R.Cuena Boy/J.R.Azanza Perea/L.M. Echeverría Ech~pare: J

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R.Cuena Boy/J.R.Azanza Perea/L.M. Echeverría Ech~pare:
J. Honorato Pérez
Introducción
Al grupo de los antibióticos aminoglucósidos pertenecen fármacos como la gentamicina, tobramicina, amikacina, sisomicina, ribostamicina, dibekamicina, metilmicina y la estreptomicina, que, por tener una gran
actividad frente a los bacilos gram negativos aerobios,
son hoy en día imprescindibles para el tratamiento de
las infecciones causadas por estos microorganismos.
Por otra parte, y debido a la mayor supervivencia
actual de los enfermos con neoplasias y otras enfermedades caquectizantes, a la introducción de medidas
como la quimioterapia antineoplásica y al uso amplio de
antibióticos en el medio hospitalario, cada día se presentan con más frecu'encia las infecciones producidas
por estos bacilos, lo que hace que la utilización de aminoglucósicos sea abundante e imprescindible en muchos
casos. Sin embargo, su dosificación en diversas situaciones clínicas, el control de su toxicidad y sus indicaciones son problemas terapéuticos no resueltos definitivamente y de gran trascendencia, ya que estos fármacos tienen un margen terapéutico estrecho y una toxicidad potencialmente grave.
En este artículo nos referiremos únicamente a la gentamicina, la tobramicina y la amikacina, por ser los
miembros del grupo más utilizados en nuestro medio,
siendo nuestro objetivo el revisar las bases farmacológicas y los aspectos clínicos de la utilización de estos fármacos.
• Servicio de Farmacologla Clinica. Clinica Universitaria. Facultad de
Medicina. Universidad de Navarra. Pamplona.
201
Mecanismos de acción y resistencias
Los aminoglucósidos penetran en el interior de las
bacterias mediante un mecanismo aeróbico de transporte activo, se fijan irreversiblemente a los ribosomas
y ocasionan una síntesis de proteínas alteradas. Su efecto es bactericida, independientemente de que las bacterias estén en fase de multiplicación o no, siendo inactivos en ausencia de oxigeno y menos activos en medios
ácidos. Se fijan a los orgánulos intracelulares, por lo
que su acción persiste algún tiempo de~pués de que el
antibiótico haya desaparecido del med10.
Existen al menos tres mecanismos de resistencia bac~
teriana frente a los aminoglucósidos: pérdida de la afinidad del ribosoma por el antibiótico, alteración de la
permeabilidad de la pared celular y síntesis de enzimas
inactivadores, siendo este último mecanismo el que más
importancia clínica parece tener. Los genes que codifican la síntesis de enzimas inactivadores habitualmente
se sitúan en material genético extracromosómico (plásmidos), pudiendo transferirse entre bacterias-. ~a resistencia a menudo es cruzada entre la gentanncma y la
tobramicina, pero las cepas resistentes a estos antibióticos suelen seguir siendo sensibles a la amikacina, ya
que la mayoría de los enzimas inactivadores no actúan
sobre ella. Por el contrario, las cepas resistentes a la
amikacina habitualmente también lo son a la gentamicina y a la tobramicina. La aparició_n de gérmenes ~es~s­
tentes probablemente está favorecida por. e.l uso .md1scriminado de estos fármacos y por la admm1strac1ón de
dosis infraterapéuticas; el uso incorrecto de un aminoglucósido puede originar resistencias frente a otros f~r­
macos del grupo. No es frecuente que aparezcan resistencias durante el tratamiento.
REVISTA OE MEDICINA OE LA UNIVERSIDAD OE NAVARRA
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Espectro antibacteriano
Son activos a concentraciones semejantes a las plasmátic as que se consiguen habitualmente , fre nte a la
gran mayoría de las cepas de bacilos gram negativos
a er obios (Proteus, E. coli, enterobacter, Acinetobacter,
Pseudomonas, Klebsiella, Serratia, Shigella y Salmonella), S. aureus, S. epidermidis, H. influenzae y Listeria. También inhiben "in vitr o" el crecimiento del
Mycoplasma pneumoniae. Son inactivos frente a estreptococos y bacterias anaerobias.
El espectro de la gentamicina y tobramicina es semejante, si bien "in vitro" la tobramicina es más activa
sobre Pseudomonas Aeruginosa y menos sobre Serratia
que la gentamicina; no está claro si estas diferencias
tienen significación clínica. El número de cepas sensibles a la amikacina es mayor que el de las sensibles a
los otros dos antibióticos. Cada vez son más frecuentes
las cepas de Pseudomonas, Serratia y Acinetobacter
resistentes a la gentamicina y la tobramicina ; afortunadamente la mayoría de ellas siguen siendo sensibles a la
amikacina. Se debe realizar un antibiograma individual
para cada uno de estos fármacos.
Farmacocinética
La absorción oral de los aminoglucósidos es muy
pequeña, no siendo útil esta vía para el tratamiento de
infecciones sistémicas. Por vía intramuscular, la absorción suele ser completa y rápida (T máx. ± 1 hora). Utilizados tópicamente sobre grandes heridas o quemaduras, o en soluciones intraperitoneales o intrapleurales,
pueden absorberse de forma importante.
Tras una inyección intravenosa se produce un pico
plasmático elevado, que se sigue de un descenso rápido
(vida media= 5-15') correspondiente a una distribución
en el líquido intersticial. Las concentraciones que se
alcanzan en dicho medio son semejantes a las plasmáticas, siendo el volumen de distribución del compartimiento central (V) de 0,2 -0,3 l/kg. Unos 30 minutos después comienza un descenso más lento de las concentraciones plasmáticas (Cp) con una vida media (tl/ 2) de 2 a
3 horas. En esta fase predomina fundamentalmente la
excreción renal, siendo la pendiente de la curva de
niveles plasmáticos proporcional al GFR (Tabla I).
Tabla I.
VIDA MEDIA (h) DE LOS AMINOGLUCOSIDOS EN
DIVERSAS SITUACIONES
Gentamicina
Indi viduo norm al
Rec ié n nacido
Insuficie ncia re na l
terminal
He modiálisis
Di álisis perilon ea l
Tobramicina
Amikacina
2-3
5-9
2 -3
5-8
4 5-5 5
3- 10
10-37
50 -80
3 -7
18-29
2-3
5- 11
45 -55
5,5- 11
5-29
Los aminoglucósidos, como se ha dicho, penetran
bien en el liquido extracelular, con excepción de liquido
cefalorraquídeo, donde no se alcanzan concentraciones
terapéuticas (esto puede no ser cierto en recién nacidos). En la bilis, los niveles oscilan entre 1/4 y 3/4 de los
plasmáticos, siendo quizás menores con la amikacina
que con la gentamicina y la tobramicina y, para los tres
antibióticos, en pacientes con litiasis del cístico o hepatopatias importantes. La penetración en las secreciones
bronquiales es irregular.
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REVI STA DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD DE NAVARRA
Los aminoglucósidos tienen una gran afinidad por las
estructuras tisulares, por lo que se van acumul ando a lo
largo del tratamiento en distintos tejidos; esta acumulación es lenta, ya que , por ser fármacos muy polares ,
atraviesan con dificultad las membranas celulares. Este
hecho explica el que durante el tratamiento vayan elevándose pr ogresivamente las Cp, aun cuando no se pro duzcan variaciones en el GFR, y que habitualmente no
se llegue a alcanzar el estado de equilibrio estacionario
con las duraciones medias de los tratamientos. Entre 8
y 24 horas después de administrar la última dosis ?el
fármaco comienza una caída muy lenta de la Cp (vida
media mayor de 100 horas). En esta fase el factor limitante de la cinética del antibiótico no es la función renal
sino la liberación de aminoglucósido de sus almacenes
tisulares. El volumen de distribución en el equilibrio
estacionario es de 0,8 a 1 l/kg, siendo mayor el volumen
de distribución del compartimiento periférico que el V,
por lo que en el equilibrio est~ci?nario la. m~yor par~e
del fármaco está en el compartimiento penfénco, y mas
del 40 % de éste en la corteza r enal, en la que el fármaco alcanza concentraciones decenas de veces superiores
a las plasmáticas; esta acumulación es menor en los
riñones patológicos. Los aminoglucósidos prácticamente no se unen a las proteínas plasmáticas.
Con fines prácticos, se puede decir que la eliminación
del fármaco se realiza de forma exclusiva por filtración
glomerular, alcanzándose en orina concentraciones
mayor es a las Cp. Dur ante las prii:ie.ras dosis el acla~a­
miento (Cl) es inferior al de creatmma, pero a medida
que se prolonga el tratamiento , el Cl va aumentando
hasta igualarse al de cre~tinin~ . Este hec~o pue~e
deberse a que con la admimstración de sucesivas dosis
los lugares de unión del fármaco a la corteza renal se
van saturando, desapareciendo cualquier proceso de
reabsorción tubular. Después de finalizar el tratamiento el Cl renal del fármaco vuelve a disminuir, probablem~nte por desaturación de sus puntos de fijación . El
secuestro tisular de los aminoglucósidos explica el que
en orina de 24 horas no se recoja más del 80 % de la
dosis , recuperándose sin embargo prácticamente todo
el fármaco en orina de 10-15 días.
Factores que alteran la farmacocinética
de los aminoglucó sidos
La constante de absorción por vía intramuscular puede presentar una gran variabilidad interindividual; dos
de los factores que la reducen, dando lugar a concentraciones máximas más bajas y tardías, son el shock y las
inyecciones repetidas en el mismo lugar.
El V se correlaciona bien con el volumen de agua del
espacio extracelular, estando por ~anta incremen.t_ado
en los pacientes edematosos, ascíticos y en los nmos;
también tiende a elevarse en los insuficientes renales .
Por el contrario, el V es menor en los deshidratados Y
también en los obesos si se calcula en relación al peso
corporal total, mientras que si se expresa en función del
peso ideal, las diferencias con los individuos normales
disminuyen. Los incr ementos del V dan lugar a concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) menores y tl /2
mayores, mientras que lo contrario sucederá en los
casos en que este parámetro esté disminuido.
La tl/2 se correlaciona bien con la tasa de filtración
glomerular , estando prolongada por tant~ en los pacientes con insuficiencia renal, algunos ancianos y en los
r ecién nacidos. En estos últimos la hipoxemia puede originar un aumento adicional de este parámetro . En los
202
quemados aumenta el GFR, disminuyendo en consecuencia la tl/2 y lo mismo parece suceder en los pacientes con procesos febriles agudos. La mayor fuente de
variabilidad en la farmacocinética de los aminoglucósidos proviene de las alteraciones del GFR.
En la insuficiencia renal, el tiempo necesario para
alcanzar el estado equilibrio estacionario aumenta, de
forma que si se ajusta la dosis a su grado de eliminación, no parece haber una mayor acumulación tisular
del fármaco. Sin embargo, en el equilibrio estacionario
(30-60 días después del inicio del tratamiento), la cantidad de fármaco situado en el compartimento periférico
puede ser significativamente mayor que en pacientes no
nefrópatas.
La velocidad y el grado de acumulación tisular muestran una importante variabilidad interindividual.
Los factores que alteran la farmacocinética de los
aminoglucósidos se detallan en la tabla II.
Tabla II.
FACTORES QUE MODIFICAN LA FARMACOCINETICA
DE LOS AMINOGLUCOSIDOS
manifiesta por la aparición de vértigo, nistagmus y náuseas. Los tres antibióticos tienen el mismo potencial ototóxico. En la tabla III se detallan los factores que se
relacionan con la aparición de ototoxicidad, de los que
el más importante parece ser la insuficiencia renal previa o de aparición durante el tratamiento.
La nefrotoxicidad suele ser reversible en el plazo de 4
a 8 semanas, aunque también puede progresar tras la
suspensión del fármaco. La tobramicina parece ser
menos nefrotóxica que la gentamicina y la amikacina.
La acumulación progresiva del antibiótico en el túbulo
contorneado proximal origina un aumento de la beta-2
microglobulina en orina, cilindruria, proteinuria,
aumento de lisozima en orina, hipostenuria, disminución del GFR y oligoanuria; las manifestaciones más
precoces son los signos de disfunción tubular (aumento
de beta-2 microglobulina, cilindruria, proteinuria), posteriormente comienza a elevarse la creatinina sérica,
pudiendo llegar a producirse un cuadro de necrosis
tubular aguda con oligoanuria. Como ya se ha dicho, los
aminoglucósidos se acumulan en la corteza renal, permaneciendo allí hasta 6 meses, pudiendo estar aumentada durante ese tiempo la sensibilidad renal a los efectos de los fármacos nefrotóxicos. En la tabla IV se deta11 ............
J..1Q.1J.
1,... .....
J.V\l
.P................................
.10.Vl.U..l V.::>
.......................
Y. UV
i'.)Ci
......... 1,....,...,~ ...... - ............
J. VJ.ClLtJ.U.1.10.J.J.
...............
\.IU.1.1
1 ....
.lCl
v..-..f'............. ,..... ..... ~
J.J.V.1.1 VLV.A..1.-
cidad.
Tabla III.
FACTORES QUE POTENCIAN LA OTOTOXICIDAD
Reacciones adversas
Las reacciones adversas de tipo alérgico se presentan
en menos del 3 % de los pacientes tratados y consisten
habitualmente en "rash", fiebre y eosinofilia.
Los aminoglucósidos pueden ocasionar bloqueo neuromuscular reversible con la administración de anticolinesterásicos o sales de calcio. Esta reacción adversa
no tiene gran importancia clínica, excepto en pacientes
afectos de miastenia gravis o hipopotasemia, y en aquellos a los que se les haya administrado bloqueantes neuromusculares.
Al igual que con otros antiinfecciosos, en algún caso
se pueden presentar sobreinfecciones, fundamentalmente por Gandida, Bacteroides y S. fecalis.
Los efectos tóxicos que más limitan el uso de estos
fármacos son los producidos en el oído interno y el
riñón. La incidencia de oto- y nefrotoxicidad en los
pacientes tratados con aminoglucósidos oscila ampliamente según su situación clínica, la definición de oto- y
nefrotoxicidad que se aplique y la pauta posológica que
se utilice. En cualquier caso, entre el 1O y el 20 % de los
pacientes pueden sufrir alteraciones moderadas de la
función renal y ototoxicidad subclínica, mientras que
las alteraciones graves pueden presentarse con una frecuencia menor del 5 %.
La ototoxicidad habitualmente no es reversible e
incluso puede progresar después de la suspensión del
tratamiento. La amikacina produce con más frecuencia
toxicidad coclear con pérdida de audición de tonos agudos, mientras que la gentamicina y la tobramicina producen preferentemente toxicidad vestibular, que se
203
Cuando se utilizan aminoglucósidos, es necesario
tomar una serie de precauciones con el fin de reducir la
aparición de oto- y nefrotoxicidad; estas precauciones
se pueden resumir en dos apartados: evitar los factores
que potencian la oto- y nefrotoxicidad (tablas III y IV),
sometiendo a especial vigilancia a los pacientes en que
ello no sea posible y detectar precozmente cualquier
alteración renal o auditiva, con el fin de suspender el
tratamiento. Uno de los factores que más se correlaciona con la oto- y nefrotoxicidad es la administración de
dosis innecesariamente elevadas. Ello se puede evitar
ajustando la posología a la función renal del paciente
para mantener los niveles plasmáticos del fármaco dentro de ciertos limites (ver luego) y no prolongando innecesariamente el tratamiento.
Tabla IV.
FACTORES QUE POTENCIAN LA NEFROTOXICIDAD
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En cuanto a la detección de la ototoxicidad, es necesario realizar en todos los pacientes una anamnesis diaria dirigida a posibles alteraciones auditivas, teniendo
presente que el uso de antihistanúnicos puede enmascarar los síntomas de disfunción vestibular. Sin embargo,
a menudo, cuando se detecta alguna alteración por este
método, la toxicidad es ya importante e irreversible .
Por ello lo ideal sería realizar audiometrías y tests vestibulares basales y semanales en todos los pacientes.
Obviamente ello no es posible, pero al menos en pacientes en que por su trabajo sea importante la integridad
del oído interno, en los que haya antecedentes de ototoxicidad y en aquellos en que el tratamiento sea prolongado, se debería hacer.
La detección de las alteraciones renales producidas
por los aminoglucósidos es también un problema clínico. No se ha desarrollado un método de uso rutinario
capaz de predecir el riesgo de nefrotoxicidad antes de
que la creatinina sérica comience a elevarse. La creatinina sérica puede ser un buen indicador, pero es poco
sensible, ya que se pueden producir variaciones importantes del GFR con pequeñas elevaciones plasmáticas
de esta sustancia y, por otra parte, a menudo es dificil
distinguir hasta qué punto indica una disfunción renal
yatrogénica, ya que su elevación puede ser una consecuencia de la propia enfermedad que se está tratando .
El aumento de determinados enzimas y proteínas en
orina indica más precozmente la aparición de nefrotoxicidad, pero no se suelen determinar de forma rutinaria
en la mayoría de los hospitales. Las pequeñas alteraciones de la función renal que con relativa frecuencia se
producen en los pacientes tratados con aminoglucósidos, aunque suelen ser reversibles, tienen importancia,
ya que en el mejor de los casos prolongan el período de
ingreso, y en pacientes con lesiones renales previas o
concomitantes de otro origen pueden provocar o
aumentar las necesidades de diálisis, hacer más estrictas las restricciones dietéticas en insuficientes renales
crónicos, o incluso precipitar el fallecimiento del enfermo en situaciones límite . Siempre que se utilicen los
aminoglucósidos se debe realizar una determinación
basal de· la creatinina sérica y sedimento urinario y
repetir estas exploraciones, según la situación clínica
del paciente, entre una y siete veces por semana.
En cualquier caso, no existe un método capaz de evitar totalmente la oto- y nefrotoxicidad.
La asociación con cefaloridina es muy nefrotóxica.
Existe una controversia sobre si otras cefalosporinas y
cefamicinas potencian la nefrotoxicidad de los aminoglucósidos; en cualquier caso la asociación es clínicamente tan útil que, en nuestra opinión, no debe limitarse su uso en razón a un hipotético aumento del riesgo de
nefrotoxicidad. Tampoco está definitivamente comprobado en clínica humana que los diuréticos "de asa"
potencien la nefrotoxicidad.
En la tabla V se esquematizan las interacciones de los
aminoglucósidos.
Tabla V.
INTERACCIONES DE LOS AMINOGLUCOSIDOS
/~ -Lactámicos
Enterocolitis pseudomembranosa
Fluocitosina
t Niveles d e ambos fá1m acos
¿Diuréticos?
Vancomicina
l.o li s1ina
Otros aminog lu cósidos
Anfotericina -B
¿Cefa lospori nas?
Cisp latino
Metoxillurano
t Oto y/o nefrotox icidad
Posología y formas de administración
Cuando el cuadro infeccioso es grave debe adminis trarse una dosis inicial (Di) suficiente para obtener concentraciones plasmáticas efectivas (Tabla VI); la Di
debe calcularse en función del V, no de la función renal.
En los obesos, por tener un V inferior expresado en función del peso real, la Di debe calcularse para el peso
ideal, si bien en infecciones graves puede ser preferible
administrar una Di excesiva que insuficiente, por lo que
puede utilizarse el peso real. En los casos en que el V
esté aumentado, la Di debe ser mayor.
DOSIS INICIAL Y NIVELES PLASMATICOS OBTENIDOS
Interacciones
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Potenciación, inactivación del
am inoglu cósi do
Clind amici na
Tabla VI.
La asociación con betalactámicos suele ser sinérgica
"in vitro" frente a la mayoría de los bacilos gram negativos, probablemente debido a que la alteración de la
pared celular que los betalactámicos producen mejora
la entrada del aminoglucósido en la bacteria. Esta interacción se ha mostrado clínicamente útil frente a las
infecciones graves por Pseudomonas aeruginosa, endocarditis por Streptococus viridans y fecalis y sepsis en
granulocitopénicos, siempre que el betalactámico sea
activo frente a la bacteria causante de la infección.
Sin embargo, las penicilinas y cefalosporinas inactivan químicamente a los aminoglucósidos, por lo que no
se deben administrar simultáneamente por la misma
vía. Esta interacción es mayor entre la gentamicina y la
tobramicina y las carboxi- y ureidopenicilinas, y
adquiere importancia clínica en la insuficiencia renal,
en los que la asociación disminuye la vida media del
amino glucósido.
Consecuencia
Fármaco
Dosis inicial
mg/kg
mg/kg
5 -7,5 mg/kg
Gentamicina
1,5 -2
Tobramicina
Amikacina
1,5 -2
Niveles plasmá ticos
4-10 mg/l
4 - 10 mg/l
15 -30 mg/l
Posteriormente, se administrarán dosis de mantenimiento (Dm) que repongan la cantidad de aminoglucósido eliminada durante cada intervalo de dosificación. En
la tabla VII se indican las Dm propuestas para pacientes con función renal normal, siendo preciso indicar que
estas dosis suelen ser insuficientes para muchos de los
pacientes sin alteraciones del GFR y excesivas para
aquellos en que esté disminuido este parámetro. Para el
cálculo de la Dm en estos últimos existen numerosos
métodos, siendo quizás el más útil en adultos el propuesto por Sarubbi y Hull, consistente en modificaciones simultáneas de la Dm y del intervalo posológico, con
204
Tabla VII.
DOSIS DE MANTENIMIENTO EN PACIENTES
CON FUNCION RENAL NORMAL
lo que se evitan las Cmáx excesivas tras la administración, e insuficientes durante la mayor parte del intervalo que se producen cuando sólo se alarga dicho intervalo y las Cmáx insuficientes y concentraciones plasmáticas
mínimas (Cmin) excesivas obtenidas cuando sólo se reduce la dosis. No se han desarrollado nornograrnas fiables
para niños y adolescentes. Todos estos métodos se
basan en relaciones lineales entre la creatinina y parámetros farrnacocinéticos del arninoglucósido, fundamentalmente la tl/2. Sus resultados no son óptimos, ya
que con frecuencia las Cp obtenidas se desvían de las
previstas. Una de las razones de la mala relación entre la
Cp obtenida y la prevista es la dificultad en determinar
el aclaramiento de creatinina, ya sea rnidiéndoio directamente (errores en la recogida de orina), ya sea a través de la creatinina sérica, pues la tasa de producción
de esta sustancia varia en función de factores corno la
edad y el sexo; el método más eficaz para estimar el
aclaramiento de creatinina es el uso de nornograrnas
que tornen en cuenta todos los factores que puedep
influenciar la tasa de producción de esta sustancia.
Otras fuentes de error son el que los nornograrnas no
prevén la influencia de los factores que modifican la
farrnacocinética de los arninoglucósidos (Tabla II), asumen una farrnacocinética rnonocornpartirnental y una
velocidad de absorción intramuscular constante y suelen basarse en correlaciones entre la tl/2 y el GFR,
cuando este parámetro farrnacocinético depende simultáneamente de la eliminación y la distribución. Los
nornograrnas no son útiles en los pacientes con función
renal inestable, ya que la creatinina sérica no es un fiel
indicador del GFR en esta situación.
Las Drn/kg que se administran a los recién nacidos
(Tabla VIII), aparentemente superiores a las de los
adultos con un GFR semejante, no lo son cuando se
expresan en función de la superficie corporal.
Tabla VIII.
DOSIS DE GENTAMICINA Y TOBRAMICINA EN
RECIEN NACIDOS
. Meµ.o~ .de· .2kg
Más de 2 kg
Mev.osde.Zdías
MlÍs de? días
2,5 mglkg ca<la
12,24.hol'as .
2,;i;~m~g ca;pa
8-12 horas
2-2,smg¡'kgcada
12 horas
2,5mglkgcada
8hoi:as:
Tras un periodo de hernodiálisis de 4 a 6 horas de
duración se recomienda administrar un 50 % de la Di, si
bien la tasa de eliminación de los arninoglucósidos por
este sistema es muy variable.
Los arninoglucósidos se administran por via intramuscular e intravenosa; la vía intramuscular y la infusión intravenosa de 30 minutos de duración son seguras
205
y eficaces, la administración intravenosa directa presenta la ventaja teórica de favorecer la distribución
tisular y el inconveniente, no demostrado en clínica
humana, de aumentar la ototoxicidad, mientras que la
administración en perfusión continua puede ser de elección especialmente en el tratamiento de la sepsis en
pacientes granulocitopénicos, al mantenerse en todo
momento Cp superiores al MIC, pero es posible que la
incidencia de toxicidad sea mayor.
En el caso de meningitis por gram negativos es necesario administrar el antibiótico por vía intratecal, a la
dosis de 4 rng de gentamicina o tobrarnicina cada 18
horas, diluidas en suero fisiológico o liquido cefalorraquídeo. En infecciones respiratorias, dada la distribución irregular en las secreciones bronquiales de los aminoglucósidos, puede ser conveniente su administración
en aerosoles.
Por vía tópica e intracavitaria, la dosis total no debe
superar a la dosis que se administraría por vía parenteral en el mismo período de tiempo y las disoluciones utilizadas deben tener una concentración semejante a la
plasmática que se considera útil. La administración de
antibióticos aminoglucósidos tópicos probablemente
favorece la aparición de resistencias.
Monitorización de los niveles plasmáticos
En la tabla IX se indican las concentraciones plasmáticas de estos antibióticos que se consideran tóxicas y
terapéuticas.
Tabla IX.
NIVELES PLASMATICOS DE LOS AMINOGLUCOSIDOS
(mg/I)
Para que la monitorización de los niveles plasmáticos
de los arninoglucósidos sea útil deben de cumplirse las
siguientes condiciones:
l. Que sea necesario individualizar la dosis: El margen terapéutico estrecho de estos fármacos hace que se
deban evitar las dosis innecesariamente elevadas.
2. Que sea imposible individualizar la dosis en todos
los casos mediante el uso de parámetros clínicos y de
nornograrnas: no es posible elevar la dosis cuando no se
obtiene eficacia, pues no todas las infecciones tienen
por qué responder al antibiótico, ni se debe esperar a
que aparezca toxicidad para reducir la dosis. Por otra
parte, los métodos que existen para dosificar estos fármacos según la función renal del paciente, como ya se
ha dicho, tienen muchas limitaciones.
3. Que exista una relación establecida entre las concentraciones plasmáticas del fármaco y sus efectos: las
Cmin elevadas se acompañan de una incidencia mayor
de toxicidad, asimismo, las Cmáx elevadas pueden ser
uno de los determinantes de la ototoxicidad. No obstante, manteniendo los niveles plasmáticos por debajo de
los valores que se consideran tóxicos (Tabla IX) no se
consigue evitar totalmente la aparición de reacciones
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adversas, pues hay otros muchos factores que influyen
en la toxicidad (Tablas III y IV). En cuanto a la eficacia,
se admite que las concentr aciones de antibiótico en el
lugar de la infección deben superar al MIC del ger men
causante, pero se desconoce cuántas veces y durante
qué proporción del intervalo posológico han de ser
mayores. En el caso de antibióticos menos tóxicos, como
los betalactámicos, este problema se soslaya administrando grandes dosis; sin embargo, y por su estrecho
margen terapéutico, no es posible hacer lo mismo con
los aminoglucósidos. Por otra parte, la Cp puede no
reflejar la concentración en el lugar de la infección. Los
hechos anteriormente indicados, y los que se recogen en
la tabla XI, han impedido establecer correlaciones estrictas entre el nivel plasmático del fármaco y la eficacia.
Sin embargo, se ha demostrado que, con Cm~x dentro del
rango de los valores indicados en la tabla IX, la evolución clínica de los pacientes es mejor, y que la mortalidad se reduce cuando la posología de los aminoglucósidos se ajusta en función de su concentración plasmática.
Tabla X. SITUACIONES EN OUE ESTA ESPECIALMENTE
INDICADA LA MONITORIZACION DE LOS NIVELES PLASMATICOS
DE LOS AMINOGLUCOSIDOS
- Función renal inestable , insuficiencia renal, diálisis .
- Ancianos, niños .
- Quemados , fiebre, obesidad , edemas. colecciones Uquidas , deshidratación, cirrosis.
- Infecciones graves. inefi cacia terapéutica. s ignos d e toxicidad.
toxicidad previ a .
- Tratamien t o prolongado.
- Tratamiento con fármacos que potencien la toxicidad.
- Tratamiento previo con aminoglucósidos.
- Tratamiento simultáneo con carboxi- y ureidopenicilin as en
insuficientes renales.
Los hechos anteriormente expuestos justifican la
monitorización de los niveles plasmáticos de estos antibióticos con el fin de, soslayando la influencia de los
factores que modifican la relación entre dosis y Cp, evitar la administración de dosis innecesariamente elevadas o insuficientes.
En las situaciones clínicas que se especifican en la
tabla X está especialmente indicada la monitorización
de los niveles plasmáticos.
La selección inicial de la Dm debería realizarse a partir de nomogramas y pautas posológicas stándard, ajustándola posteriormente, cuantas veces sea necesario,
mediante la determinación de los niveles plasmáticos.
Tabla XI.
-
FACTORES QUE ALTERAN LA RELACION ENTRE NIVEL
PLASMATICO Y EFECTO
Infecciones tis ulares.
Variabilidad en las d efensas individual es.
Variabilid a d en la sensibilidad del germen.
Interacciones con otros antiinfecc iosos.
Efecto postantibiótico.
Indicaciones
Por ser fármacos de toxicidad potencialmente grave
y relativamente frecuente, se debe restringir al máximo
su utilización. La aparición de nuevos betalactámicos
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Tabla XII.
Bacteria
INDICACIONES
Antibiótico de
primera elección
Enterobacter. E coli , proteus
indo! +. pse udo mona
a eruginosa
Gentamicin a, tobramicina
(amikacina )
Klebsiell a pneumoniae
Gentamicina. tobramicina.
cefa losporinas lamik acina l
Serratia
Amikacina (gentamicinal
con gran actividad frente a bacterias gram negativas
posiblemente reduzca el número de situaciones en que
es necesario utilizar aminoglucósidos . Sin embargo, por
el momento los aminoglucósidos siguen estando indica·
dos en el tratamiento de las infecciones graves por bacterias gram negativas (Tabla XII), con excepción de las
producidas por Salmonella, Shigella, H. infiuenzae y
quizás Klebsiella pneumoniae.
La asociación de aminoglucósidos con betalactámicos es eficaz y se debe usar, con o sin aislamiento del
germen, en los cuadros febriles de los inmunosuprimidos y en las sepsis graves . Esta asociación es sinérgica,
reduce la aparición de' resistencias al antibiótico betalactámico durante el tratamiento y aumenta el espectro
cubierto . Cuando por el origen de la infección (pélvico o
abdominal) se sospeche la existencia simultánea de bacterias anaerobias, hay que asociar al aminoglucósido
clindamicina, metronidazol o cefoxitina; si se sospecha
la existencia de un S. fecalis, el antibiótico a asociar
será la ampicilina o una ureidopenicilina.
La combinación de aminoglucósido y penicilina o
ampicilina es superior al tratamiento con betalactámicos sólo de las endocarditis por S. viridans y fecalis.
También están indicados los aminoglucósidos en el
tratamiento "a ciegas" de las neumonías hospitalarias.
En las infecciones urinarias pueden no ser eficaces
cuando el aclaramiento de creatinina sea inferior a 30
mVmin, y sólo están indicados cuando hayan fracasado
otros fármacos, en las pielonefritis agudas, cuando
haya una importante afectación general o cuando el
germen causante sea sensible únicamente a aminoglucósidos. En las infecciones urinarias no complicadas las
dosis necesarias suelen ser pequeñas.
Los aminoglucósidos no son antibióticos de elección
en las estafilococias.
En cuanto a la elección del aminoglucósido, la amikacina se debe reservar para el tratamiento de infecciones
por gérmenes resistentes a la gentamicina y a la tobramicina, pero, dependiendo del cuadro de resistencias de
cada hospital, puede estar indicada para el tratamiento
empírico de las infecciones graves en inmunosuprimidos y de todas aquellas que pongan en peligro inmediato
la vida del paciente. También es el aminoglucósido de
elección en los pacientes con insuficiencia renal que
necesiten un tratamiento simultáneo con carboxi- o
ureidopenicilinas.
En cuanto a la gentamicina y la tobramicina, no hay
criterios claros para preferir uno de ellos; es posible que
en las infecciones del aparato respiratorio por Pseudo monas aeruginosa sea más eficaz la tobramicina. Dado
que hay estudios en que, aunque con deficiencias meto dológicas, se demuestra que la tobramicina es menos
nefrotóxica, nuestra opinión es que este antibiótico debe
preferirse en los pacientes con un mayor riesgo de toxicidad renal o en los que las consecuencias de una disminución del GFR sean más graves.
206
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dico de modo que el tratamiento del epiléptico sea true- qué tratamiento necesita. ya que el médico se ocupa de
tuoso y simple al máximo. Surge de la reflexión que plantea curarle en poco más de una semana. Por el contrario. dado
la experiencia cotidiana de la consulta y nada de lo que que la diabetes es un desequilibrio crónico. hoy por hoy. y
plantea procede de la forma de pensar del autor. sino que cuyo tratamiento se basa en algo tan cotidiano como el
responde a los interrogantes que con más frecuencia les comer. pasear Y tomar diariamente una medicina durante
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ven con ellos. Al tiempo pretende ser un memorándum útil por qué Y el para qué de estas medidas.
sobre los diversos problemas y contingencias que se sus- Con este pequeño manual, pretendemos ayudar al diabécitan a diario en el enfermo. procurando eludir el sím- tico a liberarse de una exagerada e inútil dependencia del
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