MODELO CINÉTICO PARA LA DOSIMETRÍA DEL

MODELO CINÉTICO PARA LA
DOSIMETRÍA DEL LUTATE
(177Lu-DOTATATO)
Marina Ferreira Lima y Carlos Henrique de Mesquita
INSTITUTO DE PESQUISAS ENERGÉTICAS E NUCLEARES (IPEN)
Av. Professor Lineu Prestes, 2242, São Paulo, CEP 05508-000, Brazil
email: mflima@ipen.br
MÉTODOS TRADICIONALES PARA EVALUACCIÓN DE DOSIS EM
EL DESARROLLO DE NUEVOS RADIOFÁRMACOS
ANIMAL → HUMANO
HUMANO → HUMANO
MONTE CARLO
• Modelo Anatómico y Geométrico
• Cinética
• área trapezoidal bajo la curva.
• mínimos cuadrados.
EVALUACCIÓN DE DOSIS
HUMANO → HUMANO
MONTECARLO: Modelos Matemáticos Antropomórficos
(Fantomas)
Diferentes pesos corporales y una misma fisiología
DOSIMETRÍA USANDO MONTE CARLO
• Modelo Anatómico y
Geométrico
• Modelo Cinético
Compartimental
• Simulacción
del
transporte de radiacción
en el paciente usando los
datos anatómicos y la
distribucción geométrica
de actividad em las
regiones de interés (ROI)
para el cálculo de dosis.
• Simulacción del transporte
de radiacción
en el
paciente usando
los
coeficentes de transferencia
fracional entre los órganos y
tejidos considerados en el
modelo
compartimental
para el cálculo de dosis .
DOSIMETRÍA USANDO MONTE CARLO
• Modelo Anatómico y
Geométrico
• Modelo Cinético
ANÁLISIS COMPARTIMENTAL
• Perfección del modelo:
• Mayor número de órganos medidos.
• Mayor número de medicciones por un rangode tiempo
largo.
• Mediciones sequenciales de concentracción de actividad en
los órganos y uso de parámetros de muestreo.
• Permiten la evaluacción de la actividad en um órgano
mismo cuando no se la puede medir directamente.
• ANACOMP®: Posibilita la evaluacción de dosis en 26
tejidos y órganos.
Datos expresos como AI%(t): Porcentaje de la actividad inyectada
como función del tiempo post inyección .
MODELO CINÉTICO PARA LA DOSIMETRÍA DEL LUTATE
•
(*) Actividad Inicial Inyectada .
•
•
Compartimentos:
(1) Bomba de infusión, (2) cuerpo todo,
(3) bazo, (4) riñones, (5) resto del
cuerpo y (6) vejiga.
•
(Δ) Parámetros de muestreo Sigma
(si,j). Siendo (i) el nombre de la serie
de datos y (j) el nombre del
compartimento:
s1,1; s2,2; s2,3; s2,4; s2,5; s3,2; s4,2;
s4,4; s5,2; s5,5.
•
(km,n)
Coeficiente de transferencia
fracional, del compartimento de salida
(m) para el compartimento de entrada
(n).
67 pacientes de PRRT (Wehrmann y col., 2007)
ANÁLISIS COMPARTIMENTAL
• (Δ) Parámetros de muestreo Sigma si,j.
• Permiten la sustracción de la actividad resultante de la
sobre posición de tejidos.
• P. ej.: Contribución de la actividad presente en la sangre
cuando se mide la ROI relativa al hígado.
Importancia: El hígado contiene 10% de la sangre.
CONCENTRACIÓN DE ACTIVIDAD VERSUS TIEMPO POST
INYECCIÓN
ROI
PARÁMETRO SIGMA
PIEL
http://www.med66.com
PARÁMETRO SIGMA
Muslos
http://www.med66.com
PARÁMETRO SIGMA
Hígado
Órganos
más
externos
Estómago
Intestinos
http://www.med66.com
PARÁMETRO SIGMA
Órganos
más
internos
http://www.med66.com
?
DÓNDE SE CALCULA LA DOSIS
PARÁMETRO SIGMA
?
ÓRGANOS VISCERALES
Páncreas
Bazo
Vasos
sanguíneos
Riñones
Vejiga
MATERIAIS Y MÉTODOS
•WEHRMANN, C., SENFTLEBEN, S., ZACHERT, C. MÜLLER, D. BAUM, R.
Results of individual patient dosimetry in peptide receptor radionuclide
therapy with 177Lu-DOTATATE and 177Lu-DOTA-NOC. Cancer Biother.
Radiopharm., v. 22(3), p. 406-16, 2007.
• 67 pacientes .
•Normalización de las ROI ( sin tumores) → Biodistribución Humano
Standard.
•ANACOMP
+
SOFTWARE DE ANÁLISIS COMPARTIMENTAL
ANACOMP
Primera parte
Solamente cinética: concentración x tiempo
(vida media biológica)
DESCRIPCIÓN DE LA COMPOSICIÓN DE LAS TOMAS DE MUESTRAS (PARÁMETRO SIGMA ) CONSIDERADOS EN LA
ANÁLISIS COMPARTIMENTAL DE DATOS DE PACIENTES DE PRRT (WEHRMANN Y COL.)
MUESTREO/DESCRIPCIÓN DEL SIGMA
(▲)
Bomba de infusion (s1,1)
Sangre (s2,2)
1
2
1
1
0
0
0
0
VALORES DE
SIGMA (s)
1
1
Sangre sobrepuesto al bazo (s3,2)
2
0
0,014
0
0,014
Bazo (s3,3)
3
1
0
1
Resto del cuerpo sobrepuesto al bazo (s3,5)
5
1
0
0,00324
Resto del cuerpo (s5,5)
5
1
0
0
0,0011+0,0021
4
0
Sangre sobrepuesto a los riñones (s4,2)
2
0
0,0124
0
0,0124
Riñones (s4,4)
Resto del cuerpo sobre-puesto a los riñones
(s5,4)
4
1
0
0
1
5
1
0
0,0077+0,0004430
0,0123
Sangre sobrepuesto al resto del cuerpo (s2,5)
2
0
0,075
0
0,075
Sangre sobrepuesto al cuerpo todo (s5,2)
2
0
0,0002
0
0,0002
COMP
(FCOMP) (%SANGRE/ORG)
(PORG/PCT)
1
Resto del cuerpo sobrepuesto a la vejiga
5
1
0
0,00015+0,0007
0,00023
(s6,5)
Vejiga (s6,6)
6
1
0
0
1
(COMP) Compartimentos considerados en el estudio: 1 bomba de inyección, 2 sangre, 3 bazo, 4 riñones, 5 resto del cuerpo y
6 vejiga. (FCOMP) Fracción del órgano/tejido en su mismo compartimento. (%SANGRE/0RG) Concentración de sangre en
los órganos/tejidos como % del volumen total. (PORG/PCT) Razón entre los pesos de los órgano/tejidos y el peso del cuerpo
todo (ICRP89)8 añadido de la concentración mediana de sangre en los tejidos sobrepuestos que contribuyen
proporcionalmente en el computo de las ROI.
SIGMAS CONSIDERADOS EN LA ANÁLISIS COMPARTIMENTAL DE
DATOS DE PACIENTES DE PRRT (WEHRMANN Y COL.)
Bomba de infusion (s1,1)
Sangre (s2,2)
1
2
VALORES DE SIGMA
(s)
1
1
Sangre sobrepuesto al bazo (s3,2)
2
0,014
Bazo (s3,3)
3
1
Resto del cuerpo sobrepuesto al bazo (s3,5)
5
0,00324
Resto del cuerpo (s5,5)
5
1
Sangre sobrepuesto a los riñones (s4,2)
2
0,0124
Riñones (s4,4)
4
1
Resto del cuerpo sobre-puesto a los riñones (s5,4)
5
0,0123
Sangre sobrepuesto al resto del cuerpo (s2,5)
2
0,075
Sangre sobrepuesto al cuerpo todo (s5,2)
2
0,0002
Resto del cuerpo sobrepuesto a la vejiga (s6,5)
5
0,00023
Vejiga (s6,6)
6
1
MUESTREO/DESCRIPCIÓN DEL SIGMA (▲)
COMP
(COMP) Compartimentos : 1 bomba de inyección, 2 sangre, 3 bazo, 4 riñones,
5 resto del cuerpo y 6 vejiga.
Concentración de actividad (%AI)
BIODISTRIBUCIÓN NORMALIZADA DEL LUTATE PARA
HUMANOS SANOS
1E+02
Bomba de
inducción
Resto del
cuerpo
1E+01
1E+00
Vejiga
Riñones
Bazo
1E-01
0
20
40
60
Tiempo post inyección (h)
80
CONSTANTES CINÉTICAS
Constantes de transferencia fracional (k) para a biodistribución de
LUTATE en el Humano adulto
Constantes de transferencia fracional (ki,j)
(horas-1)
k5,0 (de la vejiga para la excreción)
k2,1 (del bazo para la sangre)
k3,1 (fde los riñones para la sangre)
k4,1 (del resto del cuerpo para la sangre)
k5,1 (de la vejiga para la sangre)
k1,2 (de la sangre para el bazo)
k1,3 (de la sangre para los riñones)
k1,4 (de la sangre para el resto del cuerpo
de la sangre para la vejiga)
k3,5 (de los riñones para la vejiga)
tiempo=0-3,25h
post inyección
1,43E+00
4,00E+02
1,25E-02
8,36E-02
4,87E+00
6,00E-06
1,25E-02
2,13E-01
1,87E-01
2,00E-06
tiempo=3,25-68.5h
post inyección
4,15E-02
4,44E-02
9,99E-03
2,11E+01
1,00E-06
2,86E-03
1,13E-02
2,00E-06
0,00E+00
1,23E-01
SOFTWARE DE ANÁLISIS COMPARTIMENTAL
ANACOMP
Segunda parte
Características físicas y químicas del 177Lu
MONTE CARLO
ANACOMP: METODOLOGÍA DE CÁLCULO DE
DOSIS
DOSIS EN LOS ORGANOS (mGy) o (mSv)
FRACIONE ESPECIFICAS DE IRRADIACAO s (Gy/Bq.h)│
CARTA DE RADIONUCLEÍDOS INTERNA AL ANACOMP PARA SELECCIÓN
╠═══════════════════════════╗
║Use as Setas ─→↓←─↑ para localizar. Tecle [Enter] para selecionar o nuclideo ║
╠════════════════════════════════════════════════════════════
══════════════════╣
║ I-124 I-125 I-126 I-128 I-129 I-130 I-131 I-132
║
║ I-133 I-134 I-135 I-136 In-111 In-113m In-114 In-114m ║
║ In-115 In-115m In-116m In-117 In-117m Ir-190 Ir-190m1 Ir-190m2 ║
║ Ir-192 Ir-193m Ir-194 Ir-194m K-40 K-42 K-43 Kr-79
║
║ Kr-81 Kr-83m Kr-85 Kr-85m Kr-87 Kr-88 Kr-89 Kr-90
║
║ La-140 La-141 La-142 Lu-177 Lu-177m Mg-27 Mg-28 Mn-52
║
║ Mn-52m Mn-53 Mn-54 Mn-56 Mn-57 Mn-57 Mo-93 Mo-99
║
║ Mo-101 N-13 N-16 Na-22 Na-24 Nb-90 Nb-91 Nb-91m ║
║ Nb-92 Nb-92m Nb-93m Nb-94 Nb-94m Nb-95 Nb-95m Nb-96
║
║ Nb-97 Nb-97m Nd-147 Nd-149 Ni-56 Ni-57 Ni-59 Ni-63
║
║ Ni-65 Np-235 Np-236 Np-236m Np-237 Np-238 Np-239 Np-240 ║
║ Np-240m O-15 Os-185 Os-186 Os-190m Os-191 Os-191m Os-193 ║
║ P-32 P-33 Pa-230 Pa-231 Pa-233 Pa-234 Pa-234m Pb-203 ║
║ Pb-204m Pb-205 Pb-209 Pb-210 Pb-211 Pb-212 Pb-214 Pd-103 ║
║ Pd-107 Pd-109 Pm-143 Pm-144 Pm-145 Pm-146 Pm-147 Pm-148 ║
║ Pm-148m Pm-149 Pm-151 Po-209 Po-210 Po-211 Po-212 Po-213 ║
║ Po-214 Po-215 Po-216 Po-218 Pr-142 Pr-143 Pr-144 Pr-144m ║
║ Pt-191 Pt-193 Pt-193m Pt-195m Pt-197 Pt-197m Pu-236 Pu-237 ║
║ Pu-238 Pu-239 Pu-240 Pu-241 Pu-242 Pu-243 Pu-244 Pu-245 ║
║ Pu-246 Ra-222 Ra-223 Ra-224 Ra-225 Ra-226 Ra-228 Rb-81
║
║ Rb-82 Rb-83 Rb-84 Rb-86 Rb-87 Rb-88 Rb-89 Rb-90
║
╚══════════════════════════════════════════════════════════
Espectro característico de radiaciones y energías del 177Lu
consideradas por el ANACOMP para cálculos de deposición de dosis
usando EL Código de Monte Carlo
PARTÍCULAS BETA
Intensidad relativa (%)
Energía Mediana (MeV)
Energía Máxima (MeV)
1er.
12,300000
0,04730000
0,17578000
2º.
9,000000
0,11130000
0,38415000
3er.
79,699997
0,14890000
0,49710000
4º.
0,04600
0,07820000
0,24740000
ELÉCTRONES
Intensidad relativa (%)
Energía (MeV)
Intensidad relativa (%)
EnergÍa (MeV)
1er.
8,803800
0,00618000
6º.
0,498300
0,11241000
2º.
7,018000
0,10168000
7º.
0,273900
0,04480000
3er.
5,244400
0,04760100
8º.
0,115800
0,00629500
4º.
1,735400
0,11035000
9º.
0,100100
0,19709000
5º.
0,594000
0,14301001
Intensidad relativa (%)
EnergÍa (MeV)
FOTONES
Intensidad relativa (%)
EnergÍa (MeV)
1er.
11,000000
0,20836000
6º.
1,197000
0,06320000
2º.
6,380000
0,11295000
7º.
0,218900
0,32131001
3er.
3,256200
0,00790000
8º.
0,212300
0,24969000
4º.
2,853700
0,05579000
9º.
0,160600
0,07164600
5º.
1,629500
0,05461100
10º.
0,050600
0,13673000
ANACOMP- ELECCIÓN DE FANTOMAS PARA CÁLCULO DE DOSIS POR
MONTE CARLO
Adulto - Homem standard.........................: 73.7kg
Adulto – Mujer standard..............................: 56.8kg
Bebe recién nato ........................................: 3,6kg
Niño - 1 año..... ............................................: 9,7kg
Niño - 5 años ...............................................: 19.8kg
Niño - 10 años .............................................: 33.2kg
Niño - 15 años ..............................................: 56.8kg
ANACOMP- ELECCIÓN DE LAS ACTIVIDADES INICIALES INYECTADAS
DOSIS RADIOACTIVA INCORPORADA AL PACIENTE
Bq
= Bequerelios
kBq
= x10^3 Bequerelios
MBq
1 =x10^6 Bequerelios
GBq
= x10^9 Bequerelios
TBq
= x10^12 Bequerelios
uCi
= x10^-6 Bequerelios
mCi
= x10^-3 Curies
Ci
= Curie
ANACOMP- ELECCIÓN DE LOS ÓRGANOS BLANCOS CONSIDERADOS EN
EL MODELO PARA CÁCULO EN
0-Comp.Extra Corporeo
1-Adrenais
2-Cerebro
3-Mamas
4-Vesicula Biliar
5-Intest Grosso Inferior
6-Instestino Delgado
7-Estomago
8-Intest Grosso Superior
│
9-Coraçao
10-Parede Coracao
11-Rins
12-Figado
13-Pulmoes
14-Outros (Musculos)
15-Ovarios
16-Pancreas
17-Medula Ossea
18-Osso cortical
19-OssoTrabecular
20-Baço
21-Testiculos
22-Timo
23-Tireoide
24-Bexiga
25-Utero
26-Corpo Inteiro
CORRESPONDENCIAS ENTRE COMPARTIMENTOS [f(i)] DO MODELO E OS ORGAOS ALVOS
│f1=Comp. Extra Corporeo │
│f2=Corpo Inteiro
│
│f3=Baco
│
│f4=Rins
│
│f5=Corpo Inteiro
│
│f6= Bexiga
│ └
│
│
│
│
│
│
│
│
│
│
─┤Setas ↑↓ seleciona Orgao Dosimetrico [Enter]= Confirma [Esc/End]= Ok
DOSIS CALCULADA DIRECTAMENTE POR EL ANACOMP
Comparación de resultados de dosimetría del
LUTATE para el Humano adulto (70kg), paciente de
PRRT calculados por análisis compartimental y los
resultados publicados por Wehrmann y
colaboradores.
SEGMENTACIÓN DE LA CURVA DE BIODISTRIBUCIÓN EN 5 PARTES PARA
ESTUDIO DE LA CONTRIBUCCIÓN DE DOSIS SEGÚN EL RANGO DE TIEMPO
POST INYECCIÓN
COMPARACIÓN DE RESULTADOS
DE DOSIMETRÍA DEL LUTATE
ESTE TRABAJO
BIODISTRIBUCIÓN
TIEMPO POST INYECCIÓN (HORAS)
0-3,25
ÓRGANO/TEJIDO
Adrenales
Cerebro
Mamas
Vesícula
†
3,25-20,25
20,25-68,25
3,25-68,25
DOSIS ABSORBIDA
MEDIANA
†D
WEHRMANN
Y COL.
‡D
←---------------------------DOSIS ABSORBIDA (mGy/MBq)--------------------------------------------→
0,008
0,165
0,051
0,069
0,077
0,077
0,006
0,151
0,046
0,062
0,068
0,068
0,006
0,007
0,149
0,161
0,045
0,049
0,061
0,067
0,067
0,074
0,067
0,074
Intestino Grueso Inferior
0,007
0,162
0,051
0,074
0,081
0,077
Intestino Delgado
Estómago
0,007
0,009
0,161
0,164
0,05
0,05
0,069
0,068
0,038
0,0385
0,038
0,038
Intestino Grueso Superior
0,007
0,16
0,049
0,068
0,0375
0,037
Corazón
Riñones
Hígado
Pulmones
Muslos
Ovarios
Páncreas
Medula Ósea
Oso Superior
Piel
Bazo
Testículos
Timo
Tiroides
Vejiga
Úteros
Cuerpo Todo
0,007
0,081
0,006
0,007
0,006
0,007
0,011
0,008
0,157
2,368
0,157
0,155
0,154
0,162
0,172
0,188
0,048
1,163
0,048
0,047
0,047
0,051
0,053
0,057
0,064
1,525
0,065
0,063
0,065
0,073
0,071
0,078
0,0355
0,803
0,0355
0,035
0,0355
0,04
0,041
0,043
0,036
0,803
0,036
0,035
0,036
0,04
0,041
0,043
0,007
0,006
1,735
0,006
0,006
0,006
0,144
0,007
0,011
0,161
0,148
4,529
0,154
0,154
0,154
1,751
0,168
0,175
0,049
0,045
1,402
0,048
0,047
0,047
1,261
0,055
0,056
0,067
0,061
1,884
0,068
0,063
0,063
3,438
0,085
0,078
0,037
0,0335
1,8095
0,037
0,0345
0,0345
1,791
0,046
0,0445
0,037
0,033
1,81
0,037
0,035
0,034
1,791
0,046
0,045
‡
1,625±0,576
1,300±0,212
0,0775±0,008
CONCLUSIONES
•Las dosis medianas estimadas fueron las mismas
repartindo la curva de biodistribución en 2 o 5
partes.
•La segmentación en 5 partes mostró que la
mayor contribución de dosis ocurre en el tiempo
post inyección entre 3,25h y 24,25h, cuando los
aminoácidos ya fueron excretados, pero todavía no
ocorrió el completo clareamento del LUTATE no
captado por la lesiones tumorales.