Síndrome X frágil - Espacios Salud Investiga

Dra. Yolanda de Diego Otero
Coordinadora del grupo de investigación CTS546.
Fundación IMABIS. Hospital Regional Universitario Carlos Haya. Málaga.
INSTITUTO MEDITERRÁNEO PARA EL AVANCE DE LA
BIOTECNOLOGÍA Y LA INVESTIGACIÓN SANITARIA
Prevalencia afectados
1 en 2500 varones
1 en 4000 mujeres
Síndrome X frágil
Prevalencia portadores
1 en 800 varones
1 en 250 mujeres
Programa “Iguales pero diferentes”.
Linea 900. Premio IMSERSO
SXF
SXF
SXF
FUNDACIÓN IMABIS. HOSPITAL CARLOS HAYA
CARACTERÍSTICAS FENOTÍPICAS MAS FRECUENTES
FACIALES
CORPORALES
Macrocefalia (70%)
Cara alargada
asimétrica (75%)
Escoliosis
(65%)
Frente amplia
Estrabismo
(36%)
Orejas grandes y
evertidas (70%)
Mandíbula prominente y
paladar hendido (65%)
Alteraciones
cardiacas
(35%)
Hipotonía en la
infancia
(80%)
Macroorquidismo
(50% pre- 90% post
pubertad)
Pies planos (65%)
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Síndrome X Frágil con fenotipo
similar al Síndrome Prader-Willi
Bardoni & Mandel, 2002
SXF con fenotipo Prader-Willi tienen Autismo y
disminución de la proteína
CYFIP (Nowicki y col. 2005)
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Fenotipo Autista en el
Síndrome X Frágil
Un 20-25 % de los pacientes con SXF tienen hipersensibilidad
sensorial y autismo.
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Síndrome X frágil
• Pies planos
• Alteraciones cerebrales
•Hipersensibilidad sensorial
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RASGOS DE CONDUCTA Y APRENDIZAJE
Retraso del desarrollo psicomotor
Hiperactividad y déficit de atención
Estereotipias motoras
Problemas del lenguaje
Rasgos autistas
Dificultad de aprendizaje
NO EXISTE TRATAMIENTO ESPECÍFICO
QUE EVITE LA APARICIÓN DE LOS
SINTOMAS DEL SÍNDROME
Hipersensibilidad sensorial
Cromosoma
X
Ansiedad
Timidez
Problemas de razonamiento abstracto
Xq27.3
Gen FMR1
mutado
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Síndrome X frágil
Necesidades terapéuticas y educativas
Estimulación precoz
Terapia de integración sensorial
Logopedia, terapia del habla
Estímulo visual junto con estímulo verbal
Programa educativo de inclusión apropiado
Clases muy estruturadas y rutinas en el apredizaje
Reforzamiento positivo del buen comportamiento
Instrucciones claras y concisas
Tratamiento farmacológico sintomático
Terapia ocupacional
Integración socio-laboral
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PATOLOGIAS DE PORTADORES
DE LA PREMUTACION DEL GEN
FMR1
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Patologías descritas en portadores de la Premutación
(50-200 CCG en el Gen FMR1)
♦ En mujeres menopausia precoz por fallo ovárico prematuro ( POF
15-25% de mujeres con premutación )
♦ En varones y mujeres mayores de 50 años: Síndrome de tremor
ataxia (FXTAS)
♦ En niños mayor frecuencia de autismo
Bourgeois et al. J Clin Psychiatry. 2009. 70(6):852-862.
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Intervención Multidisciplinar Integrada
F Tratamiento Personalizado Coordinado
F Niveles de Actuación:
» Sanitario
F
F
F
F
Diagnóstico Clínico y Genético
Consejo Genético y Asesoramiento Familiar
Seguimiento Médico y Farmacológico
Estimulación Precoz e Integración Sensorial
»Educación y Aprendizaje
F Apoyo Psicopedagógico y Logopédico
» Integración Social y Laboral
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Tabla de ayuda al diagnóstico del SXF
0 puntos
1 punto
2 puntos
IQ
>85
70-85
<70
Historia familiar de retraso mental en la
parte materna
No aparece
Aparece
Se observa y está ligado al
cromosoma X .
Cara alargada
No aparece
Moderado
Muy alargada
Orejas grandes y hacia afuera
No aparece
Levemente
Muy evidente
Problemas de atención con
hiperactividad
No aparece
Hiperactividad
Hiperactividad y problemas de
atención
Autismo y problemas de
comportamiento
No aparecen
Aparece levemente uno de los
dos
Aparecen ambos o uno de los
dos muy marcado
Suma de los puntos
Puntuación mayor de 6, pedir diagnóstico del Síndrome X frágil.
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Mutación Genética en el gen FMR1
responsable del Síndrome X frágil
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CARIOTIPO MOSTRANDO FRAGILIDAD FRAXA
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GEN FMR1 NORMAL
GEN fmr1
NORMAL
CGGn
6-55
ADN
5’
Xp 22.32
Xp 22.2
17 exones
3’
exón 1
Xp 21.12
Xp21.11
Xp 21.1
Xp 11.3
Xp 11.22
Xq 12.0
ARNm
Xq 13.2
Xq 21.1
Xq 21.31
Xq 21.33
Xq 22.2
Xq 23.0
Xq 25.0
Xq 27.1
Xq 27.2
Xq 27.3
FMRP
(CGG)50
GEN fmr1
INTERRUPCIÓN (TCC)
INTERRUPCION (TCC)
Las interrupciones AGG/TCC estabilizan
la secuencia de repeticiones CGG/GCC
Secuencia Inestable a partir de 55 CGG
GEN FMR1 PREMUTACION
CGGn
55- 200
GEN fmr1
PREMUTADO
5’
exón
1
ADN
3’
expansión
ARNm
RNA tóxico en neuronas
FXTAS
Síndrome de temblor /
ataxia asociado al X
frágil
Brouwer y cols., 2006
FMRP
Riesgo de expansión en una premutación (55-200 CGG) vía Materna
Numero de repeciones
CGG en la madre
56–59
60–69
70–79
80–89
90–99
>100
Riesgo aproximado
de tener un hijo afectado
7%
10 %
29 %
36 %
47 %
50 %
Riesgo aproximado
de tener una hija afectada
3.5 %
5%
15 %
18 %
24 %
25 %
Riesgo de expansión en una premutación via Paterna
Todas las hijas reciben la premutacion del mismo tamaño o a veces menor
Mutación Genética responsable del Síndrome X frágil
MUTACION DINAMICA POR EXPANSION DE LOS TRIPLETES CGG CON METILACION DEL GEN FMR1
(CGG)n > 200
fmr1
CGG exón 1
5’
3’
ADN
Inhibición de la expresión
Ausencia de la proteína FMRP
ARNm
FMRP
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Árbol genealógico Familia1. Tesis Doctoral: Y. de Diego Otero. 1997. Universidad de Sevilla.
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Efecto fundador de la mutación X frágil en España
controles (141)
pacientes XF (107)
alelo
7C
7D
6D
2A
1A
2C
8C
2B
6C
7A
1D
2D
3A
5D
7E
6A
6Z
0C
1C
2D
5C
80
70
60
50
40
30
20
10 %
5
10
15
20
25
30
35 %
LOS HAPLOTIPOS: 2A, 2C, 6A, 6C, 6D, 6Z ACOMPAÑAN A MUTACIONES ANCESTRALES
QUE ACUMULAN EL 60% DE LAS MUTACIONES FXS QUE DETECTAMOS HOY
Y. de Diego Otero and P. Chiurazzi. 2000. Universidad Erasmus de Rotterdam.
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Diagnóstico molecular del Síndrome X frágil
Se inicia a partir de 1991 (por Southern-blot o por PCR)
Southern-blot: analiza el tamaño de los CGG y la metilación
Válida en todas las muestras (mutaciones y premutaciones)
Técnica laboriosa y cara
Varón
Normal 5.2Kb -
Mutados > 5.9 kb Varones con S. X frágil
- Premutado 5.3-5.8 kb Varón portador
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PCR de las repeticiones (CGG)n
del gen FMR1 causante del SXF:
Determina el número de repeticiones CGG
Técnicas recientes permiten detectar hasta
400-600 CGG, así como las interrupciones
AGG y el grado de metilación
Técnica sencilla y relativamente más barata
Premutación
50-200 CGG
Normal
6-49 CGG
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PREVENCION DEL SINDROME X FRAGIL
Consejo Genético y Asesoramiento Familiar
• Explicación a la familia del tipo de estudio y modo de herencia.
• Análisis de la familia a traves del genograma o pedigree.
• Deteccción de posibles portadores.
• Calculo del riesgo empírico que existe de heredar la mutación.
• Indicar las posibilidades actuales de tener descendencia sana:
•
•
•
•
Diagnóstico Prenatal
Diagnóstico Preimplantacional
Donante de Gametos
Adopción
FISIOPATOLOGÍA DEL
SÍNDROME X FRÁGIL
EXPRESIÓN DE FMRP EN CEREBRO
CORTEZA
CEREBELO
Mientjes y col, 2005
HIPOCAMPO
CP
CG
de Diego Otero y col., 2000
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Alteración morfológica en espinas dendríticas de las neuronas del cerebro
HIPOCAMPO (CA1)
Ratón
Normal
Morfología
≠
Ratón
SXF
Inmaduras
morfología
Maduras
El SXF presenta mayor número de dendritas inmaduras
Grossman y cols., 2006
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FUNCIÓN DE FMRP EN LAS NEURONAS
Síntesis local
de proteínas
Glutamato
Asociación
directa ribosoma
FMRP-ARNm
/FXRP/CYFIP ARNm
núcleo
FMRP-ARNm /FXRP
Begni y cols., 2006
Alteración en las conexiones y señales intracelulares durante la sinapsis neuronal
Grossman et al. Journal of neuroscience. 2006
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EXPRESIÓN DE FMRP EN TEJIDOS PERIFÉRICOS
TESTICULO
GLÁNDULA SUPRARRENAL
de Diego Otero y col., 2000
Mientjes y col., 2005
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Ensayos Clínicos del SXF
Ensayo Fase I: An On-Label Trial of Donepezil in Fragile X Syndrome
Stanford University. September 2006
Ensayo: Add-on trial of lithium in fragile X syndrome.
Rush University medical center. Chicago. Illinois. 2004.
Ensayo Fase II: Effects of CX516 on Functioning in Fragile X Syndrome and Autism
Cortex Pharmaceuticals, Inc. y FRAXA Foundation UC Davis-MIND Institute, California. 2002.
Ensayo del compuesto CX516, un modulador de receptores glutamato AMPA, demuestra
efectividad pero tiene un problema de dosificación (Berry-Kravis y col 2007)
Ensayos Clínicos del SXF
• Ensayos con Riluzol para comportamiento obsesivo compulsivo (Christian 2009).
• Ensayo del farmaco NPL-2009, para comprobar su seguridad (Neuropharm 2008).
• Ensayo del fármaco AFQ056 para comprobar su efectividad en problemas de
comportamiento y aprendizaje en los pacientes (Novartis 2008).
• Ensayo fase II con el fármaco RO4917523, para comprobar sus eficacia en
comportamiento y cognición en pacientes (Hoffmann-La Roche 2009).
Ensayos Clínicos del SXF
• Ensayo con Fenoban, antagonista del receptor glutamato (Berry-Kravis y col. 2009).
• Ensayo con Donezepil (inhibidor de la acetilcolinesterasa), mejora funciones cognitivas
y de comportamiento en pacientes afectados (Kesler y col. 2009).
• Ensayo con Nemantine (Erickson y col 2009).
• Ensayo con Minociclina, efecto positivo en pacientes (Paribelo 2009).
• Ensayo con L-acetilcarnitina, eficaz para reducir la hiperactividad y mejorar la
relación social de los niños afectados de 6 a 13 años (Torrioli y col. 2008).
NUESTRA INVESTIGACIÓN DEL
SÍNDROME X FRÁGIL
Comparación fenotípica
Pacientes con SXF
Raton fmr1-nulo
Macroorquidismo
Macroorquidismo
Hiperactividad
Incremento de la actividad locomotora
Aumento de Cortisol y adrenalina en
Alteraciones en la secreción de Corticosterona y
estrés
Discapacidad intelectual
Espinas dendríticas inmaduras
Episodios epilépticos espontáneos
adrenalina
Deficiencia en la prueba de reconocimiento de objeto
Alteraciones en tareas de aprendizaje y memoria.
Espinas dendríticas inmaduras
Alteración en el tamaño de fibras musgosas
Aumento de la susceptibilidad a padecer episodios
epilépticos con estímulos auditivos
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Resultados publicados en pacientes
(Hessl y col Ment Retard Dev Disabil Res Rev. 2006)
Alteraciones del eje HPA regulador de la respuesta al estres
Aumento significativo de los niveles de Cortisol
Posible implicación de la Glándula suprarrenal en la fisiopatología
de la enfermedad
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Respuesta fisiológica al estrés
(Secreción de hormonas suprarrenales, Adrenalina y Cortisol)
Supervivencia del individuo
Respuesta adaptativa
Adecuada
Inadecuada
HOMEOSTASIS
(Salud)
Sistemas hormonales
en equilibrio
Excesiva
Prolongada
RESPUESTA PATOLÓGICA
Eje HPA
ALTERACIÓN
DE LOS EJES
HORMONALES
Eje del Crecimiento
Eje Tiroideo
Eje Reproductivo
Eje Metabólico
Función Digestiva
Sistema Inmunológico
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SXF
FMRP
Activación de Rac1 y NADPH-oxidasa
Glucocorticoides y adrenalina
Glutamato
OXIDACIÓN
Espinas
dendríticas
inmaduras
Behl y cols., 1997
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HIPÓTESIS
 La carencia de la proteína FMRP produce estrés
oxidativo, y este mecanismo fisiopatológico podría
participar en el deterioro cognitivo y las alteraciones de
comportamiento de los ratones fmr1-KO.
 El tratamiento con compuestos antioxidantes podrían
mejorar el estatus oxidativo, así como las alteraciones de
comportamiento y el deterioro cognitivo.
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Exceso de radicales libres y estrés oxidativo en el Síndrome X frágil
ENFERMEDAD
Estrés Oxidativo
Parkinson
Alzheimer
Envejecimiento
Antioxidantes
Autismo
Síndrome de Down
ROS
Tocoferol
Síndrome de Rett
Glutation
Síndrome X frágil
Radical Hidroxilo
Superoxido anión
Peróxido de hidrogeno
Taurina & Hipotaurina
GSH peroxidasa & reductasa
Ac. Ascórbico
Superoxido dismutasa
Lactato & Piruvato
Catalasa
Oxido Nítrico & Catecolaminas
ANTIOXIDANTES
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Origen del estrés oxidativo
Mitocondria
Sistemas
Enzimáticos
Metabolismo
Celular
-NADPH-Oxidasa
-Xantina Oxidasa
-Lipooxigenasa
O2-
H2O2
-Ciclooxigenasa
-Citocromo P450
1O
2
Hormonas
Adrenales
HO-
NO
OONOXenobióticos
- Herbicidas y contaminantes
- Glucocorticoides
- Catecolaminas
- Fármacos
- Radiaciones
- Ozono.
- Alcohol
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La proteína RAC1 está activada en cerebro de ratón FMR1-KO (SXF)
Cerebro
WT
KO
PAK1-PBD Pulldown
Rac1 WB
- 21 kDa
Total Rac1
- 21 kDa
Funciones de RAC1-GPTasa
Activación NADPH-oxidasa
Aumento de secreción adrenal
Aumento de Neurotransmisores
Crecimiento de dendritas sinápticas
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Fuente de producción de radicales libres: NADPH-oxidasa.
O2-
O2
gp91
p22
Nox1
Rac 1
p47
p67
citoplasma
p40
NADPH
NADP- + H+
p47
ACTIVA
REPOSO
p40
p67
Rac 1
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Actividad de NADPH-oxidasa
(nmol/mg proteínas por min)
Actividad del complejo proteico NADPH oxidasa
140
**
120
Ratón normal
Ratón SXF
O2-
O2
100
gp91
80
Nox1
p22
Rac
60
p47
40
p67
citoplasma
p40
NADPH
20
NADP- + H+
0
Cerebro
Los ratones fmr1-KO muestran una mayor actividad del complejo NADPHoxidasa en cerebro y mayor producción de radicales libres.
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Diseño experimental
♦ Grupos de animales FMR1-KO (n=80) y Control-WT (n=80)
♦ Tratamiento durante 30 días
COMPUESTOS
Melatonina
CARACTERÍSTICA
Hormona Antioxidante endogena. Regula el ciclo sueño/vigilia.
Potente acción como antioxidante. Influye en la actividad y regulación
de GSHpx, SOD y Catalasa
Tianeptina
Antidepresivo que potencia la recaptación de serotonina. Restaura la
plasticidad neuronal, normalizando el eje HPA y disminuyendo la
secreción de glucocorticoides.
Vitamina E
Antioxidante liposoluble no enzimático. Limita la propagación de la
reacción en cadena de la peroxidación de lípidos.
♦ Estudio de Comportamiento
Laberinto en campo abierto,
Laberinto en cruz elevado,
Caja de reflejos condicionado
♦ Técnicas bioquímicas
Oxidación de lípidos y proteínas, glutation y Corticosterona
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Hiperactividad
Campo Abierto
9000
7500
Locomoción (cm)
Ratón normal
Ratón SXF
**
*
*
6000
&
#
##
4500
3000
1500
0
Naïve
Vehículo
Mel
Tianeptina
Vit E
Los tratamientos antioxidantes en ratones fmr1-KO revierten la hiperactividad
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Respuesta ansiosa
Laberinto en cruz
elevado
% Tiempo Brazo Abierto
60
Ratón normal
Ratón SXF
*
50
**
&
40
30
#
#
20
10
0
Naïve
Vehículo
Mel
Tianeptina
Vit E
*p< 0.05; **p< 0.01 entre los genotipos
#p< 0.05; entre fmr1-nulo tratado vs. vehículo
&p< 0.05; entre wt tratado vs. vehículo
Los tratamientos antioxidantes en el fmr1-KO revierten la ansiolisis
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Memoria y aprendizaje
Caja de aprendizaje condicionado
MELATONINA
% Miedo Condicionado
VITAMINA E
Ratón normal
Raton SXF
20
#
15
20
15
*
*
10
10
5
5
0
0
Vehículo
Vit E
Nuevo Ambiente + EC
Vehículo
Mel
Nuevo Ambiente + EC
Los tratamientos antioxidantes en el ratón fmr1-KO
revierten la deficiencia en memoria y aprendizaje
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Conclusiones

El ratón fmr1-KO, modelo de estudio del síndrome X frágil, muestra:
•
Hiperactividad, ansiolísis y déficits en aprendizaje y memoria.
• Alteraciones significativas en los parámetros bioquímicos de estrés oxidativo.

El tratamiento crónico con antioxidantes (Vitamina E o Melatonina) en el ratón Fmr1-KO:
•
Revierte la hiperactividad, la ansiolisis y el defícit de aprendizaje.
•
Normaliza el estrés oxidativo en cerebro y testículos
•
Normaliza los niveles plasmáticos de corticosterona.
•
Normaliza el tamaño de los testículos
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Publicaciones científicas
De Diego-Otero Y, Romero-Zerbo Y, el Bekay R, Decara J, Sanchez L, Rodriguez-de Fonseca F, del ArcoHerrera I.
Alpha-tocopherol protects against oxidative stress in the fragile X knockout mouse: an experimental therapeutic
approach for the Fmr1 deficiency. Neuropsychopharmacology. 2009 34:1011-26.
Romero-Zerbo Y, Decara J, el Bekay R, Sanchez-Salido L, Del Arco I, de Fonseca FR, de Diego-Otero Y.
Protective effects of melatonin against oxidative stress in Fmr1 knockout mice: a therapeutic research model for the
fragile X syndrome. J Pineal Res. 2009 46:224-34.
el Bekay R, Romero-Zerbo Y, Decara J, Sanchez-Salido L, Del Arco-Herrera I, Rodríguez-de Fonseca F, de
Diego-Otero Y.
Enhanced markers of oxidative stress, altered antioxidants and NADPH oxidase activation in brains from Fragile X
mental retardation 1-deficient mice, a pathological model for Fragile X syndrome.
Eur J Neurosci. 2007
26:3169-80.
Grupo de Investigación Básica, Clínica, Genética y
Epidemiológica de los Trastornos Mentales.
PAI: CTS546
PAI: CTS-546 Grupo de Investigación Básica, Clínica, Genética
y Epidemiológica de los Trastornos Mentales.
Fundación IMABIS. Hospital Carlos Haya Málaga.
Coordinadora: Dra. Yolanda de Diego Otero
Investigadores Básicos:
Dra. Rajaa el Bekay
Dr. Raul Heredia Farfan
Tec. Lourdes Sánchez Salido
Investigadores clínicos:
Dra. Lucia Perez Costillas
Lic. Rocio Calvo Medina
Lic carolina Quintero Navarro
Dra. Elena Lina Cabello
Tec. Ana Higuero Tapiador
Colaboradores del Grupo:
Dr. Ignacio del Arco. Instituto de Innovación para el Bienestar Ciudadano. Málaga.
Dra. Isabel Fernández. Universidad de Valladolid.
Dra. Rafaela Caballero Andaluz. Universidad de Sevilla.
Dr. Marcos Isamat. Fundación Echevarne. Barcelona.
Dr. José Ramón Alonso. Universidad de Salamanca.
FUNDACIÓN IMABIS. HOSPITAL CARLOS HAYA
ENSAYO: TRA-152.
TITULO: Ensayo de tratamiento Fase III, doble ciego para investigar la efectividad y seguridad de la
combinación de Ácido Ascórbico (vitamina C) y Tocoferol (vitamina E) versus placebo para el
tratamiento de los trastornos cognitivos y de comportamiento de los afectados con Síndrome X frágil.
Promotor: Dra. Yolanda de Diego Otero. Grupo INTRAM CTS546. Fundación IMABIS. Hospital Carlos Haya. Málaga.
Investigador Principal: Dra. Lucia Pérez Costillas. Grupo INTRAM CTS546. Servicio de psiquiatría. Hospital Carlos Haya. Málaga.
Equipo investigador:
Dra. Rocío Calvo Medina. Servicio de Neuropediatría. Hospital Carlos Haya. Málaga.
Lic. Carolina Quintero. Facultad de Psicología. Universidad de Málaga.
Dr. Raúl Heredia. Laboratorio de investigación. Fundación IMABIS. Málaga.
Dra. Lucia Madrigal. Laboratorio de investigación. Fundación IMABIS. Málaga.
Dra. Isabel Fernández. Departamento de Pediatría. Facultad de Medicina. Universidad de Valladolid.
Dra. Rafaela Caballero. Departamento de Psiquiatría. Universidad de Sevilla.
Dr. Ignacio del Arco. Instituto de Innovación para el bienestar ciudadano. Málaga.
Dra. Elizabetth Pintado. Universidad de Sevilla.
E-mail: yolanda.diego.exts@juntadeandalucia.es
Telf: 951290346. 633515175
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ENSAYO: TRA-152.
Objetivo:
Definir la eficacia de la combinación de vitaminas C y E, en el
tratamiento de los pacientes con el Síndrome X frágil.
Sujetos:
Afectados mayores de 3 años (niños y niñas) con Síndrome X Frágil (con más de
200-CGG y metilación del gen FMR1).
FUNDACIÓN IMABIS. HOSPITAL CARLOS HAYA
Organismos que financian nuestra
investigación sobre Síndrome X frágil
Fundación
Fundación
Proyectos ISCIII: G03/098, MCYT :SAF2003-00200 & SAF2080-00486, SAS:128-20003,
Conquer Fragile x foundation. PI09-0507. PAI : CTS-546. SXF-2009-2010. Fundation Jerome Lejeune Paris.
Proyecto de excelencia: P10-CTS-05704. Ensayos: TRA152. EC10-191