañoso, con dolor punzante, ya que pueden
considerarse como una señal de advertencia.
Generales
Se han descrito erupciones cutáneas inespecíficas asociadas a la epoyetina alfa.
Pueden producirse síntomas “de tipo gripal", como cefaleas, dolores articulares, sensación de
debilidad, mareos y cansancio, especialmente al inicio del tratamiento.
Se ha observado trombocitosis, pero su frecuencia es muy rara (ver sección 4.4).
En los pacientes que reciben fármacos eritropoyéticos, incluidos los pacientes que reciben epoyetina
alfa, se han comunicado episodios trombóticos y vasculares, como isquemia del miocardio, infarto de
miocardio, accidentes cerebrovasculares (hemorragia cerebral e infarto cerebral), ataques isquémicos
transitorios, trombosis venosa profunda, trombosis arterial, embolia pulmonar, aneurismas, trombosis
de la retina y obstrucción de un riñón artificial.
Se han comunicado de manera rara reacciones de hipersensibilidad con epoyetina alfa, incluidos casos
aislados de angiedema y reacción anafiláctica.
Se ha descrito eritroblastopenia mediada por anticuerpos (AEP) después de meses o años de
tratamiento con epoyetina alfa. En la mayoría de estos pacientes, se han observado anticuerpos frente a
eritropoyetinas (ver secciones 4.3 y 4.4 –Aplasia eritrocítica pura).
74
Pacientes adultos y pediátricos en hemodiálisis, los pacientes adultos en diálisis peritoneal y los
pacientes adultos con insuficiencia renal que aún no se someten a diálisis
La reacción adversa más frecuente observada durante el tratamiento con epoyetina alfa es un aumento
dosis dependiente de la presión arterial o un empeoramiento de la hipertensión existente. Estos
aumentos de la presión arterial pueden tratarse con medicamentos. Además, se recomienda la
monitorización de la presión arterial, sobre todo al inicio del tratamiento. Se han producido también
las siguientes reacciones en pacientes aislados con presión arterial normal o baja: crisis hipertensivas
con síntomas de tipo encefalopatía (p. ej.: cefaleas y estado de confusión) y convulsiones
tonicoclónicas generalizadas, que requieren la atención inmediata de un médico y cuidados médicos
intensivos. Debe prestarse atención especial a las cefaleas súbitas, de tipo migrañoso, con dolor
punzante, ya que pueden considerarse como una señal de advertencia.
Puede producirse trombosis del puente vascular (shunt), especialmente en los pacientes que tienen una
tendencia a la hipotensión o cuyas fístulas arteriovenosas presentan complicaciones (p. ej.: estenosis,
aneurismas, etc.). En estos pacientes se recomiendan la revisión temprana del puente y la profilaxis de
la trombosis, por ejemplo, mediante la administración de ácido acetilsalicílico.
Pacientes adultos con cáncer y con anemia sintomática que reciben quimioterapia
En los pacientes tratados con epoyetina alfa puede producirse hipertensión. En consecuencia, deberán
monitorizarse estrechamente los niveles de hemoglobina y la presión arterial.
En los pacientes que reciben fármacos eritropoyéticos se ha observado un aumento de la incidencia de
episodios vasculares trombóticos (ver sección 4.4 y sección 4.8 – Generalidades).
Pacientes programados para una intervención quirúrgica ortopédica electiva mayor
En los pacientes programados para una intervención quirúrgica ortopédica electiva mayor, con una
hemoglobina inicial de entre 10 y 13 g/dl, la incidencia de episodios trombóticos y vasculares (la
mayoría de los cuales fueron TVP), en la población total de pacientes de los ensayos clínicos, pareció
ser similar en los diferentes grupos de dosificación de epoyetina alfa y en el grupo que recibió placebo,
aunque la experiencia clínica es limitada.
Además, en los pacientes con una hemoglobina inicial de > 13 g/dl, no puede excluirse la posibilidad
de que el tratamiento con epoyetina alfa pueda asociarse a un aumento del riesgo de episodios
trombóticos o vasculares postoperatorios.
4.9
Sobredosis
El margen terapéutico de la epoyetina alfa es muy amplio. La sobredosis de epoyetina alfa puede
producir efectos que son derivados de los efectos farmacológicos de la hormona. Puede realizarse una
flebotomía si se produce una concentración excesivamente alta de hemoglobina. Pueden
proporcionarse las medidas adicionales de apoyo que sean necesarias.
5.
PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: antianémico, código ATC: B03XA01
La eritropoyetina es una glucoproteína que estimula la formación de eritrocitos a partir de precursores
del compartimento de células madre, actuando como factor estimulante de la mitosis y hormona de
diferenciación.
El peso molecular aparente de la eritropoyetina es de 32.000 a 40.000 daltons. La fracción proteica de
la molécula contribuye a aproximadamente el 58% y consiste en 165 aminoácidos. Las cuatro cadenas
75
de carbohidratos están unidas mediante enlaces N-glucosídicos y un enlace O-glucosídico a la
proteína. La epoyetina alfa obtenida por tecnología génica, se glucosila y es idéntica en su
composición de aminoácidos y carbohidratos a la eritropoyetina humana endógena que se ha aislado
de la orina de pacientes anémicos.
Binocrit tiene la pureza más alta posible, conforme al estado actual de la ciencia. En particular, no se
detectan residuos de la línea celular usada para la producción a las concentraciones del principio
activo que se utilizan en los seres humanos.
Se ha demostrado la eficacia biológica de la epoyetina alfa en diversos modelos animales in vivo (ratas
normales y anémicas, ratones policitémicos). El número de eritrocitos, los valores de Hb y los
recuentos de reticulocitos aumentan después de la administración de epoyetina alfa, al igual que la tasa
de incorporación de 59Fe.
Se ha observado un aumento de la incorporación de 3H-timidina en células eritroides nucleadas de
bazo in vitro (cultivo de células de bazo de ratón), después de la incubación con epoyetina alfa.
Podría demostrarse, con ayuda de cultivos de células de la médula ósea humana, que la epoyetina alfa
estimula la eritropoyesis específicamente y no afecta a la leucopoyesis. No se pudieron detectar
efectos citotóxicos de la epoyetina alfa sobre las células de la médula ósea.
En tres ensayos controlados con placebo, se incluyeron 721 pacientes con cáncer, que recibían
quimioterapia sin platino; 389 pacientes con neoplasias malignas hematológicas (221 con mieloma
múltiple, 144 con linfoma no Hodgkin y 24 otras neoplasias malignas hematológicas) y 332 con
tumores sólidos (172 de mama, 64 ginecológicos, 23 de pulmón, 22 de próstata, 21 digestivos y 30 de
otros tipos de tumores). En dos ensayos a gran escala, abiertos, se incluyeron 2.697 pacientes con
cáncer, que recibían quimioterapia sin platino; 1.895 con tumores sólidos (683 de mama, 260 de
pulmón, 174 ginecológicos, 300 digestivos y 478 de otros tipos de tumores) y 802 con neoplasias
malignas hematológicas.
En un ensayo clínico prospectivo, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, realizado en
375 pacientes anémicos con diversas neoplasias malignas no mieloides, que recibieron quimioterapia
sin platino, hubo una reducción significativa de las secuelas relacionadas con la anemia (p. ej.: fatiga,
disminución de la energía y reducción de la actividad), que se midieron mediante los siguientes
instrumentos y escalas: Escala general de Evaluación funcional del tratamiento del cáncer-anemia
(FACT-An), Escala de fatiga FACT-An y Escala lineal analógica del cáncer (CLAS). Otros dos
ensayos clínicos más pequeños, aleatorizados y controlados con placebo no mostraron una mejoría
significativa de los parámetros de calidad de vida en la escala EORTC-QLQ-C30 o en la CLAS,
respectivamente.
La eritropoyetina es un factor de crecimiento que estimula principalmente la producción de glóbulos
rojos. Los receptores de la eritropoyetina pueden expresarse en la superficie de una variedad de células
tumorales. No existe información suficiente para establecer si el uso de derivados de eritropoyetina
tiene un efecto nocivo en el tiempo de progresión del tumor o en la supervivencia sin progresión.
En dos ensayos en los cuales se trata de mantener altas concentraciones de hemoglobina se exploró el
efecto de las eritropoyetinas exógenas sobre la supervivencia y/o la progresión del tumor.
En un ensayo aleatorizado y controlado con placebo llevado a cabo en 939 pacientes con cáncer de
mama metastásico, se administró epoyetina alfa para tratar de mantener las concentraciones de
hemoglobina entre 12 y 14 g/dl. A los cuatro meses, la muerte atribuida al avance de la enfermedad
fue más alta (6% frente al 3%) en las mujeres que recibieron epoyetina alfa. La mortalidad total fue
significativamente más alta en el grupo tratado con epoyetina alfa.
En otro ensayo controlado con placebo llevado a cabo en 351 pacientes con cáncer de cabeza y cuello,
se administró epoyetina beta para mantener las concentraciones de hemoglobinas en 14 g/dl en las
mujeres y 15 g/dl en los varones. La supervivencia sin progresión locorregional fue significativamente
más corta en los pacientes que recibieron epoyetina beta.
76
Los resultados de estos ensayos no fueron concluyentes debido a diferencias entre los grupos de
tratamiento (puntuación ECOG más alta, mayor grado de enfermedad al entrar en el estudio usando
epoyetina alfa; localización del tumor, estado del tabaquismo, heterogeneidad de la población de
estudio en el estudio que usó epoyetina beta).
Además, en varios ensayos se ha demostrado una tendencia a mejorar la supervivencia, lo que sugiere
que la eritropoyetina no tiene ningún efecto negativo sobre la progresión de los tumores.
5.2
Propiedades farmacocinéticas
Vía intravenosa
La determinación de epoyetina alfa después de la administración de varias dosis por vía intravenosa
reveló una semivida de aproximadamente cuatro horas en voluntarios normales y una semivida algo
más prolongada en pacientes con insuficiencia renal, de aproximadamente cinco horas. En niños se ha
descrito una semivida de aproximadamente seis horas.
Vía subcutánea
Después de la inyección subcutánea, las concentraciones de epoyetina alfa en suero son mucho más
bajas que las concentraciones alcanzadas después de la inyección intravenosa; las concentraciones
aumentan lentamente y alcanzan un valor máximo entre 12 y 18 horas después de la administración de
la dosis. El valor máximo es siempre inferior al valor máximo alcanzado por la vía intravenosa
(aproximadamente 1/20 del valor).
No hay acumulación: las concentraciones permanecen iguales, sean determinadas 24 horas después de
la primera inyección o 24 horas después de la última inyección.
La semivida es difícil de evaluar con la vía subcutánea y se calcula que es de aproximadamente
24 horas.
La biodisponibilidad de la epoyetina alfa inyectada por vía subcutánea es mucho más baja que cuando
se administra por vía intravenosa: aproximadamente el 20%.
5.3
Datos preclínicos sobre seguridad
En algunos estudios toxicológicos preclínicos en perros y ratas, pero no en monos, el tratamiento con
epoyetina alfa se asoció a fibrosis subclínica de la médula ósea (la fibrosis de la médula ósea es una
complicación conocida de la insuficiencia renal crónica en los seres humanos y puede estar
relacionada con hiperparatiroidismo secundario o factores desconocidos. La incidencia de fibrosis de
la médula ósea no aumentó en un ensayo en pacientes en hemodiálisis que recibieron tratamiento con
epoyetina alfa durante tres años, en comparación con un grupo control de pacientes sometidos a
diálisis, que no habían recibido tratamiento con epoyetina alfa.).
En estudios en animales, se ha demostrado que la epoyetina alfa reduce el peso corporal fetal, retrasa
la osificación y aumenta la mortalidad fetal cuando se administra a dosis semanales de
aproximadamente 20 veces la dosis semanal recomendada para el ser humano. Estos cambios se
interpretaron como secundarios a una disminución del aumento de peso corporal materno.
La epoyetina alfa no mostró ningún cambio en las pruebas de mutagenicidad en cultivos de células
bacterianas y de mamíferos, y en la prueba de micronúcleos in vivo en ratones.
No se han realizado estudios de carcinógenicidad a largo plazo. Hay resultados contradictorias en la
bibliografía acerca de si las eritropoyetinas pueden desempeñar una función importante como
proliferadores tumorales. Estos resultados publicados se basan en observaciones in vitro de muestras
de tumores humanos, pero su significación es indeterminada en la situación clínica.
77
6.
DATOS FARMACÉUTICOS
6.1
Lista de excipientes
Fosfato dihidrógeno de sodio dihidratado
Fosfato disódico dihidratado
Cloruro de sodio
Glicina
Polisorbato 80
Agua para preparaciones inyectables
Ácido clorhídrico (para el ajuste del pH)
Hidróxido de sodio (para el ajuste del pH)
6.2
Incompatibilidades
En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.
6.3
Período de validez
2 años.
6.4
Precauciones especiales de conservación
Conservar y transportar refrigerado (entre 2 °C y 8 °C).
No congelar.
Mantener la jeringa precargada en el embalaje exterior para protegerla de la luz.
Para su uso ambulatorio, el paciente puede sacar Binocrit de la nevera y conservarla a una temperatura
no superior a 25 °C durante un período único de hasta tres días.
6.5
Naturaleza y contenido del envase
Jeringas precargadas (vidrio de tipo I), con émbolo (goma con lado de Teflon), selladas en un blister.
Las jeringas contienen 0,6 ml (6000 UI) de solución.
Las jeringas están grabadas con anillos de graduación y el volumen de llenado está indicado por una
etiqueta adhesiva, a fin de permitir el uso parcial si es necesario.
Envase de 1 ó 6 jeringas. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
6.6
Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
Binocrit no debe utilizarse
si la solución está turbia o si hay partículas en ella.
si el precinto está roto.
si la solución se ha congelado accidentalmente.
Las jeringas precargadas están listas para usar (ver sección 4.2 – Forma de administración). Después
de la inyección de la cantidad necesaria de la solución de la jeringa precargada, desechar el contenido
restante. La jeringa precargada no debe agitarse.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto
con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.
7.
TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Sandoz GmbH
78
Biochemiestr. 10
A-6250 Kundl
Austria
8.
NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9.
FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN
10.
FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
79
1.
NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Binocrit, 8000 UI/0,8 ml, solución inyectable en una jeringa precargada
2.
COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada ml de solución contiene 10.000 UI de epoyetina alfa,* y corresponde a 84,0 microgramos por ml.
1 jeringa precargada de 0,8 ml contiene 8000 unidades internacionales (UI), y corresponde a
67,2 microgramos de epoyetina alfa.
* Producido en la línea celular CHO, mediante tecnología de ADN recombinante.
Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3.
FORMA FARMACÉUTICA
Solución inyectable en una jeringa precargada
Solución transparente e incolora.
4.
DATOS CLÍNICOS
4.1
Indicaciones terapéuticas
Tratamiento de la anemia asociada a insuficiencia renal crónica en pacientes pediátricos y adultos en
hemodiálisis, y pacientes adultos en diálisis peritoneal (ver sección 4.4).
Tratamiento de la anemia grave de origen renal acompañada de síntomas clínicos en pacientes adultos
con insuficiencia renal que aún no se someten a diálisis (ver sección 4.4).
Tratamiento de la anemia y reducción de las necesidades de transfusión en pacientes adultos que
reciben quimioterapia para tumores sólidos, linfoma maligno o mieloma múltiple, y con riesgo de
transfusión, según la evaluación del estado general del paciente (p. ej.: estado cardiovascular, anemia
previa al principio de la quimioterapia).
Binocrit puede emplearse para reducir la necesidad de llevar a cabo alotransfusiones de sangre previas
a una cirugía ortopédica electiva mayor en pacientes adultos sin deficiencia de hierro, que tienen
mayor riesgo de complicaciones por la transfusión. El uso deberá restringirse a los pacientes con
anemia moderada (p. ej.: hemoglobina (Hb) de 10 a 13 g/dl) que no tienen un programa de
predonación autóloga disponible y con una pérdida esperada de sangre de 900 a 1800 ml.
4.2
Posología y forma de administración
El tratamiento con Binocrit tiene que iniciarse bajo la supervisión de médicos con experiencia en el
tratamiento de las indicaciones anteriores.
Posología
Pacientes con insuficiencia renal crónica:
En los pacientes con insuficiencia renal crónica, el medicamento debe administrarse por vía
intravenosa (ver sección 4.4).
80
La concentración de hemoglobina que se necesita es de 10 a 12 g/dl (6,2 a 7,5 mmol/l), excepto en
pacientes pediátricos, en los que la concentración de hemoglobina deberá ser de 9,5 y 11 g/dl (de 5,9 a
6,8 mmol/l).
En los pacientes con insuficiencia renal crónica y enfermedad cardíaca clínicamente evidente o
insuficiencia cardíaca congestiva, la concentración de mantenimiento de hemoglobina no deberá
sobrepasar el límite superior de la concentración de hemoglobina que se desea alcanzar.
Deberá evaluarse el nivel de hierro, antes y durante el tratamiento; si es necesario, debe administrase
tratamiento y suplementos de hierro. Además, antes de iniciar el tratamiento con epoyetina alfa,
deberán excluirse otras causas de anemia, como deficiencia de vitamina B12 o folato. La ausencia de
respuesta al tratamiento con epoyetina alfa puede tener las siguientes causas: deficiencia de hierro,
folato o vitamina B12; intoxicación por aluminio; infecciones intercurrentes; episodios inflamatorios o
traumáticos; pérdida de hemoglobina; hemólisis y fibrosis de la médula ósea con cualquier origen.
Pacientes adultos en hemodiálisis:
El tratamiento se divide en dos fases:
Fase de corrección:
50 UI/kg, tres veces por semana, por vía intravenosa. En caso de que sea necesario un ajuste de la
dosis debe hacerse en pasos de al menos cuatro semanas. En cada paso, el aumento o la reducción de
la dosis deberá ser de 25 UI/kg, tres veces por semana.
Fase de mantenimiento:
Ajustar la dosis a fin de mantener los valores de hemoglobina al nivel deseado: Hb entre 10 y 12 g/dl
(de 6,2 a 7,5 mmol/l).
La dosis semanal total recomendada es de entre 75 y 300 UI/kg, administrado por vía intravenosa.
Los datos clínicos disponibles sugieren que aquellos pacientes cuya hemoglobina inicial es muy baja
(< 6 g/dl ó < 3,75 mmol/l) pueden precisar dosis de mantenimiento más altas que aquellos cuya
anemia inicial es menos grave (Hb > 8 g/dl ó > 5 mmol/l).
Pacientes pediátricos en hemodiálisis:
El tratamiento se divide en dos fases:
Fase de corrección:
50 UI/kg, tres veces por semana, por vía intravenosa. En caso de que sea necesario un ajuste de la
dosis debe hacerse en pasos de 25 UI/kg tres veces por semana, a intervalos de al menos cuatro
semanas, hasta alcanzar el objetivo deseado.
Fase de mantenimiento:
Ajustar la dosis a fin de mantener los valores de hemoglobina al nivel deseado: Hb entre 9,5 y 11 g/dl
(de 5,9 a 6,8 mmol/l).
Por lo general, los niños con un peso inferior a 30 kg requieren dosis de mantenimiento más altas que
los niños con un peso superior a 30 kg y que los adultos.
Se observaron las siguientes dosis de mantenimiento en ensayos clínicos después de seis meses de
tratamiento:
81
Peso (kg)
< 10
10 - 30
> 30
Dosis (UI/kg administrada 3x /semana)
Dosis de mantenimiento
Mediana
habitual
100
75 - 150
75
60 - 150
33
30 - 100
Los datos clínicos disponibles sugieren que aquellos pacientes cuya hemoglobina inicial es muy baja
(< 6,8 g/dl ó < 4,25 mmol/l) pueden precisar dosis de mantenimiento más altas que aquellos cuya
anemia inicial es menos grave (Hb > 6,8 g/dl ó > 4,25 mmol/l).
Pacientes adultos en diálisis peritoneal:
El tratamiento se divide en dos fases:
Fase de corrección:
Dosis inicial, de 50 UI/kg, dos veces por semana, por vía intravenosa.
Fase de mantenimiento:
Ajustar la dosis a fin de mantener los valores de hemoglobina al nivel deseado: Hb entre 10 y 12 g/dl
(de 6,2 a 7,5 mmol/l). Dosis de mantenimiento entre 25 y 50 UI/kg, dos veces por semana, en dos
inyecciones iguales.
Pacientes adultos con insuficiencia renal que aún no se someten a diálisis:
El tratamiento se divide en dos fases:
Fase de corrección:
Dosis inicial de 50 UI/kg tres veces por semana, por vía intravenosa, seguida, si es necesario, de un
aumento de la dosis con incrementos de 25 UI/kg (tres veces por semana), hasta alcanzar el objetivo
deseado (esto deberá hacerse en pasos de al menos cuatro semanas).
Fase de mantenimiento:
Ajustar la dosis, a fin de mantener los valores de hemoglobina al nivel deseado: Hb entre 10 y 12 g/dl
(de 6,2 a 7,5 mmol/l). Dosis de mantenimiento entre 17 y 33 UI/kg, tres veces por semana, por vía
intravenosa.
La dosis máxima no deberá ser superior a 200 UI/kg tres veces por semana.
Pacientes adultos con cáncer y anemia sintomática, que reciben quimioterapia:
Deberá usarse la vía de administración subcutánea.
El tratamiento con epoyetina alfa deberá administrarse a los pacientes con anemia (p. ej.: Hb ≤ 11 g/dl
[≤ 6,8 mmol/l]).
La concentración de hemoglobina que se desea alcanzar es de aproximadamente 12 g/dl (7,5 mmol/l).
La concentración de hemoglobina no deberá ser superior a 13 g/dl (8,1 mmol/l) (ver sección 5.1).
El tratamiento con epoyetina alfa deberá continuar hasta un mes después del fin de la quimioterapia.
La dosis inicial es 150 UI/kg, administrada por vía subcutánea tres veces por semana. Como
alternativa, la epoyetina alfa puede administrase a una dosis inicial de 450 UI/kg, por vía subcutánea,
una vez a la semana. Si la hemoglobina ha aumentado por lo menos en 1 g/dl (0,62 mmol/l) o si el
recuento de reticulocitos ha aumentado ≥ 40.000 células/microlitro (µl) por encima del valor inicial
después de cuatro semanas de tratamiento, la dosis deberá mantenerse a 150 UI/kg, tres veces por
semana, ó 450 UI/kg una vez a la semana. Si el aumento de la hemoglobina es < 1 g/dl
(< 0,62 mmol/l) y el recuento de reticulocitos ha aumentado < 40.000 células/µl por encima del valor
inicial, la dosis debe aumentarse a 300 UI/kg tres veces por semana. Si, después de otras cuatro
semanas de tratamiento, a 300 UI/kg tres veces por semana, la hemoglobina ha aumentado ≥ 1 g/dl
(≥ 0,62 mmol/l) o si el recuento de reticulocitos ha aumentado ≥ 40.000 células/µl, la dosis deberá
mantenerse a 300 UI/kg tres veces por semana. Sin embargo, si la hemoglobina ha aumentado < 1 g/dl
82
(< 0,62 mmol/l) y el recuento de reticulocitos ha aumentado < 40.000 células/µl por encima del valor
inicial, la respuesta al tratamiento con epoyetina alfa es improbable y el tratamiento deberá
suspenderse.
La pauta de dosificación recomendada se describe en el siguiente diagrama:
150 UI/kg 3x/semana
ó 450 UI/kg una vez a la semana
durante 4 semanas
Aumento del recuento de reticulocitos ≥ 40.000/µl
ó aumento de Hb ≥ 1 g/d
Objetivo de Hb
(aprox. 12 g/dl)
Aumento del recuento de reticulocitos
< 40.000/µl
y aumento de Hb < 1 g/dl
300 UI/kg
3x/semana
durante 4 semanas
Aumento del recuento de reticulocitos ≥ 40.000/µl
ó aumento de Hb ≥ 1 g/dl
Aumento del recuento de reticulocitos
< 40.000/µl
y aumento de Hb < 1 g/dl
Suspender el tratamiento
Ajuste de la dosis:
Si la hemoglobina aumenta en más de 2 g/dl (1,25 mmol/l) por mes, reducir la dosis de epoyetina alfa
entre el 25 y 50% aproximadamente. Si la hemoglobina es superior a 13 g/dl (8,1 mmol/l), suspender
el tratamiento hasta que descienda a menos de 12 g/dl (7,5 mmol/l), y después, reiniciar la
administración de la epoyetina alfa a una dosis un 25% inferior a la dosis anterior.
Pacientes adultos programados para cirugía ortopédica electiva:
Deberá usarse la vía de administración subcutánea.
La dosis recomendada es de 600 UI/kg de epoyetina alfa, administrada semanalmente durante tres
semanas (días 21, 14 y 7) antes de la intervención y en el día de la intervención (día 0). En los casos en
los que hay una necesidad médica de acortar el tiempo previo a la intervención quirúrgica a menos de
tres semanas, deberán administrarse 300 UI/kg de epoyetina alfa durante diez días consecutivos antes
de la intervención quirúrgica, en el día de la intervención quirúrgica y durante cuatro días
inmediatamente después. Si se realizan evaluaciones hematológicas durante el período preoperatorio,
y la concentración de hemoglobina es igual o superior a 15 g/dl, la administración de epoyetina alfa
deberá suspenderse y no deberán administrarse más dosis adicionales.
83
Debe asegurarse que, al inicio del tratamiento, los pacientes no tengan deficiencia de hierro.
Todos los pacientes que reciben tratamiento con epoyetina alfa deberán recibir suplementos suficientes
de hierro (p. ej.: suplementos de hierro oral de 200 mg Fe2+ diarios) durante todo el periodo de
tratamiento con epoyetina alfa. La administración de suplementos de hierro deberán iniciarse antes del
tratamiento con epoyetina alfa, a fin de conseguir unos depósitos de hierro suficientes.
Forma de administración
Binocrit es un producto estéril pero no conservado, para un solo uso. Debe administrarse la cantidad
necesaria. Este medicamento no debe administrarse por perfusión intravenosa, ni debe mezclarse con
otros medicamentos.
1.
2.
4.3
Inyección intravenosa: durante al menos de uno a cinco minutos, dependiendo de la dosis total.
En los pacientes en hemodiálisis, puede administrarse una inyección en bolo durante la sesión
de diálisis, a través de un punto de entrada venoso adecuado en la vía de diálisis. O bien, la
inyección puede administrarse al final de la sesión de diálisis, por medio del tubo de la aguja de
la fístula, seguido de 10 ml de solución salina isotónica para purgar el tubo y asegurar una
inyección satisfactoria del producto en la circulación.
Es preferible una inyección más lenta en los pacientes que reaccionan al tratamiento con
síntomas “de tipo gripal”.
Inyección subcutánea: en general, no deberá sobrepasarse un volumen máximo de 1 ml en un
lugar de inyección. En caso de volúmenes más grandes, debe elegirse más de un lugar para la
inyección.
Las inyecciones se administran en los muslos o en la pared abdominal anterior.
En los pacientes con insuficiencia renal crónica, Binocrit no debe administrarse por vía
subcutánea. Debe emplearse la vía intravenosa (ver sección 4.4 – pacientes con insuficiencia
renal crónica).
Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
Los pacientes que presentan aplasia eritrocítica pura (AEP) después del tratamiento con cualquier
eritropoyetina no deberán recibir Binocrit ni ninguna otra eritropoyetina (ver sección 4.4 - Aplasia
Eritrocítica Pura).
Hipertensión no controlada.
Pacientes que, por cualquier razón, no pueden recibir profilaxis antitrombótica adecuada.
El empleo de epoyetina alfa en los pacientes programados para una intervención quirúrgica ortopédica
electiva mayor y que no participan en un programa de predonación de sangre autóloga está
contraindicado en los pacientes con enfermedad coronaria, arterial periférica, carotídea o vascular
cerebral grave, incluidos los pacientes con infarto de miocardio o accidente vascular cerebral reciente.
4.4
Advertencias y precauciones especiales de empleo
Generales
En todos los pacientes que reciben epoyetina alfa, debe monitorizarse y controlarse estrechamente la
presión arterial según sea necesario. La epoyetina alfa deberá emplearse con precaución en presencia
de hipertensión no tratada, tratada insuficientemente o deficientemente controlable. Puede ser
necesario añadir o aumentar el tratamiento antihipertensivo. Si la presión arterial no puede controlarse,
el tratamiento con epoyetina alfa deberá suspenderse.
La epoyetina alfa debe emplearse con precaución en presencia de epilepsia e insuficiencia hepática
crónica.
84
Durante el tratamiento con epoyetina alfa, puede haber un aumento moderado dosis-dependiente del
recuento de plaquetas, dentro de los límites normales. El recuento vuelve a su nivel anterior durante el
transcurso del tratamiento. Se recomienda monitorizar el recuento de plaquetas con regularidad
durante las ocho primeras semanas de tratamiento.
Todas las demás causas de anemia (deficiencia de hierro, hemólisis, pérdida de sangre, deficiencia de
vitamina B12 o folato) deben tenerse en cuenta y tratarse antes de iniciar el tratamiento con epoyetina
alfa. En la mayoría de los casos, los valores de ferritina en el suero descienden simultáneamente con el
volumen de células empaquetadas. A fin de asegurar una respuesta óptima a la epoyetina alfa, deben
asegurarse unos depósitos suficientes de hierro:
suplementos de hierro, p. ej.: Se recomiendan de 200 a 300 mg Fe2+/día por vía oral (de 100 a
200 mg Fe2+/día en los pacientes pediátricos) para los pacientes con insuficiencia renal crónica
cuyos valores de ferritina en suero sean inferiores a 100 ng/ml.
Se recomiendan suplementos de hierro por vía oral de 200 a 300 mg Fe2+/día para todos los
pacientes con cáncer cuya saturación de transferrina sea inferior al 20%.
Todos estos factores relativos a la anemia también deberán tenerse en cuenta cuidadosamente al
decidir si se va a aumentar la dosis de epoyetina alfa en los pacientes con cáncer.
En el entorno periquirúrgico deben aplicarse siempre las buenas prácticas de tratamiento.
Aplasia eritrocítica pura (AEP)
La AEP mediada por anticuerpos se ha descrito en casos muy raros, después de meses o años de
tratamiento con eritropoyetina por vía subcutánea. En los pacientes que presentan una falta súbita de
eficacia, caracterizada por un descenso de la hemoglobina (1 a 2 g/dl al mes) con un aumento de la
necesidad de transfusiones, deberá realizarse un recuento de reticulocitos, y deberán investigarse las
causas típicas de ausencia de respuesta (deficiencia de p. ej.: hierro, folato o vitamina B12, intoxicación
por aluminio, infección o inflamación, pérdida de sangre y hemólisis).
Si el recuento de reticulocitos corregido según la anemia (es decir el “índice” de reticulocitos) es bajo
(< 20.000/mm3 ó < 20.000/microlitro ó < 0,5%), los recuentos de plaquetas y leucocitos son normales,
y si no se han encontrado otras causas de pérdida del efecto, deberán determinarse los anticuerpos
anti-eritropoyetina y debe plantearse el examen de la médula ósea para el diagnóstico de la AEP.
Si se sospecha una AEP mediada por anticuerpos anti-eritropoyetina, el tratamiento con Binocrit
deberá suspenderse inmediatamente. No debe comenzarse ningún otro tratamiento eritropoyético a
causa del riesgo de reacción cruzada. Cuando esté indicado puede administrarse a los pacientes el
tratamiento adecuado, por ejemplo, transfusiones de sangre.
Pacientes con insuficiencia renal crónica
Los datos de inmunogenia correspondientes a la administración por la vía subcutánea de Binocrit en
pacientes con riesgo de AEP inducida por anticuerpos, es decir, los pacientes con anemia renal, no son
suficientes. Por lo tanto, en los pacientes con anemia renal, el producto debe administrarse por vía
intravenosa.
Las concentraciones de hemoglobina deben determinarse con regularidad hasta que se alcance un nivel
estable y posteriormente de manera periódica. La tasa de aumento de la hemoglobina deberá ser de
aproximadamente 1 g/dl (0,62 mmol/l) por mes y no deberá ser superior a 2 g/dl (1,25 mmol/l) por
mes a fin de reducir al mínimo los riesgos de un aumento de la hipertensión.
En casos aislados se ha observado hiperpotasemia. La corrección de la anemia puede causar aumento
del apetito, y de la ingesta de potasio y proteínas. Puede que tengan que ajustarse periódicamente las
prescripciones de diálisis a fin de mantener la urea, la creatinina y el potasio dentro de los límites
deseados. En los pacientes con insuficiencia renal crónica deben monitorizarse los electrolitos en el
suero. Si se detecta un aumento de la concentración sérica de potasio, deberá interrumpirse la
administración de epoyetina alfa hasta que la hiperpotasemia se haya corregido.
85
Durante el transcurso del tratamiento con epoyetina alfa se requiere con frecuencia un aumento de la
dosis de heparina, a consecuencia del aumento del volumen de células empaquetadas. Es posible la
oclusión del sistema de diálisis si la heparinización no es óptima.
En los pacientes con insuficiencia renal crónica y cardiopatía isquémica o insuficiencia cardíaca
congestiva clínicamente evidente, la concentración de mantenimiento de hemoglobina no deberá ser
superior al límite superior de la concentración de hemoglobina que se desea alcanzar, según lo
recomendado en la sección 4.2.
Teniendo en cuenta la información disponible hasta la fecha, la corrección de la anemia con epoyetina
alfa en pacientes adultos con insuficiencia renal que aún no se someten a diálisis no acelera la
velocidad de progresión de la insuficiencia renal.
Pacientes adultos con cáncer y con anemia sintomática que reciben quimioterapia
En los pacientes con cáncer que reciben quimioterapia, las dos o tres semanas que transcurren entre la
administración de epoyetina alfa y la aparición de los hematíes inducidos por eritropoyetina deben
tenerse en cuenta al evaluar si el tratamiento con epoyetina alfa es adecuado (paciente con riesgo de
recibir transfusión).
Las concentraciones de hemoglobina deben determinarse con regularidad hasta que se alcance un nivel
estable y una vez alcanzado deben determinarse de manera periódica. Si la tasa de aumento de la
hemoglobina es superior a 2 g/dl (1,25 mmol/l) al mes, o si la concentración de hemoglobina es
superior a 13 g/dl (8,1 mmol/l), deberá realizarse a conciencia la adaptación de la dosis detallada en la
sección 4.2, a fin de reducir al mínimo el riesgo de episodios trombóticos (ver sección 4.2, Pacientes
adultos con cáncer y con anemia sintomática y que reciben quimioterapia: Ajuste de la dosis).
Debe valorarse el riesgo del aumento de la incidencia de episodios vasculares trombóticos (EVT) en
pacientes con cáncer que reciben fármacos eritropoyéticos (ver sección 4.8), frente al beneficio que se
derivará del tratamiento (con epoyetina alfa), especialmente en los pacientes con cáncer y con un
riesgo aumentado de episodios vasculares trombóticos, como la obesidad y en los pacientes con
antecedentes de EVT (p. ej.: trombosis venosa profunda o la embolia pulmonar).
Pacientes programados para una intervención quirúrgica ortopédica electiva mayor
En los pacientes programados para una intervención quirúrgica ortopédica electiva mayor, deberá
establecerse la causa de la anemia y debe tratarse, si es posible, antes del inicio del tratamiento con
epoyetina alfa. Los episodios trombóticos pueden ser un riesgo en esta población y deberá valorarse
frente al beneficio que se obtendrá del tratamiento.
Los pacientes programados para una intervención quirúrgica ortopédica electiva mayor deben recibir
profilaxis antitrombótica suficiente, ya que los episodios trombóticos y vasculares pueden producirse
en pacientes quirúrgicos, especialmente los que padecen una enfermedad cardiovascular de fondo.
Además, debe tenerse especial precaución en los pacientes con predisposición para la aparición de
trombosis venosa profunda (TVP). Además, en los pacientes con niveles de hemoglobina inicial de
> 13 g/dl, no puede excluirse la posibilidad de que el tratamiento con epoyetina alfa pueda asociarse a
un aumento del riesgo de episodios trombóticos o vasculares postoperatorios. Por lo tanto, no debe
emplearse en los pacientes con una hemoglobina inicial > 13 g/dl.
Potencial de crecimiento tumoral
Las eritropoyetinas son factores de crecimiento que estimulan principalmente la producción de los
glóbulos rojos. Los receptores de la eritropoyetina pueden expresarse en la superficie de una variedad
de células tumorales. Al igual que con todos los factores de crecimiento, existe la preocupación de que
las eritropoyetinas puedan estimular el crecimiento de cualquier tipo de neoplasia maligna.
En dos ensayos clínicos controlados, en los que se administraron eritropoyetinas a pacientes con
diversos tipos de cáncer, incluso cáncer de cabeza y cuello y cáncer de mama, se ha demostrado un
exceso de mortalidad inexplicada (ver sección 5.1).
86
Excipientes
Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis, esto es, esencialmente
“exento de sodio”.
4.5
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
No existen evidencias que indiquen que el tratamiento con epoyetina alfa altera el metabolismo de
otros medicamentos. Sin embargo, puesto que la ciclosporina se fija a los eritrocitos, existe la
posibilidad de interacción. Si la epoyetina alfa se administra concomitantemente con ciclosporina,
debe vigilarse las concentraciones sanguíneas de ciclosporina y la dosis de ciclosporina debe ajustarse
a medida que el hematocrito aumente.
No existen evidencials que indiquen una interacción entre la epoyetina alfa y el G-CSF o el GM-CSF
en lo que respecta a la diferenciación hematológica o la proliferación de muestras de biopsia de tumor
in vitro.
4.6
Embarazo y lactancia
No existen datos suficientes y bien controlados en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han
demostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3).
En consecuencia:
En los pacientes con insuficiencia renal crónica, la epoyetina alfa debe utilizarse en el embarazo sólo
si los beneficios potenciales superan a los riesgos potenciales para el feto.
4.7
Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
La influencia de Binocrit sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula.
4.8
Reacciones adversas
La reacción adversa más frecuente es un aumento de la presión arterial o un empeoramiento de la
hipertensión existente. Pueden producirse crisis hipertensivas con síntomas de tipo encefalopatía.
Debe prestarse atención a las cefaleas súbitas, de tipo migrañoso, con dolor punzante, ya que pueden
considerarse como una señal de advertencia.
Generales
Se han descrito erupciones cutáneas inespecíficas asociadas a la epoyetina alfa.
Pueden producirse síntomas “de tipo gripal", como cefaleas, dolores articulares, sensación de
debilidad, mareos y cansancio, especialmente al inicio del tratamiento.
Se ha observado trombocitosis, pero su frecuencia es muy rara (ver sección 4.4).
En los pacientes que reciben fármacos eritropoyéticos, incluidos los pacientes que reciben epoyetina
alfa, se han comunicado episodios trombóticos y vasculares, como isquemia del miocardio, infarto de
miocardio, accidentes cerebrovasculares (hemorragia cerebral e infarto cerebral), ataques isquémicos
transitorios, trombosis venosa profunda, trombosis arterial, embolia pulmonar, aneurismas, trombosis
de la retina y obstrucción de un riñón artificial.
Se han comunicado de manera rara reacciones de hipersensibilidad con epoyetina alfa, incluidos casos
aislados de angiedema y reacción anafiláctica.
Se ha descrito eritroblastopenia mediada por anticuerpos (AEP) después de meses o años de
tratamiento con epoyetina alfa. En la mayoría de estos pacientes, se han observado anticuerpos frente a
eritropoyetinas (ver secciones 4.3 y 4.4 –Aplasia eritrocítica pura).
87
Pacientes adultos y pediátricos en hemodiálisis, los pacientes adultos en diálisis peritoneal y los
pacientes adultos con insuficiencia renal que aún no se someten a diálisis
La reacción adversa más frecuente observada durante el tratamiento con epoyetina alfa es un aumento
dosis dependiente de la presión arterial o un empeoramiento de la hipertensión existente. Estos
aumentos de la presión arterial pueden tratarse con medicamentos. Además, se recomienda la
monitorización de la presión arterial, sobre todo al inicio del tratamiento. Se han producido también
las siguientes reacciones en pacientes aislados con presión arterial normal o baja: crisis hipertensivas
con síntomas de tipo encefalopatía (p. ej.: cefaleas y estado de confusión) y convulsiones
tonicoclónicas generalizadas, que requieren la atención inmediata de un médico y cuidados médicos
intensivos. Debe prestarse atención especial a las cefaleas súbitas, de tipo migrañoso, con dolor
punzante, ya que pueden considerarse como una señal de advertencia.
Puede producirse trombosis del puente vascular (shunt), especialmente en los pacientes que tienen una
tendencia a la hipotensión o cuyas fístulas arteriovenosas presentan complicaciones (p. ej.: estenosis,
aneurismas, etc.). En estos pacientes se recomiendan la revisión temprana del puente y la profilaxis de
la trombosis, por ejemplo, mediante la administración de ácido acetilsalicílico.
Pacientes adultos con cáncer y con anemia sintomática que reciben quimioterapia
En los pacientes tratados con epoyetina alfa puede producirse hipertensión. En consecuencia, deberán
monitorizarse estrechamente los niveles de hemoglobina y la presión arterial.
En los pacientes que reciben fármacos eritropoyéticos se ha observado un aumento de la incidencia de
episodios vasculares trombóticos (ver sección 4.4 y sección 4.8 – Generalidades).
Pacientes programados para una intervención quirúrgica ortopédica electiva mayor
En los pacientes programados para una intervención quirúrgica ortopédica electiva mayor, con una
hemoglobina inicial de entre 10 y 13 g/dl, la incidencia de episodios trombóticos y vasculares (la
mayoría de los cuales fueron TVP), en la población total de pacientes de los ensayos clínicos, pareció
ser similar en los diferentes grupos de dosificación de epoyetina alfa y en el grupo que recibió placebo,
aunque la experiencia clínica es limitada.
Además, en los pacientes con una hemoglobina inicial de > 13 g/dl, no puede excluirse la posibilidad
de que el tratamiento con epoyetina alfa pueda asociarse a un aumento del riesgo de episodios
trombóticos o vasculares postoperatorios.
4.9
Sobredosis
El margen terapéutico de la epoyetina alfa es muy amplio. La sobredosis de epoyetina alfa puede
producir efectos que son derivados de los efectos farmacológicos de la hormona. Puede realizarse una
flebotomía si se produce una concentración excesivamente alta de hemoglobina. Pueden
proporcionarse las medidas adicionales de apoyo que sean necesarias.
5.
PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: antianémico, código ATC: B03XA01
La eritropoyetina es una glucoproteína que estimula la formación de eritrocitos a partir de precursores
del compartimento de células madre, actuando como factor estimulante de la mitosis y hormona de
diferenciación.
El peso molecular aparente de la eritropoyetina es de 32.000 a 40.000 daltons. La fracción proteica de
la molécula contribuye a aproximadamente el 58% y consiste en 165 aminoácidos. Las cuatro cadenas
88
de carbohidratos están unidas mediante enlaces N-glucosídicos y un enlace O-glucosídico a la
proteína. La epoyetina alfa obtenida por tecnología génica, se glucosila y es idéntica en su
composición de aminoácidos y carbohidratos a la eritropoyetina humana endógena que se ha aislado
de la orina de pacientes anémicos.
Binocrit tiene la pureza más alta posible, conforme al estado actual de la ciencia. En particular, no se
detectan residuos de la línea celular usada para la producción a las concentraciones del principio
activo que se utilizan en los seres humanos.
Se ha demostrado la eficacia biológica de la epoyetina alfa en diversos modelos animales in vivo (ratas
normales y anémicas, ratones policitémicos). El número de eritrocitos, los valores de Hb y los
recuentos de reticulocitos aumentan después de la administración de epoyetina alfa, al igual que la tasa
de incorporación de 59Fe.
Se ha observado un aumento de la incorporación de 3H-timidina en células eritroides nucleadas de
bazo in vitro (cultivo de células de bazo de ratón), después de la incubación con epoyetina alfa.
Podría demostrarse, con ayuda de cultivos de células de la médula ósea humana, que la epoyetina alfa
estimula la eritropoyesis específicamente y no afecta a la leucopoyesis. No se pudieron detectar
efectos citotóxicos de la epoyetina alfa sobre las células de la médula ósea.
En tres ensayos controlados con placebo, se incluyeron 721 pacientes con cáncer, que recibían
quimioterapia sin platino; 389 pacientes con neoplasias malignas hematológicas (221 con mieloma
múltiple, 144 con linfoma no Hodgkin y 24 otras neoplasias malignas hematológicas) y 332 con
tumores sólidos (172 de mama, 64 ginecológicos, 23 de pulmón, 22 de próstata, 21 digestivos y 30 de
otros tipos de tumores). En dos ensayos a gran escala, abiertos, se incluyeron 2.697 pacientes con
cáncer, que recibían quimioterapia sin platino; 1.895 con tumores sólidos (683 de mama, 260 de
pulmón, 174 ginecológicos, 300 digestivos y 478 de otros tipos de tumores) y 802 con neoplasias
malignas hematológicas.
En un ensayo clínico prospectivo, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, realizado en
375 pacientes anémicos con diversas neoplasias malignas no mieloides, que recibieron quimioterapia
sin platino, hubo una reducción significativa de las secuelas relacionadas con la anemia (p. ej.: fatiga,
disminución de la energía y reducción de la actividad), que se midieron mediante los siguientes
instrumentos y escalas: Escala general de Evaluación funcional del tratamiento del cáncer-anemia
(FACT-An), Escala de fatiga FACT-An y Escala lineal analógica del cáncer (CLAS). Otros dos
ensayos clínicos más pequeños, aleatorizados y controlados con placebo no mostraron una mejoría
significativa de los parámetros de calidad de vida en la escala EORTC-QLQ-C30 o en la CLAS,
respectivamente.
La eritropoyetina es un factor de crecimiento que estimula principalmente la producción de glóbulos
rojos. Los receptores de la eritropoyetina pueden expresarse en la superficie de una variedad de células
tumorales. No existe información suficiente para establecer si el uso de derivados de eritropoyetina
tiene un efecto nocivo en el tiempo de progresión del tumor o en la supervivencia sin progresión.
En dos ensayos en los cuales se trata de mantener altas concentraciones de hemoglobina se exploró el
efecto de las eritropoyetinas exógenas sobre la supervivencia y/o la progresión del tumor.
En un ensayo aleatorizado y controlado con placebo llevado a cabo en 939 pacientes con cáncer de
mama metastásico, se administró epoyetina alfa para tratar de mantener las concentraciones de
hemoglobina entre 12 y 14 g/dl. A los cuatro meses, la muerte atribuida al avance de la enfermedad
fue más alta (6% frente al 3%) en las mujeres que recibieron epoyetina alfa. La mortalidad total fue
significativamente más alta en el grupo tratado con epoyetina alfa.
En otro ensayo controlado con placebo llevado a cabo en 351 pacientes con cáncer de cabeza y cuello,
se administró epoyetina beta para mantener las concentraciones de hemoglobinas en 14 g/dl en las
mujeres y 15 g/dl en los varones. La supervivencia sin progresión locorregional fue significativamente
más corta en los pacientes que recibieron epoyetina beta.
89
Los resultados de estos ensayos no fueron concluyentes debido a diferencias entre los grupos de
tratamiento (puntuación ECOG más alta, mayor grado de enfermedad al entrar en el estudio usando
epoyetina alfa; localización del tumor, estado del tabaquismo, heterogeneidad de la población de
estudio en el estudio que usó epoyetina beta).
Además, en varios ensayos se ha demostrado una tendencia a mejorar la supervivencia, lo que sugiere
que la eritropoyetina no tiene ningún efecto negativo sobre la progresión de los tumores.
5.2
Propiedades farmacocinéticas
Vía intravenosa
La determinación de epoyetina alfa después de la administración de varias dosis por vía intravenosa
reveló una semivida de aproximadamente cuatro horas en voluntarios normales y una semivida algo
más prolongada en pacientes con insuficiencia renal, de aproximadamente cinco horas. En niños se ha
descrito una semivida de aproximadamente seis horas.
Vía subcutánea
Después de la inyección subcutánea, las concentraciones de epoyetina alfa en suero son mucho más
bajas que las concentraciones alcanzadas después de la inyección intravenosa; las concentraciones
aumentan lentamente y alcanzan un valor máximo entre 12 y 18 horas después de la administración de
la dosis. El valor máximo es siempre inferior al valor máximo alcanzado por la vía intravenosa
(aproximadamente 1/20 del valor).
No hay acumulación: las concentraciones permanecen iguales, sean determinadas 24 horas después de
la primera inyección o 24 horas después de la última inyección.
La semivida es difícil de evaluar con la vía subcutánea y se calcula que es de aproximadamente
24 horas.
La biodisponibilidad de la epoyetina alfa inyectada por vía subcutánea es mucho más baja que cuando
se administra por vía intravenosa: aproximadamente el 20%.
5.3
Datos preclínicos sobre seguridad
En algunos estudios toxicológicos preclínicos en perros y ratas, pero no en monos, el tratamiento con
epoyetina alfa se asoció a fibrosis subclínica de la médula ósea (la fibrosis de la médula ósea es una
complicación conocida de la insuficiencia renal crónica en los seres humanos y puede estar
relacionada con hiperparatiroidismo secundario o factores desconocidos. La incidencia de fibrosis de
la médula ósea no aumentó en un ensayo en pacientes en hemodiálisis que recibieron tratamiento con
epoyetina alfa durante tres años, en comparación con un grupo control de pacientes sometidos a
diálisis, que no habían recibido tratamiento con epoyetina alfa.).
En estudios en animales, se ha demostrado que la epoyetina alfa reduce el peso corporal fetal, retrasa
la osificación y aumenta la mortalidad fetal cuando se administra a dosis semanales de
aproximadamente 20 veces la dosis semanal recomendada para el ser humano. Estos cambios se
interpretaron como secundarios a una disminución del aumento de peso corporal materno.
La epoyetina alfa no mostró ningún cambio en las pruebas de mutagenicidad en cultivos de células
bacterianas y de mamíferos, y en la prueba de micronúcleos in vivo en ratones.
No se han realizado estudios de carcinógenicidad a largo plazo. Hay resultados contradictorias en la
bibliografía acerca de si las eritropoyetinas pueden desempeñar una función importante como
proliferadores tumorales. Estos resultados publicados se basan en observaciones in vitro de muestras
de tumores humanos, pero su significación es indeterminada en la situación clínica.
90
6.
DATOS FARMACÉUTICOS
6.1
Lista de excipientes
Fosfato dihidrógeno de sodio dihidratado
Fosfato disódico dihidratado
Cloruro de sodio
Glicina
Polisorbato 80
Agua para preparaciones inyectables
Ácido clorhídrico (para el ajuste del pH)
Hidróxido de sodio (para el ajuste del pH)
6.2
Incompatibilidades
En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.
6.3
Período de validez
2 años.
6.4
Precauciones especiales de conservación
Conservar y transportar refrigerado (entre 2 °C y 8 °C).
No congelar.
Mantener la jeringa precargada en el embalaje exterior para protegerla de la luz.
Para su uso ambulatorio, el paciente puede sacar Binocrit de la nevera y conservarla a una temperatura
no superior a 25 °C durante un período único de hasta tres días.
6.5
Naturaleza y contenido del envase
Jeringas precargadas (vidrio de tipo I), con émbolo (goma con lado de Teflon), selladas en un blister.
Las jeringas contienen 0,8 ml (8000 UI) de solución.
Las jeringas están grabadas con anillos de graduación y el volumen de llenado está indicado por una
etiqueta adhesiva, a fin de permitir el uso parcial si es necesario.
Envase de 1 ó 6 jeringas. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
6.6
Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
Binocrit no debe utilizarse
si la solución está turbia o si hay partículas en ella.
si el precinto está roto.
si la solución se ha congelado accidentalmente.
Las jeringas precargadas están listas para usar (ver sección 4.2 – Forma de administración). Después
de la inyección de la cantidad necesaria de la solución de la jeringa precargada, desechar el contenido
restante. La jeringa precargada no debe agitarse.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto
con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.
7.
TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Sandoz GmbH
91
Biochemiestr. 10
A-6250 Kundl
Austria
8.
NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9.
FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN
10.
FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
92
1.
NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Binocrit, 10.000 UI/1 ml, solución inyectable en una jeringa precargada
2.
COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada ml de solución contiene 10.000 UI de epoyetina alfa,* y corresponde a 84,0 microgramos por ml.
1 jeringa precargada de 1 ml contiene 10.000 unidades internacionales (UI), y corresponde a
84,0 microgramos de epoyetina alfa.
* Producido en la línea celular CHO, mediante tecnología de ADN recombinante.
Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3.
FORMA FARMACÉUTICA
Solución inyectable en una jeringa precargada
Solución transparente e incolora.
4.
DATOS CLÍNICOS
4.1
Indicaciones terapéuticas
Tratamiento de la anemia asociada a insuficiencia renal crónica en pacientes pediátricos y adultos en
hemodiálisis, y pacientes adultos en diálisis peritoneal (ver sección 4.4).
Tratamiento de la anemia grave de origen renal acompañada de síntomas clínicos en pacientes adultos
con insuficiencia renal que aún no se someten a diálisis (ver sección 4.4).
Tratamiento de la anemia y reducción de las necesidades de transfusión en pacientes adultos que
reciben quimioterapia para tumores sólidos, linfoma maligno o mieloma múltiple, y con riesgo de
transfusión, según la evaluación del estado general del paciente (p. ej.: estado cardiovascular, anemia
previa al principio de la quimioterapia).
Binocrit puede emplearse para reducir la necesidad de llevar a cabo alotransfusiones de sangre previas
a una cirugía ortopédica electiva mayor en pacientes adultos sin deficiencia de hierro, que tienen
mayor riesgo de complicaciones por la transfusión. El uso deberá restringirse a los pacientes con
anemia moderada (p. ej.: hemoglobina (Hb) de 10 a 13 g/dl) que no tienen un programa de
predonación autóloga disponible y con una pérdida esperada de sangre de 900 a 1800 ml.
4.2
Posología y forma de administración
El tratamiento con Binocrit tiene que iniciarse bajo la supervisión de médicos con experiencia en el
tratamiento de las indicaciones anteriores.
Posología
Pacientes con insuficiencia renal crónica:
En los pacientes con insuficiencia renal crónica, el medicamento debe administrarse por vía
intravenosa (ver sección 4.4).
93
La concentración de hemoglobina que se necesita es de 10 a 12 g/dl (6,2 a 7,5 mmol/l), excepto en
pacientes pediátricos, en los que la concentración de hemoglobina deberá ser de 9,5 y 11 g/dl (de 5,9 a
6,8 mmol/l).
En los pacientes con insuficiencia renal crónica y enfermedad cardíaca clínicamente evidente o
insuficiencia cardíaca congestiva, la concentración de mantenimiento de hemoglobina no deberá
sobrepasar el límite superior de la concentración de hemoglobina que se desea alcanzar.
Deberá evaluarse el nivel de hierro, antes y durante el tratamiento; si es necesario, debe administrase
tratamiento y suplementos de hierro. Además, antes de iniciar el tratamiento con epoyetina alfa,
deberán excluirse otras causas de anemia, como deficiencia de vitamina B12 o folato. La ausencia de
respuesta al tratamiento con epoyetina alfa puede tener las siguientes causas: deficiencia de hierro,
folato o vitamina B12; intoxicación por aluminio; infecciones intercurrentes; episodios inflamatorios o
traumáticos; pérdida de hemoglobina; hemólisis y fibrosis de la médula ósea con cualquier origen.
Pacientes adultos en hemodiálisis:
El tratamiento se divide en dos fases:
Fase de corrección:
50 UI/kg, tres veces por semana, por vía intravenosa. En caso de que sea necesario un ajuste de la
dosis debe hacerse en pasos de al menos cuatro semanas. En cada paso, el aumento o la reducción de
la dosis deberá ser de 25 UI/kg, tres veces por semana.
Fase de mantenimiento:
Ajustar la dosis a fin de mantener los valores de hemoglobina al nivel deseado: Hb entre 10 y 12 g/dl
(de 6,2 a 7,5 mmol/l).
La dosis semanal total recomendada es de entre 75 y 300 UI/kg, administrado por vía intravenosa.
Los datos clínicos disponibles sugieren que aquellos pacientes cuya hemoglobina inicial es muy baja
(< 6 g/dl ó < 3,75 mmol/l) pueden precisar dosis de mantenimiento más altas que aquellos cuya
anemia inicial es menos grave (Hb > 8 g/dl ó > 5 mmol/l).
Pacientes pediátricos en hemodiálisis:
El tratamiento se divide en dos fases:
Fase de corrección:
50 UI/kg, tres veces por semana, por vía intravenosa. En caso de que sea necesario un ajuste de la
dosis debe hacerse en pasos de 25 UI/kg tres veces por semana, a intervalos de al menos cuatro
semanas, hasta alcanzar el objetivo deseado.
Fase de mantenimiento:
Ajustar la dosis a fin de mantener los valores de hemoglobina al nivel deseado: Hb entre 9,5 y 11 g/dl
(de 5,9 a 6,8 mmol/l).
Por lo general, los niños con un peso inferior a 30 kg requieren dosis de mantenimiento más altas que
los niños con un peso superior a 30 kg y que los adultos.
Se observaron las siguientes dosis de mantenimiento en ensayos clínicos después de seis meses de
tratamiento:
94
Peso (kg)
< 10
10 - 30
> 30
Dosis (UI/kg administrada 3x /semana)
Dosis de mantenimiento
Mediana
habitual
100
75 - 150
75
60 - 150
33
30 - 100
Los datos clínicos disponibles sugieren que aquellos pacientes cuya hemoglobina inicial es muy baja
(< 6,8 g/dl ó < 4,25 mmol/l) pueden precisar dosis de mantenimiento más altas que aquellos cuya
anemia inicial es menos grave (Hb > 6,8 g/dl ó > 4,25 mmol/l).
Pacientes adultos en diálisis peritoneal:
El tratamiento se divide en dos fases:
Fase de corrección:
Dosis inicial, de 50 UI/kg, dos veces por semana, por vía intravenosa.
Fase de mantenimiento:
Ajustar la dosis a fin de mantener los valores de hemoglobina al nivel deseado: Hb entre 10 y 12 g/dl
(de 6,2 a 7,5 mmol/l). Dosis de mantenimiento entre 25 y 50 UI/kg, dos veces por semana, en dos
inyecciones iguales.
Pacientes adultos con insuficiencia renal que aún no se someten a diálisis:
El tratamiento se divide en dos fases:
Fase de corrección:
Dosis inicial de 50 UI/kg tres veces por semana, por vía intravenosa, seguida, si es necesario, de un
aumento de la dosis con incrementos de 25 UI/kg (tres veces por semana), hasta alcanzar el objetivo
deseado (esto deberá hacerse en pasos de al menos cuatro semanas).
Fase de mantenimiento:
Ajustar la dosis, a fin de mantener los valores de hemoglobina al nivel deseado: Hb entre 10 y 12 g/dl
(de 6,2 a 7,5 mmol/l). Dosis de mantenimiento entre 17 y 33 UI/kg, tres veces por semana, por vía
intravenosa.
La dosis máxima no deberá ser superior a 200 UI/kg tres veces por semana.
Pacientes adultos con cáncer y anemia sintomática, que reciben quimioterapia:
Deberá usarse la vía de administración subcutánea.
El tratamiento con epoyetina alfa deberá administrarse a los pacientes con anemia (p. ej.: Hb ≤ 11 g/dl
[≤ 6,8 mmol/l]).
La concentración de hemoglobina que se desea alcanzar es de aproximadamente 12 g/dl (7,5 mmol/l).
La concentración de hemoglobina no deberá ser superior a 13 g/dl (8,1 mmol/l) (ver sección 5.1).
El tratamiento con epoyetina alfa deberá continuar hasta un mes después del fin de la quimioterapia.
La dosis inicial es 150 UI/kg, administrada por vía subcutánea tres veces por semana. Como
alternativa, la epoyetina alfa puede administrase a una dosis inicial de 450 UI/kg, por vía subcutánea,
una vez a la semana. Si la hemoglobina ha aumentado por lo menos en 1 g/dl (0,62 mmol/l) o si el
recuento de reticulocitos ha aumentado ≥ 40.000 células/microlitro (µl) por encima del valor inicial
después de cuatro semanas de tratamiento, la dosis deberá mantenerse a 150 UI/kg, tres veces por
semana, ó 450 UI/kg una vez a la semana. Si el aumento de la hemoglobina es < 1 g/dl
(< 0,62 mmol/l) y el recuento de reticulocitos ha aumentado < 40.000 células/µl por encima del valor
inicial, la dosis debe aumentarse a 300 UI/kg tres veces por semana. Si, después de otras cuatro
semanas de tratamiento, a 300 UI/kg tres veces por semana, la hemoglobina ha aumentado ≥ 1 g/dl
(≥ 0,62 mmol/l) o si el recuento de reticulocitos ha aumentado ≥ 40.000 células/µl, la dosis deberá
mantenerse a 300 UI/kg tres veces por semana. Sin embargo, si la hemoglobina ha aumentado < 1 g/dl
95
(< 0,62 mmol/l) y el recuento de reticulocitos ha aumentado < 40.000 células/µl por encima del valor
inicial, la respuesta al tratamiento con epoyetina alfa es improbable y el tratamiento deberá
suspenderse.
La pauta de dosificación recomendada se describe en el siguiente diagrama:
150 UI/kg 3x/semana
ó 450 UI/kg una vez a la semana
durante 4 semanas
Aumento del recuento de reticulocitos ≥ 40.000/µl
ó aumento de Hb ≥ 1 g/d
Objetivo de Hb
(aprox. 12 g/dl)
Aumento del recuento de reticulocitos
< 40.000/µl
y aumento de Hb < 1 g/dl
300 UI/kg
3x/semana
durante 4 semanas
Aumento del recuento de reticulocitos ≥ 40.000/µl
ó aumento de Hb ≥ 1 g/dl
Aumento del recuento de reticulocitos
< 40.000/µl
y aumento de Hb < 1 g/dl
Suspender el tratamiento
Ajuste de la dosis:
Si la hemoglobina aumenta en más de 2 g/dl (1,25 mmol/l) por mes, reducir la dosis de epoyetina alfa
entre el 25 y 50% aproximadamente. Si la hemoglobina es superior a 13 g/dl (8,1 mmol/l), suspender
el tratamiento hasta que descienda a menos de 12 g/dl (7,5 mmol/l), y después, reiniciar la
administración de la epoyetina alfa a una dosis un 25% inferior a la dosis anterior.
Pacientes adultos programados para cirugía ortopédica electiva:
Deberá usarse la vía de administración subcutánea.
La dosis recomendada es de 600 UI/kg de epoyetina alfa, administrada semanalmente durante tres
semanas (días 21, 14 y 7) antes de la intervención y en el día de la intervención (día 0). En los casos en
los que hay una necesidad médica de acortar el tiempo previo a la intervención quirúrgica a menos de
tres semanas, deberán administrarse 300 UI/kg de epoyetina alfa durante diez días consecutivos antes
de la intervención quirúrgica, en el día de la intervención quirúrgica y durante cuatro días
inmediatamente después. Si se realizan evaluaciones hematológicas durante el período preoperatorio,
y la concentración de hemoglobina es igual o superior a 15 g/dl, la administración de epoyetina alfa
deberá suspenderse y no deberán administrarse más dosis adicionales.
96
Debe asegurarse que, al inicio del tratamiento, los pacientes no tengan deficiencia de hierro.
Todos los pacientes que reciben tratamiento con epoyetina alfa deberán recibir suplementos suficientes
de hierro (p. ej.: suplementos de hierro oral de 200 mg Fe2+ diarios) durante todo el periodo de
tratamiento con epoyetina alfa. La administración de suplementos de hierro deberán iniciarse antes del
tratamiento con epoyetina alfa, a fin de conseguir unos depósitos de hierro suficientes.
Forma de administración
Binocrit es un producto estéril pero no conservado, para un solo uso. Debe administrarse la cantidad
necesaria. Este medicamento no debe administrarse por perfusión intravenosa, ni debe mezclarse con
otros medicamentos.
1.
2.
4.3
Inyección intravenosa: durante al menos de uno a cinco minutos, dependiendo de la dosis total.
En los pacientes en hemodiálisis, puede administrarse una inyección en bolo durante la sesión
de diálisis, a través de un punto de entrada venoso adecuado en la vía de diálisis. O bien, la
inyección puede administrarse al final de la sesión de diálisis, por medio del tubo de la aguja de
la fístula, seguido de 10 ml de solución salina isotónica para purgar el tubo y asegurar una
inyección satisfactoria del producto en la circulación.
Es preferible una inyección más lenta en los pacientes que reaccionan al tratamiento con
síntomas “de tipo gripal”.
Inyección subcutánea: en general, no deberá sobrepasarse un volumen máximo de 1 ml en un
lugar de inyección. En caso de volúmenes más grandes, debe elegirse más de un lugar para la
inyección.
Las inyecciones se administran en los muslos o en la pared abdominal anterior.
En los pacientes con insuficiencia renal crónica, Binocrit no debe administrarse por vía
subcutánea. Debe emplearse la vía intravenosa (ver sección 4.4 – pacientes con insuficiencia
renal crónica).
Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
Los pacientes que presentan aplasia eritrocítica pura (AEP) después del tratamiento con cualquier
eritropoyetina no deberán recibir Binocrit ni ninguna otra eritropoyetina (ver sección 4.4 - Aplasia
Eritrocítica Pura).
Hipertensión no controlada.
Pacientes que, por cualquier razón, no pueden recibir profilaxis antitrombótica adecuada.
El empleo de epoyetina alfa en los pacientes programados para una intervención quirúrgica ortopédica
electiva mayor y que no participan en un programa de predonación de sangre autóloga está
contraindicado en los pacientes con enfermedad coronaria, arterial periférica, carotídea o vascular
cerebral grave, incluidos los pacientes con infarto de miocardio o accidente vascular cerebral reciente.
4.4
Advertencias y precauciones especiales de empleo
Generales
En todos los pacientes que reciben epoyetina alfa, debe monitorizarse y controlarse estrechamente la
presión arterial según sea necesario. La epoyetina alfa deberá emplearse con precaución en presencia
de hipertensión no tratada, tratada insuficientemente o deficientemente controlable. Puede ser
necesario añadir o aumentar el tratamiento antihipertensivo. Si la presión arterial no puede controlarse,
el tratamiento con epoyetina alfa deberá suspenderse.
La epoyetina alfa debe emplearse con precaución en presencia de epilepsia e insuficiencia hepática
crónica.
97
Durante el tratamiento con epoyetina alfa, puede haber un aumento moderado dosis-dependiente del
recuento de plaquetas, dentro de los límites normales. El recuento vuelve a su nivel anterior durante el
transcurso del tratamiento. Se recomienda monitorizar el recuento de plaquetas con regularidad
durante las ocho primeras semanas de tratamiento.
Todas las demás causas de anemia (deficiencia de hierro, hemólisis, pérdida de sangre, deficiencia de
vitamina B12 o folato) deben tenerse en cuenta y tratarse antes de iniciar el tratamiento con epoyetina
alfa. En la mayoría de los casos, los valores de ferritina en el suero descienden simultáneamente con el
volumen de células empaquetadas. A fin de asegurar una respuesta óptima a la epoyetina alfa, deben
asegurarse unos depósitos suficientes de hierro:
suplementos de hierro, p. ej.: Se recomiendan de 200 a 300 mg Fe2+/día por vía oral (de 100 a
200 mg Fe2+/día en los pacientes pediátricos) para los pacientes con insuficiencia renal crónica
cuyos valores de ferritina en suero sean inferiores a 100 ng/ml.
Se recomiendan suplementos de hierro por vía oral de 200 a 300 mg Fe2+/día para todos los
pacientes con cáncer cuya saturación de transferrina sea inferior al 20%.
Todos estos factores relativos a la anemia también deberán tenerse en cuenta cuidadosamente al
decidir si se va a aumentar la dosis de epoyetina alfa en los pacientes con cáncer.
En el entorno periquirúrgico deben aplicarse siempre las buenas prácticas de tratamiento.
Aplasia eritrocítica pura (AEP)
La AEP mediada por anticuerpos se ha descrito en casos muy raros, después de meses o años de
tratamiento con eritropoyetina por vía subcutánea. En los pacientes que presentan una falta súbita de
eficacia, caracterizada por un descenso de la hemoglobina (1 a 2 g/dl al mes) con un aumento de la
necesidad de transfusiones, deberá realizarse un recuento de reticulocitos, y deberán investigarse las
causas típicas de ausencia de respuesta (deficiencia de p. ej.: hierro, folato o vitamina B12, intoxicación
por aluminio, infección o inflamación, pérdida de sangre y hemólisis).
Si el recuento de reticulocitos corregido según la anemia (es decir el “índice” de reticulocitos) es bajo
(< 20.000/mm3 ó < 20.000/microlitro ó < 0,5%), los recuentos de plaquetas y leucocitos son normales,
y si no se han encontrado otras causas de pérdida del efecto, deberán determinarse los anticuerpos
anti-eritropoyetina y debe plantearse el examen de la médula ósea para el diagnóstico de la AEP.
Si se sospecha una AEP mediada por anticuerpos anti-eritropoyetina, el tratamiento con Binocrit
deberá suspenderse inmediatamente. No debe comenzarse ningún otro tratamiento eritropoyético a
causa del riesgo de reacción cruzada. Cuando esté indicado puede administrarse a los pacientes el
tratamiento adecuado, por ejemplo, transfusiones de sangre.
Pacientes con insuficiencia renal crónica
Los datos de inmunogenia correspondientes a la administración por la vía subcutánea de Binocrit en
pacientes con riesgo de AEP inducida por anticuerpos, es decir, los pacientes con anemia renal, no son
suficientes. Por lo tanto, en los pacientes con anemia renal, el producto debe administrarse por vía
intravenosa.
Las concentraciones de hemoglobina deben determinarse con regularidad hasta que se alcance un nivel
estable y posteriormente de manera periódica. La tasa de aumento de la hemoglobina deberá ser de
aproximadamente 1 g/dl (0,62 mmol/l) por mes y no deberá ser superior a 2 g/dl (1,25 mmol/l) por
mes a fin de reducir al mínimo los riesgos de un aumento de la hipertensión.
En casos aislados se ha observado hiperpotasemia. La corrección de la anemia puede causar aumento
del apetito, y de la ingesta de potasio y proteínas. Puede que tengan que ajustarse periódicamente las
prescripciones de diálisis a fin de mantener la urea, la creatinina y el potasio dentro de los límites
deseados. En los pacientes con insuficiencia renal crónica deben monitorizarse los electrolitos en el
suero. Si se detecta un aumento de la concentración sérica de potasio, deberá interrumpirse la
administración de epoyetina alfa hasta que la hiperpotasemia se haya corregido.
98
Durante el transcurso del tratamiento con epoyetina alfa se requiere con frecuencia un aumento de la
dosis de heparina, a consecuencia del aumento del volumen de células empaquetadas. Es posible la
oclusión del sistema de diálisis si la heparinización no es óptima.
En los pacientes con insuficiencia renal crónica y cardiopatía isquémica o insuficiencia cardíaca
congestiva clínicamente evidente, la concentración de mantenimiento de hemoglobina no deberá ser
superior al límite superior de la concentración de hemoglobina que se desea alcanzar, según lo
recomendado en la sección 4.2.
Teniendo en cuenta la información disponible hasta la fecha, la corrección de la anemia con epoyetina
alfa en pacientes adultos con insuficiencia renal que aún no se someten a diálisis no acelera la
velocidad de progresión de la insuficiencia renal.
Pacientes adultos con cáncer y con anemia sintomática que reciben quimioterapia
En los pacientes con cáncer que reciben quimioterapia, las dos o tres semanas que transcurren entre la
administración de epoyetina alfa y la aparición de los hematíes inducidos por eritropoyetina deben
tenerse en cuenta al evaluar si el tratamiento con epoyetina alfa es adecuado (paciente con riesgo de
recibir transfusión).
Las concentraciones de hemoglobina deben determinarse con regularidad hasta que se alcance un nivel
estable y una vez alcanzado deben determinarse de manera periódica. Si la tasa de aumento de la
hemoglobina es superior a 2 g/dl (1,25 mmol/l) al mes, o si la concentración de hemoglobina es
superior a 13 g/dl (8,1 mmol/l), deberá realizarse a conciencia la adaptación de la dosis detallada en la
sección 4.2, a fin de reducir al mínimo el riesgo de episodios trombóticos (ver sección 4.2, Pacientes
adultos con cáncer y con anemia sintomática y que reciben quimioterapia: Ajuste de la dosis).
Debe valorarse el riesgo del aumento de la incidencia de episodios vasculares trombóticos (EVT) en
pacientes con cáncer que reciben fármacos eritropoyéticos (ver sección 4.8), frente al beneficio que se
derivará del tratamiento (con epoyetina alfa), especialmente en los pacientes con cáncer y con un
riesgo aumentado de episodios vasculares trombóticos, como la obesidad y en los pacientes con
antecedentes de EVT (p. ej.: trombosis venosa profunda o la embolia pulmonar).
Pacientes programados para una intervención quirúrgica ortopédica electiva mayor
En los pacientes programados para una intervención quirúrgica ortopédica electiva mayor, deberá
establecerse la causa de la anemia y debe tratarse, si es posible, antes del inicio del tratamiento con
epoyetina alfa. Los episodios trombóticos pueden ser un riesgo en esta población y deberá valorarse
frente al beneficio que se obtendrá del tratamiento.
Los pacientes programados para una intervención quirúrgica ortopédica electiva mayor deben recibir
profilaxis antitrombótica suficiente, ya que los episodios trombóticos y vasculares pueden producirse
en pacientes quirúrgicos, especialmente los que padecen una enfermedad cardiovascular de fondo.
Además, debe tenerse especial precaución en los pacientes con predisposición para la aparición de
trombosis venosa profunda (TVP). Además, en los pacientes con niveles de hemoglobina inicial de
> 13 g/dl, no puede excluirse la posibilidad de que el tratamiento con epoyetina alfa pueda asociarse a
un aumento del riesgo de episodios trombóticos o vasculares postoperatorios. Por lo tanto, no debe
emplearse en los pacientes con una hemoglobina inicial > 13 g/dl.
Potencial de crecimiento tumoral
Las eritropoyetinas son factores de crecimiento que estimulan principalmente la producción de los
glóbulos rojos. Los receptores de la eritropoyetina pueden expresarse en la superficie de una variedad
de células tumorales. Al igual que con todos los factores de crecimiento, existe la preocupación de que
las eritropoyetinas puedan estimular el crecimiento de cualquier tipo de neoplasia maligna.
En dos ensayos clínicos controlados, en los que se administraron eritropoyetinas a pacientes con
diversos tipos de cáncer, incluso cáncer de cabeza y cuello y cáncer de mama, se ha demostrado un
exceso de mortalidad inexplicada (ver sección 5.1).
99
Excipientes
Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis, esto es, esencialmente
“exento de sodio”.
4.5
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
No existen evidencias que indiquen que el tratamiento con epoyetina alfa altera el metabolismo de
otros medicamentos. Sin embargo, puesto que la ciclosporina se fija a los eritrocitos, existe la
posibilidad de interacción. Si la epoyetina alfa se administra concomitantemente con ciclosporina,
debe vigilarse las concentraciones sanguíneas de ciclosporina y la dosis de ciclosporina debe ajustarse
a medida que el hematocrito aumente.
No existen evidencials que indiquen una interacción entre la epoyetina alfa y el G-CSF o el GM-CSF
en lo que respecta a la diferenciación hematológica o la proliferación de muestras de biopsia de tumor
in vitro.
4.6
Embarazo y lactancia
No existen datos suficientes y bien controlados en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han
demostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3).
En consecuencia:
En los pacientes con insuficiencia renal crónica, la epoyetina alfa debe utilizarse en el embarazo sólo
si los beneficios potenciales superan a los riesgos potenciales para el feto.
4.7
Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
La influencia de Binocrit sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula.
4.8
Reacciones adversas
La reacción adversa más frecuente es un aumento de la presión arterial o un empeoramiento de la
hipertensión existente. Pueden producirse crisis hipertensivas con síntomas de tipo encefalopatía.
Debe prestarse atención a las cefaleas súbitas, de tipo migrañoso, con dolor punzante, ya que pueden
considerarse como una señal de advertencia.
Generales
Se han descrito erupciones cutáneas inespecíficas asociadas a la epoyetina alfa.
Pueden producirse síntomas “de tipo gripal", como cefaleas, dolores articulares, sensación de
debilidad, mareos y cansancio, especialmente al inicio del tratamiento.
Se ha observado trombocitosis, pero su frecuencia es muy rara (ver sección 4.4).
En los pacientes que reciben fármacos eritropoyéticos, incluidos los pacientes que reciben epoyetina
alfa, se han comunicado episodios trombóticos y vasculares, como isquemia del miocardio, infarto de
miocardio, accidentes cerebrovasculares (hemorragia cerebral e infarto cerebral), ataques isquémicos
transitorios, trombosis venosa profunda, trombosis arterial, embolia pulmonar, aneurismas, trombosis
de la retina y obstrucción de un riñón artificial.
Se han comunicado de manera rara reacciones de hipersensibilidad con epoyetina alfa, incluidos casos
aislados de angiedema y reacción anafiláctica.
Se ha descrito eritroblastopenia mediada por anticuerpos (AEP) después de meses o años de
tratamiento con epoyetina alfa. En la mayoría de estos pacientes, se han observado anticuerpos frente a
eritropoyetinas (ver secciones 4.3 y 4.4 –Aplasia eritrocítica pura).
100
Pacientes adultos y pediátricos en hemodiálisis, los pacientes adultos en diálisis peritoneal y los
pacientes adultos con insuficiencia renal que aún no se someten a diálisis
La reacción adversa más frecuente observada durante el tratamiento con epoyetina alfa es un aumento
dosis dependiente de la presión arterial o un empeoramiento de la hipertensión existente. Estos
aumentos de la presión arterial pueden tratarse con medicamentos. Además, se recomienda la
monitorización de la presión arterial, sobre todo al inicio del tratamiento. Se han producido también
las siguientes reacciones en pacientes aislados con presión arterial normal o baja: crisis hipertensivas
con síntomas de tipo encefalopatía (p. ej.: cefaleas y estado de confusión) y convulsiones
tonicoclónicas generalizadas, que requieren la atención inmediata de un médico y cuidados médicos
intensivos. Debe prestarse atención especial a las cefaleas súbitas, de tipo migrañoso, con dolor
punzante, ya que pueden considerarse como una señal de advertencia.
Puede producirse trombosis del puente vascular (shunt), especialmente en los pacientes que tienen una
tendencia a la hipotensión o cuyas fístulas arteriovenosas presentan complicaciones (p. ej.: estenosis,
aneurismas, etc.). En estos pacientes se recomiendan la revisión temprana del puente y la profilaxis de
la trombosis, por ejemplo, mediante la administración de ácido acetilsalicílico.
Pacientes adultos con cáncer y con anemia sintomática que reciben quimioterapia
En los pacientes tratados con epoyetina alfa puede producirse hipertensión. En consecuencia, deberán
monitorizarse estrechamente los niveles de hemoglobina y la presión arterial.
En los pacientes que reciben fármacos eritropoyéticos se ha observado un aumento de la incidencia de
episodios vasculares trombóticos (ver sección 4.4 y sección 4.8 – Generalidades).
Pacientes programados para una intervención quirúrgica ortopédica electiva mayor
En los pacientes programados para una intervención quirúrgica ortopédica electiva mayor, con una
hemoglobina inicial de entre 10 y 13 g/dl, la incidencia de episodios trombóticos y vasculares (la
mayoría de los cuales fueron TVP), en la población total de pacientes de los ensayos clínicos, pareció
ser similar en los diferentes grupos de dosificación de epoyetina alfa y en el grupo que recibió placebo,
aunque la experiencia clínica es limitada.
Además, en los pacientes con una hemoglobina inicial de > 13 g/dl, no puede excluirse la posibilidad
de que el tratamiento con epoyetina alfa pueda asociarse a un aumento del riesgo de episodios
trombóticos o vasculares postoperatorios.
4.9
Sobredosis
El margen terapéutico de la epoyetina alfa es muy amplio. La sobredosis de epoyetina alfa puede
producir efectos que son derivados de los efectos farmacológicos de la hormona. Puede realizarse una
flebotomía si se produce una concentración excesivamente alta de hemoglobina. Pueden
proporcionarse las medidas adicionales de apoyo que sean necesarias.
5.
PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: antianémico, código ATC: B03XA01
La eritropoyetina es una glucoproteína que estimula la formación de eritrocitos a partir de precursores
del compartimento de células madre, actuando como factor estimulante de la mitosis y hormona de
diferenciación.
El peso molecular aparente de la eritropoyetina es de 32.000 a 40.000 daltons. La fracción proteica de
la molécula contribuye a aproximadamente el 58% y consiste en 165 aminoácidos. Las cuatro cadenas
101
de carbohidratos están unidas mediante enlaces N-glucosídicos y un enlace O-glucosídico a la
proteína. La epoyetina alfa obtenida por tecnología génica, se glucosila y es idéntica en su
composición de aminoácidos y carbohidratos a la eritropoyetina humana endógena que se ha aislado
de la orina de pacientes anémicos.
Binocrit tiene la pureza más alta posible, conforme al estado actual de la ciencia. En particular, no se
detectan residuos de la línea celular usada para la producción a las concentraciones del principio
activo que se utilizan en los seres humanos.
Se ha demostrado la eficacia biológica de la epoyetina alfa en diversos modelos animales in vivo (ratas
normales y anémicas, ratones policitémicos). El número de eritrocitos, los valores de Hb y los
recuentos de reticulocitos aumentan después de la administración de epoyetina alfa, al igual que la tasa
de incorporación de 59Fe.
Se ha observado un aumento de la incorporación de 3H-timidina en células eritroides nucleadas de
bazo in vitro (cultivo de células de bazo de ratón), después de la incubación con epoyetina alfa.
Podría demostrarse, con ayuda de cultivos de células de la médula ósea humana, que la epoyetina alfa
estimula la eritropoyesis específicamente y no afecta a la leucopoyesis. No se pudieron detectar
efectos citotóxicos de la epoyetina alfa sobre las células de la médula ósea.
En tres ensayos controlados con placebo, se incluyeron 721 pacientes con cáncer, que recibían
quimioterapia sin platino; 389 pacientes con neoplasias malignas hematológicas (221 con mieloma
múltiple, 144 con linfoma no Hodgkin y 24 otras neoplasias malignas hematológicas) y 332 con
tumores sólidos (172 de mama, 64 ginecológicos, 23 de pulmón, 22 de próstata, 21 digestivos y 30 de
otros tipos de tumores). En dos ensayos a gran escala, abiertos, se incluyeron 2.697 pacientes con
cáncer, que recibían quimioterapia sin platino; 1.895 con tumores sólidos (683 de mama, 260 de
pulmón, 174 ginecológicos, 300 digestivos y 478 de otros tipos de tumores) y 802 con neoplasias
malignas hematológicas.
En un ensayo clínico prospectivo, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, realizado en
375 pacientes anémicos con diversas neoplasias malignas no mieloides, que recibieron quimioterapia
sin platino, hubo una reducción significativa de las secuelas relacionadas con la anemia (p. ej.: fatiga,
disminución de la energía y reducción de la actividad), que se midieron mediante los siguientes
instrumentos y escalas: Escala general de Evaluación funcional del tratamiento del cáncer-anemia
(FACT-An), Escala de fatiga FACT-An y Escala lineal analógica del cáncer (CLAS). Otros dos
ensayos clínicos más pequeños, aleatorizados y controlados con placebo no mostraron una mejoría
significativa de los parámetros de calidad de vida en la escala EORTC-QLQ-C30 o en la CLAS,
respectivamente.
La eritropoyetina es un factor de crecimiento que estimula principalmente la producción de glóbulos
rojos. Los receptores de la eritropoyetina pueden expresarse en la superficie de una variedad de células
tumorales. No existe información suficiente para establecer si el uso de derivados de eritropoyetina
tiene un efecto nocivo en el tiempo de progresión del tumor o en la supervivencia sin progresión.
En dos ensayos en los cuales se trata de mantener altas concentraciones de hemoglobina se exploró el
efecto de las eritropoyetinas exógenas sobre la supervivencia y/o la progresión del tumor.
En un ensayo aleatorizado y controlado con placebo llevado a cabo en 939 pacientes con cáncer de
mama metastásico, se administró epoyetina alfa para tratar de mantener las concentraciones de
hemoglobina entre 12 y 14 g/dl. A los cuatro meses, la muerte atribuida al avance de la enfermedad
fue más alta (6% frente al 3%) en las mujeres que recibieron epoyetina alfa. La mortalidad total fue
significativamente más alta en el grupo tratado con epoyetina alfa.
En otro ensayo controlado con placebo llevado a cabo en 351 pacientes con cáncer de cabeza y cuello,
se administró epoyetina beta para mantener las concentraciones de hemoglobinas en 14 g/dl en las
mujeres y 15 g/dl en los varones. La supervivencia sin progresión locorregional fue significativamente
más corta en los pacientes que recibieron epoyetina beta.
102
Los resultados de estos ensayos no fueron concluyentes debido a diferencias entre los grupos de
tratamiento (puntuación ECOG más alta, mayor grado de enfermedad al entrar en el estudio usando
epoyetina alfa; localización del tumor, estado del tabaquismo, heterogeneidad de la población de
estudio en el estudio que usó epoyetina beta).
Además, en varios ensayos se ha demostrado una tendencia a mejorar la supervivencia, lo que sugiere
que la eritropoyetina no tiene ningún efecto negativo sobre la progresión de los tumores.
5.2
Propiedades farmacocinéticas
Vía intravenosa
La determinación de epoyetina alfa después de la administración de varias dosis por vía intravenosa
reveló una semivida de aproximadamente cuatro horas en voluntarios normales y una semivida algo
más prolongada en pacientes con insuficiencia renal, de aproximadamente cinco horas. En niños se ha
descrito una semivida de aproximadamente seis horas.
Vía subcutánea
Después de la inyección subcutánea, las concentraciones de epoyetina alfa en suero son mucho más
bajas que las concentraciones alcanzadas después de la inyección intravenosa; las concentraciones
aumentan lentamente y alcanzan un valor máximo entre 12 y 18 horas después de la administración de
la dosis. El valor máximo es siempre inferior al valor máximo alcanzado por la vía intravenosa
(aproximadamente 1/20 del valor).
No hay acumulación: las concentraciones permanecen iguales, sean determinadas 24 horas después de
la primera inyección o 24 horas después de la última inyección.
La semivida es difícil de evaluar con la vía subcutánea y se calcula que es de aproximadamente
24 horas.
La biodisponibilidad de la epoyetina alfa inyectada por vía subcutánea es mucho más baja que cuando
se administra por vía intravenosa: aproximadamente el 20%.
5.3
Datos preclínicos sobre seguridad
En algunos estudios toxicológicos preclínicos en perros y ratas, pero no en monos, el tratamiento con
epoyetina alfa se asoció a fibrosis subclínica de la médula ósea (la fibrosis de la médula ósea es una
complicación conocida de la insuficiencia renal crónica en los seres humanos y puede estar
relacionada con hiperparatiroidismo secundario o factores desconocidos. La incidencia de fibrosis de
la médula ósea no aumentó en un ensayo en pacientes en hemodiálisis que recibieron tratamiento con
epoyetina alfa durante tres años, en comparación con un grupo control de pacientes sometidos a
diálisis, que no habían recibido tratamiento con epoyetina alfa.).
En estudios en animales, se ha demostrado que la epoyetina alfa reduce el peso corporal fetal, retrasa
la osificación y aumenta la mortalidad fetal cuando se administra a dosis semanales de
aproximadamente 20 veces la dosis semanal recomendada para el ser humano. Estos cambios se
interpretaron como secundarios a una disminución del aumento de peso corporal materno.
La epoyetina alfa no mostró ningún cambio en las pruebas de mutagenicidad en cultivos de células
bacterianas y de mamíferos, y en la prueba de micronúcleos in vivo en ratones.
No se han realizado estudios de carcinógenicidad a largo plazo. Hay resultados contradictorias en la
bibliografía acerca de si las eritropoyetinas pueden desempeñar una función importante como
proliferadores tumorales. Estos resultados publicados se basan en observaciones in vitro de muestras
de tumores humanos, pero su significación es indeterminada en la situación clínica.
103
6.
DATOS FARMACÉUTICOS
6.1
Lista de excipientes
Fosfato dihidrógeno de sodio dihidratado
Fosfato disódico dihidratado
Cloruro de sodio
Glicina
Polisorbato 80
Agua para preparaciones inyectables
Ácido clorhídrico (para el ajuste del pH)
Hidróxido de sodio (para el ajuste del pH)
6.2
Incompatibilidades
En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.
6.3
Período de validez
2 años.
6.4
Precauciones especiales de conservación
Conservar y transportar refrigerado (entre 2 °C y 8 °C).
No congelar.
Mantener la jeringa precargada en el embalaje exterior para protegerla de la luz.
Para su uso ambulatorio, el paciente puede sacar Binocrit de la nevera y conservarla a una temperatura
no superior a 25 °C durante un período único de hasta tres días.
6.5
Naturaleza y contenido del envase
Jeringas precargadas (vidrio de tipo I), con émbolo (goma con lado de Teflon), selladas en un blister.
Las jeringas contienen 1 ml (10.000 UI) de solución.
Las jeringas están grabadas con anillos de graduación y el volumen de llenado está indicado por una
etiqueta adhesiva, a fin de permitir el uso parcial si es necesario.
Envase de 1 ó 6 jeringas. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
6.6
Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
Binocrit no debe utilizarse
si la solución está turbia o si hay partículas en ella.
si el precinto está roto.
si la solución se ha congelado accidentalmente.
Las jeringas precargadas están listas para usar (ver sección 4.2 – Forma de administración). Después
de la inyección de la cantidad necesaria de la solución de la jeringa precargada, desechar el contenido
restante. La jeringa precargada no debe agitarse.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto
con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.
7.
TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Sandoz GmbH
104
Biochemiestr. 10
A-6250 Kundl
Austria
8.
NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9.
FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN
10.
FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
105
ANEXO II
A.
FABRICANTE DEL PRINCIPIO ACTIVO BIOLÓGICO Y TITULAR DE
LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE DE LA
LIBERACIÓN DE LOS LOTES
B.
CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
106
A.
FABRICANTE DEL PRINCIPIO ACTIVO BIOLÓGICO Y TITULAR DE LA
AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS
LOTES
Nombre y dirección del fabricante del principio activo biológico
Rentschler Biotechnologie GmbH
Erwin-Rentschler-Strasse 21
D-88471 Laupheim
Alemania
Nombre y dirección del fabricante responsable de la liberación de los lotes
Hexal Biotech Forschungs GmbH
Industriestrasse 25
D-83607 Holzkirchen
Alemania
B.
CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
•
CONDICIONES O RESTRICCIONES DE DISPENSACIÓN Y USO IMPUESTAS AL
TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (Véase Anexo I: Ficha Técnica o Resumen de
las Características del Producto, sección 4.2)
•
CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN
SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO
Antes del lanzamiento y, de acuerdo con las autoridades competentes de los Estados Miembros, el
Titular de la Autorización de Comercialización proporcionará a los profesionales sanitarios de los
centros de diálisis y de las oficinas de farmacia el siguiente material:
•
Folleto educativo
•
Resumen de las características del producto, etiquetado y prospecto
•
Nevera portátil para los pacientes, claramente rotuladas, con una ayuda visual que indique el
uso correcto del producto.
El folleto educativo incluirá los siguientes elementos principales:
•
Que el uso de productos de epoyetina alfa puede causar inmunogenia que, en casos raros, puede
causar aplasia eritrocítica pura.
•
Que, con otros productos de epoyetina, el riesgo de inmunogenia en la enfermedad renal crónica
está aumentado con la vía subcutánea (sc).
•
Que los datos sobre Binocrit son insuficientes para conocer la magnitud de cualquier aumento
del riesgo de inmunogenia con el uso por vía subcutánea.
•
Por lo tanto, la vía de administración subcutánea no se recomienda para los pacientes con
enfermedad renal crónica.
•
Deberá investigarse la pérdida de eficacia u otros síntomas de la aparición de inmunogenia.
•
Cualquier caso sospechoso de aplasia eritrocítica pura o de aparición de inmunogenia deberá
comunicarse al Titular de la Autorización de Comercialización.
•
OTRAS CONDICIONES
Sistema de Farmacovigilancia
107
El Titular de la Autorización de Comercialización debe asegurarse de que el Sistema de
Farmacovigilancia, descrito en la versión 3.0 presentada en el módulo 1.8.1 de la solicitud de
autorización de comercialización, esté implantado y en funcionamiento antes de sacar el producto al
mercado y mientras el producto esté comercializado.
Plan de Gestión de Riesgos
El Titular de la Autorización de Comercialización se compromete a realizar los estudios y las
actividades adicionales de farmacovigilancia detalladas en el Plan de Farmacovigilancia, como se
acuerda en la versión 5 del Plan de Gestión de Riesgos (PGR) presentado en el módulo 1.8.2 de la
solicitud de autorización de comercialización y cualquier actualización del PGR acordada por el
CHMP.
Según la Directiva sobre Sistemas de Gestión de Riesgos del CHMP para medicamentos de uso
humano, el PAR actualizado deberá enviarse al mismo tiempo que el siguiente Informe Periódico de
Seguridad (IPS).
Además, deberá enviarse un PGR actualizado:
•
Cuando se reciba nueva información que pueda repercutir en la Especificación de Seguridad, el
Plan de Farmacovigilancia o las Plan de Minimización de Riesgo actual.
•
En un plazo de 60 días una vez alcanzado un hito importante (farmacovigilancia o minimización
del riesgo).
•
A solicitud de la EMEA.
108
ANEXO III
ETIQUETADO Y PROSPECTO
109
A. ETIQUETADO
110
INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR
CARTÓN EXTERIOR
1.
NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Binocrit 1000 UI/0,5 ml solución inyectable en una jeringa precargada
Epoyetina alfa
2.
PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)
1 jeringa precargada de 0,5 ml contiene 1000 unidades internacionales (UI), y corresponde a 8,4
microgramos de epoyetina alfa.
3.
LISTA DE EXCIPIENTES
Excipientes: fosfato dihidrógeno sódico dihidratado, fosfato disódico dihidratado, cloruro de sodio,
glicina, polisorbato 80, ácido clorhídrico (para el ajuste del pH), hidróxido de sodio (para el ajuste del
pH) y agua para inyección.
4.
FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE
Solución inyectable en una jeringa precargada
1 jeringa precargada de 0,5 ml
6 jeringas precargadas de 0,5 ml
5.
FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN
Vía subcutánea e intravenosa
Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.
No agitar.
6.
ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE
FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS
Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.
7.
OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO
8.
FECHA DE CADUCIDAD
CAD
9.
CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN
111
Conservar y transportar refrigerado (entre 2 °C y 8 °C).
Mantener la jeringa precargada en el embalaje exterior para protegerla de la luz.
No congelar.
10.
PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO
UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO
CORRESPONDA)
11.
NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN
Sandoz GmbH, Biochemiestr. 10, A-6250 Kundl, Austria
12.
NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU/0/00/000/001
13.
NÚMERO DE LOTE
Lote
14.
CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN
Medicamento sujeto a prescripción médica.
15.
INSTRUCCIONES DE USO
16.
INFORMACIÓN EN BRAILLE
Binocrit 1000 UI/0,5 ml
112
INFORMACIÓN MÍNIMA A INCLUIR EN BLÍSTERS O TIRAS
BLISTER
1.
NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Binocrit 1000 UI/0,5 ml solución inyectable en una jeringa precargada
Epoyetina alfa
2.
NOMBRE DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Sandoz GmbH
3.
FECHA DE CADUCIDAD
CAD
4.
NÚMERO DE LOTE
Lote
5.
OTROS
113
INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑO
ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO
ETIQUETA/JERINGA
1.
NOMBRE DEL MEDICAMENTO Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN
Binocrit 1000 UI/0,5 ml solución inyectable en una jeringa precargada
Epoyetina alfa
Vía IV y subcutánea SC
2.
FORMA DE ADMINISTRACIÓN
3.
FECHA DE CADUCIDAD
CAD
4.
NÚMERO DE LOTE
Lote
5.
CONTENIDO EN PESO, VOLUMEN O EN UNIDADES
1000 UI/0,5 ml
6.
OTROS
114
INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR
CARTÓN EXTERIOR
1.
NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Binocrit 2000 UI/1 ml solución inyectable en una jeringa precargada
Epoyetina alfa
2.
PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)
1 jeringa precargada de 1 ml contiene 2000 unidades internacionales (UI), y corresponde a 16,8
microgramos de epoyetina alfa
3.
LISTA DE EXCIPIENTES
Excipientes: fosfato dihidrógeno sódico dihidratado, fosfato disódico dihidratado, cloruro de sodio,
glicina, polisorbato 80, ácido clorhídrico (para el ajuste del pH), hidróxido de sodio (para el ajuste del
pH) y agua para inyección.
4.
FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE
Solución inyectable en una jeringa precargada
1 jeringa precargada de 1 ml
6 jeringas precargadas de 1 ml
5.
FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN
Vía subcutánea e intravenosa
Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.
No agitar.
6.
ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE
FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS
Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.
7.
OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO
8.
FECHA DE CADUCIDAD
CAD
9.
CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN
115
Conservar y transportar refrigerado (entre 2 °C y 8 °C).
Mantener la jeringa precargada en el embalaje exterior para protegerla de la luz.
No congelar.
10.
PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO
UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO
CORRESPONDA)
11.
NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN
Sandoz GmbH, Biochemiestr. 10, A-6250 Kundl, Austria
12.
NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU/0/00/000/002
13.
NÚMERO DE LOTE
Lote
14.
CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN
Medicamento sujeto a prescripción médica.
15.
INSTRUCCIONES DE USO
16.
INFORMACIÓN EN BRAILLE
Binocrit 2000 UI/1 ml
116
INFORMACIÓN MÍNIMA A INCLUIR EN BLÍSTERS O TIRAS
BLISTER
1.
NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Binocrit 2000 UI/1 ml solución inyectable en una jeringa precargada
Epoyetina alfa
2.
NOMBRE DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Sandoz GmbH
3.
FECHA DE CADUCIDAD
CAD
4.
NÚMERO DE LOTE
Lote
5.
OTROS
117
INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑO
ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO
ETIQUETA/JERINGA
1.
NOMBRE DEL MEDICAMENTO Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN
Binocrit 2000 UI/1 ml solución inyectable en una jeringa precargada
Epoyetina alfa
Vía IV y subcutánea SC
2.
FORMA DE ADMINISTRACIÓN
3.
FECHA DE CADUCIDAD
CAD
4.
NÚMERO DE LOTE
Lote
5.
CONTENIDO EN PESO, VOLUMEN O EN UNIDADES
2000 UI/1 ml
6.
OTROS
118
INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR
CARTÓN EXTERIOR
1.
NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Binocrit 3000 UI/0,3 ml solución inyectable en una jeringa precargada
Epoyetina alfa
2.
PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)
1 jeringa precargada de 0,3 ml contiene 3000 unidades internacionales (UI), y corresponde a 25,2
microgramos de epoyetina alfa.
3.
LISTA DE EXCIPIENTES
Excipientes: fosfato dihidrógeno sódico dihidratado, fosfato disódico dihidratado, cloruro de sodio,
glicina, polisorbato 80, ácido clorhídrico (para el ajuste del pH), hidróxido de sodio (para el ajuste del
pH) y agua para inyección.
4.
FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE
Solución inyectable en una jeringa precargada
1 jeringa precargada de 0,3 ml
6 jeringas precargadas de 0,3 ml
5.
FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN
Vía subcutánea e intravenosa
Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.
No agitar.
6.
ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE
FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS
Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.
7.
OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO
8.
FECHA DE CADUCIDAD
CAD
9.
CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN
119
Conservar y transportar refrigerado (entre 2 °C y 8 °C).
Mantener la jeringa precargada en el embalaje exterior para protegerla de la luz.
No congelar.
10.
PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO
UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO
CORRESPONDA)
11.
NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN
Sandoz GmbH, Biochemiestr. 10, A-6250 Kundl, Austria
12.
NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU/0/00/000/003
13.
NÚMERO DE LOTE
Lote
14.
CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN
Medicamento sujeto a prescripción médica.
15.
INSTRUCCIONES DE USO
16.
INFORMACIÓN EN BRAILLE
Binocrit 3000 UI/0,3 ml
120
INFORMACIÓN MÍNIMA A INCLUIR EN BLÍSTERS O TIRAS
BLISTER
1.
NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Binocrit 3000 UI/0,3 ml solución inyectable en una jeringa precargada
Epoyetina alfa
2.
NOMBRE DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Sandoz GmbH
3.
FECHA DE CADUCIDAD
CAD
4.
NÚMERO DE LOTE
Lote
5.
OTROS
121
INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑO
ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO
ETIQUETA/JERINGA
1.
NOMBRE DEL MEDICAMENTO Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN
Binocrit 3000 UI/0,3 ml solución inyectable en una jeringa precargada
Epoyetina alfa
Vía IV y subcutánea SC
2.
FORMA DE ADMINISTRACIÓN
3.
FECHA DE CADUCIDAD
CAD
4.
NÚMERO DE LOTE
Lote
5.
CONTENIDO EN PESO, VOLUMEN O EN UNIDADES
3000 UI/0,3 ml
6.
OTROS
122
INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR
CARTÓN EXTERIOR
1.
NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Binocrit 4000 UI/0,4 ml solución inyectable en una jeringa precargada
Epoyetina alfa
2.
PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)
1 jeringa precargada de 0,4 ml contiene 4000 unidades internacionales (UI), y corresponde a 33,6
microgramos de epoyetina alfa.
3.
LISTA DE EXCIPIENTES
Excipientes: fosfato dihidrógeno sódico dihidratado, fosfato disódico dihidratado, cloruro de sodio,
glicina, polisorbato 80, ácido clorhídrico (para el ajuste del pH), hidróxido de sodio (para el ajuste del
pH) y agua para inyección.
4.
FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE
Solución inyectable en una jeringa precargada
1 jeringa precargada de 0,4 ml
6 jeringas precargadas de 0,4 ml
5.
FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN
Vía subcutánea e intravenosa
Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.
No agitar.
6.
ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE
FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS
Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.
7.
OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO
8.
FECHA DE CADUCIDAD
CAD
9.
CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN
123
Conservar y transportar refrigerado (entre 2 °C y 8 °C).
Mantener la jeringa precargada en el embalaje exterior para protegerla de la luz.
No congelar.
10.
PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO
UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO
CORRESPONDA)
11.
NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN
Sandoz GmbH, Biochemiestr. 10, A-6250 Kundl, Austria
12.
NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU/0/00/000/004
13.
NÚMERO DE LOTE
Lote
14.
CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN
Medicamento sujeto a prescripción médica.
15.
INSTRUCCIONES DE USO
16.
INFORMACIÓN EN BRAILLE
Binocrit 4000 UI/0,4 ml
124
INFORMACIÓN MÍNIMA A INCLUIR EN BLÍSTERS O TIRAS
BLISTER
1.
NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Binocrit 4000 UI/0,4 ml solución inyectable en una jeringa precargada
Epoyetina alfa
2.
NOMBRE DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Sandoz GmbH
3.
FECHA DE CADUCIDAD
CAD
4.
NÚMERO DE LOTE
Lote
5.
OTROS
125
INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑO
ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO
ETIQUETA/JERINGA
1.
NOMBRE DEL MEDICAMENTO Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN
Binocrit 4000 UI/0,4 ml solución inyectable en una jeringa precargada
Epoyetina alfa
Vía IV y subcutánea SC
2.
FORMA DE ADMINISTRACIÓN
3.
FECHA DE CADUCIDAD
CAD
4.
NÚMERO DE LOTE
Lote
5.
CONTENIDO EN PESO, VOLUMEN O EN UNIDADES
4000 UI/0,4 ml
6.
OTROS
126
INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR
CARTÓN EXTERIOR
1.
NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Binocrit 5000 UI/0,5 ml solución inyectable en una jeringa precargada
Epoyetina alfa
2.
PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)
1 jeringa precargada de 0,5 ml contiene 5000 unidades internacionales (UI), y corresponde a 42,0
microgramos de epoyetina alfa.
3.
LISTA DE EXCIPIENTES
Excipientes: fosfato dihidrógeno sódico dihidratado, fosfato disódico dihidratado, cloruro de sodio,
glicina, polisorbato 80, ácido clorhídrico (para el ajuste del pH), hidróxido de sodio (para el ajuste del
pH) y agua para inyección.
4.
FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE
Solución inyectable en una jeringa precargada
1 jeringa precargada de 0,5 ml
6 jeringas precargadas de 0,5 ml
5.
FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN
Vía subcutánea e intravenosa
Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.
No agitar.
6.
ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE
FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS
Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.
7.
OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO
8.
FECHA DE CADUCIDAD
CAD
9.
CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN
127
Conservar y transportar refrigerado (entre 2 °C y 8 °C).
Mantener la jeringa precargada en el embalaje exterior para protegerla de la luz.
No congelar.
10.
PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO
UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO
CORRESPONDA)
11.
NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN
Sandoz GmbH, Biochemiestr. 10, A-6250 Kundl, Austria
12.
NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU/0/00/000/005
13.
NÚMERO DE LOTE
Lote
14.
CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN
Medicamento sujeto a prescripción médica.
15.
INSTRUCCIONES DE USO
16.
INFORMACIÓN EN BRAILLE
Binocrit 5000 UI/0,5 ml
128
INFORMACIÓN MÍNIMA A INCLUIR EN BLÍSTERS O TIRAS
BLISTER
1.
NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Binocrit 5000 UI/0,5 ml solución inyectable en una jeringa precargada
Epoyetina alfa
2.
NOMBRE DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Sandoz GmbH
3.
FECHA DE CADUCIDAD
CAD
4.
NÚMERO DE LOTE
Lote
5.
OTROS
129
INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑO
ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO
ETIQUETA/JERINGA
1.
NOMBRE DEL MEDICAMENTO Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN
Binocrit 5000 UI/0,5 ml solución inyectable en una jeringa precargada
Epoyetina alfa
Vía IV y subcutánea SC
2.
FORMA DE ADMINISTRACIÓN
3.
FECHA DE CADUCIDAD
CAD
4.
NÚMERO DE LOTE
Lote
5.
CONTENIDO EN PESO, VOLUMEN O EN UNIDADES
5000 UI/0,5 ml
6.
OTROS
130
INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR
CARTÓN EXTERIOR
1.
NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Binocrit 6000 UI/0,6 ml solución inyectable en una jeringa precargada
Epoyetina alfa
2.
PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)
1 jeringa precargada de 0,6 ml contiene 6000 unidades internacionales (UI), y corresponde a 50,4
microgramos de epoyetina alfa.
3.
LISTA DE EXCIPIENTES
Excipientes: fosfato dihidrógeno sódico dihidratado, fosfato disódico dihidratado, cloruro de sodio,
glicina, polisorbato 80, ácido clorhídrico (para el ajuste del pH), hidróxido de sodio (para el ajuste del
pH) y agua para inyección.
4.
FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE
Solución inyectable en una jeringa precargada
1 jeringa precargada de 0,6 ml
6 jeringas precargadas de 0,6 ml
5.
FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN
Vía subcutánea e intravenosa
Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.
No agitar.
6.
ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE
FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS
Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.
7.
OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO
8.
FECHA DE CADUCIDAD
CAD
9.
CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN
131
Conservar y transportar refrigerado (entre 2 °C y 8 °C).
Mantener la jeringa precargada en el embalaje exterior para protegerla de la luz.
No congelar.
10.
PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO
UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO
CORRESPONDA)
11.
NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN
Sandoz GmbH, Biochemiestr. 10, A-6250 Kundl, Austria
12.
NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU/0/00/000/006
13.
NÚMERO DE LOTE
Lote
14.
CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN
Medicamento sujeto a prescripción médica.
15.
INSTRUCCIONES DE USO
16.
INFORMACIÓN EN BRAILLE
Binocrit 6000 UI/0,6 ml
132
INFORMACIÓN MÍNIMA A INCLUIR EN BLÍSTERS O TIRAS
BLISTER
1.
NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Binocrit 6000 UI/0,6 ml solución inyectable en una jeringa precargada
Epoyetina alfa
2.
NOMBRE DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Sandoz GmbH
3.
FECHA DE CADUCIDAD
CAD
4.
NÚMERO DE LOTE
Lote
5.
OTROS
133
INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑO
ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO
ETIQUETA/JERINGA
1.
NOMBRE DEL MEDICAMENTO Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN
Binocrit 6000 UI/0,6 ml solución inyectable en una jeringa precargada
Epoyetina alfa
Vía IV y subcutánea SC
2.
FORMA DE ADMINISTRACIÓN
3.
FECHA DE CADUCIDAD
CAD
4.
NÚMERO DE LOTE
Lote
5.
CONTENIDO EN PESO, VOLUMEN O EN UNIDADES
6000 UI/0,6 ml
6.
OTROS
134
INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR
CARTÓN EXTERIOR
1.
NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Binocrit 8000 UI/0,8 ml solución inyectable en una jeringa precargada
Epoyetina alfa
2.
PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)
1 jeringa precargada de 0,8 ml contiene 8000 unidades internacionales (UI), y corresponde a 67,2
microgramos de epoyetina alfa.
3.
LISTA DE EXCIPIENTES
Excipientes: fosfato dihidrógeno sódico dihidratado, fosfato disódico dihidratado, cloruro de sodio,
glicina, polisorbato 80, ácido clorhídrico (para el ajuste del pH), hidróxido de sodio (para el ajuste del
pH) y agua para inyección.
4.
FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE
Solución inyectable en una jeringa precargada
1 jeringa precargada de 0,8 ml
6 jeringas precargadas de 0,8 ml
5.
FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN
Vía subcutánea e intravenosa
Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.
No agitar.
6.
ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE
FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS
Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.
7.
OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO
8.
FECHA DE CADUCIDAD
CAD
9.
CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN
135
Conservar y transportar refrigerado (entre 2 °C y 8 °C).
Mantener la jeringa precargada en el embalaje exterior para protegerla de la luz.
No congelar.
10.
PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO
UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO
CORRESPONDA)
11.
NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN
Sandoz GmbH, Biochemiestr. 10, A-6250 Kundl, Austria
12.
NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU/0/00/000/007
13.
NÚMERO DE LOTE
Lote
14.
CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN
Medicamento sujeto a prescripción médica.
15.
INSTRUCCIONES DE USO
16.
INFORMACIÓN EN BRAILLE
Binocrit 8000 UI/0,8 ml
136
INFORMACIÓN MÍNIMA A INCLUIR EN BLÍSTERS O TIRAS
BLISTER
1.
NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Binocrit 8000 UI/0,8 ml solución inyectable en una jeringa precargada
Epoyetina alfa
2.
NOMBRE DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Sandoz GmbH
3.
FECHA DE CADUCIDAD
CAD
4.
NÚMERO DE LOTE
Lote
5.
OTROS
137
INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑO
ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO
ETIQUETA/JERINGA
1.
NOMBRE DEL MEDICAMENTO Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN
Binocrit 8000 UI/0,8 ml solución inyectable en una jeringa precargada
Epoyetina alfa
Vía IV y subcutánea SC
2.
FORMA DE ADMINISTRACIÓN
3.
FECHA DE CADUCIDAD
CAD
4.
NÚMERO DE LOTE
Lote
5.
CONTENIDO EN PESO, VOLUMEN O EN UNIDADES
8000 UI/0,8 ml
6.
OTROS
138
INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR
CARTÓN EXTERIOR
1.
NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Binocrit 10.000 UI/1 ml solución inyectable en una jeringa precargada
Epoyetina alfa
2.
PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)
1 jeringa precargada de 1 ml contiene 10.000 unidades internacionales (UI), y corresponde a 84,0
microgramos de epoyetina alfa.
3.
LISTA DE EXCIPIENTES
Excipientes: fosfato dihidrógeno sódico dihidratado, fosfato disódico dihidratado, cloruro de sodio,
glicina, polisorbato 80, ácido clorhídrico (para el ajuste del pH), hidróxido de sodio (para el ajuste del
pH) y agua para inyección.
4.
FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE
Solución inyectable en una jeringa precargada
1 jeringa precargada de 1 ml
6 jeringas precargadas de 1 ml
5.
FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN
Vía subcutánea e intravenosa
Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.
No agitar.
6.
ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE
FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS
Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.
7.
OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO
8.
FECHA DE CADUCIDAD
CAD
9.
CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN
139
Conservar y transportar refrigerado (entre 2 °C y 8 °C).
Mantener la jeringa precargada en el embalaje exterior para protegerla de la luz.
No congelar.
10.
PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO
UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO
CORRESPONDA)
11.
NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN
Sandoz GmbH, Biochemiestr. 10, A-6250 Kundl, Austria
12.
NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU/0/00/000/008
13.
NÚMERO DE LOTE
Lote
14.
CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN
Medicamento sujeto a prescripción médica.
15.
INSTRUCCIONES DE USO
16.
INFORMACIÓN EN BRAILLE
Binocrit 10.000 UI/1 ml
140
INFORMACIÓN MÍNIMA A INCLUIR EN BLÍSTERS O TIRAS
BLISTER
1.
NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Binocrit 10.000 UI/1 ml solución inyectable en una jeringa precargada
Epoyetina alfa
2.
NOMBRE DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Sandoz GmbH
3.
FECHA DE CADUCIDAD
CAD
4.
NÚMERO DE LOTE
Lote
5.
OTROS
141
INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑO
ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO
ETIQUETA/JERINGA
1.
NOMBRE DEL MEDICAMENTO Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN
Binocrit 10.000 UI/1 ml solución inyectable en una jeringa precargada
Epoyetina alfa
Vía IV y subcutánea SC
2.
FORMA DE ADMINISTRACIÓN
3.
FECHA DE CADUCIDAD
CAD
4.
NÚMERO DE LOTE
Lote
5.
CONTENIDO EN PESO, VOLUMEN O EN UNIDADES
10.000 UI/1 ml
6.
OTROS
142
B. PROSPECTO
143
PROSPECTO: INFORMACIÓN PARA EL USUARIO
Binocrit 1000 UI/0,5 ml solución inyectable en una jeringa precargada
Binocrit 2000 UI/1 ml solución inyectable en una jeringa precargada
Binocrit 3000 UI/0,3 ml solución inyectable en una jeringa precargada
Binocrit 4000 UI/0,4 ml solución inyectable en una jeringa precargada
Binocrit 5000 UI/0,5 ml solución inyectable en una jeringa precargada
Binocrit 6000 UI/0,6 ml solución inyectable en una jeringa precargada
Binocrit 8000 UI/0,8 ml solución inyectable en una jeringa precargada
Binocrit 10.000 UI/1 ml solución inyectable en una jeringa precargada
Epoyetina alfa
Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a usar el medicamento.
Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.
Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico.
Este medicamento se le ha recetado a usted y no debe dárselo a otras personas, aunque tengan
los mismos síntomas, ya que puede perjudicarles.
Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquier efecto
adverso no mencionado en este prospecto, informe a su médico o farmacéutico.
Contenido del prospecto:
1.
Qué es Binocrit y para qué se utiliza
2.
Antes de usar Binocrit
3.
Cómo usar Binocrit
4.
Posibles efectos adversos
5.
Conservación de Binocrit
6.
Información adicional
1.
QUÉ ES BINOCRIT Y PARA QUÉ SE UTILIZA
Binocrit contiene una hormona llamada epoyetina alfa, que estimula la producción de glóbulos rojos.
La epoyetina alfa se produce mediante una tecnología genética especializada y actúa exactamente de la
misma manera que la hormona natural, eritropoyetina.
Binocrit se usa:
Para el tratamiento de la anemia asociada a las enfermedades renales (administrada mediante
inyección en una vena).
En niños y adultos en diálisis.
En adultos en diálisis peritoneal.
Para el tratamiento de la anemia grave causada por enfermedad renal en adultos que aún no se someten
a diálisis (administrada mediante inyección en una vena).
Para el tratamiento de la anemia y para reducir la necesidad de una transfusión de sangre en adultos
que reciben quimioterapia para el tratamiento de tumores sólidos, linfoma maligno o mieloma
múltiple, y que según la evaluación del médico pueden requerir una transfusión.
Como alternativa a la transfusión de sangre en pacientes adultos que están a punto de someterse a una
intervención quirúrgica ortopédica (de los huesos) mayor, en la que hay un posible riesgo
elevado de complicaciones por la transfusión de sangre.
144
2.
ANTES DE USAR BINOCRIT
No use Binocrit:
-
Si es alérgico (hipersensible) a la epoyetina alfa o a cualquiera de los demás componentes de
Binocrit.
Si usted ha desarrollado aplasia eritrocítica pura (reducción o detención de la producción de
glóbulos rojos) después del tratamiento con cualquier eritropoyetina.
Si usted tiene hipertensión arterial que no está correctamente controlada.
Si usted no puede recibir un tratamiento adecuado para la prevención de los coágulos de sangre
(profilaxis antitrombótica).
Si usted está a punto de someterse a una intervención quirúrgica ortopédica mayor y:
Usted padece trastornos graves de la circulación sanguínea del corazón (enfermedad coronaria),
de las arterias de las piernas o los brazos (enfermedad oclusiva arterial periférica), de los
vasos del cuello (enfermedad vascular de las carótidas) o del cerebro (enfermedad
cerebrovascular).
Usted ha sufrido recientemente un ataque al corazón o un derrame cerebral.
Si puede identificarse o se identifica con alguna de estas situaciones, informe inmediatamente a su
médico.
Tenga especial cuidado con Binocrit:
Generales
En todos los pacientes tratados con Binocrit, la presión arterial deberá monitorizarse estrechamente y
tratarse, si es necesario. Binocrit deberá emplearse con precaución en presencia de hipertensión no
tratada, tratada insuficientemente o deficientemente controlable. Puede ser necesario iniciar o
aumentar el tratamiento contra la hipertensión arterial. Si la presión arterial no puede controlarse, el
tratamiento con Binocrit deberá suspenderse.
Tenga especial cuidado con Binocrit si usted padece epilepsia o una enfermedad crónica del hígado.
Puede producirse un aumento moderado dosis-dependiente del recuento de plaquetas, dentro de los
límites normales, durante el tratamiento con Binocrit, que vuelve a su nivel anterior gradualmente en
el transcurso del tratamiento continuado. Su médico puede realizarle análisis periódicos de sangre para
comprobar su recuento de plaquetas en sangre durante las ocho primeras semanas de tratamiento.
Todas las demás causas de anemia, por ejemplo: deficiencia de hierro, daño de los glóbulos rojos
(hemólisis), pérdida de sangre, deficiencia de vitamina B12 o folato, deberán tenerse en cuenta y
tratarse antes de iniciar el tratamiento con Binocrit. A fin de asegurar una respuesta óptima a Binocrit,
deberán asegurarse unos depósitos suficientes de hierro: Su médico puede realizarle análisis de sangre
para decidir si usted necesita suplementos de hierro.
Aplasia eritrocítica pura (AEP)
La AEP mediada por anticuerpos se ha descrito en casos muy raros en pacientes después de meses o
años de tratamiento con eritropoyetina por vía subcutánea (inyección debajo de la piel). La AEP
supone incapacidad para producir suficientes glóbulos rojos en la médula ósea. La AEP puede
producir anemia súbita y grave, cuyos síntomas son cansancio poco habitual, sensación de mareos o
dificultad para respirar. Si usted presenta estos síntomas, deberá consultar inmediatamente a su
médico. Su médico podrá decidir si Binocrit le funciona correctamente. Si presenta AEP, su
tratamiento con Binocrit se interrumpirá y su médico decidirá cuál será el tratamiento óptimo de su
anemia.
145
Pacientes con enfermedad renal
No existe mucha experiencia en el uso por vía subcutánea (inyección en la piel) de Binocrit en los
pacientes con enfermedad renal. Por lo tanto, si recibe tratamiento para una anemia asociada a
enfermedad renal, Binocrit debe administrarse por inyección en una vena (por vía intravenosa).
Su médico comprobará regularmente las concentraciones del pigmento de la sangre (hemoglobina)
para reducir al mínimo el riesgo de aumento de la presión arterial.
En casos aislados se ha observado un aumento de la concentración de potasio en la sangre
(hiperpotasemia). La corrección de la anemia puede causar aumento del apetito, y de la ingesta de
potasio y proteínas. Por lo tanto, puede que se tengan que ajustar los procedimientos de la diálisis a fin
de mantener la urea, la creatinina y el potasio dentro de los límites deseados.
Deberán controlarse los electrolitos en el suero. Si se detecta un valor aumentado o en aumento del
potasio en el suero, su médico puede plantear la interrupción del tratamiento con Binocrit hasta que la
concentración de potasio haya vuelto a los límites normales.
Durante el transcurso del tratamiento con Binocrit se requiere con frecuencia aumentar la dosis de un
medicamento para diluir la sangre (heparina) durante la hemodiálisis. Una dilución de la sangre por
heparina (heparinización) insuficiente puede causar la oclusión del sistema de diálisis.
Si padece insuficiencia renal crónica y enfermedad coronaria clínicamente evidente o signos de
congestión debido a un gasto cardíaco insuficiente, su médico se asegurará de que su concentración de
hemoglobina no sobrepase un determinado valor.
Teniendo en cuenta la información disponible hasta la fecha, el tratamiento de la anemia con Binocrit
en pacientes adultos con insuficiencia renal que aún no requieren diálisis no acelera la velocidad de
progresión de la insuficiencia renal.
Pacientes con cáncer
Deberá tenerse en cuenta al evaluar la eficacia de Binocrit las dos o tres semanas de diferencia entre la
administración de epoyetina alfa y la aparición de los efectos deseados.
Su médico comprobará con regularidad su concentración del pigmento rojo de la sangre
(hemoglobina) y le ajustará la dosis de Binocrit según el resultado, para reducir el riesgo de
coagulación de la sangre (episodios trombóticos).
Los pacientes con cáncer que reciben tratamiento con eritropoyetina tienen un riesgo aumentado de
coágulos en la sangre y trastornos de la coagulación sanguínea (episodios vasculares trombóticos).
Este riesgo deberá valorarse meticulosamente frente al beneficio que se derivará del tratamiento con
epoyetina alfa, sobre todo si usted tiene un riesgo aumentado de episodios vasculares trombóticos, p.
ej.: si usted está obeso o si tiene antecedentes de episodios vasculares trombóticos (p. ej.: trombosis
venosa profunda o embolia pulmonar).
Pacientes programados para una intervención quirúrgica ortopédica
Si a usted le van a practicar una intervención quirúrgica ortopédica mayor, deberá establecerse la
causa de la anemia y debe tratarse, si es posible, antes del inicio del tratamiento con Binocrit. Los
coágulos de sangre (episodios trombóticos) pueden ser un riesgo. Su médico valorará meticulosamente
este riesgo frente a los beneficios que pueden obtenerse del tratamiento con epoyetina alfa.
Usted deberá recibir unas medidas adecuadas a fin de prevenir los coágulos de sangre (profilaxis
trombótica), sobre todo si usted padece trastornos cardiovasculares.
Si sus valores del pigmento rojo de la sangre (hemoglobina) son demasiado altos, usted no deberá
recibir Binocrit, ya que usted tiene un riesgo aumentado de coagulación de la sangre después de la
intervención.
146
Potencial de crecimiento tumoral
Si usted es un paciente con cáncer, tenga en cuenta que las eritropoyetinas pueden actuar como
factores de crecimiento. Coméntelo con su médico.
Uso de otros medicamentos
Informe a su médico o farmacéutico si está utilizando o ha utilizado recientemente otros
medicamentos, incluso los adquiridos sin receta.
Si usted toma ciclosporina (medicamento para suprimir su sistema inmunitario) durante el tratamiento
con Binocrit, su médico puede solicitar análisis especiales de sangre para medir la concentración de
ciclosporina.
Los análisis de laboratorio no han mostrado una interacción entre la epoyetina alfa y el G-CSF o el
GM-CSF (G-CSF y GM-CSF son medicamentos para estimular el sistema inmunitario, por ejemplo; al
recibir quimioterapia para tratar el cáncer o en el caso de la infección por el VIH).
Embarazo y lactancia
No existe mucha experiencia con Binocrit en mujeres embarazadas o en mujeres que están dando el
pecho. Consulte a su médico o farmacéutico antes de utilizar cualquier medicamento.
Conducción y uso de máquinas
No se han observado efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
Información importante sobre algunos de los componentes de Binocrit
Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis, esto es, esencialmente
“exento de sodio”.
3.
CÓMO USAR BINOCRIT
Generales
Su médico le realizará controles, por ejemplo, análisis de sangre, para decidir si es necesario que
reciba Binocrit. El médico decidirá la dosis correcta de Binocrit que debe usar y durante cuánto tiempo
debe continuar con el tratamiento. La dosis que reciba se basa en su peso corporal en kilogramos.
La jeringa precargada de Binocrit está lista para usar. Sólo pueden inyectarse soluciones que sean
transparentes, incoloras y sin partículas visibles. Binocrit es un producto estéril pero no conservado, y
para un solo uso.
Binocrit no deberá agitarse.
Este medicamento no debe administrarse por perfusión intravenosa, ni debe mezclarse con otros
medicamentos.
Al comienzo de su tratamiento, Binocrit puede inyectarse bajo la supervisión de personal médico con
experiencia.
Pacientes con enfermedad renal
Binocrit se administra mediante inyección en una vena (vía intravenosa). No debe administrarse por
inyección debajo de la piel (vía subcutánea).
Pacientes con cáncer o pacientes programados para una intervención quirúrgica ortopédica mayor
Binocrit se administra por inyección debajo de la piel (vía subcutánea).
147
Posología
Adultos que reciben hemodiálisis
La dosis inicial habitual es de 50 unidades internacionales (UI) por kilogramo de peso corporal. Esta
se administra tres veces por semana, mediante inyección en una vena. Dependiendo de cómo responda
su anemia al tratamiento, la dosis puede ajustarse aproximadamente cada cuatro semanas, hasta que su
enfermedad se controle. Su médico puede mandar análisis periódicos de sangre para ver si esto se
consigue y para asegurarse de que su medicamento sigue actuando correctamente.
Cuando su enfermedad esté bajo control, usted recibirá dosis periódicas de Binocrit. La dosis
recomendada semanalmente es de 75 a 300 UI por kilogramo.
Adultos que reciben diálisis peritoneal
La dosis inicial habitual es de 50 unidades internacionales (UI) por kilogramo de peso corporal. Esta
se administra dos veces por semana, mediante inyección en una vena. Dependiendo de cómo responda
su anemia al tratamiento, la dosis puede ajustarse hasta que su enfermedad se controle. Su médico
puede mandar análisis periódicos de sangre para ver si esto se consigue y para asegurarse de que su
medicamento sigue actuando correctamente. Cuando su enfermedad esté bajo control, usted recibirá
dosis regulares de Binocrit, entre 25 y 50 UI/kg, dos veces por semana, en dos inyecciones iguales.
Adultos con enfermedad renal que todavía no recibe diálisis
La dosis inicial habitual es de 50 unidades internacionales (UI) por kilogramo de peso corporal. Esta
se administra tres veces por semana, mediante inyección en una vena. Su médico puede ajustar la dosis
inicial, aproximadamente cada cuatro semanas, hasta que su enfermedad se controle. Su médico puede
solicitar análisis periódicos de sangre para ver si esto se consigue.
Después de que su enfermedad esté bajo control, usted recibirá dosis regulares de Binocrit, entre 17 y
33 UI/kg, tres veces por semana. Normalmente, la dosis no deberá ser superior a 200 UI por
kilogramo, tres veces por semana. Su médico solicitará análisis periódicos de sangre para asegurarse
de que su medicamento sigue actuando correctamente.
Niños que reciben hemodiálisis
La dosis inicial habitual es de 50 unidades internacionales (UI) por kilogramo de peso corporal. Esta
se administra tres veces por semana, inyectada en una vena. Dependiendo de cómo la anemia responda
al tratamiento, la dosis puede ajustarse aproximadamente cada cuatro semanas, hasta que la
enfermedad se controle. El médico solicitará análisis periódicos de sangre para ver cómo evoluciona.
Pacientes con cáncer
La dosis inicial habitual es de 150 unidades internacionales (UI) por kilogramo de peso corporal. Esta
se administra tres veces por semana, por inyección debajo de la piel (vía subcutánea). También
Binocrit puede administrarse a una dosis inicial de 450 UI/kg, una vez por semana, por inyección
debajo de la piel. El médico puede ajustar la dosis, dependiendo de cómo responda al tratamiento su
anemia. El tratamiento con Binocrit deberá mantenerse hasta un mes después del fin de la
quimioterapia.
Pacientes adultos programados para una intervención quirúrgica ortopédica
La dosis recomendada es de 600 unidades internacionales (UI) por kilogramo de peso corporal
administrada semanalmente durante tres semanas antes de la intervención y en el día de la
intervención. Se administra mediante inyección debajo de la piel (por vía subcutánea).
En los casos en los que haya necesidad de acortar el tiempo de tratamiento antes de realizar la
intervención quirúrgica, se administrará una dosis de 300 UI/kg al día durante los diez días previos a la
de la intervención quirúrgica, en el día de la intervención y durante los cuatro días inmediatamente
después.
148
El tratamiento se interrumpirá si los análisis de sangre en el período antes de la operación muestran
que su concentración de hemoglobina es demasiado alta.
Es importante que sus concentraciones de hierro en sangre sean normales durante todo el tratamiento
con Binocrit. Si procede, usted recibirá dosis orales de hierro, preferiblemente antes de comenzar el
tratamiento con Binocrit.
Instrucciones para inyectarse Binocrit debajo de la piel
Nota: Si usted en un paciente con una enfermedad renal, Binocrit debe administrarse mediante
inyección en una vena. No administre la inyección debajo de la piel (vía subcutánea).
La cantidad inyectada en cualquier lugar no deberá sobrepasar normalmente de un mililitro (1 ml).
Las inyecciones se administran preferiblemente en los muslos o en la parte frontal de la pared
abdominal.
Al principio de su tratamiento, Binocrit puede ser inyectada por personal médico. Sin embargo, su
médico puede decidir que lo correcto es que usted aprenda a inyectarse solo Binocrit, debajo de la piel.
Usted recibirá la formación adecuada para hacer esto. En ningún caso deberá usted intentar inyectarse
solo a menos que le hayan ensañado a hacerlo.
1.
2.
3.
4.
5.
Lávese las manos.
Extraiga una jeringa del envase y retire la cápsula de cierre de la aguja.
Limpie la piel del lugar de la inyección con un algodón impregnado en alcohol.
Forme un pliegue en la piel, pellizcando la piel entre el pulgar y el índice.
Introduzca la aguja en el pliegue de la piel, con una acción rápida y firme. Inyecte la solución de
Binocrit. Asegúrese de inyectar sólo la cantidad que su médico o enfermera le ha indicado.
Extraiga rápidamente la aguja y aplique presión sobre el lugar de la inyección, con una gasa
seca y estéril. Elimine el líquido restante. Utilice sólo cada jeringa para una inyección.
Si usted inyecta más Binocrit de la que debiera
Deberá informar inmediatamente a su médico si cree que se ha inyectado demasiada Binocrit.
Si olvidó usar Binocrit
Si omitió una inyección o se inyectó menos de lo debido, hable con su médico.
No tome una dosis doble para compensar las dosis olvidadas.
Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este producto, pregunte a su médico o farmacéutico.
4.
POSIBLES EFECTOS ADVERSOS
Al igual que todos los medicamentos, Binocrit puede tener efectos adversos, aunque no todas las
personas los sufran.
Si usted sufre dolores de cabeza, especialmente dolores súbitos, punzantes y de tipo migrañoso, o si se
siente confuso o tiene ataques, dígaselo inmediatamente a su médico. Estos pueden ser signos de
advertencia de un aumento repentino de la presión arterial que requiere tratamiento urgente.
Otros efectos adversos:
Generales
-
Erupción cutánea
Síntomas de tipo gripal, como dolor de cabeza, dolores en las articulaciones, sensación de
debilidad, mareos. Estos pueden ser más frecuentes al principio del tratamiento.
Puede producirse un aumento de las cantidades de plaquetas (trombocitos) en la sangre, que
normalmente intervienen en la formación de un coágulo de sangre. Su médico puede comprobar
esto.
149
-
-
-
En los pacientes que reciben tratamiento con eritropoyetina se han comunicado episodios
trombóticos (coagulación de la sangre) en los vasos sanguíneos, por ejemplo, alteración de la
perfusión de la sangre del corazón, ataque cardíaco, hemorragias cerebrales, derrame cerebral,
trastorno temporal de la perfusión de la sangre en el cerebro, trombosis venosa profunda,
trombosis arterial, embolia pulmonar, dilatación de la pared de un vaso sanguíneo (aneurisma),
trombosis de la retina, y coágulos de sangre en un riñón artificial.
En casos raros se han descrito reacciones de hipersensibilidad, como inflamación,
principalmente en la región de los párpados y los labios (edema de Quincke) y reacciones
alérgicas de tipo shock, con síntomas de picor, enrojecimiento, escozor, sofocos y pulso
acelerado.
Se ha comunicado la aplasia eritrocítica pura (AEP) en casos muy raros, en pacientes, después
de meses o años de tratamiento con eritropoyetina por vía subcutánea (inyección debajo de la
piel). La AEP significa la incapacidad para producir una cantidad suficiente de glóbulos rojos en
el hueso (ver sección “Tenga especial cuidado con Binocrit”).
Pacientes con enfermedad renal
-
-
Aumento de la presión arterial que puede precisar tratamiento con medicamentos o el ajuste de
la dosificación de los medicamentos que usted toma para la hipertensión arterial. Su médico
puede monitorizar regularmente su presión arterial mientras usa Binocrit, sobre todo al principio
del tratamiento.
Puede producirse una oclusión de la conexión entre la arteria y la vena (trombosis del puente o
shunt), especialmente si tiene la presión arterial baja o si su fístula arteriovenosa tiene
complicaciones. Su médico puede comprobar su puente arteriovenoso y recetarle un
medicamento para evitar la trombosis.
Pacientes con cáncer
-
Coagulación de la sangre (episodios vasculares trombóticos) (ver sección “Tenga especial
cuidado con Binocrit”).
Aumento de la presión arterial. Por lo tanto, deberán ser controladas su concentración de
hemoglobina y su presión arterial.
Pacientes programados para una intervención quirúrgica ortopédica
El tratamiento con Binocrit puede asociarse a un riesgo aumentado de coagulación de la sangre
después de la intervención quirúrgica (trastornos trombóticos o vascular posoperatorios) si sus valores
de pigmento rojo de la sangre (hemoglobina) son demasiado altos.
Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquier efecto
adverso no mencionado en este prospecto, informe a su médico o farmacéutico.
5.
CONSERVACIÓN DE BINOCRIT
-
Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.
No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en la etiqueta y en el
cartón después de “CAD”. La fecha de caducidad es el último día del mes que se indica.
Mantener la jeringa precargada en el embalaje exterior para protegerla de la luz.
No congelar.
Conservar y transportar refrigerado (entre 2 °C y 8 °C).
Usted puede sacar Binocrit de la nevera y mantenerla a temperatura ambiente (hasta 25°C) por
un período no superior a tres días. Una vez que una jeringa se haya extraído de la nevera y haya
alcanzado la temperatura ambiente (hasta 25 °C), debe utilizarse en un plazo de tres días o
eliminarse.
-
150
No utilice este medicamento
Si la solución está turbia o si hay partículas en ella.
Si el precinto está roto.
Si la solución se ha congelado accidentalmente.
Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo
deshacerse de los envases y de los medicamentos que no necesita. De esta forma ayudará a proteger el
medio ambiente.
6.
INFORMACIÓN ADICIONAL
Composición de Binocrit
-
-
El principio activo es epoyetina alfa.
Binocrit 1000 UI/0,5 ml solución inyectable en una jeringa precargada: una jeringa precargada
de 0,5 ml de solución inyectable contiene 1000 unidades internacionales (UI) correspondientes a
8,4 microgramos de epoyetina alfa
Binocrit 2000 UI/1 ml solución inyectable en una jeringa precargada: una jeringa precargada de
1 ml de solución inyectable contiene 2000 unidades internacionales (UI) correspondientes a
16,8 microgramos de epoyetina alfa
Binocrit 3000 UI/0,3 ml solución inyectable en una jeringa precargada: una jeringa precargada
de 0,3 ml de solución inyectable contiene 3000 unidades internacionales (UI) correspondientes a
25,2 microgramos de epoyetina alfa
Binocrit 4000 UI/0,4 ml solución inyectable en una jeringa precargada: una jeringa precargada
de 0,4 ml de solución inyectable contiene 4000 unidades internacionales (UI) correspondientes a
33,6 microgramos de epoyetina alfa
Binocrit 5000 UI/0,5 ml solución inyectable en una jeringa precargada: una jeringa precargada
de 0,5 ml de solución inyectable contiene 5000 unidades internacionales (UI) correspondientes a
42,0 microgramos de epoyetina alfa
Binocrit 6000 UI/0,6 ml solución inyectable en una jeringa precargada: una jeringa precargada
de 0,6 ml de solución inyectable contiene 6000 unidades internacionales (UI) correspondientes a
50,4 microgramos de epoyetina alfa
Binocrit 8000 UI/0,8 ml solución inyectable en una jeringa precargada: una jeringa precargada
de 0,8 ml de solución inyectable contiene 8000 unidades internacionales (UI) correspondientes a
67,2 microgramos de epoyetina alfa
Binocrit 10.000 UI/1 ml solución inyectable en una jeringa precargada: una jeringa precargada
de 1 ml de solución inyectable contiene 10.000 unidades internacionales (UI) correspondientes a
84,0 microgramos de epoyetina alfa
Los demás componentes son fosfato dihidrógeno sódico dihidratado, fosfato disódico
dihidratado, cloruro de sodio, glicina, polisorbato 80, ácido clorhídrico (para el ajuste del pH),
hidróxido de sodio (para el ajuste del pH) y agua para soluciones inyectables.
Aspecto de Binocrit y contenido del envase
Binocrit se presenta como una solución inyectable transparente e incolora, para inyección en una
jeringa precargada. Las jeringas están selladas en un blister.
Las jeringas están grabadas con anillos de graduación y el volumen de llenado está indicado por una
etiqueta adhesiva, a fin de permitir el uso parcial si es necesario.
Binocrit 1000 UI/0,5 ml solución inyectable en una jeringa precargada
Las jeringas contienen 0,5 ml (1000 UI) de solución.
Binocrit 2000 UI/1 ml solución inyectable en una jeringa precargada
Las jeringas contienen 1 ml (2000 UI) de solución.
Binocrit 3000 UI/0,3 ml solución inyectable en una jeringa precargada
Las jeringas contienen 0,3 ml (3000 UI) de solución.
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Binocrit 4000 UI/0,4 ml solución inyectable en una jeringa precargada
Las jeringas contienen 0,4 ml (4000 UI) de solución.
Binocrit 5000 UI/0,5 ml solución inyectable en una jeringa precargada
Las jeringas contienen 0,5 ml (5000 UI) de solución.
Binocrit 6000 UI/0,6 ml solución inyectable en una jeringa precargada
Las jeringas contienen 0,6 ml (6000 UI) de solución.
Binocrit 8000 UI/0,8 ml solución inyectable en una jeringa precargada
Las jeringas contienen 0,8 ml (8000 UI) de solución.
Binocrit 10.000 UI/1 ml solución inyectable en una jeringa precargada
Las jeringas contienen 1 ml (10.000 UI) de solución.
Tamaño del envase de 1 ó 6 jeringa(s) precargada(s).
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
Titular de la autorización de comercialización
Sandoz GmbH
Biochemiestr. 10
A-6250 Kundl
Austria
Responsable de la fabricación
HEXAL Biotech ForschungsGmbH
Industriestrasse 25
D-83607 Holzkirchen
Alemania
Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del
titular de la autorización de comercialización:
België/Belgique/Belgien
Sandoz nv-sa
Telecom Gardens
Medialaan 40
B-1800 Vilvoorde
Tél/Tel: +32 27229797
Luxembourg/Luxemburg
Sandoz GmbH
Biochemiestr. 10
A-6250 Kundl
Tel: +43 5338 2000
България
Представителство Сандоз д.д.
ул. “Горски пътник” №45
София 1421
Тел.: +359 2 963 37 88
Magyarország
Sandoz Hungaria Kft.
Timar u. 20
H-1034 Budapest
Tel.: +36 1 430 2890
Česká republika
Sandoz s.r.o.
Jeseniova 30
CZ 130 00 Praha 3
Tel: +420 221 421 611
office.cz@sandoz.com
Malta
Sandoz GmbH
Biochemiestr. 10
A-6250 Kundl
Tel: +43 5338 2000
152
Danmark
Sandoz A/S
C.F. Tietgens Boulevard 40
DK-5220 Odense SØ
Tlf: +45 63 95 10 00
Nederland
Sandoz B.V.
Veluwezoom 22
NL-1327 AH Almere
Tel: +31 36 52 41 648
Deutschland
Sandoz Pharmaceuticals GmbH
Raiffeisenstraße 11
D-83607 Holzkirchen
Tel: +49 8024 908 4000
info@sandoz.de
Norge
Sandoz AS
Jernbaneveien 4
N-1400 Ski
Tlf: +47 64913000
Eesti
Sandoz d.d. Eesti filiaal
Pärnu mnt 105
EE – 11312 Tallinn
Tel: +372 6652 400
Österreich
Sandoz GmbH
Biochemiestr. 10
A-6250 Kundl
Tel: +43 5338 2000
Ελλάδα
Sandoz GmbH
Biochemiestr. 10
A-6250 Kundl
Tel: +43 5338 2000
Polska
Lek Polska Sp. z o.o.
ul. Domaniewska 50 C
PL – 02 672 Warszawa
Tel.: +48 22 549 15 00
España
Sandoz Farmacéutica, SA
Avda. Osa Mayor, 4
E-28023 Aravaca (Madrid)
Tel. +34 91 740 12 80
sandoz.responde@sandoz.com
Portugal
Sandoz Farmacêutica Lda.
Alameda da Beloura, Edifício 1
2o andar – Esc. 15
P-2710−693 Sintra
Tel: +351 21 924 19 19
sandoz.pt@sandoz.com
România
Sandoz SRL
str. Livezeni, Nr 7A
Târgu Mureş, 540472 - RO
Tel: +40 265 208 120
France
Sandoz SAS
Direction Scientifique et Marketing Biotech
49, avenue Georges Pompidou
F-92593 Levallois-Perret Cedex
Tél: +33 1 49 64 48 00
Ireland
Rowex Ltd
Bantry
Co. Cork - IRL
Tel: + 353 27 50077
reg@rowa-pharma.ie
Slovenija
Lek farmacevtska družba d.d.
Verovškova 57
SI-1526 Ljubljana
Tel: +386 1 580 21 11
Ísland
Sandoz A/S
C.F. Tietgens Boulevard 40
DK-5220 Odense SØ
Tlf: +45 63 95 10 00
Slovenská republika
Sandoz Pharmaceuticals d.d.
Ružinovská 42
SK-82103 Bratislava
Tel: +421 2 48 200 600
Italia
Sandoz S.p.A.
Largo Umberto Boccioni, 1
I-21040 Origgio / VA
Tel: +39 02 96541
Suomi/Finland
Sandoz Oy Ab
Rajatorpantie 41 B/Råtorpsvägen 41 B
FIN-01640 Vantaa/Vanda
Puh/Tel: +358 9 85 20 20 30
153
Κύπρος
Sandoz GmbH
Biochemiestr. 10
A-6250 Kundl
Tel: +43 5338 2000
Sverige
Sandoz AB
Berga Alle 1 E
SE-254 52 Helsingborg
Tel: + 46 42 152065
info.helsingborg@sandoz.com
Latvija
Sandoz d.d. Pārstāvniecība Latvijā
Meža iela 4
Rīga, LV-1048
Tel: +371 7 892 006
United Kingdom
Sandoz Ltd
37 Woolmer Way
Bordon GU35 9QE – UK
Tel: +44 1420 478301
uk.drugsafety@sandoz.com
Lietuva
Sandoz Pharmaceuticals d.d filialas
Šeimyniškių g. 3A
LT – 09312 Vilnius
Tel: +370 5 2636 038
Este prospecto fue aprobado en {Mes/año}.
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