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ACTUALIDAD CIENTÍFICA
MEDICAMENTOS DE VANGUARDIA
Levetiracetam
MARIÁN CARRETERO
Vocal de Distribución del COF de Barcelona.
O
N
CH3CH2
C
H
CONH2
La epilepsia es el trastorno neurológico más frecuente, con una incidencia
aproximada de 70 casos por cada 100.000 personas al año. Levetiracetam
(LEV) es un fármaco, con un nuevo mecanismo de acción antiepiléptico
y con un perfil preclínico único entre los agentes antiepilépticos,
que ha mostrado una alta eficacia y un amplio espectro
antiepiléptico potencial.
U
na crisis epiléptica puede
definirse como «paroxismos
transitorios de descargas neuronales excesivas o incontroladas como
resultado de una serie de etiologías
diferentes».
La clasificación más utilizada internacionalmente es la recomendada por la ILAE (International League Against Epilepsy), que utiliza
información clínica y electrográfica para describir las crisis como
parciales, generalizadas o inclasificables. Las crisis parciales se originan en una zona focal específica
del cerebro y se subdividen en crisis parciales simples (con preservación de la consciencia) y crisis parciales complejas (con alteración de
la consciencia durante la crisis).
Una crisis secundaria generalizada
es aquella en que la descarga epiléptica, que aparece en un área focal, se extiende hasta involucrar
VOL 21 NÚM 10 NOVIEMBRE 2002
ambos lados del cerebro. Las crisis
generalizadas se caracterizan por la
afección simultánea de áreas extensas de ambos hemisferios cerebrales al inicio de la crisis. Se asocian
a la pérdida de la consciencia de
forma invariable.
En la mayoría de los pacientes
que presentan epilepsia, se puede
lograr un control de las crisis con
los fármacos antiepilépticos recomendados de primera línea. Sin
embargo, una proporción de pacientes con epilepsia (un 30% aproximadamente) es refractaria al tratamiento y en estos pacientes hay
que considerar el tratamiento adyuvante. LEV es utilizado para el tratamiento adyuvante de crisis de inicio parcial con o sin generalización
secundaria en pacientes epilépticos.
El objetivo del tratamiento, en
la mayoría de los pacientes, es el
control total de las crisis, pero la
eficacia de los fármacos antiepilépticos (FAE) es limitada, ya que sólo el 50% de los pacientes logra
evitar las crisis con una primera
monoterapia.
Existe la necesidad de nuevos
FAE más eficaces, mejor tolerados
y más fáciles de usar para lograr el
éxito del tratamiento.
LEV posee una alta eficacia. Los
ensayos clínicos han mostrado una
alta tasa de respuesta y un control
total de crisis en pacientes con epilepsia parcial refractaria.
Mecanismo de acción
El mecanismo de acción de LEV
no está del todo dilucidado, pero
es diferente de otros FAE. El perfil
de LEV deriva de un nuevo mecanismo de acción, que no tiene que
ver con la interacción directa de
OFFARM
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MEDICAMENTOS DE VANGUARDIA
Porcentaje de pacientes con reducción de crisis parciales
≥ 50%, ≥ 75%, libres de crisis
45
Porcentaje de pacientes
40
35
Reduccción de crisis ≥ 50%
Reduccción de crisis ≥ 75%
Control total de crisis
40***
33***
30
25
20
20***
15
10
5
0
13**
11
8*
1
3 NS
Placebo
n = 95
LEV 1.000 mg/d
n = 98
LEV 3.000 mg/d
n = 101
*** p < 0,001
** p = 0,02
* p = 0,01
NS: no significativo
los fármacos tradicionales, en la
modulación de los mecanismos inhibitorios y excitatorios de la neurotransmisión.
Los registros electrofisiológicos, en
diferentes modelos experimentales,
no han mostrado ningún efecto de
LEV en las características neuronales
normales. Esto contrasta con la marcada inhibición de la respuesta epileptiforme in vitro e in vivo. Estos resultados sugieren que LEV ejerce
una acción selectiva frente a los patrones de actividad neuronal anormal.
No existe ninguna evidencia in vitro de la unión de LEV a ninguno de
los 55 tipos diferentes de receptores
estudiados. Estos estudios incluyen
receptores para un amplio rango de
neurotransmisores como noradrenalina, acetilcolina, dopamina, serotonina, histamina, glutamato, ácido
gammaaminobutírico, así como
opiáceos y ciertos péptidos, canales
iónicos proteicos, recaptación de
monoaminas y unión a receptores
para segundos mensajeros.
Según los datos disponibles, LEV
podría ejercer su acción antiepiléptica y posiblemente antiepileptogénica a través de distintos efectos:
– Potenciando mecanismos inhibidores, principalmente del sistema del ácido gammaminobutírico.
– Inhibiendo procesos dependientes de la activación de canales
de calcio tipo T que subyacen a la
hipersincronía y produciendo una
176 OFFARM
descarga neuronal en el área CA3
del hipocampo.
– Inhibiendo moderadamente la
repolarización tardía de la membrana neuronal dependiente de canales de potasio.
– Mediante activación dopaminérgica directa.
Farmacocinética
La farmacocinética, con dosis únicas
y múltiples de LEV, se evaluó con
dosis de hasta 5.000 mg/día en voluntarios sanos, ancianos, personas
con alteraciones hepáticas y renales,
y pacientes con epilepsia. El fármaco se administra por vía oral y se
absorbe de un modo rápido y completo. El pico plasmático se alcanza
en el rango de 0,6 a 1,3 horas. La
absorción no se ve afectada por los
alimentos. La biodisponibilidad
oral se acerca al 100% y las dosis
múltiples no afectan a la absorción.
Tras la administración oral de
500 mg 2 veces al día, las concentraciones plasmáticas estables se alcanzan después de 2 días. El pico
sérico y el área bajo la curva (AUC)
son directamente proporcionales a
la dosis administrada.
El volumen de distribución en
adultos jóvenes y en pacientes ancianos oscila entre 0,5 y 0,7 L/kg.
No se une de forma significativa a
las proteínas plasmáticas. Como
otros FAE, LEV cruza la barrera
hematoencefálica y posee una bueVOL 21 NÚM 10 NOVIEMBRE 2002
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MEDICAMENTOS DE VANGUARDIA
na penetración tisular sin acumularse en los tejidos.
La principal vía de eliminación
de LEV es la renal. En estudios con
dosis radiomarcadas, se recuperó
un promedio del 95% de la radioactividad en la orina, siendo excretado el 93% durante las primeras
48 horas. Otro 0,3% de la radioactividad se recuperó en las heces.
Estos porcentajes fueron independientes de las dosis administradas.
La vida media plasmática de
LEV es de 6-8 horas y no se ve
afectada por la dosis ni por la vía
de administración.
LEV es un nuevo agente
antiepiléptico autorizado
como tratamiento
adyuvante en las crisis
parciales con o sin
generalización
secundaria
LEV sufre un metabolismo mínimo, en estudios con radiomarcadores, la radioactividad recuperada
en la orina fue del 66% en forma
de LEV y un 24% en forma de
ucbL057, el principal metabolito
farmacológicamente inactivo. En
la orina fueron excretados otros
metabolitos menores.
LEV no posee ninguna interacción
farmacológica conocida y la dosis sólo
precisa ser ajustada en pacientes con
insuficiencia renal. Es bien tolerado
en un amplio rango de pacientes.
Tolerabilidad
En los tres ensayos clínicos principales realizados con LEV, no hubo
diferencias significativas en la incidencia de acontecimientos adversos entre el grupo placebo y los
grupos de tratamiento activo, ni
en las tasas de abandono debido a
acontecimientos adversos.
Los efectos secundarios están relacionados con el sistema nervioso
central (SNC): somnolencia, astenia
y mareos. En ensayos clínicos, la inci178 OFFARM
dencia absoluta es baja, inferior al
15%. En el rango de dosis, entre
1.000 y 3.000 mg/día, no existe una
clara relación entre estos efectos y la
dosis utilizada, pero un estudio individual mostró que la somnolencia se incrementa con la dosis y es más frecuente en el grupo tratado con 4.000
mg/día que recibió la dosis completa
de forma inmediata sin titulación.
Globalmente, LEV es seguro y bien
tolerado.
Los acontecimientos adversos, notificados con mayor frecuencia no relacionados con el SNC fueron infecciones de vías respiratorias altas, rinitis y lesión accidental. La incidencia
de acontecimientos adversos graves
fue similar en todos los grupos sin
evidencia de relación con el fármaco
del estudio. En otro estudio se notificó un caso de erupción maculopapular, un caso de sospecha de aborto espontáneo y otro de convulsiones que
podrían haber estado relacionados
con el fármaco del estudio. No hubo
cambios clínicamente relevantes con
respecto al período basal en las determinaciones de electrocardiograma,
constantes vitales y parámetros bioquímicos y hematológicos.
Conclusiones
LEV es un nuevo agente antiepiléptico autorizado como tratamiento
adyuvante en las crisis parciales con
o sin generalización secundaria. Los
estudios clínicos sugieren un lugar
de acción novedoso y su eficacia,
frente a un amplio espectro de crisis,
con un gran margen de seguridad.
Tres extensos ensayos clínicos han
demostrado que LEV es eficaz como tratamiento adyuvante en pacientes con crisis parciales, con resultados preliminares prometedores
en monoterapia y en niños. También hay datos clínicos que sostienen una eficacia mantenida en el
tratamiento a largo plazo sin desarrollo aparente de tolerancia. LEV
presenta un perfil farmacocinético
favorable con una biodisponibilidad
oral de casi el 100% y una cinética
lineal predecible alcanzándose concentraciones a los 2 días con unión
a proteínas plasmáticas y metabolismo mínimos. El fármaco es bien
tolerado en un amplio rango de pacientes. ■