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Guía para el manejo de la Hemofilia Congénita Consenso de Médicos especialistas en Hemofilia de la República Argentina FUNDACIÓN DE LA HEMOFILIA Buenos Aires - Argentina 1 2 La impresión de esta Guía ha sido posible gracias a la colaboración de BAXTER S.A. 2da Edición. Buenos Aires, 1 de Julio de 2015. Agradecemos la colaboración de los médicos tratantes de personas con hemofilia para el desarrollo de esta guía. AUTORES Dr. Miguel Tezanos Pinto (CABA) Dra. Daniela Neme (CABA) Dra. Ludmila Elhelou (CABA) Dra. Egle Honnorat (CABA) Dra. Virginia Rescia (Rosario) Dra. Gabriela Sliba (Mar del Plata) Dr. Guillermo Arbesú (Mendoza) Dra. Susana Gastaldo (Jujuy) Dr. Mauro Dávoli (Rosario) Dra. María Andrea Torresi (San Luis) Dra. María Elena Sánchez (Santiago del Estero) Dra. Ángeles Romero Maciel (Corrientes) Dra. Daniela Morell (Córdoba) Dra. María José López (Córdoba) 3 4 Índice I. CONSIDERACIONES GENERALES A.Definición B. Manifestaciones clínicas C.Clasificación D. Diagnóstico clínico y de laboratorio E. Cuidados generales en pacientes con hemofilia II. TRATAMIENTO DE PACIENTES CON HEMOFILIA SIN INHIBIDOR A. B. C. D. E. F. III. MANEJO DE PACIENTES CON INHIBIDOR A. B. C. D. E. F. IV. Definición. Diagnóstico. Clasificación. Seguimiento Manejo de los pacientes con inhibidores Tratamiento de eventos hemorrágicos en pacientes con hemofilia e inhibidor Profilaxis en pacientes con hemofilia e inhibidor Cirugía en pacientes con inhibidor Tratamiento de Inmunotolerancia ASPECTOS ESPECIALES DEL TRATAMIENTO A. B. C. V. Agentes hemostáticos Modalidades de tratamiento Tratamiento de las hemorragias Manejo odontológico Manejo de cirugías Profilaxis en pacientes con hemofilia Artropatía hemofílica - Pseudotumor Hemofilia en edad avanzada Portadoras de hemofilia NIVELES DE EVIDENCIA VI.BIBLIOGRAFÍA 7 7 7 7 7 8 11 11 11 12 14 14 15 17 17 18 18 20 21 22 27 27 28 30 33 34 5 6 I. Consideraciones generales A. Definición La hemofilia es un desorden hemorrágico hereditario y congénito, originado por mutaciones en el cromosoma X, caracterizado por la disminución o ausencia de la actividad funcional de los factores VIII o IX. La hemofilia afecta a los individuos varones del lado materno y en un tercio de los casos surge como consecuencia de mutaciones espontáneas (sin antecedentes familiares). La frecuencia de la hemofilia A (deficiencia del FVIII) es de aproximadamente 1 cada 5.000 a 10.000 nacimientos de varones y la de la hemofilia B (deficiencia del FIX) es de 1 cada 30-50.000 nacimientos. B. Manifestaciones clínicas La expresión clínica de la hemofilia es la hemorragia en diversas localizaciones del organismo, siendo las más características y frecuentes las de articulaciones y músculos. Las articulaciones más afectadas son los tobillos, rodillas y codos. Las hemartrosis repetidas originan una patología característica denominada artropatía hemofílica que provoca una severa limitación de la función articular y dolor crónico. El objetivo primario del tratamiento es la prevención de su desarrollo. C. Clasificación La severidad de la hemofilia depende del nivel plasmático del FVIII/FIX: Hemofilia Severa Hemofilia Moderada Hemofilia Leve <1% de factor Entre el 1% al 5% >5% de factor Las hemorragias pueden ser espontáneas Pueden sangrar por traumatismos insignificantes Pueden sangrar por traumatismos severos, cirugías etc. Episodios hemorrágicos muy frecuentes. Compromiso de varias articulaciones Hemorragias menos frecuentes; pueden presentar compromiso articular Hemorragias muy infrecuentes. Es raro el compromiso articular D. Diagnóstico clínico y de laboratorio La hemofilia se sospecha por la prolongación del APTT (que corrige con el agregado de plasma normal) y es necesaria la determinación del nivel de FVIII/FIX para su diagnóstico. (Tener en cuenta que en la enfermedad de von Willebrand, de mayor incidencia, el dosaje de FVIII puede estar disminuido). En las siguientes situaciones clínicas se debe considerar el diagnóstico de hemofilia: - Neonatos: con presencia de hematomas musculares en los sitios de administración de vitamina K o vacunas, hemorragia intracraneal, cefalohematoma, hematomas en sitios de venopunción, etc. - Niños: el inicio de la deambulación (menos frecuentemente el gateo) puede originar hematomas glúteos, subcutáneos en piernas, hemartrosis en tobillos o rodillas en pacientes con hemofilia severa. El corte del frenillo del labio superior (traumático) suele ser otra localización habitual de hemorragia persistente en estos pacientes. 7 Un diagnóstico correcto es esencial para asegurar que el paciente reciba el tratamiento adecuado. Para ello es indispensable contar con el apoyo de un laboratorio que se ajuste a una serie de protocolos y procedimientos estrictos, lo que exige: conocimientos y experiencia en pruebas de coagulación de laboratorio; uso de equipos y reactivos adecuados y garantía de calidad. La muestra de sangre se debería analizar dentro de las cuatro horas de realizada la extracción. Debe conservarse a una temperatura entre 20° C y 25° C, siempre que sea posible, no más de cuatro horas. Debe extraerse dentro del minuto siguiente a la aplicación del torniquete de manera que la estasis venosa no sea prolongada. Recolectarla en tubos citratados que contengan una solución acuosa de citrato trisódico dihidratado para conservar la proporción 9:1 de sangre y citrato. Si no puede procesarse dentro de las cuatro horas de extraída, el plasma pobre en plaquetas (PPP) puede congelarse a -30° C y puede permanecer almacenado por algunas semanas, o hasta seis meses si se almacena a -70° C. El PPP se preparará mediante centrifugación de la muestra como mínimo a 1700 g, durante al menos 10 minutos a temperatura ambiente. Las muestras congeladas deben descongelarse rápidamente durante 4 o 5 minutos a 37° C para evitar la formación de crioprecipitados. Diagnóstico precoz en pacientes con antecedentes familiares: Se aconseja obtener sangre del cordón umbilical (colocar en un tubo con citrato, centrifugar y separar el plasma) y determinar el nivel de FVIII/ FIX en caso de neonatos masculinos de madres portadoras o con posibilidad de serlo. El diagnóstico de hemofilia B leve puede ser dificultoso por los niveles normalmente disminuidos de FIX en los neonatos (que se normalizan alrededor del sexto mes). Diagnóstico molecular: Constituye el método para identificar la mutación responsable de la hemofilia y es el método recomendado para detección de portadoras. (GB). Diagnóstico Prenatal: Es posible realizar un diagnóstico prenatal por medio del estudio genético de una biopsia de vellosidades coriónicas entre las semanas 9 y 11 de gestación, o de amniocentesis (alrededor de la semana 20 de gestación). Es preciso conocer la mutación de la familia con anterioridad para poder realizar el estudio. También, en algunos casos, es posible realizar el estudio genético (preimplantatorio) en embriones. E. Cuidados generales en pacientes con hemofilia • El mejor tratamiento para las personas con hemofilia es el que puede ofrecer un centro de atención integral. Las prioridades a tener en cuenta para mejorar la salud y la calidad de vida de las pacientes incluyen: la prevención de hemorragias y daño articular, la aplicación inmediata de un tratamiento para las hemorragias y el manejo de las complicaciones (GB). • Las hemorragias deben ser tratadas lo más precozmente posible (GB). El tratamiento consiste en la administración por vía endovenosa lenta (3 ml por minuto aproximadamente) del concentrado que contiene el factor plasmático deficiente (FVIII o FIX). La demora en la administración del concentrado determina mayor dificultad en la resolución del cuadro y mayores secuelas. Comprimir en forma sostenida durante 5 minutos luego de toda venopunción. 8 • El tratamiento domiciliario es la forma ideal de manejo de los episodios leves (y algunos moderados), para lo cual es importante: aprender a reconocer las hemorragias, determinar su severidad, contar con la medicación en el domicilio, infundir con la técnica correcta y realizar un uso responsable de los concentrados (GB). • Los concentrados pueden producir (con poca frecuencia) reacciones alérgicas (rinorrea, urticaria, fiebre, broncoespasmo, vómitos, etc.) que se presentan, en general durante la infusión o dentro de las siguientes horas. Los antihistamínicos controlan los síntomas. Tener en cuenta que las reacciones alérgicas en pacientes con hemofilia B pueden preceder o ser simultáneas a la presencia de un inhibidor. Se recomienda que la administración de las primeras 20 dosis de FIX sean realizadas en un ámbito hospitalario. • Es imprescindible llevar un registro de la administración domiciliaria de los concentrados. • Es importante que los pacientes asistan a los talleres educativos a fin de incorporar o afianzar conceptos necesarios para un manejo más adecuado del tratamiento. • Los pacientes deben evitar aquellas actividades en las que podrían producirse traumatismos (juegos bruscos, fútbol, boxeo, rugby, etc.). Debe fomentarse la práctica regular de ejercicio y otras actividades que estimulen el desarrollo psicomotriz normal para promover el fortalecimiento de los músculos, el desarrollo del equilibrio y la coordinación. (GB). • Debe evitarse el uso de medicamentos que afecten la función plaquetaria, particularmente el ácido acetilsalicílico (o aspirina). El uso de analgésicos como paracetamol es una alternativa segura. Los antinflamatorios (diclofenac, ibuprofeno, meloxicam, etc) se indican en dosis más bajas que las habitualmente recomendadas, y por períodos cortos de tiempo. Los inhibidores de la COX-2 pueden ser utilizados. Los pacientes con hemofilia tienen mayor riesgo de presentar hemorragia del tubo digestivo, por ello es recomendado la protección gástrica cuando se administran antinflamatorios en forma prolongada. • Deben elevarse los niveles de factor a los valores adecuados antes de someterse a cualquier procedimiento invasivo. • Las inyecciones intramusculares deben evitarse. De ser necesarias, se deberá administrar una dosis de factor previa para evitar una hemorragia muscular. • Considerando el riesgo de hemorragia cerebral, los pacientes con hipertensión arterial deben ser controlados y tratados adecuadamente. • El sobrepeso corporal impacta de manera negativa en los pacientes con hemofilia, produciendo disminución del rango articular, aumento del dolor artropático, aumento del desarrollo de lesiones articulares, así como incremento del riesgo de diabetes, hipertensión arterial y enfermedad cardiovascular. • Los pacientes con serología positiva para HIV-HCV deben ser controlados por especialistas en forma periódica. 9 • Los niños deben recibir el plan de vacunación habitual en forma completa. En caso de ser posible, las vacunas deberán ser aplicadas en forma subcutánea. En caso de administración intramuscular, se deberá administrar una dosis de factor previo a la vacunación. Todos los pacientes deben estar inmunizados para las hepatitis A y B. (GB). • Los controles de hemostasia se realizan en forma periódica desde el inicio de la administración de los concentrados (ver determinación de inhibidores). 10 II. Tratamiento de pacientes con hemofilia sin inhibidor A. Agentes hemostáticos Concentrados de Factor de coagulación: • Concentrados de Factor VIII y IX fraccionados del plasma: el procesamiento actual y las técnicas de inactivación viral han disminuido significativamente el riesgo de infecciones por lo que se consideran altamente seguros. • Concentrados recombinantes de FVIII y FIX Otros productos del plasma: • Crioprecipitados (CP): No se recomienda su uso y solo puede justificarse en situaciones en las que los concentrados de FVIII no estén disponibles. (1 bolsa de CP: ≥80 UI de FVIII) • Plasma fresco congelado (PFC): No se recomienda su uso y solo puede justificarse en situaciones en las que los concentrados de FIX no estén disponibles. Otras opciones terapéuticas: • Desmopresina: Es el tratamiento más recomendable para los pacientes con hemofilia A leve, cuando el FVIII puede elevarse hasta un nivel terapéutico adecuado. Dosis: 0,3µg/kg/d. (Se debe realizar el test de desmopresina). (GB) • Antifibrinolíticos (GB): - Ácido Tranexámico: es útil como terapia coadyuvante, principalmente en sangrados mucosos. Su uso está contraindicado en hematuria. Dosis: 25mg/kg cada 8 hs por vía oral (15 mg/kg EV) - Ácido ε Amino Caproico: 50-100mg/kg cada 6 horas (dosis máx. 24g/d). Selección de productos terapéuticos Los pacientes deben ser tratados de preferencia con productos recombinantes si nunca estuvieron expuestos a productos derivados del plasma humano. (GC). Los aspectos más importantes a tener en cuenta son la seguridad y eficacia. También deben considerarse el costo, volumen, facilidad de reconstitución, condiciones de preservación, disponibilidad, etc. B. Modalidades de tratamiento • A demanda: administración de los concentrados sólo ante la aparición de un evento hemorrágico 11 • Profilaxis: administración de concentrados para disminuir o evitar la presencia de hemorragias C. Tratamiento de las hemorragias El tratamiento de los eventos hemorrágicos debe instaurarse lo más temprano posible. Cálculo de dosis • FVIII (UI): peso (kg) x nivel deseado x 0,5 • FIX (UI): peso (kg) x nivel deseado. (Si se utiliza FIX recombinante, la dosis deberá multiplicarse por 1,2 en adultos y 1,5 en niños). Manejo de hemorragias específicas (GB) • Hemartrosis: Elevar el nivel del factor al 30% con los primeros síntomas o después del trauma. Para una hemorragia articular más significativa elevar el nivel al 50-60%. Continuar tratamiento durante 2 a 3 días hasta que los síntomas hayan mejorado significativamente. Repetir la dosis cada 1224 hs. Medidas adyuvantes: hielo local intermitente, reposo temporal y analgésicos. Movilizar la articulación tan pronto como sea posible, cuando el dolor haya mejorado. Completar con fisioterapia de rehabilitación. Se puede considerar realizar una artrocentesis en caso de: hemartrosis a tensión que no muestra signos de mejoría con el tratamiento conservador; evidencia de compromiso neurovascular en la extremidad; presencia de fiebre o ante sospecha de artritis séptica. • Hematomas musculares: Elevar el nivel de factor al 30% con los primeros síntomas o inmediatamente después del trauma. Según la severidad de la hemorragia se continuará el tratamiento sustitutivo, así como las medidas adyuvantes. En caso de hematomas en miembros superiores o inferiores, se deberá evaluar el compromiso neurovascular. (En presencia de un síndrome compartimental, se recomienda internar al paciente, administrar dosis de factor que mantenga niveles plasmáticos superiores al 50%, durante al menos 7 días). Evitar todo procedimiento quirúrgico y/o invasivo. Una vez finalizado el tratamiento diario, el paciente debe continuar con profilaxis por al menos 2-4 semanas. - Hematoma de músculo Psoas-Ilíaco: Esta hemorragia puede presentarse simulando un abdomen agudo (diagnóstico diferencial con apendicitis, en la localización derecha) con dolor en fosa ilíaca, ingle y/o región lumbar, dolor y limitación en la extensión del muslo (pero no en la rotación de la cadera). Puede haber parestesias e hipoestesia en muslo. Ante sospecha de hematoma de psoas se recomienda internar al paciente, reposo absoluto y elevar inmediatamente el nivel de factor por encima del 50% durante 48 a 96 horas. Mantener luego niveles superiores a 30% durante 5 a 7 días más. Si la evolución es adecuada, disminuir paulatinamente los niveles del factor y continuar con profilaxis durante 4 a 12 semanas, mientras se inicia la actividad física. Realizar estudios por imágenes (ecografía o tomografía computada), para confirmación diagnóstico y seguimiento. La fisioterapia es necesaria, una vez resuelto el hematoma, para restaurar la fuerza muscular y la actividad plena. 12 • Hematuria: No usar antifibrinolíticos. Indicar abundante hidratación durante 48-72 horas y reposo. Evaluar causas de hematuria (infección, litiasis, etc.). Si persiste (por más de 72-96 hs), eleve el nivel del factor a ≥30%. Tener en cuenta que la administración de factor puede llevar a la formación de coágulos en la vía urinaria. En presencia de dolor tipo cólico utilizar analgésicos y antiespasmódicos. • Hemorragia cavidad bucal: Algunas hemorragias pueden ser controladas con el uso de antifibrinolíticos solamente, otras requieren el agregado del factor (nivel a alcanzar >30%). Se debe asegurar una adecuada hemostasia para la cicatrización por lo que en general, el tratamiento es de 3-4 días. Indicar dieta blanda y fría durante varios días. En niños evitar el uso de chupete hasta la resolución del cuadro. • Epistaxis: En algunos casos es suficiente la aplicación de un taponaje adecuado y la administración de antifibrinolíticos. Aplicar presión firme en la parte blanda de la nariz durante al menos 20 minutos. Si continua el cuadro clínico administrar tratamiento sustitutivo con factor (nivel >30%). • Hematomas subcutáneos: En general no requieren terapia sustitutiva. Puede ser útil la aplicación de presión firme y hielo. Evaluar en niños, la extensión para determinar la necesidad de tratamiento con factor. • Heridas cortantes: En heridas superficiales realizar limpieza de la herida y aplicar presión. En heridas profundas, elevar el nivel de factor al 50% y realizar sutura correspondiente. Continuar tratamiento durante 3-4 días. Para retirar los puntos de sutura generalmente se requiere otra infusión de factor. • Fracturas: elevar nivel factor ≥50% y mantener durante 5 días. Continuar con niveles de 30% durante 5-10 días. Considerar profilaxis por 1 a 3 meses. Tratar de evitar colocación de yeso completo. En caso de necesidad de resolución quirúrgica, manejar esquema de cirugía mayor. Manejo de hemorragias graves Ante hemorragias severas (toda hemorragia que ponga en riesgo la vida del paciente o la vitalidad de un miembro u órgano), administrar factor inmediatamente, antes de la confirmación diagnóstica, con el objetivo de alcanzar un dosaje de factor del 70 al 100%. • Traumatismo de cráneo/Hemorragia en SNC: Ante traumatismos de cráneo y/o síntomas/signos sugestivos de hemorragia en SNC administrar el factor de inmediato. Luego solicitar estudio por imágenes. En presencia de hemorragia en SNC continuar con factor diario durante al menos 15 días (nivel 50%). Luego indicar profilaxis por al menos 6 meses. En caso de recurrencia de la hemorragia, la profilaxis deberá ser de por vida. • Vía aérea superior: Los traumatismos de cuello, amigdalitis severas, procesos o procedimientos odontológicos pueden producir hemorragias que comprometen la vía aérea, poniendo en riesgo la vida del paciente. Hospitalizar al paciente, puede ser necesaria la intubación orotraqueal para mantener permeable la vía aérea. Continuar tratamiento sustitutivo diario hasta resolución del cuadro. 13 • Hemorragias digestivas: Evaluar causa de la misma y requerimiento de tratamiento local de ser necesario. Indicar tratamiento diario con factor hasta resolución del cuadro. Continuar con profilaxis por al menos 3 semanas. La infusión continua de factor (2-4 UI/kg/hora) permite mantener niveles constantes diarios en caso de hemorragias severas. Es necesario el monitoreo diario de los niveles plasmáticos alcanzados. (GB). D. Manejo odontológico Administrar factor para alcanzar un nivel plasmático cercano al 50% antes de procedimientos que requieran anestesia troncular. Para las anestesias infiltrativas, intrapapilares o intraligamentarias se debería alcanzar un nivel de ≥30% (si bien es posible que los profesionales con experiencia puedan realizarlas sin cobertura con factor). Para extracciones dentales administrar factor 10-15 minutos antes de la anestesia para alcanzar un nivel mínimo del 50% del factor correspondiente. Continuar tratamiento con una dosis diaria por 48 hs (nivel requerido del ≥30%). En caso de procedimientos extensos iniciar tratamiento con agentes antifibrinolíticos 12 horas antes del procedimiento, continuar con el mismo por 5-7 días. Para los procedimientos extensos o las intervenciones en pacientes con inhibidor, se sugiere hospitalización para un manejo médico apropiado. Cuando se recambian los dientes primarios, pueden ocurrir hemorragias. Realizar compresión y colocar hielo para controlar el sangrado. Si esto no resulta efectivo, iniciar terapia con antifibrinolíticos. En pocos casos, podría ser necesario administrar factor. E. Manejo de cirugías El manejo del paciente que requiere cirugía debe ser abordado en un servicio asistencial en contacto con un profesional entrenado en el tratamiento de la hemofilia. (GB). La respuesta individual del paciente al factor correspondiente, debe ser documentada antes de la cirugía (prueba in vivo: dosaje del FVIII/IX a los 10 minutos de la administración del concentrado). Si el paciente no responde adecuadamente, se debe descartar la presencia de un inhibidor (anticuerpo específico anti- FVIII / IX). (GB). Inmediatamente antes del procedimiento (o de la intubación, en caso de anestesia general), indicar una dosis de factor para elevar el nivel plasmático a 80-100%. Mantenga niveles superiores al 50% en el postoperatorio inmediato. Es preferible una terapia de infusión continua monitoreada y ajustada al dosaje diario del factor correspondiente. Mantener un nivel apropiado de factor durante 5 a 7 días para cirugías menores y de 10 a 14 días para cirugías mayores y/o traumatológicas. Indicar profilaxis post quirúrgica durante 1 a 3 meses. Procedimientos quirúrgicos menores: (Ej: punción lumbar, arterial, endoscopías, artrocentesis, sinovectomías químicas, etc.) infundir factor 10 minutos antes de la realización de los mismos para alcanzar nivel plasmático del 50%. Continuar con niveles ≥ 30% durante 48 - 96hs. 14 F. Profilaxis en pacientes con hemofilia Profilaxis primaria Tratamiento regular continuo (mínimo de 45 semanas anuales) que comienza a aplicarse: - luego de la primera/segunda hemartrosis, en ausencia de una enfermedad articular óseo-cartilaginosa, - a partir de los 2 años si no ha ocurrido aún una hemartrosis, - posterior a una hemorragia en SNC (en ausencia de las 2 situaciones previas). Profilaxis secundaria Tratamiento regular continuo que comienza a aplicarse después de que se han producido más de 2 hemartrosis o en presencia de daño articular Profilaxis intermitente Tratamiento que se aplica para prevenir hemorragias durante períodos cortos (entre 1 a 6 meses) en las siguientes situaciones: - posterior a hematomas musculares, - pre y post cirugías ortopédicas (junto a la kinesioterapia), - hemartrosis recurrentes en una misma articulación, - post hemorragia grave La profilaxis continua a temprana edad (primaria) es el tratamiento ideal del paciente con hemofilia severa y es el único capaz de prevenir la artropatía hemofílica (GA). Los pacientes con hemofilia moderada que presenten hemartrosis recurrentes deberían recibir tratamiento profiláctico a corto o largo plazo (GB). Se sugiere la administración de concentrados previo a una actividad con alto riesgo de traumatismo. (GC). Dosis: FVIII: 20-40 UI/kg tres veces por semana; FIX: 30-50 UI/kg dos veces por semana. El esquema deberá ajustarse en forma individualizada. Se puede iniciar un esquema de una dosis por semana e ir escalando hasta administrar el esquema óptimo. Administración: en forma ideal la profilaxis debe ser llevada a cabo en el domicilio. La administración del factor se realiza por vía endovenosa periférica a cargo de los padres (inicialmente) y/o del paciente, para lo cual es fundamental el adecuado entrenamiento. En casos en que sea imprescindible la colocación de un dispositivo venoso central, se preferirán los catéteres implantables. Las complicaciones comunes a los dispositivos son la infección, la trombosis y la falla mecánica. El catéter deberá ser removido tan pronto como se pueda utilizar la vía endovenosa periférica. Evaluación: los pacientes deberán ser controlados clínicamente en forma periódica. Se realizarán controles de recuperación in vivo (antes y después de la dosis correspondiente de la profilaxis). Se controlará adherencia al tratamiento y técnicas correctas de infusión del factor. Duración de la profilaxis: la profilaxis continua debe realizarse hasta que los pacientes alcancen la madurez física (alrededor de los 18 años). Luego, se recomienda continuar la profilaxis ajustando esquema (dosis y frecuencia) en base al fenotipo. Los pacientes que suspendan profilaxis luego de los 18 años deben ser cuidadosamente controlados. En caso de presencia de hemartrosis frecuentes, se debería restaurar el esquema de profilaxis con el objeto de prevenir artropatía y mantener la calidad de vida. 15 Profilaxis en adultos: debe considerarse profilaxis a corto o largo plazo en pacientes con artropatía avanzada si los episodios de sangrado recurrentes interfieren de manera significativa con el trabajo o la motilidad. (GB). 16 III. Manejo de pacientes con inhibidor A. Definición. Diagnóstico. Clasificación. Seguimiento Los inhibidores son anticuerpos dirigidos contra el FVIII o FIX. Interfieren con la acción del concentrado de factor infundido, haciéndolos ineficaces e implican la necesidad de utilizar agentes hemostáticos alternativos (bypaseantes) de mayor costo y menor eficacia. El desarrollo de inhibidores es actualmente la complicación del tratamiento más significativa observada en pacientes con hemofilia. La mayoría de los inhibidores en hemofilia son de tipo I que neutralizan completamente a los factores. El 20-30% de los pacientes con hemofilia A severa y menos del 5% de los pacientes con hemofilia B severa desarrolla inhibidores. La presencia de un inhibidor no modifica la frecuencia o severidad de las hemorragias, pero hace más dificultoso el manejo de las mismas. En un paciente con hemofilia, un APTT prolongado que no corrige con el agregado de plasma normal, constituye un importante indicio de la presencia de inhibidor. El diagnóstico de los inhibidores se deberá realizar con el método de Bethesda modificado o Nijmegen. (GA). Se considera un título positivo a > 0,6 UB/ml. El mayor riesgo de desarrollo de inhibidor se presenta en las primeras 20 exposiciones al FVIIII/IX. Los inhibidores se clasifican en inhibidores de: • Baja respuesta: los títulos persisten por debajo de 5 UB/ml, aún después de la administración de FVIII o FIX. • Alta respuesta: determinación del título de inhibidor mayor a 5 UB/ml en cualquier momento, que en general aumenta con la administración de FVIII/IX (respuesta anamnésica). Estos pacientes pueden presentar en algún momento, títulos bajos (<5UB/ml) o negativos como consecuencia de la falta de exposición al factor. En estos casos, el uso de FVIII/FIX en altas dosis está indicado solamente cuando la hemorragia pone en riesgo la vida del paciente, la vitalidad de un miembro o en caso de una cirugía. La determinación del título de inhibidor deberá realizarse idealmente en un período de washout (48-72 hs sin administración de factores), en las siguientes circunstancias (GB): • al inicio del tratamiento sustitutivo: cada 5 DE durante las primeras 20 exposiciones o cada 3 meses (lo que ocurra primero), luego cada 10 DE hasta la exposición número 50. (Nota: 1 día de exposición (DE) es un día calendario, independiente de la cantidad de dosis de factor recibidas en esas 24 hs) • luego de un tratamiento intenso (≥ 5 DE continuados) en pacientes mínimamente expuestos y en pacientes con hemofilia A leve. • previo a cirugía o procedimiento invasivo 17 • ante la falta de respuesta al tratamiento habitual de una hemorragia (no es necesario el wash out) • cada 6 meses en pacientes en profilaxis • una vez al año en todos los pacientes • en pacientes con hemofilia B ante la presencia de una reacción alérgica asociada a la infusión del FIX. B. Manejo de los pacientes con inhibidores El manejo de los pacientes con inhibidor comprende: Tratamiento de inmunotolerancia (IT) para intentar erradicar el inhibidor Tratamiento de los episodios hemorrágicos Profilaxis con agentes bypaseantes Los agentes bypaseantes disponibles para el tratamiento de los pacientes con inhibidor de alta respuesta son: • Concentrado de complejo protrombínico activado (CCPa): producto derivado plasmático; contiene FII, IX y X no activados y VII activado; contiene trazas de FVIII. Dosis máx: 100 UI/kg. Dosis máx diaria: 200 UI/kg. • FVII activado recombinante (rFVIIa): producto recombinante; no produce respuesta anamnésica. Si bien la eficacia de ambos agentes ha sido ampliamente demostrada, está asociada a significativas variaciones intra e inter- individuales. C. Tratamiento de eventos hemorrágicos en pacientes con hemofilia e inhibidor El anticuerpo contra el FVIII/IX es la complicación más temida con respecto al tratamiento de la hemofilia. La Inmunotolerancia es la única estrategia demostrada exitosa para erradicar el inhibidor. El manejo de los sangrados en los pacientes con hemofilia e inhibidor depende: del sitio y severidad del sangrado, del título y del tipo de respuesta del inhibidor, de la historia de respuesta del paciente al agente bypaseante, de la disponibilidad de los agentes terapéuticos. (GB). Inhibidor de baja respuesta: • Hemorragias menores: FVIII-IX 50-100 UI/kg en bolo EV por día. La duración del tratamiento es de 2-3 días o hasta resolución del cuadro clínico. • Hemorragias mayores: FVIII-IX 100 UI/kg en bolo EV como dosis inicial, seguida de 50-100 UI/kg cada 8-12 horas en bolo EV o 10 UI/Kg/hora en infusión continua. Monitorear en forma regular el nivel de factor VIII-IX deseado (>50%). Si no hubiera respuesta, administrar tratamiento indicado en sangrados severos en pacientes con inhibidor de alta respuesta. 18 Si la respuesta clínica no es adecuada y/o no se alcanzan los valores plasmáticos de FVIII o FIX deseados, se recomienda aumentar las dosis y/o disminuir intervalos entre aplicaciones. Ante la persistencia de los síntomas administrar tratamiento indicado en pacientes con inhibidor de alta respuesta. Inhibidor de alta respuesta: • Hemorragias menores: (independiente del título actual de inhibidor) -rFVIIa: 270 µg/kg/día en bolo EV, o 90 μg/kg cada 2 horas de 1-3 dosis/día. Ó -CCPa: 50-100 UI/kg en bolo EV por día. La duración del tratamiento es de 2-3 días o hasta resolución del cuadro clínico. Si no hubiera respuesta al tratamiento, implementar esquema de manejo de hemorragia mayor. • Hemorragias mayores: Iniciar el tratamiento en forma inmediata con rFVIIa 90-120 μg/kg cada 2 horas o CCPa 100 UI/kg. Evaluar título de inhibidor actual: -Título bajo (<5 UB/ml): Tratamiento indicado en hemorragia mayor en pacientes con inhibidor de baja respuesta. Monitorear en forma regular el nivel de factor VIII-IX deseado (>50%). Considerar que alrededor del 5° día de inicio de FVIII/IX el título de inhibidor aumenta (>5 UB/ml). En este último caso se deberá utilizar agentes bypaseantes. -Alto título de inhibidor (≥ 5 UB/ml): -rFVIIa: 90-120 µg/kg en bolo EV cada 2 horas durante las primeras 24-48 horas; luego prolongar intervalo de aplicación cada 3-6 horas, según evolución clínica. (En niños puede ser necesario utilizar una dosis mayor a 120 μg/kg). Ó -CCPa: 50-100 UI/kg cada 6-12 horas. (Es posible que en estas circunstancias la dosis máxima diaria de 200 UI/kg sea excedida. En este caso debe evaluarse riesgo/beneficio). Se recomienda incrementar la dosis o disminuir los intervalos de dosis si la respuesta clínica es parcial. Ante la falta de respuesta o deterioro del cuadro, se sugiere cambiar por el agente bypaseante alternativo. Si la respuesta al tratamiento con el agente alternativo no es adecuada debería considerarse el tratamiento secuencial con ambos productos. (Terapia secuencial: CCPa 100 UI/kg, a las 6 horas rFVIIa 90 µg/kg cada 2 horas por 2-3 dosis; a las 4 horas nuevamente CCPa 100 UI/kg). (GC). En caso de hemorragias musculares extensas o hematoma de músculo psoas, se sugiere realizar tratamiento indicado en hemorragia mayor. Considerar las medidas adyuvantes en el tratamiento de las hemorragias, así como la rehabilitación kinésica y la profilaxis post evento (ver en capítulo profilaxis en pacientes con inhibidor). Hemofilia B: En los pacientes con hemofilia B e inhibidor y antecedente de reacciones alérgicas, se recomienda el rFVIIa como tratamiento de elección para el manejo de los sangrados. En caso de necesidad de tratamiento urgente y falta de disponibilidad de rFVIIa, se pueden utilizar productos que contengan FIX con extrema precaución y bajo supervisión médica. Se recomienda premedicar con antihistamínicos y corticoides, y realizar tratamiento en centro asistencial (para tratar una eventual anafilaxia). (GC). 19 Otras recomendaciones: - Antifibrinolíticos: pueden ser considerados asociado con rFVIIa especialmente para sangrados mucosos. La combinación de los antifibrinolíticos con CCPa es controvertida, debido al raro reporte de efectos adversos; se debe tener especial cuidado en pacientes adultos con comorbilidades asociadas. (GC). -Hemofilia A leve/moderada e inhibidor: en pacientes que no presentan reacción cruzada (con el factor VIII endógeno) se podrá utilizar desmopresina (previo test con respuesta adecuada) ante sangrados menores, asociada a ácido tranexámico. (GC). D. Profilaxis en pacientes con hemofilia e inhibidor INDICACIONES: Se sugiere considerar profilaxis con agentes bypaseantes en los siguientes escenarios (GB): 1- Niños con reciente diagnóstico de inhibidor, candidatos a Inmunotolerancia (IT): -Antes y durante la IT, con el fin de disminuir los episodios hemorrágicos y prevenir artropatía. -Previo IT se recomienda usar rFVIIa a fin de evitar el aumento del título inhibidor (anamnesis) - Durante IT: suspender profilaxis cuando se obtengan valores medibles de FVIII /FIX. 2- Pacientes con hemorragia en SNC: - Profilaxis posterior al evento durante ≥ 6 meses. Usar esquemas con las dosis más elevadas. En caso de recurrencia podría considerarse profilaxis de por vida. 3- Hemorragias graves con riesgo de vida - Profilaxis posterior al evento durante 1-3 meses. 4- Pacientes no candidatos a IT o con fracaso a la misma: a. Hemorragias múltiples que aumenten el ausentismo escolar/laboral, hospitalizaciones periódicas, etc. b. Articulación blanco c. Posterior a hematoma muscular d. Previo/post cirugía ortopédica - En todos estos casos, la profilaxis se debería realizar durante un lapso de 3 a 6 meses, definiendo un objetivo claro. - Se recomienda indicar programa de rehabilitación kinésica concomitante. -Si no se alcanza el objetivo inicial, se podrá modificar esquema de profilaxis o interrumpirla. - Si se logra el objetivo, evaluar continuar profilaxis por un período similar o interrumpirla. -Post fracaso IT en niños: considerar profilaxis a largo plazo. ESQUEMAS: la elección del producto para la profilaxis se recomienda realizar en forma individual considerando: respuesta conocida al tratamiento, disponibilidad, adherencia, factibilidad, etc. 20 - rFVIIa 90 μg/kg/día, o días alternos, o 90-270 μg/kg trisemanal. ó - CCPa 85 UI/kg (±15%) trisemanal - Si el esquema inicial no es efectivo, incrementar la frecuencia de la infusión sería más efectivo que incrementar la dosis. -En pacientes adultos candidatos a profilaxis con bypaseantes, considerar y vigilar las comorbilidades que puedan incrementar el riesgo de trombosis. - No todos los pacientes mostrarán beneficio con la profilaxis con bypaseantes. E. Cirugía en pacientes con inhibidor La cirugía en pacientes con hemofilia e inhibidores es siempre un procedimiento de alto riesgo debido a que la hemorragia incontrolable sigue siendo una grave amenaza. Las cirugías ortopédicas deben ser llevadas a cabo en centros experimentados porcirujanos entrenados, bajo la supervisión de un médico entrenado en el tratamiento de la hemofilia. Se requiere la participación de un equipo multidisciplinario antes y después de la cirugía. Las cirugías electivas requieren una evaluación prequirúrgica e información adecuada para pacientes y sus familiares. Se debe disponer de suficiente cantidad de concentrados de factores para cubrir todo el tratamiento y cualquier posible complicación subsiguiente. También es importante que el laboratorio de hemostasia esté involucrado en determinar la dosis adecuada de factores de coagulación y en la detección y cuantificación de inhibidores. La hemostasia debe ser adecuada en los períodos peri y post-operatorios para facilitar la cicatrización de heridas y por un periodo prolongado, para permitir la Kinesioterapia y rehabilitación luego de una cirugía articular. La efectividad de la hemostasia para los agentes bypaseantes es generalmente evaluada en términos de la evolución clínica. El uso de pruebas de generación de trombina y tromboelastografía aún requieren de más estudios para su validación. Además del examen general, la evaluación médica preoperatoria debe incluir antecedente de respuesta a la terapia con agentes puentes, comorbilidades cardiopulmonares, renal o hepática para el manejo anestésico apropiado y dosificación de analgesia; antecedentes como infección por VHC o HIV son de importancia debido a la susceptibilidad de infecciones post operatorias. Consideraciones de importancia: 1)- El inhibidor debe ser cuantificado previo a cualquier procedimiento quirúrgico. 2)- Preferentemente, las cirugías electivas en pacientes con inhibidores deben ser planificadas para el comienzo de la semana, mejor a primera hora de la mañana y no ser llevadas a cabo previo a fines de semana o feriados. 3)- En los pacientes con inhibidores de alta respuesta con bajo título actual, se puede utilizar FVIII en los primeros días de la cirugía. Se deben mantener los niveles de FVIII >50 % y monitorear la respuesta anamnésica. 21 4)- El uso de altas dosis de FIX en cirugías para pacientes con hemofilia B de alta respuesta con bajo título inicial de inhibidores debe evitarse en pacientes con antecedente de reacciones alérgicas. 5)- La duración del tratamiento depende del tipo de cirugía. Generalmente, los periodos adecuados de tratamiento on de 1 – 5 días para cirugías menores y de 7 – 14 días para las mayores. Luego, se deberá indicar profilaxis intermitente, según el caso. 6)- En casos de sangrado, o bien si el tratamiento es parcialmente efectivo las causas quirúrgicas deben ser descartadas. Si el sangrado persiste luego de controlar las causas quirúrgicas, el tratamiento debe ser modificado aumentando la dosis o cambiando de opción terapéutica. 7)- Los antifibrinolíticos pueden usarse junto al rFVIIa. (El uso con CCPa es controvertido). 8)- Cuando se realizan procedimientos diagnósticos invasivos (como punción lumbar, punción arterial, broncoscopía con cepillado o biopsia, endoscopía digestiva con biopsia) en pacientes con inhibidores luego de la dosis previa del concentrado, pueden ser necesarias varias dosis adicionales. 9)- En pacientes con hemofilia A leve o moderada e inhibidor con prueba de desmopresina adecuada, esta puede utilizarse en procedimientos menores. 10)- Los niños en espera de inicio de inmunotolerancia deberían recibir rFVIIa para los procedimientos quirúrgicos. 11)- No se recomienda la heparinoprofilaxis en forma sistemática. Dosis sugeridas de agentes bypaseantes para cirugías en pacientes con hemofilia e inhibidor (GC): Tipo de cirugía Cirugía menor Cirugía mayor Días 1-5 post operatorio Pre-operatorio Días 6-14 post operatorio rFVIIa Adultos: 90-180 µg/kg de peso corporal Niños: 120-180 µg/kg o rFVIIa 90-150 µg/kg cada 2 horas por 4 dosis y luego cada 3-6 horas o CCPa 75-100 UI/kg CCPa 75-100 UI/kg cada 12-24 horas. rFVIIa Adultos: 90-180 µg/kg Niños: 120-180 µg/kg rFVIIa 90-120 µg/kg cada 2 horas por 48 horas, luego cada 3 horas rFVIIa 90-120 µg/kg cada 4-6 horas o o o CCPa 75-100 UI/kg CCPa 75-100 UI/kg cada 8-12 horas CCPa 75-100 UI/kg cada 12 horas F. Tratamiento de inmunotolerancia La erradicación del inhibidor es el objetivo fundamental del manejo de los pacientes con inhibidor. La Inmunotolerancia (IT) es la única estrategia terapéutica demostrada exitosa para erradicar el anticuerpo (inhibidor) dirigido contra el Factor VIII. (GA). 22 Este tratamiento debería ser llevado a cabo bajo la supervisión de un Centro Integral de Tratamiento con experiencia en el manejo de inhibidores. Los pacientes con Hemofilia A severa e inhibidor, determinado en más de una oportunidad, que interfiere en la profilaxis o en el tratamiento de las hemorragias con dosis standard del FVIII, deberían iniciar IT para erradicar el inhibidor. Se considera resultado exitoso cuando el título del inhibidor es indetectable (<0,6 UB/ml) y la farmacocinética es normal (recuperación plasmática del factor ≥ al 66% y la vida media > 6 horas, determinada en un período libre de exposición de 72 horas). El promedio de éxito de la IT en Hemofilia A severa es del 68-86%. Resultados parciales se consideran cuando se alcanza una reducción del título del inhibidor <5 UB/ml sin normalización de la farmacocinética y ausencia de respuesta anamnésica en un período prolongado de tiempo. El fracaso de la IT se define por la ausencia de los criterios de éxito después de 33 meses de tratamiento ininterrumpido o demostración de fracaso en la reducción progresiva de un 20% del título del inhibidor después de sucesivos controles cada 6 meses de IT. Es importante evitar interrupciones de la IT y seguir cuidadosamente el protocolo, porque el primer intento de erradicar el inhibidor tiene una considerable mayor posibilidad de ser exitoso comparado a la terapia de rescate. Factores predictores de éxito: Título < de 10 UB/ml previo al inicio IT. Pico histórico del título de inhibidor < de 200 UB/ml. Otros predictores: • Menos de 5 años del diagnóstico del inhibidor. • Edad del paciente < 8 años. • Mutaciones no nulas del Factor VIII, como pequeñas inserciones o pequeñas deleciones y mutaciones missense. • IT ininterrumpida. • Pico de título de inhibidor durante IT < 250 UB/ml. Inicio de la IT: Iniciar la IT cuando el título de inhibidor sea < 10 UB/ml. (GB). Si el descenso del título de inhibidor no ocurre en el transcurso de un año o el paciente presenta hemorragias severas y/o recurrentes, se debería considerar el inicio de la IT. (GC). Se sugiere realizar la IT con el producto usado por el paciente al momento de desarrollo del inhibidor. Esquema inicial (GB): - Pacientes con inhibidor de baja respuesta: FVIII 50 UI/kg 3 veces por semana o días alternos. Aumentar dosis y/o disminuir intervalos de aplicación si presenta sangrados frecuentes. 23 - Pacientes con inhibidor de alta respuesta: - Título de inhibidor < 10 UB/ml y pico histórico <200 UB/ml: FVIII 50-100 UI/kg 3 veces por semana. También se podría utilizar esquema de altas dosis. - Título de inhibidor >10 UB/ml y/o pico histórico >200 UB/ml: esquema altas dosis: FVIII 200 UI/kg/ día. - No se recomienda el uso de inmunomoduladores en la IT primaria. Seguimiento de la IT: El título de inhibidor debe ser evaluado 1 vez por mes. Entre el primer y tercer mes de inicio de la IT se detecta el pico máximo del título (intra IT). Si se observa una tendencia descendente, con descenso de al menos el 20% del título a los 6 meses del pico alcanzado en la IT, se debe continuar con el mismo esquema. Si el paciente es de buen pronóstico e inicio IT con esquema de altas dosis, una vez que se obtienen 2 títulos de inhibidor negativos consecutivos post washout, se debería considerar disminuir intensidad del esquema. Cuando el título de inhibidor sea <5 UB/ml y los niveles de factor VIII sean medibles, se debería evitar el uso simultáneo de agentes bypaseantes. Si la IT es exitosa se debería indicar esquema de profilaxis continua a largo plazo. Si el resultado de la IT fue parcial se podría indicar profilaxis continua o tratamiento a demanda. Una vez finalizada la IT, el laboratorio control debe ser realizado en forma mensual durante los primeros 6 meses y luego cada 2 meses durante el primer año, para diagnóstico temprano de recaída. En caso de recaída temprana se debería considerar reiniciar IT inmediatamente. Si no se obtiene un adecuado descenso del título de inhibidor (reducción de al menos el 20% en cada periodo de 6 meses posterior al pico intra IT) deberían considerarse opciones de segunda línea, sin interrumpir IT (GC): • Aumentar la dosis a FVIII 200 UI/kg/día. • Cambiar a FVIII derivado plasmático con alto contenido FvW. • Agregar inmunosupresores/moduladores. • Combinación de las estrategias anteriores. o • Suspender IT. Si no se obtiene una disminución del título del inhibidor de al menos 20% a los 6 meses de iniciada la segunda línea de tratamiento, se debería suspender definitivamente la IT. Acceso venoso: puede ser necesaria la colocación de un acceso venoso central (son de elección los catéteres implantables), principalmente en pacientes que reciben factor diariamente o presentan dificultad para accesos venosos periféricos. (GB). La infección y la trombosis son las complicaciones más frecuentes de los mismos. Las infecciones afectarían negativamente el resultado de la IT, especialmente en pacientes de mal pronóstico. 24 Hemofilia A leve: Estos pacientes presentan menor respuesta a la IT. En algunos pacientes el inhibidor genera una reacción cruzada con el factor endógeno disminuyendo su dosaje y empeorando el fenotipo de sangrados. La IT no debería ser usada como tratamiento de primera línea y reservarla para aquellos pacientes que presenten sangrados frecuentes (GC). En pacientes que tienen un patrón de sangrado como la hemofilia adquirida se podría considerar un tratamiento inmunosupresor. Hemofilia B: La IT debe ser considerada cuidadosamente porque presenta una baja tasa de respuesta (25%), riesgo de reacciones anafilácticas y síndrome nefrótico (en ocasiones irreversible) en pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas. Las dosis utilizadas para IT son similares a las utilizadas en hemofilia A. (GC). 25 26 IV. Aspectos especiales del tratamiento A. Artropatía hemofílica - Pseudotumor Sinovitis: con las hemorragias repetidas, la membrana sinovial se inflama en forma crónica y se hipertrofia dando lugar a la sinovitis crónica. Las hemorragias se vuelven recurrentes y el daño articular es progresivo e irreversible. El objetivo del tratamiento es desactivar la membrana sinovial y preservar la función articular (GC). Las opciones incluyen: • Terapia de reemplazo de factor para prevenir hemorragias recurrentes (profilaxis secundaria) y kinesioterapia. Un régimen de AINE (inhibidores COX-2) puede reducir la inflamación. (GB). • Procedimientos invasivos: se considera ante la persistencia de sinovitis crónica con hemorragias recurrentes que no pueden controlarse de otra manera. Las opciones incluyen: Sinoviortesis Química (con rifampicina), Sinoviortesis Radioisotópica (90Y, 186Rh), Embolización arterial selectiva y Sinovectomía Quirúrgica (artroscópica o abierta, cuando los otros métodos menos invasivos no han tenido éxito). (GC). Artropatía hemofílica crónica avanzada: los objetivos del tratamiento son mejorar la función articular, controlar del dolor y contribuir a continuar con las actividades habituales. Las técnicas de tratamiento conservador incluyen: ortesis, rehabilitación y analgésicos. Los procedimientos quirúrgicos comprenden: osteotomía, liberación de tejidos extrarticulares, artrodesis, artroplastias, etc. Pseudotumor hemofílico: Los pseudotumores hemofílicos son hematomas encapsulados (muy vascularizados) de crecimiento lento, que resultan de hemorragias incompletamente resueltas en tejidos blandos o de una formación expansiva intraósea. Se pueden localizar en cualquier lugar, siendo más frecuente en pelvis o en huesos largos en adultos, pero también pueden localizarse en posición distal a la muñeca y el tobillo en pacientes más jóvenes. El pseudotumor puede alcanzar un mayor tamaño, produciendo presión sobre estructuras neurovasculares y necrosis de tejidos adyacentes así como fracturas patológicas. Son frecuentes las complicaciones como hemorragia, infección, fistulización y recidiva. La morbi-mortalidad es elevada. El tratamiento dependerá del tamaño, lugar, tasa de crecimiento y su efecto sobre estructuras adyacentes. Las opciones incluyen tratamiento conservador con terapia de reemplazo de factor y monitoreo mediante estudios por imágenes. Las medidas invasivas incluyen: embolización arterial, radioterapia y/o cirugía. En los casos en que se indique tratamiento conservador y en los que el tratamiento invasivo no erradique completamente el pseudotumor, los pacientes deberían recibir profilaxis en forma indefinida. La profilaxis temprana y el tratamiento adecuado (dosis y tiempo) de las hemorragias previenen el desarrollo de pseudotumores. 27 B. Hemofilia en edad avanzada Los pacientes de edad avanzada con hemofilia deben recibir un tratamiento adecuado a las comorbilidades propias del envejecimiento. Las infecciones crónicas como VIH y HCV, presentes en un grupo de pacientes con hemofilia, pueden alterar el proceso inflamatorio de la ateroesclerosis y de la cardiopatía isquémica. Además el enfoque de la artropatía, en general severa de dichos pacientes, debe dirigirse a una reducción o cese de hemorragias articulares agudas a través de una profilaxis secundaria. Obesidad: La falta de actividad en los pacientes contribuye al aumento del peso. Tener un índice de masa corporal alto puede implicar: importantes limitaciones en la amplitud de movimientos, mayor dolor artropático, mayor riesgo de generar articulaciones diana, mayor riesgo de padecer diabetes mellitus, aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares. Debe aconsejarse la práctica regular de actividades físicas o alternativas apropiadas recomendadas por un fisioterapeuta para los pacientes con limitaciones funcionales. Será conveniente derivar a los pacientes con un especialista en Nutrición. Hipertensión: Los pacientes con hemofilia tienen mayor incidencia de hipertensión. Deben tener control regular de la presión arterial y un tratamiento adecuado en caso de ser hipertensos, debido al riesgo incrementado de hemorragia en SNC. Diabetes Mellitus: En pacientes de edad avanzada con hemofilia, en especial aquellos con sobrepeso, se deberá controlar el nivel de glucosa una vez por año. Si se indica tratamiento con insulina, pueden administrarse inyecciones subcutáneas sin riesgo de presentar complicaciones hemorrágicas. Hipercolesterolemia: Se ha informado que los valores promedio de colesterol de los pacientes con hemofilia son inferiores que los de la población general. Es recomendable indicar un tratamiento en caso de que los niveles de colesterol sean altos. Enfermedades cardiovasculares (GC): Los pacientes con hemofilia parecen tener menos riesgo de mortalidad por enfermedad cardiovascular isquémica, aunque la cantidad de muertes por esta causa va en aumento. Los pacientes deben recibir el tratamiento convencional adaptado a cada situación, consensuado con el cardiólogo. Fibrilación auricular (FA): la primera opción debería ser la cardioversión, la cual no necesita de anticoagulación antes o después si la FA presenta menos de 48 horas. En pacientes con FA de más de 48 horas, un ecocardiograma transesofágico permite evaluar la presencia de trombos auriculares; ante la ausencia de los mismos la cardioversión podría llevarse a cabo sin anticoagulación previa. La cardioversión requiere dosis terapéuticas de heparina no fraccionada (HNF) o heparina de bajo peso molecular (HBPM) durante el procedimiento y por los 5 días posteriores; simultáneamente se requiere un nivel de FVIII/IX de 80%. Luego deben continuar con antagonistas de la vitamina K (AVK) por 4 semanas (RIN: 2-3), nivel de FVIII/IX del 30%. En pacientes no candidatos a cardioversión se sugiere el siguiente algoritmo según riesgo de stroke (Score CHADS2: insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión arterial, edad, diabetes mellitus, stroke) y nivel basal de factor: • CHADS2: 0 → No tratamiento. • CHADS2: 1 → AAS 100 mg/día + profilaxis para mantener niveles de FVIII/IX ≥ 5%. • CHADS2 ≥ 2 → AVK + profilaxis para mantener niveles de FVIII/IX ≥ 30%. (Nota: en pacientes con hemofilia B leve evaluar niveles de FIX, ya que los AVK pueden disminuirlos y requerir profilaxis con Factor IX para mantener niveles ≥ 30%) 28 En pacientes con inhibidor no estaría recomendada la terapia antitrombótica. Cardiopatía isquémica: • Cateterismo cardíaco diagnóstico: administrar bolo de FVIII/IX para alcanzar nivel de 80%, luego repetir mitad de la dosis cada 12 horas (durante 48-96 hs si el acceso fue femoral). • Angina Estable: AAS baja dosis + nivel FVIII/IX 5-10%. • Síndrome coronario agudo: a) Angina Inestable/IAM sin elevación del ST: -HNF 70 U/Kg en bolo, luego 400 U/Kg/día por 48 hs. -Doble antiagregación: Clopidogrel 600 mg, luego 75 mg/día por 4 semanas + AAS 325 mg, luego 80 mg/día (a largo plazo). -Elevar FVIII/IX 80% por 48-96 hs -FVIII/IX ≥ 30% durante doble antiagregación MÁS -FVIII/IX ≥10% durante AAS b) IAM con elevación del ST: 1. < 12 horas Intervención percutánea con colocación de Stent: -HNF 70-100 U/Kg pre Intervención percutánea, o HBPM 100 U/Kg SC cada 12 hs por 48 hs. -Doble antiagregación: Clopidogrel 600 mg, luego 75 mg/día por 4 semanas + AAS 325 mg, luego 80-100 mg/día (a largo plazo). -Preferible acceso radial y Stent metálico en lugar de liberador de drogas. 2. >12 hs: Igual tratamiento Angina Inestable/IAM sin elevación del ST. 3. Si la elección es la terapia trombolítica: mantener FVIII/IX 80-100% (preferentemente en infusión continua) por 24-48 hs. En pacientes con inhibidor del FVIII, expertos sugieren que durante la intervención percutánea deberían recibir FVIIa 90-100 µg/kg cada 3-4 hs por 24 hs, seguido de la misma dosis diaria por 4 semanas; o FEIBA 80 U/Kg cada 12 hs por 24 hs, seguido de la misma dosis diaria por 4 semanas. Baja dosis de AAS, no Clopidogrel. (Nota: los trombolíticos y los inhibidores de la glicoproteína IIb/IIIa no están recomendados por su alto riesgo de sangrado). Arteriopatía periférica: para reducir el riesgo de eventos isquémicos periféricos, la terapia antiplaquetaria es utilizada junto con profilaxis con FVIII/IX para mantener nivel de 5%. Reemplazo valvular: se prefieren las válvulas biológicas. HBPM 2 veces por día por 10 días junto con FVIII/FIX. AVK por 3 meses (RIN: 2-3) + niveles FVIII/FIX >30%. Tromboprofilaxis quirúrgica: en cirugías ortopédicas mayores (en pacientes >65 años) podrá considerarse heparinoprofilaxis (ej: enoxaparina 40 mg/día). En pacientes con inhibidor se recomiendan sólo métodos mecánicos. En caso de cirugías ortopédicas menores se recomienda sólo movilización precoz. 29 Osteoporosis: Un número elevado de artropatías, pérdida de movimiento articular y atrofia muscular, conlleva a la inactividad física, lo cual disminuye la densidad mineral ósea. Siempre que la salud de las articulaciones lo permita, se debe fomentar la práctica de las actividades. También son importantes los suplementos de calcio y vitamina D y puede ser necesario un tratamiento con bifosfonatos (se aconseja realizar una evaluación odontológica previa). Trombocitopenia: se recomienda profilaxis con FVIII/IX con un recuento de plaquetas inferior a 30.000/ml. Enfermedad renal: en caso de hemodiálisis, se deberá administrar con la heparina, una dosis de FVIII/ IX para alcanzar nivel plasmático de 80% antes y después del procedimiento. Impacto psicosocial: En los pacientes de edad avanzada, las artropatías dolorosas e incapacitantes pueden afectar la calidad de vida y llevar a la pérdida de la independencia. El uso de dispositivos de adaptación para la casa o el trabajo y un plan para el manejo del dolor están indicados para mejorar la calidad de vida y mantener la independencia. Los trabajadores sociales, enfermeros especialistas en hemofilia, médicos y/o psicólogos deben ser los encargados de brindar apoyo psicosocial de manera activa. C. Portadoras de hemofilia Las mujeres familiares de un paciente con hemofilia (madre, hermana, hija) deben realizarse una determinación del nivel de FVIII/FIX para conocer el riesgo de hemorragia que presentan. (GB). El nivel de factor no define la condición de portadora. Solamente el estudio genético podrá hacerlo. En las mujeres con síntomas hemorrágicos se deberá estudiar además la enfermedad de von Willebrand. Para todo procedimiento invasivo en la mujer, se deberán alcanzar niveles de factor en sangre superiores al 50%. En caso de cirugías mayores, este nivel se deberá mantener durante 7 a 10 días. La desmopresina sólo puede utilizarse en portadoras de hemofilia A. Se debe realizar una prueba previa para evaluar la respuesta de la paciente a la medicación. (Evitar su uso en pre-eclampsia y eclampsia). En las portadoras para quienes la desmopresina no es efectiva o no se recomienda, se deberán administrar concentrados de FVIII o FIX (preferiblemente recombinantes) para alcanzar los niveles recomendados. (GB). Los antifibrinolíticos (por vía oral) se pueden utilizar en caso de hemorragias de mucosas (nariz, boca, tubo digestivo y menstruaciones abundantes). La terapia hormonal puede ayudar a controlar el sangrado menstrual excesivo (anticonceptivos, dispositivo intrauterino liberador de hormonas, etc.), lo que deberá ser discutido con el ginecólogo. Embarazo y parto (GB): Las portadoras (o posibles portadoras) deben recibir asesoramiento genético sobre las posibilidades de tener un niño con hemofilia con antelación a un embarazo planificado. Idealmente los niveles de FVIII o FIX deben ser determinados en la mujer antes del embarazo. Luego se deberán realizar determinaciones entre las 28 y 34 semanas de gestación (si los basales son inferiores al 50%) en el caso del FVIII. El FIX no se modifica durante el embarazo, a diferencia del FVIII que se eleva principalmente hacia el final del embarazo. 30 Para el parto o cualquier procedimiento invasivo durante el embarazo (biopsia vellosidades coriónicas, amniocentesis, bloqueo regional, etc.) los niveles de FVIII/IX deberán ser superiores al 50%. Tener en cuenta que en el puerperio el FVIII puede descender a niveles basales (controlar el mismo durante las primeras semanas). Se deberán mantener niveles de factor >50% durante 5-7 días post cesárea. Tener presente que todo procedimiento invasivo durante el embarazo puede producir hemorragia feto-materna, por lo que deberá indicarse inmunoglobulina anti-D en las madres RhD negativas. Las mujeres que cursen un embarazo de feto masculino (sexo determinado por ecografía) deberán entregar recomendaciones escritas por el hematólogo, al obstetra, en relación a los niveles de FVIII/ FIX de la paciente (y el riesgo de sangrado) como las relacionadas al neonato (considerando que la hemorragia intracraneal y extracraneal son sitios de sangrado de mayor morbimortalidad en los neonatos con hemofilia): -evitar el uso de fórceps, ventosas, electrodos o muestras de cuero cabelludo. -evitar inyecciones intramusculares (vitamina K administrar vía oral o subcutánea; vacuna hepatitis B por vía subcutánea) y procedimientos quirúrgicos -obtener sangre de cordón (para dosaje del factor) -realizar ecografía transcraneana, sobre todo en caso de: parto laborioso, instrumentado, prematuro, cesárea de emergencia, hemorragia extracraneal y signos/síntomas de hemorragia intracraneal. Se recomienda un manejo activo del tercer estadío del embarazo (expulsión de la placenta) en mujeres portadoras. 31 32 V. Niveles de evidencia Niveles de evidencia y grados de recomendaciones basados en AHCPR (Agency for Health Care Policy and Research): - Nivel Ia: Evidencia obtenida de meta-análisis de estudios aleatorios. - Nivel Ib: Evidencia obtenida de al menos un estudio controlado aleatorio. - Nivel IIa: Evidencia obtenida de al menos un estudio bien diseñado, controlado, no aleatorio. - Nivel IIb: Evidencia obtenida de al menos un estudio bien diseñado, casi experimental. - Nivel III: Evidencia obtenida de estudios descriptivos, bien diseñados, no experimentales, como los estudios comparativos, de correlación o estudios de casos control. - Nivel IV: Evidencia obtenida de informes de comité de expertos, opiniones y/o experiencia clínica de autoridades respetadas. Grados Recomendaciones: - A (Ia, Ib) Requiere al menos un estudio controlado y aleatorio como parte de la literatura completa, de buena calidad y consistencia que avale la recomendación específica. - B (IIa, IIb, III) Requiere la disponibilidad de estudios clínicos bien conducidos, pero no estudios aleatorios sobre el tema de la recomendación. - C (IV) Requiere evidencia de informes de comité de expertos, opiniones y/o experiencia clínica de autoridades respetadas. Indica ausencia de estudios de buena calidad directamente aplicables. 33 VI. Bibliografía - Guías para el Tratamiento de la Hemofilia. 2° edición. Federación Mundial de Hemofilia. - Diagnosis and treatment of factor VIII and IX inhibitors in congenital haemophilia: (4th edition). British Journal of Haematology, 2013, 160, 153–170. - Guía de Tratamiento de la Hemofilia. 1° edición. Fundación de la Hemofilia. - A United Kingdom Haemophilia Centre Doctors’ Organization guideline approved by the British Committee for Standards in Haematology: guideline on the use of prophylactic factor VIII concentrate in children and adults with severe haemophilia A. British Journal of Haematology, 149, 498–507. - MASAC Recommendation Concerning Prophylaxis (document #179). - MASAC Recommendation Regarding Prophylaxis with Bypassing Agents in Patients with Hemophilia and High Titer Inhibitors (document #220). - MASAC Recommendation Regarding the Use of Bypassing Agents in Patients with Hemophilia A or B and Inhibitors (document #220). - When should prophylaxis therapy in inhibitor patients be considered? Haemophilia 2011, 17, e849-e857. - Textbook of hemophilia. Edited by Christine A. Lee, Erik E. Berntorp, W. Keith Hoots. Third edition - Diagnosis and treatment of factor VIII and IX inhibitors in congenital haemophilia: (4th edition). UK Haemophilia Centre Doctors Organization. Br J Haematol. 2013 Jan; 160(2):153-70. - How I treat age-related morbidities in elderly persons with hemophilia. Mannucci PM1, Schutgens RE, Santagostino E, Mauser-Bunschoten EP. Blood. 2009 Dec 17; 114(26):5256-63. - Consensus review of the treatment of cardiovascular disease in people with hemophilia A and B. Ferraris VA1, Boral LI, Cohen AJ, Smyth SS, White GC 2nd. Cardiol Rev. 2015 Mar-Apr; 23(2):53-68. - Therapeutic problems in elderly patients with hemophilia. Zawilska K1, Podolak-Dawidziak M. Pol Arch Med Wewn. 2012; 122(11):567-76. - Management of antithrombotic therapy for acute coronary syndromes and atrial fibrillation in patients with hemophilia. Expert Opin. Pharmacother. (2012) 13 (4). - The obstetric and gynaecological management of women with inherited bleeding disorders – review with guidelines produced by a taskforce of UK Haemophilia Centre Doctors´ Organization. Haemophilia 2006, 12, 301-336. - Guideline on the management of haemophilia in the fetus and neonate. 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