Conferencia 58-CI-A Problemas de memoria en la vida cotidiana en pacientes en tratamiento con benzodiacepinas Autores: Iruarrizaga,I. Ferrer, A. Pellejero, M. Pérez Nieto, M.A. Camuñas, N. Dpto. Psicología Básica (Procesos Cognitivos). Facultad de Psicología. Universidad Complutense de Madrid (España) Resumen España presenta una elevada tasa de consumo de ansiolíticos, alrededor del 15% de la población adulta, siendo una de las tasas de consumo más altas de la Unión Europea y superior a la de EEUU. De este 15% de consumidores, la cuarta parte, lo que supone aproximadamente el 4% de la población adulta de nuestro país, los consume diariamente durante meses o años (Miguel Tobal, 1996). Los ansiolíticos más empleados son las benzodiacepinas (BZD), que actúan sobre el receptor BZDGABA a varios niveles del sistema nervioso central, produciendo una depresión neuronal que les confiere propiedades ansiolíticas, relajantes musculares, sedantes, anticonvulsionantes y amnesiantes. Los pacientes en tratamiento con BZD pueden presentar (en función de la dosis, duración del tratamiento, susceptibilidad del enfermo, etc.) alteraciones de carácter cognitivo, fundamentalmente en los procesos de memoria. El síndrome amnésico por BDZ, debido a que las BZD interfieren en el proceso de consolidación de la huela mnésica, se caracteriza por una amnesia anterógrada en la que se ve afectada principalmente la memoria declarativa episódica y, en menor medida, la memoria a corto plazo y la memoria operativa. Creemos que este hecho merece un estudio detallado de cuáles son las características de estas sustancias, su forma de actuación y los efectos no deseados que producen, haciendo especial hincapié en las alteraciones de la memoria que conlleva su consumo. Se presentan y revisan estos aspectos, así como sus implicaciones en la vida cotidiana de estos pacientes. Palabras clave: Ansiolíticos, Benzodiacepinas, Alteraciones de memoria. En la actualidad los ansiolíticos más utilizados son las benzodiazepinas, que se han convertido en los psicofármacos más vendidos en el mundo, suponiendo más de un tercio del total de los psicofármacos recetados y más de la mitad de los hipnóticos consumidos. España presenta una elevada tasa de consumo, alrededor del 15% de la población adulta, siendo una de las tasas de consumo más altas de la Unión Europea y superior a la de EEUU. De este 15% de consumidores, la cuarta parte, lo que supone aproximadamente el 4% de la población adulta de nuestro país, las consume diariamente durante meses o años (Miguel Tobal, 1996). Estos datos reflejan una realidad escasamente comentada, varios cientos de miles de personas de nuestra población pueden presentar problemas derivados de algunos de los efectos adversos de las benzodiazepinas. Creemos que este hecho merece un estudio detallado de cuáles son las características de estas sustancias, su forma de actuación y los efectos no deseados que producen, haciendo especial hincapié en las alteraciones de la memoria que conlleva su consumo. Veámos el mecanismo de acción de las benzodiazepinas, su clasificación y los efectos que producen sobre el organismo. El mecanismo de acción de las benzodiazepinas se realiza por interacción con una estructura macromolecular denominada "complejo receptor del GABA", que se sitúa en las membranas celulares de las fibras nerviosas y que se haya distribuido ampliamente tanto en el sistema nervioso central como en el periférico (Betés de Toro y García Bonilla, 1994). Dicha estructura macromolecular es una molécula proteínica que contiene receptores afines a las benzodiazepinas, sedantes, convulsionantes, al neurotransmisor inhibidor GABA (ácido gammaaminobutírico) y que se muestra sensible a los canales del Cloro. Las benzodiazepinas actúan activando los receptores benzodiazepínicos que a su vez estimulan la acción inhibidora del GABA sobre diferentes zonas del sistema nervioso. Como señalan (Snyder, 1992 y De Pablo Rabassó, 1996), al estimularse la acción del GABA se produce una mayor apertura del canal de cloro en la membrana celular con el consiguiente incremento del flujo de este ión a través de la membrana, que a su vez revierte en el restablecimiento del estado de reposo de la célula. El resultado de la acción inhibidora del complejo GABA es la depresión de la actividad de otros sistemas neuronales, fundamentalmente noradrenérgico y serotoninérgico, que están estrechamente relacionados con la génesis de la ansiedad (Hamon, 1994; Betés de Toro y García Bonilla, 1994 y De Pablo Rabassó, 1996). Acciones farmacológicas de las benzodiazepinas Las benzodiazepinas se caracterizan por cinco acciones principales. En primer lugar son fármacos de gran eficacia en el tratamiento de los trastornos de ansiedad debido a su efecto ansiolítico; en segundo lugar, poseen un efecto hipnótico o inductor del sueño utilizadas a dosis mayores que las ansiolíticas, por lo que son útiles en el tratamiento del insomnio. Además, tienen acción anticonvulsionante siendo empleadas en el tratamiento de la epilepsia y en el síndrome de abstinencia al alcohol; relajante muscular y amnesiante, por lo que son útiles como preanestésicos y anestésicos. Los efectos que las benzodiazepinas van a ejercer sobre el individuo dependen de diferentes factores: 1. La dosis empleada. La intensidad del efecto es directamente proporcional a la dosis empleada. 2. La vía de administración. Aquéllas vías que permitan una absorción más rápida de la sustancia en el torrente sanguíneo tenderán a provocar una acción más intensa a la vez que se incrementarán el riesgo de efectos tóxicos para el individuo. La forma de administración más habitual es la vía oral; siendo utilizada la vía intravenosa, por ejemplo, en la preanestesia. 3. La duración de los efectos en el organismo. Existen notables diferencias entre las distintas benzodiazepinas en cuanto al tiempo medio de vida en el organismo. Este hecho tiene especial importancia de cara a sus aplicaciones terapéuticas ya que, por ejemplo, para una crisis de ansiedad aguda resulta más útil una benzodiazepina de acción muy corta, mientras que en un trastorno de ansiedad generalizada lo apropiado es administrar una benzodiazepina de acción larga. Efectos adversos de las benzodiazepinas Las benzodiazepinas, por lo general, no son medicamentos tóxicos pero tienen algunos efectos adversos derivados de su acción farmacológica que el psicólogo debe conocer e identificar en la práctica clínica. Un resumen de tales efectos puede verse en la tabla 1. Los efectos adversos más comunes son somnolencia, sedación, ataxia, dificultad para coordinar movimientos finos y precisos, disminución de la capacidad de respuesta rápida, así como algunos efectos anticolinérgicos como diarrea, estreñimiento y midriasis. En ocasiones aparecen también efectos paradójicos que cursan con aumento de la ansiedad, inquietud psicomotora y conductas agresivas o irritabilidad. Por lo general es conveniente que los sujetos que se hayan bajo tratamiento farmacológico con benzodiazepinas no realicen actividades que conllevan un riesgo físico, tales como conducir vehículos o manejar maquinaria peligrosa. Algunos de estos medicamentos provocan un mayor efecto de sedación o somnolencia que interfiere con el funcionamiento neuropsicológico del individuo. Los hipnóticos de vida media larga y algunos de vida media intermedia pueden producir cansancio, disminución de la capacidad de concentración, disminución de los reflejos y déficit de la coordinación motora lo que conlleva una expresa dificultad en la realización de tareas cotidianas, tanto de carácter intelectual como de precisión motora. En último lugar, uno de los efectos secundarios más importantes de las benzodiazepinas y objeto de este trabajo es elamnesiante. Las benzodiazepinas producen amnesia anterógrada dado que interfieren en el proceso de consolidación de la memoria. Este punto se verá en profundidad más adelante. Tabla 1. Principales efectos adversos de las benzodiazepinas. - Somnolencia. - Sedación. - Ataxia. - Disartria. - Dificultad para coordinar movimientos finos. - Hipotonía e hiporreflexia. - Disminución de la capacidad de concentración. - Efectos paradójicos. - Amnesia anterógrada. - Depresión respiratoria. - Hipotensión. - Anticolinérgicos: - Diarrea. - Estreñimiento. - Midriasis. Los ancianos y personas enfermas o debilitadas son más proclives a padecer dichos efectos adversos. En el presente trabajo nos centraremos en los déficit de memoria producidos por benzodiazepinas, uno de los efectos adversos menos conocido de estas sustancias pero que cada vez cobra mayor interés dentro de la comunidad científica y cuyo conocimiento nos posibilita un mayor comprensión de nuestros pacientes. Las benzodiazepinas y la memoria A la hora de establecer conclusiones sobre cuáles son los déficit o alteraciones de la memoria inducidos por benzodiazepinas nos encontramos con diversos problemas metodológicos. En primer lugar, existe una amplia diversidad de modelos teóricos sobre el funcionamiento de la memoria que se traducen en diversos problemas conceptuales a la hora de interpretar los resultados de las distintas investigaciones. En segundo lugar, como puede observarse en la tabla 2, existe una amplia variedad de procedimientos de evaluación de la memoria. Tabla 2. Procedimientos de evaluación utilizados para medir el efecto amnesiante de las benzodiazepinas. En último lugar, el efecto de la sustancia sobre el individuo va a depender de múltiples factores, entre ellos los más destacados serían: La sustancia utilizada, ¿es lo mismo utilizar una benzodiazepina de acción ansiolítica que una benzodiazepina de acción hipnótica como por ejemplo el diazepam y el triazolam?. La dosis empleada, ¿producen los mismos efectos 0,125 mg. de triazolam que 0,25 mg.?. El momento de vida media en el organismo en el que se miden los efectos de la sustancia sobre la memoria. - La vía de administración de la sustancia. Algunos de estos aspectos son los que procuramos dilucidar tras la revisión de investigaciones centradas en este campo. Resultados de investigaciones La mayoría de las investigaciones centradas en el estudio de las alteraciones de memoria inducidas por las benzodiazepinas que han empleado los modelos teóricos del procesamiento de la información que dividen la memoria en los pasos de codificación o registro, almacenamiento o retención, y evocación y recuerdo (Jones, Lewis y Springgs, 1978; Clark, Glanzer y Turndorf., 1979; Hartley, 1980; Peterson y Ghoneim, 1980; Ghoneim, Merwaldt, Berie y Hinrichs, 1981; Hartley , Spencer y Williamson, 1982; Ghoneim, Hinrichs y Meiraldt, 1984) ponen de manifiesto la capacidad de estas sustancias para deteriorar el aprendizaje de material nuevo al tiempo que se mantiene conservada la recuperación del material apredido previamente. Se trata por tanto de una alteración de la memoria anterógrada. Los resultados de estas investigaciones han sido, a su vez, enriquecidos por los obtenidos en otros estudios basados en modelos estructurales de la memoria. La memoria a corto plazo ha sido poco estudiada. La mayoría de las investigaciones se han centrado en el estudio de los diferentes paradigmas dicotómicos que componen la memoria a largo plazo. No obstante, existen algunos datos interesantes. Los estudios que han evaluado la capacidad de almacenar información durante un breve periodo de tiempo utilizando pruebas como el recuerdo de dígitos o el digit SPAN (la retención de unos pocos ítems verbales) (Brown, Brown y Bones, 1982; Lister y File, 1984) no han encontrado alteraciones de la memoria a corto plazo. Sin embargo, si consideramos los efectos de estas sustancias sobre la memoria de trabajo, no entendida como un depósito pasivo como en el caso de la memoria a corto plazo, sino como un sistema atencional que dirige la atención tanto a los aspectos visuales como verbales de una determinada tarea y que controla el procesamiento activo de la información, los resultados de las investigaciones revisadas son más complejos. Cuando retenemos un número de teléfono en la memoria mientras charlamos con un amigo o cuando recordamos una señal de advertencia en la carretera mientras conducimos necesitamos un buen grado de atención y vigilancia para retener el contenido de esta información al tiempo que realizamos otras tareas. Los resultados de las investigaciones realizadas por Wolkowitz, Weingartner, Thompson, Pickar, Paul, y Hommer (1987), Roy-Byrne, Uhde, Holcomb, Thompson, King, y Weingartner (1987) y Murray (1984) utilizando como sustancias de estudio el diazepam y el clordiazepóxido han encontrado importantes alteraciones en la capacidad de atención y vigilancia. Asimismo, Rusted e Eaton-Williams y Warburton !991) encontraron que bajo los efectos del diazepam disminuye la velocidad con que el ejecutivo central manipula la información así como la frecuencia con que se procesa la información. Hallazgos similares han sido referidos al evaluar el efecto del lorazepam por Curran et al. (1991). En relación a los diferentes paradigmas dicotómicos explicativos de la memoria a largo plazo, los resultados más consistentes de los distintos estudios realizados (Brown et al., 1983; Lister, 1985; Cole, 1986; Wolkowitz et al., 1987; Roy-Byrne et al., 1987) ponen de manifiesto que la naturaleza del deterioro de memoria inducido por benzodiacepinas se relaciona con una alteración de la memoria episódica o dependiente del contexto. Estudios realizados con diazepam, triazolam y lorazepam señalan alteraciones de la memoria episódica. Este dato cobra especial interés dado que este tipo de memoria nos aporta información de cuándo ocurrieron los eventos, las cosas de la vida cotidiana que queremos recordar; nos ayuda a contextuar los hechos, a saber qué pasó antes y qué pasó después de. La memoria episódica es la experiencia personal contextuada en nuestra vida diaria. Algunos autores, como Hasher y Zacks (1979), distinguen dos tipos de procesos cognitivos dentro de este subsistema de memoria: aquéllos que requieren un esfuerzo atencional por parte del sujeto y aquéllos que no requieren un esfuerzo sostenido o atención focalizada por parte del individuo. En estudios realizados en laboratorio, la memoria episódica con esfuerzo se mide con palabras de recuerdo libre, o de recuerdo con claves; y la memoria episódica sin esfuerzo se mide con tareas de reconocimiento o de recuerdo de la escena circundante, por ejemplo, qué llevaba puesto el examinador en el momento de la prueba. Pues bien, no se han encontrado diferencias significativas entre las alteraciones producidas en la memoria episódica con esfuerzo y en la memoria episódica sin esfuerzo, los sujetos manifestaban deficiencias tanto en el recuerdo libre como en el reconocimiento automático, cuando se enfrentaban a tener que reconocer una palabra que anteriormente se les presentó de forma repetida. Es más, parece ser que bajo la condición experimental de benzodiacepina algunos individuos tienen tanta dificultad para saber “qué ha ocurrido cuando” que en algunos casos los sujetos no recordaban ni tan siquiera haber escuchado previamente una lista de palabras, al tiempo que la memoria semántica o independiente del contexto se mantiene prácticamente intacta. A pesar de que hoy día todavía no se conocen los efectos diferenciales de la amplia gama de benzodiacepinas sobre la memoria, sí que sabemos que tienen capacidad para disminuir de manera notoria la memoria anterógrada dependiente del contexto. Además, la magnitud de sus efectos sobre la memoria está estrechamente relacionada con la dosis, la vida media de la sustancia, la vía de administración y del tipo de benzodiacepina (Betés de Toro, Iruarrizaga y Bermúdez, 1996). Greenblatt (1992) aportó algunos datos interesantes sobre estos puntos estudiando los efectos del triazolam. En su experimento se procuraba conocer la importancia de la relación entre la dosis y la magnitud del efecto, así como del nivel de concentración de la sustancia en plasma en el momento del aprendizaje y en el del recuerdo. Para ello comparó los efectos de dosis de 0.125 mg y de 0.25 mg de triazolam sobre la memoria episódica inmediata y diferida. Los resultados de su experimento pusieron de manifiesto que la dosis más baja no interfería con el proceso de adquisición de la información inicial, pero sí que disminuía los recuerdos diferidos en el tiempo de lo que había sido adquirido. La dosis más elevada interfería tanto en el proceso de adquisición de la información como en el de recuerdo. Y por supuesto, la amnesia anterógrada se consideraba mayor cuando la concentración plasmática de la sustancia era mayor. Parece ser, por tanto, que estas sustancias afectan al proceso de consolidación de la memoria. Conclusiones Las conclusiones e implicaciones clínicas de estos datos son muy relevantes: En primer lugar, resulta notoria la ayuda que la investigación básica puede aportar a la práctica clínica, proporcionando información sobre la dosis mínima efectiva, el tiempo de administración de la sustancia y el tipo de benzodiacepina a emplear en función del trastorno abordado. Además, el estudio de las características del síndrome amnésico producido por las benzodiacepinas y su diagnóstico diferencial frente a otros trastornos que cursan con amnesia nos va a posibilitar conocer mejor los mecanismos neurobiológicos de la memoria. Hoy día sabemos, por ejemplo, que algunos síndromes amnésicos orgánicos como el síndrome de Korsakoff, la amnesia postencefalitis y algunos traumatismos craneoencefálicos se caracterizan por alteraciones en la memoria episódica y conservación de la semántica. Sin embargo, existen otros trastornos que se caracterizan por una alteración de la memoria, como la demencia senil tipo Alzheimer, en los que aparece una marcada amnesia anterógrada episódica con una importante afectación de la semántica. En segundo lugar, buena parte de los pacientes que se atienden en la práctica clínica están utilizando, con prescripción médica o sin ella, benzodiacepinas. Los efectos secundarios que hemos analizado deben estar presentes en la práctica clínica del psicólogo y del psiquiatra de manera que puedan dar una respuesta adecuada a las quejas o demandas que pueda presentar su paciente, tratando siempre de diferenciar entre síntomas derivados de la propia patología ansiosa y efectos secundarios del tratamiento farmaológico. Esperamos que estas consideraciones sirvan de ayuda para mejorar la comprensión de uno de los problemas que con mayor frecuencia acude a consulta: la patología ansiosa. Bibliografía Betés de Toro, M. y García Bonilla, J. M. (1994). 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